JPH04278097A - 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物である（Ｒ
）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オール及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−ト
リメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそれら
の新規製法に関する。本発明によって提供される光学活
性な２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１
−オールは、例えば、香料化合物、農薬などの合成中間
体として極めて有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】微生物またはエステル分解酵素を利用す
る不斉加水分解は知られており、例えば豚の肝臓エステ
ラーゼ（以下、ＰＬＥという）を用いた不斉加水分解に
よって光学活性なメバロン酸を合成する方法が報告され
ている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，４１４
４（１９７５）］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、２，４
，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテートの
ラセミ体をエステル分解酵素を用いて不斉加水分解する
ことによって、高純度の光学活性な（Ｒ）−（＋）−２
，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オー
ル及び高純度の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチ
ル−２−シクロヘキセン−１−オールが得られることに
関しては全く知られていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
な２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
オールを簡便な手段によって高光学純度で製造する方法
を鋭意研究した。その結果、ラセミ体の２，４，４−ト
リメチル−２−シクロヘキセニルアセテートをエステル
分解酵素で不斉加水分解することにより光学的に極めて
高純度の新規な（Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ールを合成できることを見いだした。すなわち本発明に
よれば、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オールの両鏡像体を簡便にしかも高光学純度で合
成することができる。以下本発明の態様を具体的に説明
する。

【０００５】本発明において利用するラセミ体の２，４
，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテート［
後記式（４）の化合物］はそれ自体既知の方法により、
例えばエチルビニルケトンとイソブチルアルデヒドから
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ンを合成し、これを還元してアルコールに導き、次いで
酢酸とエステル化とすることによって容易に合成するこ
とができる。以下反応工程に沿って順を追って説明する
。

【０００６】２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オンを得るには、例えば市場で容易に入手で
きるエチルビニルケトン１モルとイソブチルアルデヒド
約１．５モルの混合物を約５０℃以下の温度に保ちつつ
、これらの混合物に対して例えば、約０．１〜約１０重
量％の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの強酸
を少量づつ加え、室温にて約１〜約２４時間かきまぜた
後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　　ｔｒａｐを装着し、還流
条件下に約１〜約４８時間反応を行う。反応終了後残渣
を減圧蒸留することにより２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−オンを得ることができる。

【０００７】次いで上記の如くして得られるケトン体を
それ自体既知の方法、例えば、水素化リチウムアルミニ
ウム、セリウムクロライド存在下の水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化アル
ミニウムなどを用いて還元することによりラセミ体の２
，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オー
ルに導くことができる。

【０００８】該ラセミ体アルコールの酢酸エステルは、
例えば、ピリジン−無水酢酸法、４−ジメチルアミノビ
リジン−無水酢酸法、燐酸−無水酢酸法またはトリエチ
ルアミン−アセチルクロリド法等の従来既知の酢酸エス
テル化反応を採用することにより、式（４）で表される
化合物（±）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘ
キセニルアセテートに容易に導くことができる。

【０００９】また（±）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセニルアセテート［式（４）の化合物］の
不斉加水分解は下記反応式Ａによって行うことができる
。

【００１０】

【化８】

【００１１】式（４）の化合物１重量部を０．１モル燐
酸バッファー［メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の極性溶剤約５〜５０重量％含有（ｐＨ約７〜８
）］約３０〜約５０重量部に分散させ、そこへエステル
分解酵素を約５００〜約５０００ｕｎｉｔ添加し、例え
ば、約−１５〜約＋約５℃の温度で約５〜約２００時間
激しくかき混ぜて加水分解反応を行う。

【００１２】かかるエステル分解酵素としては、例えば
ブタ肝臓エステラーゼ（以下、ＰＥＬということがある
）、ブタすい臓リパーゼ（ＰＰＬ）等の酵素を挙げるこ
とができるが、ブタ肝臓エステラーゼを好ましく挙げる
ことができる。

【００１３】次いで、反応液に食塩、塩化アンモニウム
等を加えて飽和させ、エーテル等で数回抽出する。抽出
液を常法により洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化カルシウム等の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒
を回収除去する。

【００１４】この反応により、１００％ｅ．ｅ．（ｅｎ
ａｎｔｈｉｏ　　ｅｘｃｅｓｓ：光学収率）の（Ｒ）−
（＋）−アルコール体［式（１）の化合物］と約４０％
ｅ．ｅ．の（Ｓ）−（−）−アセテート［式（３）の化
合物］が１：約２〜約４の割合で生成する。この混合物
は例えば、シリカゲルクロマトグラフィー等によりそれ
ぞれの成分に容易に分離精製することができる。

【００１５】さらに、分離される式（３）の化合物（約
４０％ｅ．ｅ．）を前記と同様にエステル分解酵素で再
処理することにより、光学純度ほぼ１００％の（Ｓ）−
（−）−体に変換することができる。

【００１６】式（３）の化合物から式（２）の化合物を
合成する反応は下記反応式Ｂによって表される。

【００１７】

【化９】

【００１８】式（３）の化合物１重量部を約１０〜約２
０重量部のメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の溶媒に溶解し、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリを
加え、室温条件下で約０．１〜約１０時間かき混ぜ、反
応終了後減圧下に溶媒を回収除去し、残渣を水で希釈し
てエーテル等で抽出する。抽出物を常法により洗浄し脱
水剤を加えて乾燥後、溶媒を除去することにより粗製の
式（２）の化合物を得ることができる。

【００１９】次いで、この粗製の式（２）の化合物１重
量部を例えばピリジン、トリエチルアミン等の溶媒約１
０〜約２０倍重量部に溶解し、ＤＭＡＰ（４−ジメチル
アミノピリジン）等の触媒を約０．０５〜０．２重量部
加え、そこへ３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、
３，５，−ジニトロベンゾイルブロマイド等の３，５−
ジニトロベンゾイルハライド約１〜約２重量部を少しづ
つ加える。さらに室温で約１〜約２４時間かき混ぜ反応
を行った後、反応液を氷水中に注ぎ、エーテル等で抽出
する。抽出液を常法により洗浄、乾燥した後溶媒を回収
除去し、式（５）の化合物の粗結晶を得ることができる
。この粗結晶を例えばイソプロピルエーテル等から再結
晶することにより、純粋な式（５）の化合物を得ること
ができる。

【００２０】この式（５）の化合物を、例えばメタノー
ル：ジクロロメタン＝約１：１の溶媒に溶解し、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リで処理することにより式（２）の化合物を得ることが
できる、更にこれをシリカゲルクロマトグラフィー等に
よって処理することにより光学純度１００％ｅ．ｅ．の
（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オール［式（２）の化合物］を得ること
ができる。以下、参考例、実施例により本発明の態様を
さらに具体的に説明する。

【００２１】

【参考例１】２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オンの合成 　　エチルビニルケトン７５．０ｇ（８９２ｍｍｏｌ）
とイソブチルアルデヒド９６．４ｇ（１．３４　ｍｏｌ
）の混合物を５０℃以下に保ち、かき混ぜながら濃硫酸
２．２５ｍｌを少しづつ加えた。混合液を室温で５時間
かき混ぜた後、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　　ｔｒａｐを装
着し、還流条件下に１６時間反応を行った。残渣を減圧
蒸留し、ｂ．ｐ．５４〜５５℃／５Ｔｏｒｒの２，４，
４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン８６．
２ｇを得た。

【００２２】

【参考例２】（±）−２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセン−１−オールの合成 　　エーテル８００ｍｌに水素化リチウムアルミニウム
１８．５ｇ（４８６ｍｍｏｌ）を溶解し、この溶液をか
き混ぜながら０℃に冷却して参考例１で得られたケトン
体６７．１ｇ（４８６ｍｍｏｌ）をエーテル３００ｍｌ
に溶解した溶液を滴下した。０℃で１時間かき混ぜた後
、水を少しづつ加えて水素化リチウムアルミニウムを分
解した。 固形物を濾過し洗浄後、濾液を濃縮して残渣を減圧蒸留
してｂ．ｐ．８９〜９０℃／１９Ｔｏｒｒの（±）−２
，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オー
ル６２．８ｇを得た。

【００２３】

【参考例３】（±）−２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセニルアセテート［式（４）の化合物］の合成
　　参考例２で得られたラセミ体アルコール６１．５ｇ
（４３９ｍｍｏｌ）、無水酢酸６７．３ｇ（６５９ｍｍ
ｏｌ）及びピリジン７７ｍｌの混合物をかき混ぜながら
０℃に冷却し、そこへＤＭＡＰ４．３ｇ（３５．２ｍｍ
ｏｌ）をすこしづつ加えた。さらに０℃で１時間かき混
ぜた後、反応液を氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽
出物を硫酸銅水溶液、炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後エーテルを回
収し、残渣を減圧蒸留してｂ．ｐ．８２〜８４℃／１０
．５Ｔｏｒｒの式（４）の化合物７５．７ｇを得た。

【００２４】

【実施例１】（±）−２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセニルアセテート［式（４）の化合物］の不斉
加水分解 　　式（４）の化合物２６．３ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を
０．１モル燐酸バッファー（イオン交換水：メタノール
＝８：２；ｐＨ７．５）１．１ｌ中に分散させ、激しく
かき混ぜながら−１０℃に冷却し、ブタ肝臓エステラー
ゼ（シグマ社製）５０２５０ｕｎｉｔを加えて６５時間
酵素分解を行った。反応液を食塩と塩化アンモニウムで
飽和させ、エーテルで３回抽出した。抽出液を炭酸ナト
リウム、食塩水で洗浄し、炭酸マグネシウムで乾燥後エ
ーテルを回収し、残渣２７．５ｇをシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製した。その結果、式（１）化合物
（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オール５．３２ｇ［ｂ．ｐ．６３〜６４
℃／３Ｔｏｒｒ；［α］Ｄ＝＋９５．７°（２１℃）（
Ｃ＝１．１３、ＭｅＯＨ）；１００％ｅ．ｅ．］及び式
（３）化合物（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセニルアセテート１７．７ｇ［ｂ．ｐ
．５７〜５７．５℃／２．５Ｔｏｒｒ；［α］Ｄ＝−３
９．５°（２１℃）；（Ｃ＝１．１０、ＭｅＯＨ）；４
１％ｅ．ｅ．］が得られた。

【００２５】

【実施例２】（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセニルアセテート［式（３）の化合物
］の光学純度の向上 　　式（３）の化合物７４ｇ（４０７ｍｍｏｌ）を実施
例１と同様にブタ肝臓エステラーゼで処理し、高光学純
度の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセニルアセテート［式（３）の化合物］４９．
３ｇ［ｂ．ｐ．５７〜５８℃／２Ｔｏｒｒ；［α］Ｄ＝
−９７．９°（２１℃）；（Ｃ＝１．０７、ＭｅＯＨ）
；９６％ｅ．ｅ．］及び式（１）の化合物１８．０ｇを
得た。

【００２６】

【実施例３】（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−オール［式（２）の化合物
］の合成 　　実施例２で得られた式（３）の化合物４９ｇ（２７
０ｍｍｏｌ，９６％ｅ．ｅ．）をメタノール７５０ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム７５．５ｇ（５５０ｍｍｏｌ）
を加えて室温で２時間かき混ぜた後、減圧下にメタノー
ルを回収し残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。抽
出液を洗浄、乾燥後エーテルを回収して粗製の式（２）
の化合物４２ｇ（９６％ｅ．ｅ．）を得た。

【００２７】次いで、これにピリジン５００ｍｌ及びＤ
ＭＡＰ２．９３ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加え、かき混ぜな
がら３，５−ジニトロベンゾイルクロライド８３ｇ（３
６０ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。室温で３時間かき混
ぜ反応を行った後、反応液を氷水中に注ぎ、エーテルで
数回抽出した。抽出液を稀塩酸水溶液、炭酸ナトリウム
水溶液、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、エ
ーテルを回収して式（５）の化合物の粗結晶８７ｇを得
た。これをイソプロピルエーテルから再結晶し、純粋な
式（５）の化合物７７．５ｇ［ｍ．ｐ．１３０〜１３１
℃、［α］Ｄ＝−１１８．５°（２１℃）、（Ｃ＝１．
０４；ＣＨＣｌ３）］を得た。

【００２８】この式（５）の化合物７６．５ｇ（２２９
ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（
１：１）１０５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５９．５
ｇ（４３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間かき混ぜた
後、溶媒を除去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。その結果、光学純度１００％ｅ．
ｅ．の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−
シクロヘキセン−１−オール［式２）の化合物；ｂ．ｐ
．８３〜８５℃／１３．５Ｔｏｒｒ；［α］Ｄ＝−９５
．９°（２１℃），（Ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）］３４
．５ｇを得た。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、ラセミ体の２，４，４
−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテートをエス
テル分解酵素で不斉加水分解することにより光学的に極
めて高純度の（Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−）−２
，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オー
ルを容易に合成することができる。すなわち本発明によ
れば、新規化合物である２，４，４−トリメチル−２−
シクロヘキセン−１−オールの両鏡像体を工業的に極め
て有利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率しかも
高光学純度をもって合成することができる。本発明方法
によって得られる光学活性な２，４，４−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１−オールは、例えば、香料化合
物、農薬などの合成中間体として極めて有用な化合物で
ある。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式（１） 【化１】 で表される（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−
   ２−シクロヘキセン−１−オール。
2. 【請求項２】下記式（２） 【化２】 で表される（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−
   ２−シクロヘキセン−１−オール。
3. 【請求項３】　　下記式（４） 【化３】 式中、Ａｃはアセチル基を示す、 で表される（±）−２，４，４−トリメチル−２−シク
   ロヘキセニルアセテートをエステル分解酵素で不斉加水
   分解し、次いで、該分解物より下記式（１）【化４】 で表される化合物を分離採取することを特徴とする（Ｒ
   ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
   セン−１−オールの製法。
4. 【請求項４】　　下記式（３） 【化５】 式中、Ａｃはアセチル基を示す、で表される（Ｓ）−（
   −）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル
   アセテートを加水分解処理し、次いで３，５−ジニトロ
   ベンゾイルハライドと反応せしめ、下記式（５）【化６
   】 式中、ＤＮＢは３，５−ジニトロベンゾイル基を示す、
   で表されるジニトロベンゾイル誘導体に導き、該誘導体
   をアルカリで処理することを特徴とする下記式（２）【
   化７】 で表される（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−
   ２−シクロヘキセン−１−オールの製法。