JPH05213871A

JPH05213871A - カイニン酸合成の中間体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH05213871A
Application number: JP4020895A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; 高野誠一; Kohei Inomata; 猪股浩平; Kuniro Ogasawara; 国郎小笠原
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1992-02-06
Publication date: 1993-08-24

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、キラリティーを極めて有効に制御
して合成反応を進行させることができるカイニン酸の合
成方法を提供することを目的としている。【構成】本発明は、キラリティーを有するアルコール
体を反応出発物質とし、分子内ポーソン・カンド反応を
利用するカイニン酸の合成方法。【効果】本発明によると、高い立体異性の制御が可能
となり、合成反応の各ステップでジアステレオ混合体か
らジアステレオマーの選択・分離等を行なうことが不要
なので効率的であり、反応の条件設定および操作が容易
であるので量産が可能であり、キラルな物質をも合成反
応の出発物質とすることができ、天然カイニン酸と同一
のカイニン酸を合成することができるという技術的効果
を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、駆虫薬および神経刺激
性活性剤として知られているカイニン酸の合成に有用な
中間体およびその製造方法に関する。本発明によると、
キラリティーを有する特定のアルコール体を出発物質と
し、立体異性をコントロールしつつ、分子内ポーソン・
カンド（Pauson-Khand）反応を複素環式化合物の合成反
応に用いることにより新規な中間物質を経て、カイニン
酸が合成される。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カイニ
ン酸は、海人草（マクリ）の有効成分で従来から回虫駆
除薬として使用され、あるいは、哺乳類、両生類のニュ
ーロンの刺激性物質としてハンチントン病やてんかん等
の研究に使用されてきた重要な化学物質である。カイニ
ン酸を得るには、珊瑚礁に生育する紅藻である海人草か
ら抽出する方法があるが、この方法には原料である海人
草の継続的な大量入手が困難であるという問題点があ
る。また、化学合成による方法があるが、この方法には
合成反応の際に、各中間体において存在する無数の光学
活性な立体異性体を選択し、制御しつつ合成反応を進行
させる反応条件の設定が難しく、非効率的であり、工業
的でないという問題点がある。

【０００３】そこで、本発明は、上記の事情を考慮し
て、難しい反応条件を設定する必要がなく、レジオコン
トロール（regiocontrol）とジアステレオコントロール
（diastereocontrol）とを行なうことができ、ポーソン
・カンド（Pauson-Khand）反応を複素環式化合物に利用
することにより、キラリティーを極めて有効に制御して
合成反応を進行させることができるカイニン酸の工業的
な合成方法に有用な、カイニン酸の中間体及びその製造
方法を提供することを目的としている。

【０００４】

【前記課題を解決するための手段】前記課題を解決する
ための前記請求項１に記載の発明は、下記（化１４）で
表わされるカイニン酸合成の中間体であり、

【０００５】

【化１４】

【０００６】ただし、ＲはＣＨ₂ ＯＢｎ（ただし、Ｂｎ
はベンジル基を表わす。）を表わし、Ｘは水酸基を表わ
し、Ｍｅはメチル基を表わす。

【０００７】請求項２に記載の発明は、下記（化１３）
で表わされるカイニン酸合成の中間体であり、

【０００８】

【化１３】

【０００９】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル
基を表わす。

【００１０】請求項３に記載の発明は、下記（化１１）
で表わされるカイニン酸合成の中間体であり、

【００１１】

【化１１】

【００１２】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル
基を表わす。

【００１３】請求項４に記載の発明は、下記（化９）で
表されるカイニン酸合成の中間体であり、

【００１４】

【化９】

【００１５】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル
基を表わす。

【００１６】請求項５に記載の発明は、下記（化１）で
表わされるアルコール体を下記（化２）で表わされるフ
タルイミド体を経由して下記（化３）で表わされるアミ
ン体を生成し、このアミン体から下記（化４）で表わさ
れる第３級カルバメート体を経由して（化５）で表わさ
れるイン−エン体を生成し、このイン−エン体をジコバ
ルトオクタカルボニルと反応させて（化６）で表わされ
るコバルト錯体を形成し、このコバルト錯体をＮ−メチ
ルモルフォリン−Ｎ−オキシドで処理して（化７）で表
わされるビシクロエノン体を生成し、このビシクロエノ
ン体を還元して（化８）で表わされる飽和ビシクロケト
ン体を生成し、この飽和ビシクロケトン体を還元して
（化９）で表わされるカイニン酸合成の中間体を製造す
ることを特徴とするカイニン酸合成の中間体の製造方法
である。

【００１７】

【化１】

【００１８】

【化２】

【００１９】

【化３】

【００２０】

【化４】

【００２１】

【化５】

【００２２】

【化６】

【００２３】

【化７】

【００２４】

【化８】

【００２５】

【化９】

【００２６】上記（化１）で示される出発原料から本発
明の中間体を経てカイニン酸を得る迄の合成経路を図面
と共に説明する。図１に示すように、上記（化１）で表
わされるキラリティー有するアルコール体とフタルイミ
ド、トリフェニルフォスフィンおよびジイソプロピルア
ゾジカルボキシレートとを溶媒中で反応させる。この反
応によって、キラリティーの反転した上記（化２）で表
わされるイミド体が生成する。

【００２７】前記イミド体（化２）と含水ヒドラジンと
を溶媒中で反応させると、１級アミンであるところの、
上記（化３）で表わされるアミン体が生成する。前記ア
ミン体（化３）とジイソプロピルエチルアミンおよびメ
チルクロロカーボネートとを反応させると、上記（化
４）で表わされるカルバメート体が生成する。前記カル
バメート体（化４）と（Ｅ）−１−クロロ−４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−ブテンとを溶媒中で還元条
件下に反応させると、上記（化５）表わされるイン−エ
ン体が生成する。

【００２８】前記イン−エン体（化５）とベンゼンとジ
コバルトオクタカルボニルとを反応させると、上記（化
６）で表わされるコバルト錯体が生成する。前記コバル
ト錯体（化６）とＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシ
ドとを反応させると、上記（化７）で表わされるビシク
ロエノン体が生成する。

【００２９】前記ビシクロエノン体（化７）における不
飽和結合を選択的に還元すると、上記（化８）で表わさ
れる飽和ビシクロケトン体が生成する。ただし、この反
応では、ジアステレオマーも同時に生成するが、それぞ
れを分離することなくジアステレオマーの混合物を次の
反応に供する。

【００３０】前記飽和ビシクロケトン体（化８）とｐ−
トルエンスルフォン酸とをアルコール溶媒中で反応させ
ることにより、上記（化９）で表わされるところの、カ
イニン酸合成の中間体であるアルコール体が生成する。
前記アルコール体（化９）とトリエチルアミンとメタン
スルフォニルクロライドと１、８−ジアザビシクロ
［５、４、０］ウンデカ−７エンとを反応させると、カ
イニン酸合成の中間体であるところの上記（化１１）で
表わされるエノン体が生成する。

【００３１】図２に示すように、前記エノン体（化１
１）とジイソブチルアルミニウムヒドリド及びヨウ化第
一銅から得られる錯体とをテトラヒドロフラン−ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド混合溶液中で反応させる
ことにより、図２における構造式１２を経由して、カイ
ニン酸合成の中間体であるところの上記（化１３）で表
わされるケトール体が生成する。

【００３２】前記ケトール体（化１３）をバイヤービリ
ガー（Baeyer-Villiger ）反応に供することにより上記
（化１４）で表わされるδ−ラクトン体が生成する。前
記δ−ラクトン体（化１４）をヨウ素、トリフェニルフ
ォスフィンおよびイミダゾールで処理して、図２におけ
る構造式１５で表わされるヨード体を生成し、前記ヨー
ド体につき、脱ベンジル化、Jones 酸化及びメチル化を
引き続いて行うことにより、図２における構造式１６で
表わされるアルコール体を経由して、図２における構造
式１７で表わされるラクトンエステル体を生成する。

【００３３】前記ラクトンエステル体と活性亜鉛と触媒
量の酢酸とを、エタノール中において反応させると、図
２における構造式１８で表わされるジカルボン酸が生成
し、更にメチル化により、図２における構造式１９で表
わされるジエステル体が生成する。前記ジエステル体
を、４０％含水水酸化ナトリウムのメタノール溶液で加
水分解することにより、図２における構造式２０で表わ
されるカイニン酸が生成する。以下、本発明について実
施例をもとに詳細に説明する。

【００３４】

【実施例】

（実施例１）イミド体（化２）の生成反応出発物質としてキラリティーを有するアルコ−ル体
（化１）４．０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン
６．５６ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミド
３．６８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷冷下
にジイソプロピルアゾジカルボキシレ−ト６．２ｍｌ
（２５．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。減圧
下に溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１；６）の
流分よりイミド体（化２）６．４ｇ（１００％）を得
た。

【００３５】データ；［α］_D ³⁰ ：＋３４．２°（ｃ０．８２，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２７６，１７７
７，１７２２；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，
１０．２Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
２，２０．３Ｈｚ），４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９
Ｈｚ），５．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．
８，１０．２Ｈｚ），７．２３（ｓ，５Ｈ），７．６２
−７．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２９３（Ｍ⁺ ），９１（１００％）。

【００３６】アミン体（化３）の生成前記イミド体（化２）６．４ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の
エタノ−ル（８０ｍｌ）溶液に含水ヒドラジン（８５％
／Ｈ₂ Ｏ）２．４ｍｌ（６３．０ｍｍｏｌ）を加え、２
０分間かけて加熱還流した。反応液に精製水（５０ｍ
ｌ）を加え、不溶物を溶解後、減圧下にエタノ−ルを留
去した。水層を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、ジ
クロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機
層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（４；１）の流分からアミン体（化
３）３．１１ｇ（８５％）を得た。

【００３７】データ；［α］_D ³¹ ：＋８．１°（ｃ１．２９，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２９０，１１０
０；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．７２（ｂｒｓ，２
Ｈ，Ｄ₂ Ｏで置換），２．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．７Ｈｚ），
３．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，４．４，７．０
Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，５
Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１７５（Ｍ⁺ ），９１（１００％）。

【００３８】カルバメ−ト体（化４）の生成前記アミン体（化３）２．９１ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下に、ジイ
ソプロピルエチルアミン３．８ｍｌ（２１．６ｍｍｏ
ｌ）およびメチルクロロカルボネ−ト１．５ｍｌ（２
０．０ｍｍｏｌ）を順次に加え，３０分間かけて撹拌し
た。反応液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、重
炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１；６）の流分からカルバメ−ト体（化４）３．３３
ｇ（８６％）を得た。

【００３９】データ；［α］_D ²⁷ ：＋３３．３°（ｃ２．０８，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２９４，１７２
２；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．７９
（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．
４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２３４（Ｍ⁺ ＋１），２３３（Ｍ⁺ ）９１
（１００％）；計算値：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₃ ２３３．１０５１，測定値：２
３３．０９９０。

【００４０】イン−エン体（化５）の生成水素化ナトリウム（６０％in oil）３０２ｍｇ（６．３
０ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液
に、前記カルバメ−ト体（化４）９４１ｍｇ（４．０４
ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）溶液
を、氷冷下に滴下し、３０分間かけて撹拌した。次いで
（Ｅ）−１−クロロ−４−テトラヒドロピラニルオキシ
−２−ブテン１．０ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）のジメチル
フォルムアミド（４ｍｌ）溶液を同温で滴下し、３０分
間かけて撹拌した。反応液に精製水（１０ｍｌ）を加え
た後、ジエチルエ−テル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有
機層を精製水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水
（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次に洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１；４）の流分からイ
ン−エン体（化５）１．３６ｇ（８７％）を得た。

【００４１】データ；［α］_D ²⁷ ：＋１１．２°（ｃ１．３３，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３２４６，１７０
７；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．３８−１．８９
（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），３．３２−４．４４（ｍ，７Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．７８（ｍ，４Ｈ），５．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１５−５．３
４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３８７（Ｍ⁺ ），９１（１００％）。

【００４２】コバルト錯体（化６）の生成前記イン−エン体（化５）８７３ｍｇ（２．５２ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液にジコバルトオクタカ
ルボニル１．０３ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）を加えて室温
で７時間かけて撹拌した。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１；６）の流分から粗コバルト錯体（化６）１．３１
ｇ（８２％）を得た。それ以上の精製を行なうことなく
次の反応に用いた。

【００４３】ビシクロエノン体（化７）の生成前記コバルト錯体（化６）３．５９ｇ（５．３３ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にＮ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド３．７５ｇ（３２．０ｍｍｏ
ｌ）を氷冷下に加え、３０分間かけて撹拌した。反応液
をシリカゲルを用いてろ過した後、減圧下に溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１；１）の流分からジ
アステレオ混合物としてビシクロエノン体（化７）１．
９３ｇ（８４％）を得た。ジアステレオマ−の分離を行
なうことなく次の反応に用いた。

【００４４】飽和ビシクロケトン体（化８）の生成水素化リチウムアルミニウム２４７ｍｇ（６．５１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン−ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（４：１ｖ／ｖ，１２．５ｍｌ）溶液に、
−７８℃下にヨウ化第一銅１．２４ｇ（６．５１ｍｍｏ
ｌ）を加え、１時間かけて撹拌した。反応液に前記ビシ
クロエノン体（化７）１．９３ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン−ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド（４：１ｖ／ｖ，１２．５ｍｌ）溶液を７分間か
けて滴下し、同温で２５分間かけて撹拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）およびセライ
トを加え、室温で２時間かけて撹拌した後、セライトろ
過に付した。水層をジエチルエ−テル（３０ｍｌ×３）
で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍｌ）及び飽和食
塩水（２０ｍｌ）で順次に洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（１；１ｖ／ｖ）の流分からジアステレオ混合物
として飽和ビシクロケトン体（化８）１．６８ｇ（８６
％）を得た。ジアステレオマ−の分離を行なうことなく
次の反応に用いた。

【００４５】アルコ−ル体（化９）の生成前記飽和ビシクロケトン体（化８）１．３６ｇ（３．２
６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１２ｍｌ）溶液にｐ−トル
エンスルフォン酸一水和物１９ｍｇ（０．０９７８ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１時間かけて撹拌した。反応液を減
圧下に溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）で希釈し、重ソウ水溶液（１０ｍｌ）および飽和食
塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１；１）の流分からアルコ−ル体（化９）６５１ｍｇ
（６０％）を得た。

【００４６】データ；［α］_D ³⁰ ：−１８．３°（ｃ０．６２，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４５８，１７４
１，１６９４；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．８８−２．２９
（ｍ，２Ｈ），２．３０−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．
４４−４．０５（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），
４．５３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（Ｍ⁺ ），２１２（１００％），９
１；計算値：Ｃ₁₀Ｈ₁₄ＮＯ₄ ２１２．０９２７，測定値：２
１２．０９２７。

【００４７】エノン体（化１１）の生成前記アルコ−ル体（化９）７８６ｍｇ（２．３６ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルア
ミン０．４３ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）及びメタンスル
フォニルクロリド０．２２ｍｌ（２．８３ｍｍｏｌ）を
氷冷下に順次に加え、１０分間かけて撹拌した後、１，
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
０．７１ｍｌ（４．７２ｍｍｏｌ）を加え、１時間かけ
て同温で撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）で希釈し、５％塩酸溶液（５ｍｌ）、重ソウ水溶液
（５ｍｌ）および飽和食塩水（５ｍｌ）で順次に洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
して粗エノン体（化１１）を得、精製することなく次の
反応に用いた。

【００４８】ケトール体（化１３）の生成ヨウ化第一銅３５８ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン−ヘキサメチルホスホリックトリアミド
（４：１ｖ／ｖ１０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルア
ルミニウム０．３４ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）を−７８
℃で加え１時間かけて撹拌した後、前記エノン体（化１
１）４９４ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン−ヘキサメチルホスホリックトリアミド（４：１ｖ
／ｖ５ｍｌ）溶液を加え、１５分間かけて撹拌した。次
いで反応液に乾燥したばかりのパラフォルムアルデヒド
９４１ｍｇ（３１．４ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇
温し、２．５時間かけて撹拌した。反応液に氷冷下に飽
和塩化アンモニウム水（１０ｍｌ）およびセライトを加
え、４時間かけて撹拌した後、セライトろ過に付し、水
層をジエチルエ−テル（１５ｍｌ×３）で抽出し、合わ
せた有機層を重ソウ水溶液（１０ｍｌ）および飽和食塩
水（１０ｍｌ）で順次に洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（２；１ｖ／ｖ）の流分からアルコ−ル体（化１
３）４６５ｍｇ（８５％）を得た。

【００４９】データ；［α］_D ³⁰ ：＋１８．２°（ｃ１．９１，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４４６，１７３
２，１６９４；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．０１（ｓ，３Ｈ），
１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ₂ Ｏで置換），１．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），２．７９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２−
４．０１（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．５
２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（Ｍ⁺ ），９１（１００％）。

【００５０】δ−ラクトン体（化１４）の生成前記ケトール体（化１３）４６５ｍｇ（１．３４ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に炭酸水素ナト
リウム２．２５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）およびｍ−クロ
ロ過安息香酸１．６５ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）を室温下
に順次に加え、２時間かけて撹拌した。反応液にジメチ
ルスルフィド（０．３ｍｌ）および精製水（１０ｍｌ）
を加え、水層をジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出
した。合わせた有機層を重ソウ水溶液（１０ｍｌ）およ
び飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン（１；１ｖ／ｖ）の流分からケトール体（化１
３）１０７ｍｇ（２３％）を回収し、ジエチルエ−テル
−ジクロロメタン（１；１ｖ／ｖ）の流分からδ−ラク
トン体（化１４）３３２ｍｇ（６８％）を得た。

【００５１】データ；［α］_D ²⁸ ：−１２．２°（ｃ２．０３，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４３０，１７２
８，１６９４；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．２８（ｓ，３Ｈ），
１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ₂ Ｏで置換），１．１０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，２１．０），２．０８−
３．１９（ｍ，４Ｈ），２．１０−３．８６（ｍ，６
Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），
７．３２（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３６４（Ｍ⁺ ＋１），３６３（Ｍ⁺ ），２
４２（１００％），９１；計算値：Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₆ ３６３．１６８２，測定値：３
６３．１６８。

【００５２】ヨ−ド体（図２中の構造式１５）の生成前記δ−ラクトン体（化１４）１６２ｍｇ（０．４４６
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−アセトニトリル
（４：１ｖ／ｖ１０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィ
ン７０２ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）、イミダゾ−ル１８
２ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ素６８０ｍｇ
（２．６８ｍｍｏｌ）を順次に加え、１２時間かけて加
熱還流した。反応液をテトラヒドロフラン−ジエチルエ
−テル（１；１ｖ／ｖ１０ｍｌ）で希釈し、精製水（５
ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、
重ソウ水溶液（５ｍｌ）及び飽和食塩水（５ｍｌ）で順
次に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１；３ｖ／
ｖ）の流分からヨ−ド体（構造式１５）１３２ｍｇ（６
３％）を得た。

【００５３】データ；［α］_D ³² ：−３０．１°（ｃ０．４２，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７３７，１７０
０；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．５０（ｓ，３Ｈ），
２．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１１．９），２．
５５−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．８８
（ｍ，８Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，
２Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４７４（Ｍ⁺ ＋１），４７３（Ｍ⁺ ），３
５２（１００％）；計算値：Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₄ Ｉ：３５２．００４８，測定
値：３５２．００５２。

【００５４】アルコ−ル体（図２中の構造式１６）の生
成前記ヨ−ド体（構造式１５）１３１ｍｇ（０．２７７ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、−７０℃
で三臭化ホウ素０．４２ｍｌ（１Ｍ溶液中にジクロロメ
タン０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間かけて撹拌
した。反応液に炭酸水素ナトリウム水（５ｍｌ）を加
え、水層をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（４；１ｖ／ｖ）
の流分からアルコ−ル体（図２中の構造式１６）７０ｍ
ｇ（６６％）を得た。

【００５５】データ；［α］_D ³⁰ ：−９．０２°（ｃ１．４１，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：３４４０，１７２
８，１６９４；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．５０（ｓ，３Ｈ），
２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１６．０Ｈｚ），
２．５０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．４４
（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．８７（ｍ，５Ｈ，１Ｈ，
Ｄ₂ Ｏで置換），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５２（Ｍ⁺ −ＣＨ₂ ＯＨ，１００％）２
６５；計算値：Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₄ Ｉ：３５２．００４８，測定
値：３５２．００４９。

【００５６】ラクトンエステル体（図２中の構造式１
７）の生成前記アルコ−ル体（構造式１６）７０ｍｇ（０．１８３
ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）溶液に８Ｎジョ−ンズ
試薬０．１１ｍｌ（０．９１４ｍｍｏｌ）を氷冷下に加
え、１５分間かけて撹拌した後、室温で更に３５分間か
けて撹拌した。反応液にイソプロパノ−ル（０．１ｍ
ｌ）、精製水（５ｍｌ）及び濃塩酸（０．１ｍｌ）を加
え、水層をジクロロメタン（５ｍｌ×３）で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）に溶解し炭酸カ
リウム１２０ｍｇ（０．８６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メ
チル０．１１ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）を順次に加え、
室温で３０分間かけて撹拌した。反応液に精製水（５ｍ
ｌ）を加え、水層をジエチルエ−テル（１０ｍｌ×３）
で抽出した。合わせた有機層を精製水（３ｍｌ）及び飽
和食塩水（３ｍｌ）で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（２；１ｖ／ｖ）の流分からラクトンエステル体
（図２中の構造式１７）４０ｍｇ（５３％）を得た。

【００５７】データ；［α］_D ³⁰ ：＋９．０°（ｃ０．５２，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７４２，１７１
２；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２．００（ｓ，３Ｈ），
２．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，１３．１Ｈ
ｚ），２．６０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．２９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：４１２（Ｍ⁺ ＋１），４１１（Ｍ⁺ ）３
５２（１００％）；計算値：Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₆ Ｉ：４１２．０２５９，測定
値：４１２．０２３７，計算値：Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＯ₄ Ｉ：３５２．００４８，測定
値：３５２．００７０。

【００５８】ジエステル体（図２中の構造式１９）の生
成前記ラクトンエステル体（構造式１７）４０ｍｇ（０．
０９７３ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（１ｍｌ）溶液に活性
亜鉛（０．２９２ｍｍｏｌ）１９ｍｇ及び酢酸（１滴）
を順次に加え、２０分間かけて超音波を照射した。反応
液をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、１０％塩酸
水溶液（５ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジメチルフォル
ムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム５３ｍ
ｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）及びヨ−ドメタン０．０４８
ｍｌ（０．７７２ｍｍｏｌ）を順次に加え室温で２０分
間かけて撹拌した。反応液に精製水（５ｍｌ）を加え、
ジエチルエ−テル（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた
有機層を精製水（５ｍｌ）及び飽和食塩水（５ｍｌ）で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１；３ｖ／ｖ）の
流分からジエステル体（図２中の構造式１９）１７ｍｇ
（５９％）を得た。

【００５９】データ；［α］_D ³⁰ ：−２５．６°（ｃ０．８６，クロロホル
ム）；ＩＲνｍａｘ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1：１７４２，１７１
１；ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．７１（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７），２．３２（ｓ，１
Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３１−
３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）３．７０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１），３．７８（ｓ，３Ｈ），
４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．７Ｈｚ），
４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１
Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：２９９（Ｍ⁺ ），２６７，２４０（１０
０％），１８０，１３８；計算値：Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₆ ：２９９．１３６９，測定値：
２９９．１３８１。

【００６０】カイニン酸（図２中の構造式２０）の生成前記ジエステル体（構造式１９）１５０ｍｇ（０．５０
２ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５ｍｌ）溶液に４０％（ｗ
／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ（０．０５ｍｏ
ｌ）を加え、１２時間かけて加熱還流した。反応液を減
圧下に溶媒を留去し、残渣を陰イオン交換樹脂（ＩＲＡ
−９０４）に付し、中性になるまで精製水を流した後、
１Ｎギ酸水溶液の流分から粗カイニン酸（化２０）を
得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ（水洗シ
リカ）に付し、ｎ−ブタノ−ル−酢酸−水（４；１：５
ｖ／ｖ）の流分からカイニン酸（構造式２０）９０．９
ｍｇ（７８％）を得た。

【００６１】データ；ｍｐ：２４５℃（ｄｅｃ）；［α］_D ³⁰ ：−１３．９°（ｃ０．５０，水），天然物のデータ：ｍｐ：２４５℃（ｄｅｃ）；［α］_D ²² ：−１４．２°（ｃ０．２３，水），その他の諸スペクトルデ−タは天然カイニン酸のそれと
完全に一致した。

【００６２】ジエステル体（構造式１９）天然カイニン
酸からの合成カイニン酸（構造式２０）３００ｍｇ（１．２９ｍｍｏ
ｌ）のジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下
にジイソプロピルエチルアミン０．７２ｍｌ（４．１４
ｍｍｏｌ）及びメチルクロロカルボネ−ト０．３０ｍｌ
（３．８８ｍｍｏｌ）を順次加え、１０分間かけて撹拌
した後、室温でさらに１２時間かけて撹拌した。反応液
に重ソウ水溶液（２０ｍｌ）を加え、ジエチルエ−テル
（５ｍｌ）で洗浄した。水層に濃塩酸（５ｍｌ）を加え
て酸性にし、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣をジメチルフォルムアミド（５ｍｌ）に溶解
し、炭酸カリウム１．１１ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）及び
ヨ−ドメタン０．５０ｍｌ（８．０４ｍｍｏｌ）を順次
に加え、室温で２時間かけて撹拌した。反応液に精製水
（１０ｍｌ）を加えジエチルエ−テル（１５ｍｌ×３）
で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１；４ｖ／ｖ）の流分からジエステル（構造式１９）
２６８ｍｇ（６９％）を得た。

【００６３】データ；［α］_D ²⁹ ：−２３．８°（ｃ１．０７，クロロホル
ム）その他の諸スペクトルデ−タは天然カイニン酸のそれと
完全に一致した。

【００６４】

【発明の効果】上述した本発明によると、高い立体異性
の制御が可能となり、合成反応の各ステップでジアステ
レオ混合体からジアステレオマーの選択・分離等を行な
うことが不要なので効率的であり、反応の条件設定およ
び操作が容易であるので量産が可能であり、キラルな物
質をも合成反応の出発物質とすることができ、天然カイ
ニン酸と同一のカイニン酸を合成することができるとい
う技術的効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、（化１）で表わされるキラリティー有
するアルコール体からカイニン酸を合成する反応経路の
途中までを示す反応経路説明図である。

【図２】図２は、図１で示す反応経路に引き続きカイニ
ン酸を合成するまでの反応経路を示す反応経路説明図で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記（化１４）で表わされるカイニン酸
合成の中間体。【化１４】ただし、ＲはＣＨ₂ ＯＢｎ（ただし、Ｂｎはベンジル基
を表わす。）を表わし、Ｘは水酸基を表わし、Ｍｅはメ
チル基を表わす。
【請求項２】下記（化１３）で表わされるカイニン酸
合成の中間体。【化１３】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル基を表わす。
【請求項３】下記（化１１）で表わされるカイニン酸
合成の中間体。【化１１】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル基を表わす。
【請求項４】下記（化９）で表わされるカイニン酸合
成の中間体。【化９】ただし、Ｍｅはメチル基、Ｂｎはベンジル基を表わす。
【請求項５】下記（化１）で表わされるアルコール体を
下記（化２）で表わされるフタルイミド体を経由して下
記（化３）で表わされるアミン体を生成し、このアミン
体から下記（化４）で表わされる第３級カルバメート体
を経由して（化５）で表わされるイン−エン体を生成
し、このイン−エン体をジコバルトオクタカルボニルと
反応させて（化６）で表わされるコバルト錯体を形成
し、このコバルト錯体をＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−
オキシドで処理して（化７）で表わされるビシクロエノ
ン体を生成し、このビシクロエノン体を還元して（化
８）で表わされる飽和ビシクロケトン体を生成し、この
飽和ビシクロケトン体を還元して（化９）で表わされる
カイニン酸合成の中間体を製造することを特徴とするカ
イニン酸合成の中間体の製造方法。【化１】【化２】【化３】【化４】【化５】【化６】【化７】【化８】【化９】