KR100762041B1 - 타미플루 갈로카복실산의 제조 방법 - Google Patents

타미플루 갈로카복실산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체로부터 출발하여 하기 화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산 유도체를 제조하기 위한 다단계 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007888747-pat00001
Figure 112001007888747-pat00002
상기 식들에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이고;
R2는 알킬 기이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환기이나, 단 R3 및 R4가 둘다 H 는 아니며;
R5는 H 또는 저급 알킬이다.
상기 4,5-디아미노 시킴산 유도체는 바이러스성 뉴라미니다제의 강력한 저해제이다.

Description

타미플루 갈로카복실산의 제조 방법{TAMIFLU, GALLOCARBOXYLIC ACID APPROACH}
본 발명은 이소프탈산 유도체로부터 출발하여 4,5-디아미노 시킴산 유도체, 특히 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카복실산 에틸 에스테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하기 위한 다단계 방법, 그의 개별 단계들, 및 신규한 특정 중간체들에 관한 것이다.
4,5-디아미노 시킴산 유도체, 특히 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카복실산 에틸 에스테르 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 바이러스성 뉴라미니다제의 강력한 저해제이다(롤로프(J.C. Rohloff) 등의 문헌[J. Org. Chem., 63, 4545-4550, 1998] 및 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호 참조).
(-)-퀸산 또는 (-)-시킴산으로부터 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 다단계 합성 방법이 롤로프 등의 상기 문헌에 개시되어 있다.
(-)-퀸산 및 (-)-시킴산은 둘다 다소 비싸며 공업용 정량으로 수득되기 어려운 출발 화합물들이다. 따라서, 공업적 규모로 수행될 수 있는 다단계 합성 방법은, 바람직하게는 가격면에서 더욱 저렴하고 공업용 정량으로 수득할 수 있는 출발 화합물에 기초하여야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 4,5-디아미노 시킴산 유도체를 양호한 수율 및 우수한 품질로 수득할 수 있는 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기 목적은 하기 특허청구범위의 제 1 항에 따른 제조 방법에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
즉, 본 발명은
(a) 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 수소화시켜 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 수득하는 단계;
(b) 수득된 하기 화학식 3의 사이클로헥산 디카복실레이트에서, (i) R5가 H인 경우 선택적으로 가수분해시키거나, 또는 (ii) R5가 저급 알킬인 경우 먼저 탈알킬화시킨 후 선택적으로 가수분해시키거나 또는 먼저 선택적으로 가수분해시킨 후 탈알킬화시켜, 하기 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산(monoacid) 또는 하기 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산을 수득하는 단계;
(c) 수득된 하기 화학식 4a의 사이클로헥산 일가산을 하기 화학식 5a의 옥사졸리디논으로 추가로 전환시키는 단계;
(d) 수득된 하기 화학식 5a의 옥사졸리디논을 하기 화학식 6a의 사이클로헥센올로 변형시키는 단계;
(e) 수득된 하기 화학식 6a의 사이클로헥센올을 하기 화학식 7a의 아지드로 추가로 전환시키는 단계;
(f) 수득된 하기 화학식 7a의 아지드를 환원시키고 아실화시켜 하기 화학식 8a의 아실화된 아민을 수득하는 단계; 및
(g) 수득된 하기 화학식 8a의 아실화된 아민을 그로부터 아미노 보호기 R6을 제거하여 하기 화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산 유도체로 최종적으로 전환시키고, 필요에 따라, 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1a
Figure 112001007888747-pat00003
화학식 2
Figure 112001007888747-pat00004
Figure 112001007888747-pat00005
Figure 112001007888747-pat00006
Figure 112001007888747-pat00007
Figure 112001007888747-pat00008
Figure 112001007888747-pat00009
Figure 112001007888747-pat00010
Figure 112001007888747-pat00011
상기 식들에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬 기이고;
R2는 알킬 기이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환기이나, 단 R3 및 R4가 둘다 H는 아니며;
R5는 H 또는 저급 알킬 기이고;
R6은 아미노 보호기이다.
R1에 대한 정의중 알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 편의상 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체, 헥실 및 그의 이성질체, 헵틸 및 그의 이성질체, 옥틸 및 그의 이성질체, 노닐 및 그의 이성질체, 데실 및 그의 이성질체, 운데실 및 그의 이성질체, 및 도데실 및 그의 이성질체를 포함한다.
상기 알킬 기는 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 적절한 치환기는 탄소수 1 내지 6의 알킬(전술한 바와 같음), 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시카보닐, F, Cl, Br 및 I이다. 바람직한 R1 기는 1-에틸프로필이다.
R2는 상기 예시한 바와 같이 탄소수 1 내지 12, 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다.
바람직한 R2는 에틸이다.
R5는 탄소수 1 내지 3의 저급 n-알킬 기, 바람직하게는 메틸이다.
R3 및 R4는 각각 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 공지되어 있는 아미노 기의 치환기이며, 예를 들어 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 기술되어 있다.
R3 및 R4는 각각 바람직하게는 알카노일 기이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 알카노일, 예를 들어 헥사노일, 펜타노일, 부타노일(부티릴), 프로파노일(프로피오닐), 에타노일(아세틸) 및 메타노일(포르밀)이다. 바람직한 알카노일 기, 즉 바람직한 R3 기는 아세틸이고, 바람직한 R4 기는 H이다.
R6은 당해 분야에 통상적으로 사용되고 공지되어 있는 통상적인 아미노 보호기이며, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 315-385, 1991]에 기술되어 있다.
R6은 적절하게는 벤질옥시카보닐(Z), 3급-부톡시카보닐(BOC), 알릴옥시카보닐(AllOC) 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐(FMOC), 바람직하게는 3급-부톡시카보닐(BOC)이다.
화학식 1a의 바람직한 4,5-디아미노 시킴산 유도체는 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카복실산 에틸 에스테르 및 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-1-사이클로헥센-1-카복실산 에틸 에스테르 인산염(1:1)이다.
상기 (c) 단계 이하의 단계에서 화학식 4b의 사이클로헥산 일가산을 사용하는 경우, 본 발명의 방법으로부터 하기 화학식 1b를 갖는 4,5-디아미노 시킴산 유도체의 (+)-거울상이성질체 및 상응하는 중간체들의 모든 (+)-거울상이성질체들을 수득할 수 있다:
Figure 112001007888747-pat00012
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 정의된 바와 같다.
(a) 단계
(a) 단계는 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 화학식 3의 모두-시스인 사이클 로헥산 디카복실레이트로 수소화시키는 반응을 포함한다.
수소화 반응은 불활성 지지체상에 적용될 수 있는 통상적인 수소화 촉매의 존재하에 수소로 행해진다. 적절한 수소화 촉매는 불활성 지지체, 예를 들어 산화알루미늄 또는 챠콜(charcoal)상에 1 내지 10%의 양으로 적용된 로듐 또는 루테늄이다.
수소화 반응은 에틸아세테이트, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 3급-부틸 메틸 에테르와 같은 불활성 용매중에서 20℃ 내지 150℃의 온도 및 1bar 내지 200bar의 수소 압력에서 행해질 수 있다.
생성된 화학식 3의 사이클로헥산 디카복실레이트는 모두-시스인 메소 형태를 가지며, 따라서 광학적으로 불활성이다.
(b) 단계
(b) 단계는 화학식 3의 사이클로헥산 디카복실레이트를 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산 또는 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산으로 선택적으로 효소적 가수분해시키고, 필요에 따라, 탈알킬화시키는 반응을 포함한다.
화학식 3중 R5가 H인 사이클로헥산 디카복실레이트로부터 출발하는 경우 선택적인 효소적 가수분해 반응을 직접 수행할 수 있지만, 화학식 3중 R5가 저급 알킬인 사이클로헥산 디카복실레이트로부터 출발하는 경우 선택적 가수분해시키기 전후에 탈알킬화시킬 수 있다.
탈알킬화 반응은 트리알킬할로겐실란의 존재하에 알칼리 요오드화물을 사용 하여 행해질 수 있다. 탈알킬화 반응은 바람직하게는 탈메틸화 반응이며, 바람직하게는 트릴메틸클로로실란과 함께 요오드화나트륨이 사용된다. 이러한 탈알킬화 반응은 대체적으로 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 행해진다.
선택적 가수분해 반응은 화학식 3의 사이클로헥산 디카복실레이트의 효소적 가수분해 반응을 포함하며, 이때 선택하는 효소에 따라 하기 화학식 4a의 (S)-일가산을 수득할 수 있는지 또는 하기 화학식 4b의 (R)-일가산을 수득할 수 있는지가 정해진다:
화학식 4a
Figure 112001007888747-pat00013
화학식 4b
Figure 112001007888747-pat00014
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산을 바람직한 입체 구조로 수득하기 위해서는 이후의 반응 단계들을 화학식 4a의 (S)-일가산으로부터 출발하여 수행하여야 한다.
화학식 3중 R5가 H인 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트로부터 출발하여 화학식 4a의 (S)-이성질체를 수득하기에 적합한 효소는 EC 유형 3.1.1.1의 에스터라제이고, 바람직하게는 포유동물 유래의 에스터라제(예를 들어, 돼지, 소 또는 말로부터 유래한 에스터라제)이다. 가장 바람직한 효소는 돼지 간 유래의 에스터라제(이후 PLE로 지칭함)이다. PLE의 상업적인 제제는, 예를 들어 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics), 플루카(Fluka), 시그마(Sigma), 아마노(Amano) 또는 알투스(Altus)로부터 구입할 수 있다. 동위효소가 풍부하거나 분리된 분획들을 포함하는 PLE 제제(예를 들어 로슈 디아그노스틱스로부터 구입할 수 있는 키라자임(Chirazyme) E-1 또는 키라자임 E-2)를 사용할 수 있으며, 또한 덜 정제된 PLE 제제(예를 들어 로슈 디아그노스틱스로부터 구입할 수 있는 'PLE 공업용 등급') 또는 매우 약하게 정제된 제제(예를 들어, 플루카로부터 구입할 수 있는 '돼지 간의 아세톤 처리된 분말')도 사용할 수 있다.
통상적으로 또 다르게는 상기 효소들은 고정된 형태로 사용될 수도 있다.
기질은 5 내지 15% 농도(중량/중량), 바람직하게는 약 10% 농도로 수용액중의 현탁액으로서 사용된다. 적절한 반응 온도는 실온 내지 35℃이며, 적절한 반응 pH는 6.5 내지 8.5이다.
수성상으로는, 생화학적 전환에 사용되는 것으로 공지된 통상적인 완충액, 예를 들어 인산염-완충액 또는 트리스-완충액을 5 내지 50mM의 농도로 사용할 수 있다. 이러한 완충액은 또한 NaCl 또는 KCl과 같은 염을 50 내지 300mM의 농도로 추가로 함유할 수 있다. 바람직한 완충 시스템은, 예를 들어 0.1M KCl 및 10mM 트리스-하이드로클로라이드(pH 8.0)를 함유할 수 있다.
효소를 첨가한 후에, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 제어하에 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH를 선택된 수준으로 교반하에 유지시키면, 생성된 일가산이 용액 상태로 녹아들어가 반응 혼합물이 다소 투명해진다.
반응이 종결된 후에, 반응 혼합물을 산성화시키고 통상적인 유기 용매를 사용하여 추출함으로써 생성물을 통상적인 방식으로 후처리한다.
화학식 3중 R5가 H 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸인 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트로부터 출발하여 화학식 4b의 (R)-이성질체를 수득하기에 적합한 효소는 EC 유형 3.1.1.3의 리파제이다. 이러한 유형의 대표적인 리파제는 아스퍼질러스 오라이재(Aspergillus oryzae)(플루카로부터 상업적으로 구입가능함), 써모마이세스 라누기노사(Thermomyces lanuginosa)(이전에 후미콜라 라누기노사(Humicola lanuginosa)로 지칭됨; 예를 들어 노보 노르디스크(Novo Nordisk)로부터 구입가능함) 및 무코르 미헤이(Mucor miehei)(예를 들어, 노보 노르디스크로부터 구입가능함)로부터 유래한 리파제들이다. 또한, 덜 정제된 조질 효소 제제도 사용할 수 있다.
또한, 통상적으로 또 다르게는 상기 효소들을 고정된 형태로 사용할 수 있다.
상기 반응은 수성 또는 수성-유기 이상(biphasic) 시스템에서 행해진다. 공용매와 같은 수-비혼화성 비극성 용매를 사용하는 이상 시스템이 바람직하다. 적절한 공용매는 알칸 또는 사이클로알칸이고, 바람직하게는 사이클로헥산이다.
기질은 총 5 내지 10%(중량/중량) 농도로 단일상 또는 이상 시스템에 (현탁액으로서) 적용된다. 적절한 반응 온도는 실온 내지 35℃이고, 적절한 반응 pH는 6.5 내지 8.5이다.
수성상으로는, 생화학적 전환에 사용되는 것으로 공지된 통상적인 완충액, 예를 들어 인산염-완충액, 붕산염-완충액 또는 트리스-완충액을 5 내지 50mM의 농도로 사용할 수 있다. 이러한 완충액은 NaCl 또는 KCl과 같은 염, 또는 당(예를 들어, 글루코스)과 같은 다가 알콜을 50 내지 300mM의 농도로 추가로 함유할 수 있다. 바람직한 완충 시스템은, 예를 들어 0.1M 글루코스 및 5mM 인산나트륨(pH 7.0)을 함유할 수 있다.
유기 용매/수성상의 비는 1:10 내지 1:1의 범위이다.
효소를 첨가한 후에, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 제어하에 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH를 선택된 수준으로 교반하에 유지시킨다.
반응이 종결된 후에, 반응 혼합물을 산성화시키고 통상적인 유기 용매를 사용하여 추출함으로써 생성물을 통상적인 방식으로 후처리한다.
(c) 단계
(c) 단계는 화학식 4a(또는 4b)의 사이클로헥산 일가산을 화학식 5a(또는 그의 (+)-거울상이성질체인 화학식 5b)의 옥사졸리디논으로 전환시키는 반응을 포함한다.
이러한 전환 반응은 커티우스(Curtius) 또는 호프만(Hoffmann) 분해 방법의 공지된 이론들에 따라 수행할 수 있다. 호프만 분해 방법의 경우에 옥사졸리디논은, 사이클로헥산 일가산을 각각의 사이클로헥산 모노아미드로 변형시킨 후, 이어서 예를 들어 하이포클로라이트를 사용하여 고리를 형성시킴으로써 제조되며, 커트우스 분해 방법의 경우에는 사이클로헥산 아지드 중간체가 형성된다.
커티우스 분해 방법의 적절한 변형 방법으로서, 디알킬포스포릴아지드 또는 디아릴포스포릴아지드, 바람직하게는 디아릴포스포릴아지드, 가장 바람직하게는 디페닐포스포릴아지드(DPPA)를 사용하는 야마다(Yamada)-커티우스 분해 방법을 사용할 수 있다.
야마다-커티우스 분해 방법은 통상적으로 3급-아민, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드 또는 에틸아세테이트와 같은 불활성 용매중에서 행해진다.
(d) 단계
(d) 단계는 화학식 5a(또는 5b)의 옥사졸리디논을 화학식 6a(또는 그의 (+)-거울상이성질체인 화학식 6b)의 사이클로헥센올로 변형시키는 반응에 관한 것이다.
이러한 변형 반응은 아미노 보호기 R6을 도입시킨 후, 이어서 화학식 6a(또 는 6b)의 사이클로헥센올로 염기 유도된 방식으로 변형시키는 것을 포함한다.
아미노 기의 치환기로서 적절한 R6은 전술한 바와 같지만, BOC 기가 바람직하다.
아미노 보호기를 도입시키는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
이후의 염기 유도된 변형 반응에서 적절한 염기는 알칼리 수소화물, 알칼리 알콜레이트, 디아자비사이클로운데센(DBU) 또는 테트라알킬구아니딘이다. 바람직한 염기는 0.5 내지 25 몰%의 양으로 사용된 수소화나트륨이다.
통상적으로 상기 반응은 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 에틸아세테이트와 같은 불활성 용매중에서 각 용매의 환류 온도에서 행해진다.
화학식 6a(또는 6b)의 사이클로헥센올은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
(e) 단계
(e) 단계는 화학식 7a(또는 그의 (+)-거울상이성질체인 화학식 7b)의 아지드 형성 반응을 포함한다.
이 단계는 첫 번째로 하이드록시 기를 적절한 이탈기로 변형시키고, 두 번째로 아지드를 형성시켜 반응물 중심에서 구조의 반전을 유도함을 포함한다.
OH 기의 이탈기로의 변형 반응은 설포닐화에 의해, 즉 OH 기를 설폰산 에스테르로 전환시킴으로써 행해질 수 있다.
상기 설폰산 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 시약은 상응하는 설폰산, 예를 들어 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, p-니트로벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산의 할로겐화물 또는 무수물이다.
바람직한 시약은 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 트리플루오로메탄설폰산의 할로겐화물 또는 무수물이다.
설포닐화제는 편의상 약 2 당량의 적절한 염기의 존재하에 1 당량의 화학식 6a(또는 6b)의 사이클로헥센올에 대해 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 첨가된다.
상기 반응은 통상적으로 -20℃ 내지 실온의 반응 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 수행된다.
생성된 설폰산 에스테르는, 예를 들어 결정화에 의해서 단리되고 정제되거나, 또는 하기 반응 절차로 직접 도입될 수 있다.
아지드 형성 반응은 이전에 수득된 설폰산 에스테르 중간체를 적절한 아지드를 사용하여 처리함으로써 행해지며, 이때 구조의 반전이 일어난다. 통상적으로 사용되는 아지드는 1 내지 2 당량의 양으로 사용되는 나트륨 아지드와 같은 알칼리 아지드이다. 이러한 반응은 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 아세톤과 같은 용매중에서 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 행해진다.
(f) 단계
(f) 단계는 아지드를 환원시킨 후, 이어서 생성된 아민을 아실화시켜 화학식 8a(또는 그의 (+)-거울상이성질체인 화학식 8b)의 각각의 아실화된 아민을 수득하는 단계이다.
환원 반응은 a) 수소를 사용하는 전통적인 금속 촉매화된 수소화 반응에 의 해서 이루어지거나, 또는 b) 포스핀으로 아지드를 환원시킴으로써 이루어진다.
상기 a) 방법에 따라, 불활성 지지체상에 적용될 수 있는 통상적인 수소화 촉매, 예를 들어 Pd, Pt, 라니-Ni 또는 라니-Co 촉매를 사용할 수 있다.
수소화 반응은 에틸아세테이트와 같은 적절한 유기 용매중에서 20℃ 내지 60℃의 온도에서 1bar 내지 50bar의 수소 압력하에 행해질 수 있다.
(b) 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있는 포스핀은 트리옥틸 포스핀, 트리이소부틸 포스핀 및 트리-n-부틸 포스핀이다. 가장 바람직한 포스핀은 트리-n-부틸 포스핀이다.
전형적으로 환원 반응은 에틸아세테이트 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매중에서 1 내지 20 당량의 물의 존재하에 행해진다.
반응 온도는 사용된 포스핀의 종류에 따라 대체적으로 -20℃ 내지 50℃의 범위내에서 선택된다.
생성된 아민은 단리될 수 있지만, 바람직하게는 직접 하기 반응 절차에서 아실화된다.
아실화 반응은 염기의 존재하에 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건에서 아실화제를 사용하여 행해질 수 있다. 적절한 아실화제는 대체적으로 지방족 또는 방향족 카복실산 할로겐화물 또는 무수물이다. 바람직한 아실화제는 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 같은 통상적인 아세틸화제이다.
(g) 단계
(g) 단계는 아미노 보호기 R6의 제거 및 필요에 따라 화학식 1a(또는 1b)의 4,5-디아미노 시킴산 유도체의 각각의 약학적으로 허용가능한 염의 형성을 포함한다.
아미노 보호기 R6은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 하기 방법으로 제거될 수 있다. 바람직한 BOC 기는, 예를 들어 실온에서 아세트산중의 HBr을 사용하거나 또는 에틸아세테이트중의 HCl을 사용하여 용이하게 떼어낼 수 있다.
그다음 유리 아민은, 예를 들어 수성 염기를 사용하여 방출될 수 있으며, 그다음, 롤로프 등의 문헌[J. Org. Chem., 63, 4545-4550, 1998] 및 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685 호에 기술된 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 부가 염으로 추가로 변형될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
상기 염 형성 반응은 자체 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 실온에서 행해진다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 인산과의 1:1 염이며, 이는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 바람직하게는 에탄올성 용액중에서 생성될 수 있다.
본 발명은 또한
(aa) 하기 화학식 10의 디알콕시페놀을 하기 화학식 11의 트리알콕시벤젠으로 전환시키는 단계;
(ab) 수득된 하기 화학식 11의 트리알콕시벤젠을 추가로 할로겐화시켜 하기 화학식 12의 디할로트리알콕시벤젠을 수득하는 단계; 및 최종적으로
(ac) 수득된 하기 화학식 12의 디할로트리알콕시벤젠을 카보닐화시켜 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 수득하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체의 제조 방법을 포함한다:
화학식 2
Figure 112001007888747-pat00015
Figure 112001007888747-pat00016
Figure 112001007888747-pat00017
Figure 112001007888747-pat00018
상기 식들에서,
R1, R2 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐 원자이다.
(aa) 단계
화학식 10의 디알콕시페놀의 에테르화 반응은 일반식 R1OH의 각 알콜의 메탄설폰산 에스테르를 사용하여 행해질 수 있다. 이 반응은 대체적으로 불활성 용매중에서 알칼리 알콜레이트와 같은 강염기의 존재하에 행해진다.
또 다른 에테르화 반응은 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에서(미쓰노부(O. Mitsunobu)의 문헌[Synthesis, 1, 1981] 참조), 즉 화학식 10의 디알콕시페놀을 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 트리페닐 포스핀의 존재하에 테트라하이 드로푸란과 같은 적절한 불활성 용매중에서 일반식 R1OH의 각각의 알콜로 처리함으로써 행해질 수 있다.
(ab) 단계
이 단계의 할로겐화 반응은 바람직하게는 이브롬화 반응이다.
화학식 11의 트리알콕시벤젠에 대한 적절한 브롬화제는, 예를 들어 N-브로모숙신이미드(NBS)이다.
이브롬화 반응은 통상적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 2 당량의 NBS와 함께 행해진다.
(ac) 단계
화학식 12의 디할로트리알콕시벤젠의 카보닐화 반응은 적절한 촉매의 존재하에 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서 일산화탄소로 수행될 수 있다.
적절한 촉매는 주기율표 8족 원소의 금속 화합물과 포스핀 화합물에 의해서 제조된 금속 착체, 예를 들어 아세트산팔라듐과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp) 또는 트리페닐포스핀에 의해서 제조된 금속 착체이다.
통상적으로 상기 반응은 20bar 이하의 CO-압력에서 80℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 수소화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트 유도체의 제조 방법을 포함한다:
화학식 2
Figure 112001007888747-pat00019
화학식 3
Figure 112001007888747-pat00020
상기 식들에서,
R1, R2 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 전술한 다단계 합성 방법의 (a) 단계와 동일하다. (a) 단계에 대해 기술된 내용들이 여기에 참고로 인용된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 선택적으로 가수분해시키고, 필요에 따라, 탈알킬화시켜 하기 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산 또는 하기 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산을 제조하는 방법을 포함한다:
화학식 3
Figure 112001007888747-pat00021
화학식 4a
Figure 112001007888747-pat00022
화학식 4b
Figure 112001007888747-pat00023
상기 식들에서,
R1, R2 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 전술한 다단계 합성 방법의 (b) 단계와 동일하다. (b) 단계에 대해 기술된 내용들이 여기에 참고로 인용된다.
하기 중요한 중간체들은 신규하며 당해 분야에 공지되어 있지 않은 화합물들 로서, 따라서 이들은 본 발명의 필수 구성요소이다:
1. 하기 화학식 2의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고 R5가 메틸인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시 이소프탈산 에틸 에스테르:
화학식 2
Figure 112001007888747-pat00024
[상기 식에서,
R1, R2 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다];
2. 하기 화학식 3의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R5가 메틸인 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르, 및 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R5 가 H인 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르:
화학식 3
Figure 112001007888747-pat00025
[상기 식에서,
R1, R2 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다];
3. 하기 화학식 4a의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸인 모두-시스인 (1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르:
화학식 4a
Figure 112001007888747-pat00026
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다];
4. 하기 화학식 4b의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸 인 모두-시스인 (1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르:
화학식 4b
Figure 112001007888747-pat00027
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다];
5. 하기 화학식 5a의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸인 (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르:
화학식 5a
Figure 112001007888747-pat00028
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다];
6. 하기 화학식 5b의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸인 (3aR,5S,6S,7S,7aR)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112001007888747-pat00029
[상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같다];
7. 하기 화학식 6a의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R6이 3급-부톡시카보닐인 (3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르:
화학식 6a
Figure 112001007888747-pat00030
[상기 식에서,
R1, R2 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다];
8. 하기 화학식 6b의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R6이 3급-부톡시카보닐인 (3S,4R,5R)-5-3급-부톡시카보닐-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112001007888747-pat00031
[상기 식에서,
R1, R2 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다];
9. 하기 화학식 7a의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R6이 3급-부톡시카보닐인 (3R,4R,5S)-4-아지도-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르:
화학식 7a
Figure 112001007888747-pat00032
[상기 식에서,
R1, R2 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다]; 및
10. 하기 화학식 7b의 화합물, 바람직하게는 식중 R1이 1-에틸프로필이고, R2가 에틸이고, R6이 3급-부톡시카보닐인 (3S,4S,5R)-4-아지도-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르:
Figure 112001007888747-pat00033
[상기 식에서,
R1, R2 및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다].
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 더욱 상세히 예시한다.
실시예
실시예 1
메탄설폰산 1-에틸프로필 에스테르의 제조
150㎖의 피리딘중의 88.15g의 3-펜탄올(1.0mol)의 무색 용액에 126.0g의 메탄설포닐 클로라이드(1.1mol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 교반하에 첨가하였다. 가온시키고(15분) 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 50㎖의 탈이온수를 한번에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 500㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고, 800㎖의 1N HCl 및 250㎖의 10% 식염수로 세척하였다. 2개의 수층들을 250㎖의 에틸아세테이트로 순차적으로 추출하였다. 수거한 유기층을 약 20g의 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 회전 증발기(50℃/1mbar 이상)상에서 제거하여 154.4g(92.9%)의 황색의 오일성 표제 생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 이후의 단계에서 사용할 수 있다.
실시예 2
(1-에틸프로폭시)-1,3-디메톡시벤젠의 제조
500㎖의 디메틸설폭사이드중의 38.5g의 2,6-디메톡시페놀(0.25mol) 및 83.1g의 메탄설폰산 1-에틸프로필 에스테르(0.50mol)의 황색 용액에 500㎖의 디메틸설폭사이드중의 56.1g의 칼륨 3급-부틸레이트(0.50mol)의 용액을 50℃에서 4시간에 걸쳐 교반하에 첨가하였다. 추가의 2.8g의 칼륨 3급-부틸레이트(0.025mol)를 더 첨가한 후에, 50℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 500㎖의 에틸아 세테이트 및 600㎖의 1N HCl사이에 분배시켰다. 유기층을 총 500㎖의 탈이온수로 250㎖씩 2회 세척하고, 이어서 수층을 250㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기층들을 약 25g의 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기(50℃/1mbar 이상)에 의해서 증발시켜 주황색 오일로서 56.2g(100.2%)의 표제 생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 이후의 단계에서 사용하였다(비등점 90℃/0.03mbar).
실시예 3
1,5-디브로모-3-(1-에틸프로폭시)-2,4-디메톡시벤젠의 제조
60㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 44.9g의 조질 (1-에틸프로폭시)-1,3-디메톡시벤젠(0.20mol)의 용액에 160㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 73.4g의 N-브로모숙신이미드(0.4mol)의 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온(0.5시간)으로 가온시키고, 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에, 적갈색 반응 혼합물을 400㎖의 에틸아세테이트 및 400㎖의 5% 식염수사이에 분배시켰다. 유기층을 총 400㎖의 5% 식염수로 200㎖씩 2회 세척하고, 이어서 모든 수층들을 200㎖의 에틸아세테이트로 순차적으로 추출하였다. 수거한 유기층을 약 4g의 챠콜과 함께 1시간 동안 교반하고, 약 20g의 필터 보조제(하이플로(Hyflo))상에서 여과하였다. 용매를 회전 증발기(50℃/1mbar 이상)상에서 제거하여 78.7g(103%)의 조질 표제 생성물을 수득한 후, 이를 400㎖의 80%(부피/부피) 에탄올-H2O에 50℃에서 용해시켰다. 냉각시키고 18시간 동안 20℃에서 교반하여 결정화시키고, 여과한 후, 약 40㎖의 -20℃로 냉각된 80%(부피/부피) 에탄올-H2O로 세척하고, 건조시켜(35℃/1mbar/18시간) 69.0g(90.3%)의 담황색 생성물을 수득하였다. 융점 47 내지 48℃.
실시예 4
5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시이소프탈산 디에틸 에스테르의 제조
오토클레이브(autoclave)에 38.21g의 1,5-디브로모-3-(1-에틸프로폭시)-2,4-디메톡시벤젠(0.10mol), 39.26g의 아세트산칼륨(0.40mol), 200㎖의 에탄올, 0.11g의 아세트산팔라듐(II)(0.5mmol) 및 0.25g의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.6mmol)을 투입하였다. 이 오토클레이브를 밀봉하고, 교반하면서(200rpm) 10bar의 일산화탄소를 사용하여 4회 가압하고 배기시킨 후, 최종적으로 반응 혼합물을 교반하면서(600rpm) 110℃로 가열하였다. CO 압력을 10bar로 조정하고, 15시간 동안 반응을 일정한 압력(110℃에서 10bar)으로 유지시켰다. 냉각시킨 후에, 오토클레이브를 배기시키고, 반응 혼합물을 100㎖의 헥산 및 200㎖의 5% 수성 Na2CO3의 교반 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고, 100㎖의 헥산으로 추출하였다. 2개의 유기층들을 100㎖의 1N HCl로 순차적으로 세척하고, 모은 후, 약 10g의 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 회전 증발기(50℃/1mbar 이상)상에서 제거한 후, 생성된 35.7g의 황색의 오일성 잔류물을 고진공하에 증류시켜 담황색 오일로서 34.9g(94.6%)의 표제 생성물을 수득하였다. 비등점 140℃/0.02mbar.
실시예 5
모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르의 제조
오토클레이브에 36.84g의 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시이소프탈산 디에틸 에스테르(0.10mol), 36.84g의 5% Ru/Al2O3 촉매 및 250㎖의 에틸아세테이트를 투입하였다. 이 오토클레이브를 밀봉하고, 교반하면서 5bar의 H2를 사용하여 3회 가압하였다. 그다음 반응 혼합물을 60℃에서 100bar의 H2 압력하에 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 오토클레이브를 배기시키고 아르곤으로 플러슁(flushing)시켰다. 흑색 현탁액을 약 50g의 필터 보조제(하이플로)상에서 여과하고, 오토클레이브 및 여과박을 약 200㎖의 에틸아세테이트로 세척하였다. 수거한 무색의 여액을 회전 증발기(50℃/1mbar 이상)상에서 증발시켜 35.1g(93.7%)의 고체를 수득한 후, 이를 50℃에서 530㎖의 헥산에 용해시켰다. 냉각시키고 6시간 동안 -20℃에서 교반하여 결정화시키고, 여과한 후, 약 50㎖의 -20℃로 냉각된 헥산으로 세척하고 건조시켜(50℃/1mbar/16시간) 30.8g(82.2%)의 백색 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 108 내지 109℃.
실시예 6
모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르의 제조
200㎖의 아세토니트릴중의 60.0g의 요오드화나트륨(0.40mol)의 현탁액에 0.360g의 탈이온수(0.02mol)를 첨가하였다. 40℃에서 30분간 교반한 후에, 50.6㎖의 트리메틸클로로실란(0.40mol=43.5g)을 한번에 첨가하고, 40℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 37.4g의 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르(0.10mol)를 백색 현탁액에 한번에 첨가하고, 14시간 동안 40℃에서 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 주황색 현탁액을 500㎖의 에틸아세테이트 및 250㎖의 탈이온수사이에 분배시키면서, 2개의 층들을 약 2.5g의 티오황산나트륨을 첨가하여 탈색시켰다. 유기층을 총 200㎖의 10% 식염수로 100㎖씩 2회 세척하고, 모든 3개의 수층들을 순차적으로 100㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기층을 약 25g의 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 회전 증발기(50℃/10mbar 이상)상에서 증발시켰다. 백색의 결정질 잔류물(34.9g)을 200㎖의 환류 메틸사이클로헥산중에 용해시킨 후, 냉각시키고 16시간 동안 -20℃에서 교반하여 결정화시켰다. 여과하고, 약 20㎖의 -20℃로 냉각된 메틸사이클로헥산으로 세척하고, 건조시킨(50℃/10mbar/16시간) 후에, 33.6g(97.0%)의 백색 표제 생성물을 수득하였다. 융점 115 내지 116.5℃.
실시예 7
모두-시스인 (1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르의 제조
390㎖의 10mM 트리스-완충액(pH 8.0)중의 34.40g의 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르(0.10mol)의 현탁액을 격렬히 교반하면서 35℃로 가열하였다. 3.44㎖의 돼지 간 유래의 에스터라제(로슈 디아그노스틱스로부터 구입한 "공업용 등급")를 첨가하고, 이 현탁 액을 격렬히 교반하면서 1.0N 수산화나트륨 용액을 제어하에 첨가하여(pH-스탯 (stat)) pH 8.0 및 35℃에서 유지시켰다. 46시간에 걸쳐 103.3㎖의 1.0N NaOH(1.04 당량)를 완전히 소비한 후에, 용액의 pH를 약 13㎖의 25% HCl을 사용하여 2.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 330㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 수거한 유기층을 약 100g의 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 용매를 회전 증발기(40℃/5mbar 이상)상에서 제거한 후에, 잔류물을 하룻밤 동안 진공하에 (0.03mbar) 건조시켜 무색의 검으로써 29.52g(93.4%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. [α]D=+7.2°(CHCl3; c=1).
실시예 8
(3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 제조
200㎖의 디클로로메탄중의 31.2g의 모두-시스인 (1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르 (0.10mol)의 용액에 10.1g의 트리에틸아민(0.10mol) 및 29.0g의 디페닐 포스포릴 아지드(0.10mol)를 첨가하였다. 그다음 투명한 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 200㎖의 디클로로메탄 및 300㎖의 1M HCl사이에서 분배시켰다. 유기층을 300㎖의 5% NaHCO3로 세척하고, 300㎖의 5% 식염수로 3회 세척하였다. 수층을 이어서 200㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수거한 유기층을 약 50g의 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기(35℃/10mbar 이상)상에서 증발시켰다. 백색의 결정질 잔류물(34.6g)을 300㎖의 환류 부틸아세테이트에 용해시킨 후, 냉각시키고 16시간 동안 -20℃에서 교반하여 결정화시켰다. 여과하고, 약 40㎖의 -20℃로 냉각된 부틸아세테이트로 세척하고, 건조시킨 후(50℃/10mbar/16시간), 25.4g(2단계에 걸쳐서 80.5%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 180 내지 181℃. [α]D=+31.2°(CHCl3; c=1).
실시예 9
(3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
2.40g의 디-3급-부틸 디카보네이트(11mmol), 25mg의 4-디메틸아미노피리딘 (0.2mmol) 및 3.15g의 (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(10mmol)에 50㎖의 톨루엔을 첨가하고, 이 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발기(50℃/10mbar)상에서 증발시켜 제거하고, 점성의 잔류물을 50㎖의 톨루엔에 재용해시켰다. 1.15g의 테트라메틸구아니딘(10mmol)을 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 20㎖의 2N HCl로 세척한 후, 총 40㎖의 10% 식염수로 20㎖씩 2회 세척하였다. 이어서 수층들을 25㎖의 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 모은 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 회전 증발기(50℃/10mbar)상에서 증발시켜 3.80g의 결정질 잔류물을 수득한 후, 이를 70㎖의 고온 헥산(60℃)에 용해시키고, 냉각시키고 -20℃에서 하룻밤 동안 교반하여 결정화시켰다. 여과하고, 약 10㎖의 -20℃로 냉각된 헥산으로 세척하고, 건조시킨 후(50℃/10mbar/16시간), 2.88g(77.6%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 101 내지 102.5℃. [α]D=-52.5°(CHCl3; c=1).
실시예 10a
(3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
20㎖의 CH2Cl2중의 3.71g의 (3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(10mmol) 및 1.61㎖의 피리딘(20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1.73㎖의 트리플루오로메탄설폰산 무수물(10.5mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 10㎖의 1N HCl로 세척하고, 총 20㎖의 10% 식염수로 10㎖씩 2회 세척하였다. 수층들을 10㎖의 메틸렌 클로라이드로 순차적으로 추출하고, 수거한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 회전 증발기(30℃/10mbar)상에서 증발시켜 4.96g(98.4%)의 베이지색의 결정질 표제 생성물을 수득한 후, 이를 더욱 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 10b
(3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
4.80g의 디-3급-부틸 디카보네이트(22mmol), 49mg의 4-디메틸아미노피리딘 (0.4mmol) 및 6.31g의 (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르(20mmol)에 100㎖의 톨루엔을 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 오일중 60% 수소화나트륨 분산액 20mg(약 0.5mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 황색을 띠는 반결정질 조질 (3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-하이드록 시-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(7.83g)를 100㎖의 CH2Cl2에 재용해시키고, 3.22㎖의 피리딘(40mmol)을 교반하에 첨가하였다. -10℃로 냉각시킨 후, 3.47㎖의 트리플루오로메탄설폰산 무수물(21mmol)을 10분에 걸쳐 주사기로 첨가하고, -10℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 20㎖의 1N HCl을 -10℃로 냉각된 반응 혼합물에 교반하에 첨가하고, 유기층을 총 40㎖의 10% 식염수로 20㎖씩 2회 세척하였다. 모든 수층들을 20㎖의 CH2Cl2로 순차적으로 추출하고, 수거한 유기층들을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 회전 증발(30℃/10mbar 이상)시켜 제거하였다. 황색의 결정질 잔류물(10.0g)을 150㎖의 고온 디이소프로필 에테르(68℃)에 용해시키고, 새로운 플라스크에 옮겨담았다. 실온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 -20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과하고, 약 40㎖의 -20℃로 냉각된 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시킨 후에(50℃/10mbar/16시간), 8.35g(82.9%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 122 내지 123℃. [α]D=-79.1°(CHCl3; c=1).
실시예 11
(3R,4R,5S)-4-아지도-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
10.07g의 (3R,4S,5S)-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(20mmol) 및 50㎖의 90% 수성 아세톤의 교반 현탁액에 1.43g의 나트륨 아지드(22mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 아세톤을 회전 증발(40℃/10mbar 이상)시켜 제거하고, 오일성 잔류물을 50㎖의 에틸아세테이트 및 25㎖의 5% 식염수사이에 분배시켰다. 수층을 25㎖의 에틸아세테이트로 추출하고, 2개의 유기층들을 순차적으로 25㎖의 5% 식염수로 세척하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 회전 증발(40㎖/10mbar 이상)시켜 제거하여 8.00g의 담황색 오일성 잔류물을 수득한 후, 이를 80㎖의 고온 헥산(50 내지 60℃)에 용해시키고, 여과한 후, 냉각시키고 -20℃에서 하룻밤 동안 교반하여 결정화시켰다. 여과하고, 약 20㎖의 -20℃로 냉각된 헥산으로 세척하고, 건조시킨 후에(50℃/10mbar/16시간), 6.15g(77.6%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 92 내지 93℃. [α]D=-63.3°(CHCl3; c=1).
실시예 12
(3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르의 제조
5㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.59g의 (3R,4R,5S)-4-아지도-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(4mmol) 및 0.36㎖의 물(20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1.12㎖의 트리에틸아민 (8mmol) 및 0.38㎖의 아세트산 무수물을 첨가하고, 0℃에서 15분간 계속 교반하였다. 1.14㎖의 트리-n-부틸 포스핀(4.4mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 황색을 띠는 용액을 30분간 0℃에서 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 5.58㎖의 트리에틸아민(40mmol)을 첨가한 후에, 1.89㎖의 아세트산 무수물(20mmol)을 빙냉하에 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고, 25㎖의 2N HCl, 10㎖의 10% Na2CO3 및 20㎖의 10% 식염수로 순차적으로 세척하였다. 수층들을 순차적으로 20㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 회전 증발(30℃/10mbar 이상)시켜 제거하여 2.89g의 조질 생성물을 수득한 후, 이를 헥산:에틸아세테이트 (1.4:1)를 사용하여 용리시키면서 SiO2(100g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(100㎖ 분획). 회전 증발(30℃/10mbar 이상)시켜 무색의 결정질 잔류물로서1.39g(84%)의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 153.5 내지 154.5℃. [α]D=-89.7°(CHCl3; c=1).
실시예 13a
(3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 인산염의 제조
100㎖의 에틸아세테이트중의 10.31g의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 (25mmol)의 용액에 에틸아세테이트중의 25㎖의 5N HCl을 실온에서 첨가하였다. 20분 후에, 백색의 침전물이 형성되었고, 점성이 높은 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 125㎖의 에틸아세테이트로 희석시키고, 약 40㎖의 3N NaOH(pH 약 9.5) 및 50㎖의 10% 식염수로 세척하였다. 수층들을 순차적으로 총 250㎖의 에틸아세테이트로 125㎖씩 2회 추출하였다. 수거한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 회전 증발(30℃/10mbar 이상)시켜 제거하여 8.06g의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 50㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 50㎖의 에탄올중의 2.45g의 99% 인산(25mmol)의 따뜻한 용액(55℃)에 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. (약 2/3의 (3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르를 첨가한 후에, 투명한 용액에 순수한 표제 생성물을 뿌렸다.) 냉각시키고, 0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하고, 총 80㎖의 아세톤으로 40㎖씩 2회 세척하고, 건조시켜 (50℃/10mbar/16시간) 9.07g(88.4%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 201 내지 202℃. [α]D=-32.1°(H2O; c=1).
실시예 13b
(3R,4R,5S)-4-아세틸아미노-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르 인산염의 제조
50㎖의 에틸아세테이트중의 3.96g의 (3R,4R,5S)-4-아지도-5-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-에틸프로폭시)-사이클로헥스-1-엔 카복실산 에틸 에스테르(10mmol)의 용액에 2.0g의 습윤 라니-코발트 촉매를 첨가하고, 이 현탁액을 교반하고 20시간 동안 실온에서 수소화시켰다(약 1.1bar H2; 500rpm). 여과하여 촉매를 제거한 후, 1.53㎖의 트리에틸아민(11mmol=1.11g) 및 0.99㎖의 아세트산 무수물(10.5mmol= 1.07g)을 한번에 첨가하고, 무색의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 5.26㎖의 5.7M HBr/아세트산(30mmol HBr)을 상기 무색의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그다음 약 55㎖의 2N NaOH(pH 약 9.5)를 교반하에 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 총 60㎖의 20% 식염수로 30㎖씩 2회 세척하였다. 3개의 수층들을 모두 순차적으로 총 60㎖의 에틸아세테이트로 30㎖씩 2회 추출하고, 수거한 유기층들을 건조시켰다(Na2SO4). 여과하고, 용매를 회전 증발(50℃/1mbar)시켜 제거한 후에, 황색을 띠는 점성의 잔류물(3.47g)을 20㎖의 에탄올에 용해시키고, 교반하면서 40㎖의 에탄올중의 0.98g의 오르토-인산 (10mmol)의 50℃의 따뜻한 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다(2/3를 첨가한 후에, 50℃의 따뜻한 용액에 순수한 표제 생성물을 뿌렸다). 백색 현탁액을 냉각시키고(2시간), 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 약 20㎖의 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜(50℃/10mbar/16시간) 3.41g(83.2%)의 백색의 결정질 인산염을 수득하였다. 융점 198 내지 199℃(분해). [α]D=-32.1°(H2O; c=1).
실시예 14
모두-시스인 (1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르의 제조
240㎖의 사이클로헥산중의 74.9g의 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 디에틸 에스테르(0.20mmol)의 현탁액에 물 및 60㎖의 0.1M 인산나트륨 완충액(pH 7.0)중의 0.1M 글루코스 1.1ℓ를 첨가하고, 이 혼합물을 격렬하게 교반하면서 35℃로 가열하였다. 아스퍼질러스 오라이재 유래의 리파제(플루카 62285) 560mg을 첨가하고, 이 유화액/현탁액을 격렬하게 교반하면서 1.0N 수산화나트륨 용액을 제어하에 첨가하여(pH-스탯) pH 7.0 및 35℃에서 유지시켰다. 187.5㎖의 1.0N 수산화나트륨(0.94 당량)이 완전히 소비된 후 20시간 후에, pH를 약 200㎖의 1N 염산을 사용하여 2.0으로 조정하였고, 이 반응 혼합물을 1.5ℓ의 디클로로메탄으로 추출하였다. 전체 유화액을 150g의 디칼라이트(dicalite) 필터 보조제 층을 통과시켜 여과하고, 수상을 다시 사용하기 전에 디칼라이트 층을 통과시킨 1.5ℓ의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수거한 유기상을 175g의 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고(13mbar/50℃/1시간), 잔류물을 하룻밤 동안 고진공하에 건조시켜 69.42g(100%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 147 내지 148℃. [α]D=+7.4°(CHCl3; c=1).
실시예 15
모두-시스인 (1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르의 제조
100㎖의 아세토니트릴중의 30.0g의 요오드화나트륨(0.20mol)의 교반 현탁액에 21.7g의 트리메틸클로로실란(0.20mol; 25.3㎖)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 17.3g의 모두-시스인 5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디메톡시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르(0.050mol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 250㎖의 디클로로메탄 및 250㎖의 탈이온수사이에 분배시켰다. 2개의 적색을 띠는 층들을 약 0.25g의 Na2S2O3을 사용하여 탈색시킨 후, 유기층을 총 200㎖의 10% 식염수로 100㎖씩 2회 세척하였다. 그다음 모든 수층들을 순차적으로 100㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기층들을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 회전 증발(50℃/1mbar 이상)시켜 제거하여 무색의 검(gum)으로서 15.8g(99.4%)의 표제 생성물을 수득한 후, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. [α]D=-7.2°(CHCl3; c=1).
실시예 16
모두-시스인 (1S,3R,4R,5R,6S)-7-(1-에틸프로폭시)-6-하이드록시-2-옥소-옥타하이드로벤조옥사졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 제조
100㎖의 디클로로메탄중의 15.77g의 모두-시스인 (1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-에틸프로폭시)-4,6-디하이드록시사이클로헥산-1,3-디카복실산 1-에틸 에스테르 (50mmol)의 용액에 5.06g의 트리에틸아민(50mmol) 및 14.48g의 디페닐 포스포릴 아지드(50mmol)를 첨가하였다. 그다음 투명한 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 100㎖의 디클로로메탄 및 150㎖의 1M HCl사이에 분배시켰다. 유기층을 150㎖의 5% NaHCO3으로 세척하고, 총 450㎖의 5% 식염수로 150㎖씩 3회 세척하였다. 5개의 수층들을 모두 순차적으로 총 200㎖의 디클로로메탄으로 100㎖씩 2회 추출하였다. 수거한 유기층들을 약 25g의 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기(35℃/10mbar 이상)상에서 증발시켰다. 백색의 결정질 잔류물(17.4g)을 150㎖의 환류 부틸아세테이트에 용해시킨 후, 냉각시키고 -20℃에서 16시간 동안 교반하여 결정화시켰다. 여과하고, 약 20㎖의 -20℃로 냉각된 부틸아세테이트로 세척하고, 건조시킨 후에(50℃/10mbar/16시간), 12.6g(3단계에 걸쳐 79.9%)의 백색의 결정질 표제 생성물을 수득하였다. 융점 180.5 내지 181℃. [α]D=-31.1°(CHCl3; c=1).
본 발명에 의해, 바이러스성 뉴라미니다제의 강력한 저해제인 4,5-디아미노 시킴산 유도체를 양호한 수율 및 우수한 품질로 수득할 수 있다.

Claims (23)

  1. (a) 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 수소화시켜 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 수득하는 단계;
    (b) 수득된 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트에서, (i) R5가 H인 경우 선택적으로 가수분해시키거나, 또는 (ii) R5가 C1-3 알킬 기인 경우 먼저 탈알킬화시킨 후 선택적으로 가수분해시키거나 또는 먼저 선택적으로 가수분해시킨 후 탈알킬화시켜 하기 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산(monoacid) 또는 하기 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산을 수득하는 단계;
    (c) 수득된 하기 화학식 4a의 사이클로헥산 일가산을 하기 화학식 5a의 옥사졸리디논으로 추가로 전환시키는 단계;
    (d) 수득된 하기 화학식 5a의 옥사졸리디논을 하기 화학식 6a의 사이클로헥센올로 변형시키는 단계;
    (e) 수득된 하기 화학식 6a의 사이클로헥센올을 하기 화학식 7a의 아지드로 추가로 전환시키는 단계;
    (f) 수득된 하기 화학식 7a의 아지드를 환원시키고 아실화시켜 하기 화학식 8a의 아실화된 아민을 수득하는 단계; 및
    (g) 수득된 하기 화학식 8a의 아실화된 아민을 그로부터 아미노 보호기 R6을 제거하여 하기 화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산 유도체로 최종적으로 전환시키고, 필요에 따라, 각각의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1a의 4,5-디아미노 시킴산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법:
    화학식 1a
    Figure 112007021044619-pat00034
    화학식 2
    Figure 112007021044619-pat00035
    화학식 3
    Figure 112007021044619-pat00036
    화학식 4a
    Figure 112007021044619-pat00037
    화학식 4b
    Figure 112007021044619-pat00038
    화학식 5a
    Figure 112007021044619-pat00039
    화학식 6a
    Figure 112007021044619-pat00040
    화학식 7a
    Figure 112007021044619-pat00041
    화학식 8a
    Figure 112007021044619-pat00042
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 아미노 기의 치환기이나, 단 R3 및 R4가 둘다 H는 아니며;
    R5는 H 또는 C1-3 알킬 기이고;
    R6은 아미노 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 단계의 수소화 반응을 20℃ 내지 150℃의 온도 및 1bar 내지 200bar의 수소 압력에서 수소화 촉매의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수소화 촉매로서 불활성 지지체상에 1 내지 10%의 양으로 지지된 로듐 또는 루테늄을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 단계에서, 화학식 3중 R5가 H인 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 EC 유형 3.1.1.1의 에스터라제의 존재하에 선택적으로 가수분해시켜 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    에스터라제로서 돼지 간 유래의 에스터라제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (b) 단계에서, 화학식 3중 R5가 H 또는 C1-3 알킬 기인 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 EC 유형 3.1.1.3의 리파제의 존재하에 선택적으로 가수분해시켜 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    아스퍼질러스 오라이재(Aspergillus oryzae), 써모마이세스 라누기노사 (Thermomyces lanuginosa) 및 무코르 미헤이(Mucor miehei) 유래의 리파제들로 구성된 군에서 선택된 리파제를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 단계에서, 사이클로헥산 일가산을 커티우스(Curtius) 분해 방법, 야마다(Yamada)-커티우스 분해 방법 또는 호프만(Hoffmann) 분해 방법으로 옥사졸리디논으로 변형시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (d) 단계에서, 아미노 보호기 R6을 옥사졸리디논에 도입시킨 후, 염기 유도된 변형 반응에 의해 화학식 6a의 사이클로헥센올로 변형시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 6a의 사이클로헥센올로의 변형 반응에 사용되는 염기가 알칼리 수소화물, 알칼리 알콜레이트, 디아자비사이클로운데센 및 테트라알킬구아니딘중에서 선택됨 을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (e) 단계의 아지드 생성 반응에서, 먼저 하이드록시 기를 이탈기로 변형시킨 후, 이어서 아지드를 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    먼저 하이드록시 기를 설폰산 에스테르로 변형시킨 후, 이어서 설폰산 에스테르를 알칼리 아지드로 처리함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (f) 단계의 아지드 환원 반응을 금속 촉매화된 수소화 반응에 의해 수행하거나 또는 물의 존재하에 포스핀을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (f) 단계의 아실화 반응이 아세틸화 반응임을 특징으로 하는 방법.
  15. 삭제
  16. 하기 화학식 2의 이소프탈산 유도체를 수소화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트 유도체의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112007021044619-pat00047
    화학식 3
    Figure 112007021044619-pat00048
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R5는 H 또는 C1-3 알킬 기이다.
  17. 하기 화학식 3의 모두-시스인 사이클로헥산 디카복실레이트를 (i) 식중 R5가 H인 경우 선택적으로 가수분해시키거나, 또는 (ii) 식중 R5가 C1-3 알킬 기인 경우 먼저 탈알킬화시킨 후 선택적으로 가수분해시키거나 또는 먼저 선택적으로 가수분해시킨 후 탈알킬화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 4a의 (S)-사이클로헥산 일가산 또는 하기 화학식 4b의 (R)-사이클로헥산 일가산의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112007021044619-pat00049
    화학식 4a
    Figure 112007021044619-pat00050
    화학식 4b
    Figure 112007021044619-pat00051
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R5는 H 또는 C1-3 알킬 기이다.
  18. 하기 화학식 2의 화합물:
    화학식 2
    Figure 112007021044619-pat00052
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R5는 H 또는 C1-3 알킬 기이다.
  19. 하기 화학식 3의 화합물:
    화학식 3
    Figure 112007021044619-pat00053
    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R5는 H 또는 C1-3 알킬 기이다.
  20. 하기 화학식 4a 또는 화학식 4b의 화합물:
    화학식 4a
    Figure 112007021044619-pat00054
    화학식 4b
    Figure 112007021044619-pat00055
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이다.
  21. 하기 화학식 5a 또는 화학식 5b의 화합물:
    화학식 5a
    Figure 112007021044619-pat00056
    화학식 5b
    Figure 112007021044619-pat00057
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이다.
  22. 하기 화학식 6a 또는 화학식 6b의 화합물:
    화학식 6a
    Figure 112007021044619-pat00058
    화학식 6b
    Figure 112007021044619-pat00059
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R6은 아미노 보호기이다.
  23. 하기 화학식 7a 또는 화학식 7b의 화합물:
    화학식 7a
    Figure 112007021044619-pat00060
    화학식 7b
    Figure 112007021044619-pat00061
    상기 식들에서,
    R1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 치환되지 않은 C1-20 알킬 기이고;
    R2는 C1-12 알킬 기이고;
    R6은 아미노 보호기이다.
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