JPS58110539A - カルバプロスタサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 を有する新規なカルバプロスタサイクリン類に関するも
のである。 上記式中、　Ｒ１は水素原子または水酸基の保時基を示
し　　Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アラルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アル−キ
シ置換アルキル基、オキソ置換アルキル基、アルキル置
換シクロアルキル基、了り−ルオキシメチル基またはア
ラルキルオキシメチル基を示し　　Ｈｈは水素原子また
はアルキル基を示し、ムはエチレン基、トランス−ビニ
レン基またはエチニレン基を示し、ｎは１乃至８の整数
を示す。 ｒｊ’＋１記一般式（１）において、好適にはＲ１は水
素原子または例えば２−テトラヒドロフラニル、２−テ
トラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル、２−テトラヒドロチオピラニルのようなア
ルコキシ基を置換分として有するか有しない環内Ｋｌｌ
素原子または硫黄原子を含有する複素製基、１−メトキ
シエチル、１−エトキシエチル、のようなアルコキシ基
を置換分として有する低級アルキル基、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔ＠Ｍ−ブチルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基郷の水酸基の保護
基を示し、　Ｒ２は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペン
チル。 イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル
、１１％−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ
−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メ
チルノニル、１−エチルオクチル、ｎ−デシル、２−メ
チルデシル％２−エチルデシルのような炭素数１乃至１
２個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基１例
えばビニル、アリル％２−ブテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−へキセニル、Ｓ
−へフチニル、６−メチル−５−へブテニル、Ｌ＠−ジ
メチル−５−ヘプテニル、１．１．　＠　−）ジメチル
−５−へフチニル、６−エチル−５−オクテニル、２６
−シメチルー５−オクテニル％６−ニチルー５−オクテ
ニル、２．６−シエチルー５−オクテニルのような炭素
数２乃至％２個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
ケニル基、例えば二φｔ、グロパルギル、２−ブチニル
、トメチル−２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペン
チニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−へキシニル
、３−ヘキシニル、２−へブチニル、２−オクテニル、
２−デシニル、１，１−ジメチル−３−デシニルのよう
な炭素数２乃至１２個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキニル基、例えば芳香３ｊに置換基としてメチル
、エチル、Ω−プロピル、イソプロピルのような低級ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イン
プロポキシのような低級アルコキシ基、フッ素、塩素、
臭素のようなハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル
基を有していてもよいベンジル、フェネチル、フェニル
プロピルのようなアラルキル基、例えば４−ヒドロキシ
ブチル、１−メチル−４−ヒドロキシブチル、Ｓ−ヒド
ロキシブチル、４−メチル−４−ヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、８−ヒト四キシオクチル、１
ｏ−ヒトルキシデシル、２−メチル−１０−ヒドロキシ
デシル、２−エチル−１０−ヒドロキシデシルのような
ヒドロキシ基で置換された炭素数４乃至１２個を有する
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基例えば４−メトキ
シブチル％　１−メチル−４−メトキシブチル、Ｓ−メ
トキシペンチル、Ｓ−エトキシペンチル、４−メチル−
４−メトキシペンチル、６−メトキシデシル、８−メト
キシオクチル、１０−メトキシデシル、２−メチル−１
０−メトキシデシル、２−エチル−１０−メトキシデシ
ルのような低級アルコキシ基で置換された炭素数４乃至
１２個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、
例えば３−オキソブチル、４−オキソペンチル、１−メ
チル−４−オキソペンチル、４−オキソヘキシル、１．
１−ジメチル−４−オキソペンチル、４−オキソオクチ
ル、４−オキソデシル、２−エチル−４−オキソデシル
のようなオキソ基で置換さハた炭素数４乃至１２個を有
する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、例えば３−
メチルシクロペンチル、３−エチルシクロペンチル、３
−ｎ−プロピルシクロペンチル、３−イソプロピルシク
ロペンチル、３−ｎ−ブチルシクロペンチル、３−イ）
ブチルシクロペンチル、３−ローペンチルシクロペンチ
ル、３−メチルシクロヘキシル、３−エチルシクロヘキ
シル、３−ｎ−プロピルシクロヘキシル、３−イソプロ
ピルンクロヘキシル、３−ｎ−ブチルシクロヘキシル、
３−イソブチルシクロヘキシル、３−ｎ−ペンチルシク
ロヘキシルのような低級アルキル基でＶ換された２若し
くは６員穣シクロアルキル基、例えば芳香１１に置換基
としてメチル、エチル、Ω−プロピル、イソプロピルの
ような低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、インプロポキシのような低級アルコキシ基、フ
ッ素、塩凧、臭素のようなハロゲン原子若しくはトリフ
ルオロメチル基を有していてもよいフェニルオキシメチ
ルのようなアリールオキシメチル基または例えば芳香３
ＪＩＫ置換基−としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、
インプロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシのような低級ア
ルコキシ基、フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子
若しくはトリフルオロメチ・ル基を有していてもよいベ
ンジルオキシメチル、７エネチルオキシメチル、フェニ
ルプロピルオキシメチルのようなアラルキルオキシメチ
ル基な示し、　Ｒ６は水素原子または例えばメチル゛、
エチル、ｎ−プロピル、イングロビル％ｎ−ブチル、イ
ソブチル、１ｅｃ−ブチル、のよ５な炭素数１乃主４個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示し１
人はエチレン基、トランスービニレン基またはエチニレ
ン基を示し、ｎは１乃至８の整数を示す。 さらに特に好適な化合物としては、　Ｒ１が水素原子ま
たは例えば２−テトラヒドロピラニル、１−メトキシエ
チル、１−エトキシエチル、ジメチル−ｔａｒｔ−ブチ
ルシリルのような水酸基の保腰基を示し、　Ｒ２が例え
ばｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、インペンチ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘ
キシル、２−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、１゜１−
ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−オクチル
、２−メチルオクチル、２−エチルオクチル、２−エチ
ルデシルのような炭素数４乃至１２個を有するアルキル
基、例えば２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペン
テニル、４−へキセニル、５−へブテニル、−−メｆｋ
−５−へブテニル、Ｌ６−シメチルー５−へブテニル、
１．１．６−　）ジメチル−５−へブテニル。 ６−メチル−５−オクテニル、λ・６−シメチルー５−
オクテニル、６−エチル−５−オクテニル、λ６−ジニ
チルー５−オクテニルのような炭素数５乃至１２個を有
するアルケニル基、例工ｕｔ　２−　ペンチニル、３−
ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−へキシ
ニル、３−へキシニル、２−へブチニル、２−オクテニ
ル、２−ｆシニＪ／、　　１．　ｌ　−ジメチル−３−
デシニルのような炭素数５乃至１２個を有するアルキニ
ル基、例えば芳香］！ｌＫ置換基として塩素、トリフル
オロメチルを有していてもよいベンジルのようなアラル
キル基、例えば５−ヒドロキシペンチル、４−メ′チル
ー４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、
８−ヒドロキシオクｆ１．Ｓｏ−ヒドロキシデシル、２
−７１９に−１０−ヒドロキシデシル％２−エチル−ｊ
Ｑ　−ヒドロキシデシルのような炭素数５乃至％２個を
有するヒドロキシ置換アルキル基、例えば２−メトキシ
ペンチル、５−エトキシペンチル、４−メチル−４−メ
トキシペンチル、＠−メ）キシヘキシル、８−メトキシ
オクチル、１０−メトキシデシル、２−メチル−１０−
メトキシデシル、２−メチル−１０−メトキシデシル、
２−エチル−１０−メトキシデシルのような炭素数５乃
至１２個を有する低級アルコキシ置換アルキル基、例え
ば４−オキソペンチル、１−メチル−４−オキソペンチ
ル、４−オキソヘキシル、１．１−ジメチル−４−オキ
ソペンチル、４−オキソオクチル、４−オキソデシル、
２−エチル−４−オキソデシルのような炭素数５乃至１
２個を有するオキソ置換アルキル基、例えば３−エチル
シクロペンチル、３−ｎ−プロピルシクロペンチル、３
−イソプロピルシクロペンチル、３−ｎ−ブチルシクロ
ペンチル、３−インプチルシクロペンチル、３−ｎ−ペ
ンチルシクロペンチル、３−エチルシクロヘキシル、３
−Ω−プロピルシクロヘキシル、３−イソプロピルシク
ロへΦシル、＄−ｎ−７’？ルシクロヘキシル、３−Ｑ
−ペンチルシクロヘキシルのような低級アルキル置換シ
クロアルキル基、例えば芳香３ｊｌＫ置換基として塩素
、トリフルオロメチルを有していてもよいフェニルオキ
シメチルのようなアリールオキシメチル基または例えば
芳香環に塩素、トリフルオロメチルを有していてもよい
ベンジルオキシメチルのようなアラルキルオキシメチル
基を示し　　Ｈａは水素原子または例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至
３個を有するアルキル基な示し１人がエチレン基な示し
、ｎが２乃至４の整数である化合物があげられる。 従来１強力な血小板凝集阻害作用を表わす化合物である
カルバプロスタサイクリン鍔導体ＣＤ）の合成は、下記
に示すように 〔ム〕〔Ｃ〕 ＋２−異性体 ＣＤ） 〔上記式中、Ｒは炭化水素残基な示し、Ｋは水酸基の保
護基を示す。〕 ケト化合物〔Ａ″ｌ　Ｋ　Ｗｉｔｔｉｇ試薬（Ｂ）を反
応させて、生成物〔Ｃ〕を得

【その水酸基の保護基を除
去することによって行なわれているが、本合成法忙よる
と原料化合物（Ａ）を得るまでめ製造工程は長く、また
化合物［Ａ］とＣＢ〕とのＷｉｔｔｉｇ反応においては
反応液の塩基性によって反応が円滑に進行しない場合が
あり、さらに生成物Ｃｏ）　Ｋ、は２−異性体の混在が
避けられず、その分離が１峻であった。 本発明者等は本ａＵａを解決すべく鋭意研究を進めた結
果、前記一般式ＣＩ）を有する化合物がカルバプロスタ
サイクリン類の重要な合成中間体であることを見い出し
て、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明の一般式 （式中・　Ｒ１・Ｒ２・Ｒ３・Ａおよび０％１前述した
ものと同意義を示す。） を有する化合物をジアルキルホルムアミドジアルキルア
セクールで処理すると、一般式（式中％　Ｒ’　、　Ｒ
２，Ａおよびｎは前述したものと同意義を示し　　Ｒ４
はアルキル基を示す。）を有するカルバプロスタサイク
リン類を得ることができる。本反応は立体特異的に進行
し、化合物（１１において中位の配位がβ−ヒドロキシ
畿である化合物を用いると、目的の化合物（１）のＥ−
異性体が得られ、α−ヒドロキシ屋屋台合物用いると、
化合物（１）の２−異性体が得られる。 従つ【、本方法においては、従来法より工程が短く、立
体異性体の分離操作も容易である利点を有することが明
らかとなった。 化合物　　　Ｒ”　Ｒ’　　　　　Ｒ’　　　　Ａ　　
　ｎ化合物Ｒ’　　　　　　　　Ｒ”　　　　　Ｒ墨　
　　Ａ。 ”　　　Ｏａａ　　”　　×”　” ０３　　　亡　　Ｎい。、Ｈｐ４３ −−Ｉ５　　　ズ又声３　ＨＨ〉４３ （ロ）　　う　　几１５　　Ｈｐ４３ 鏝　　ゆ　　△００　　Ｈρ＜Ｈｓ （４１）　　　Ｏ△０へ○　　Ｈｐ（Ｈ３本発明の前記
一般式（Ｉ）を有する化合物における置換基Ｒ１が水素
原子を表わす一般式を有する化合物は一般式 を有する化合物を塩基で処理することによって得られる
。 上記式中、　Ｒ’　、　Ｒ”　、ムおよびｎは前述した
ものと同意義を示し　Ｒ４およびＲ１は同一または異な
ってアルキル基を示す。ここでＲ４およびＲ５ハ好適に
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ロー
プチル、イソフチル、（８）−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖収着しくは分枝鎖状のアルキル基
を示す。 前記一般式（Ｉａ）を塩基で処理する反応は溶剤の存在
下で行なわれる。使用される塩基としては一般にエステ
ル化合物の加水分解反応に用いられる塩基が特に限定な
く用いられるが、好適には水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸す）　リウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩をあげる
ことができる。使用される溶剤とし【は特化限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール類着し
くはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類等の有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温
度忙は特に限定はなく、通常はＯＣ乃至溶剤の還流温度
で行なわれ、好適には室温付近乃至約ｓＯＣで行なわれ
る。反応時間は反応温度忙よって異なるが１通常は１０
分乃至１０時間である。 反応終了後１本加水分解反応の目的化合物（Ｉａ）は常
法に従って反応混合物から採取される。 例えば反応終了後１反応混合物を水で希釈して、希塩酸
、希硫酸のよ５な希鉱酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチ
ルのような有機溶剤を加えて抽出し、得られる有機溶剤
層を飽和食塩水で洗浄し乾燥した後、有機溶剤層より溶
剤を留去することによって得られる。 なお、前記一般式（１）な有する化合物における置換基
Ｒ″が低級アルキル基を表わす化合物はＮ　法、　例、
ｔ　ハヘンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸で処理する
ことによってラクトン化し、得られたラクトン化合物を
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの
存在下でメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
イソプロピルアルコール等のアルコールと反応させて、
相当するエステル化合物を得ることができる。 次いで、このようにして得られる前記一般式％式％ を有する化合物をジアルキルホルムアミドジアルキルア
セタールで処理すると、一般式を有するカルバプロスタ
サイクリン類を得ることができる。 上記式中、　　Ｒ’　、　Ｒ２，Ｒ’　、　Ａおよびｎ
は前述したものと同意義を示し、　Ｒ６はアルキル基、
好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ７”Ｏｋ
’ル、１−ブチル、イソブチル、ｍ−ブチルのような炭
素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
キル基を示す。 前記一般式（Ｉ）を有する化合物をジアルキルホルムア
ミドジアルキルアセタールで処１１スる反応は溶剤の存
在下で行なわれる。使用されるジアルキルホルムアミド
ジアルキルアセタールは一般式 ％式％ のような低級アルキル基な示す。） で表わされるが、好適にはジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールが用いられる。使用される溶剤としては本
反応に関与しない不活性有機ｍ剤であれば９に限定はな
いが、メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素ＩＩ、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類が好適である。 反応温度および反応時間に＋Ｓ特に限定はないが、室温
付近で１０分間乃至２時間反応した後、さらに１乃至Ｓ
時間加熱還流すること忙よって好適九行なわれる。 本反応は前述したように立体特異的であり、また原料化
合物（１）の置換基ＲＭが水素原子を表わすカルボン識
化合物を使用した場合には、前記一般式（転）を表わす
化合物のアセタール部分のアルキル基でエステル化され
た化合物（Ｉ）が得られる。 反応終了後、本反応の目的化合物（１）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物を水で希釈して、酢酸エチルのような有機溶剤を加
えて抽出し、得られる有機溶剤層を水で洗浄し乾燥した
後、有機溶剤層より溶剤を留去することによつ【得られ
る。 さらに、上記の各反応工程の目的化合物は必要ならば常
法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィーなどの手段によって精製することができる。 ここで得られる前記一般式（１）を有する化合物は、常
法に従って水酸基の保饅基の除去およびエステル基の加
水分解反応を行なうことによって１強力な血小板凝集阻
止作用を表わす一般式（式中、　Ｒ、Ａおよびｎは前述
したものと同意義を示す。） を有するカルバプロスタサイクリン類を製造することが
できる。 本発明の方法を実施するに当って原料化合物として用い
た前記一般弐億）を有する化合物は新規な化合物であり
、例えば次のような方法で製造することができる。 （■）（■）　　　　　　（■） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　（１）１１ （ＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ
Ｉ）（ＸＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＩ）（ｘｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｘ％［）上記式中、Ｒ１、ｎ２　、　Ｒ４、Ｈ！ｌおよ
びｎは前述したものと同意義を示し、　Ａしはアセチル
、プロピオニル、ｎ−ブチリル、インブチ１】ルのよう
な低級脂肪族アシル基またはベンゾイル、ｐ−メトキシ
ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イルのような芳香＆アシ以下、一般式（ロ）を有する化
合物を出発原料として、前記一般式（至）における置換
基ムがトランス−ビニレン基を表わす化合物ＣＩｌ＆）
を製造する各工程について説明する。 第１工程は前記一般式（至）を有する化合物を製造する
工程で、一般式（ロ）を有する化合物を脱エステル化反
応に付することによって達成される。 反応は常法に従って溶剤としてジメチルスルホキシドを
用いて食塩、沃化ナトリウム、シアン化す）９ウムのよ
うな無機塩の存在下で加熱還流することによって行なわ
れる。 第２工程は前記一般式機を有する化合物を製造する工程
で、一般式（至）を有する化合物を塩基の存在下で一般
式 ％式％（） （式中、ＲＳＦｉ前述したものと同意義を示し、Ｘは塩
素、臭素のようなハロゲン原子を示す。）を有する酸パ
ライト化合物と反応させることによって達成される。反
応に使用される塩基としチウム、フェニルリチウムのよ
うな有機リチクム化合物などが好適である。反応は不活
性溶剤の存在下で行なわれるが、使用される溶剤としで
（よエチルエーテル うなエーテル類が好適である。 第３工程は前記一般式〇を有する化合物を製造する工程
で、一般式（至）を有する化合物を還元することによっ
て達成される。反応に使用される還元剤としては常法に
従って水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム
、水素化ホウ素リチウム、水素化トリーｔｅｒｔーブト
ギシアルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属
化合物が好適である。使用される溶剤としてはエチルエ
ーテル エーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類が好適である。 第４工程は前記一般式ωを有する化合物を製造する工程
で、一般式〇を有する化合物を一般ａ　ｏ　Ｏ　Ｈ　　
　　　　　　　　　　ＣＸＫ）（式中、ムＧは前述した
ものと同意義を示す。）を有するカルボン酸の反応性誘
導体と反応させることによって達成される。反応に使用
される前記一般式（ＸＩＫ）を有するカルボン酸の反応
性誘導体としてはアセチルクロリド、グロピオニルクロ
リド、ｎ−ブチリルクロリド、インブチリルプロミド、
ベンゾイルクロリド、ｐ−ニトロベンゾイルクロリドの
ような酸ハライドまたは無水酢酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物などをあげることができる。本アシル化反応
は常法に従って塩基の存在下で実施することができるが
、使用される塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン
、ルチジンのような有機塩基が好適である。また、反応
は溶剤の存在下においても実施することができるが、使
用される溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、クロロホルム、ジクロルエタンの
よつなハロゲン化炭化水ｌＡ＠が好適である。 第５工程は前記一般式（至）を有する化合物を製造する
工程で、一般式ωを有する化合物を酸化開裂反応に付す
ることによって達成される。反応ＶＣ　１−用される酸
化剤としては常法に従ってオゾンあるいは四酸化オスミ
クム触媒の存在下における過ヨード酸ナトリウムが好適
であり、使用される溶剤としてオゾン酸化の場合にはメ
チレンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類などが好適であり、過ヨード酸酸化の
場合にはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトン の有機浴剤と水との混合溶剤が好適である。なお、オゾ
ン酸化の場合には常法に従って生成し九オシニド化合物
を亜鉛−酢酸あるいはジメチルスルフィド等と処理する
ことによって、目的のアルデヒド化合物（至）を得るこ
とができる。 第６エａは前記一般式（Ｘｌｌ）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（至）を有する化合物を分子内アル
ドール縮合反応に付することによって達成される。本反
応は触媒の存在下で好適に実施されるが、使用される触
媒としては例えばピペリジン塩酸塩−酢酸亜鉛、ピペリ
ジン酢酸塩のような有機酸アミン塩、トリエチルアミン
、ピリジンのような有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無
機塩基またはトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホンｆｌ
Ｌｐ−）ルエンスルホン酸のような有機酸をあげること
ができる。反応に使用される溶剤としてはメタノール、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類が好適である。 第１工程は一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工
程で、一般式（ＸＩ　）を有する化合物に一般式 または一般式 （上記式中　１２は前述したものと同意義′を示し、Ｒ
はフェニルのようなアリール基またはメチル、ｎ−ブチ
ルのようなアル中ル基を示し、Ｍはナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属原子を示す。） を有するウイツチヒ試剤または一派りイツチヒ試剤と反
応させることによって達成される。使用される溶剤とし
ては一般のクイツチヒ反応に用いられる溶剤が特に限定
な（用いられるが、好適にはエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、ヘキサンのヨウナ炭化
水素類等の不活性有機溶剤をあげることができる。 第８工程は前記一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（Ｘｌｌｌ）を有する化合物の水酸
基を保護することによって達成される。反応は常法に従
って化合物（Ｘｌｌ）を保護基を形成する化合物と接触
させることによって行なわれる。 使用される保護基を形成する化合物としては例えばジヒ
ドロフラン、ジヒドロビランのような複＊　ＩＩ　化合
物、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルのよ
うな不飽和エーテル類、ヘキサメチルジシラザン、トリ
メチルシリルクロリド、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシ
リルクロリドのようなシリル化合物などを好適な化合物
としてあげることができる。上記の複累環化合物または
不飽和エーテル類を使用する場合には、反応は少豆の酸
、例えば塩酸、硫酸のような鉱酸若シクはトリフルオロ
齢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸の
ような有機酸あるいは塩、例えばピリジンｐ−トルエン
スルホンる。ｔた、シリル化合物を使用する場合には、
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下で
行なわれる。 第９工程は前記一般式（ＸＶ）を有する化合物な製造す
る工程で、一般式（ＸＭ）を有する化合物を還元するこ
とＫよって達成される。本工程の反応条件は前記一般式
〇を有する化合物を製造する第３工程で述べた場合と同
様である。 第１０工程は前記一般式（ＸＭ）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（ＸＶ）を有する化合物より水酸基
の保護基を除去することによって達成される。本反応は
保護基の種類によって異なるが、水酸基の保護基が例え
ば２−テトラヒドロピラニルのような複素環基、１−メ
トキシエ。 チル、１−エトキシエチルのようなアルコキシ基置換低
級アルキル基の場合には酸と接触させることによって容
易に達成される。使用されるｆｉ？としては例えばギ酸
、酢酸、シュウ酸などの自伝ば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの鉱酸が好適に使用される。反応に使用される溶
剤としては特に限定はないが、水、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類またはこれらの有機溶剤と水との
混合溶剤が好適に使用される。水酸基の保護基が例えば
トリメチルシリル基の場合に鉱水あるいはｒＩＲ若しく
は塩基を含有する水と接触させることにより容易に達成
される。水に含有される＃また蝶塩基としては例えばギ
酸、酢酸、シュウ酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸若しくは例えば水酸化ｆ．）　！ｊウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウムな
どの無機環基が特に限定な（用いられる。さらに水酸基
の保護基が例えばジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基
の場合には和尚する化合物をフッ化テトラブチルアンモ
ニウムで処理することによｐ容易に達成される。 使用される溶剤としては特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ°
る。 第１１工程鉱前記一般式（ＸＷ）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（■）を有する化合物の水酸基を保
護することによって達成される。 本工程の反応条件は前記一般式（川）を有する化合物を
製造する第８工程で述べた場合と同様である０ 第１２工程は前記一般式（ＩＩ［ＩＬ）を有する化合物
を裏込する工程で、一般式（周）を有する化合物より水
酸基のアシル保護基を除去することによって達成される
。本反応は常法に従って溶剤としてアルコール類を使用
して塩基と接触させることによって容易に達成される。 反応に使用される塩基としては好適に扛例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属員鈑塩、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシドをあげること力；できる。 以上の各工稈において、各々の目的化合物は反応終了後
、反応混合物を常法によ多処理することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結
晶法などを用いてさらに精製することができる。 また、このようにして得られる各工程の目的化合物が立
体異性体の混合物で・得られる場合には、適当な合成段
階（例えば第１０工程、第１２工程）においてこれらの
異性体を分離することができる。 なお、前記一般式（至）における置換基ムがエチレン基
を表わす化合物は、第１工ｆ場で得られる化合物（ＸＩ
）を常法に従って接触還元して得られる化合物を以下、
同様の反応径路に従って反応させることによって得るこ
とができ、また置換基ムがエチニレン基を表わす化合ｖ
！Ｉは、第１工程の反応においてウイツチヒ変法反応を
実施して得られる化合物を以下、同様の反応径路に従り
て反応させることによって得ることができる。 次に実施例及び参考例をあげて、本発明をさらに具体的
に説明する。 実施例１（ａ） 参考例１２で得られた５α−ヒドロキシ−６α−エトキ
シカルボニル−６β、９α−メチレン−１１α、１５α
−ジテトラヒドロビラニルオキシグロスト−１ｓ（至）
−エン駿メチルエステル１１Ｎ９をＳ−のメタノールに
゛溶解して、！Ｒ１の１０％水酸化ナトリクム水溶液を
加えてＳＯ℃に２５時間攪拌を行った。反応液をＩｏｄ
の氷水に希釈して希塩酸水で弱酸性とし酢酸エチル抽出
、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水芒硝にて乾燥、溶媒
を減圧にて留去と順次行い、１６９〜の目的化合物を得
た。 Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１　＠　２・、１７１〜
１７３０゜２１！５０，３２０（１，＄４５ｉｏｃｍ’
ＮＭｎ（ａｐＣｔ、）：　Ｊ−４７０（２！Ｉ＊ｂ−Ｉ
Ｉ）＃５．５（２Ｈ，！Ｅｌ）、ｒ、７（８Ｈ，１実施
例１（至） 参考例１２で得られたＳβ−ヒドロキシ−・α−エトキ
シカルボニル−６β、Ｓα−メチレン−１１α、１！α
−ジテトラヒドロビラニルすキシグロストー１３に）−
エン酸２５０ダを実施例１（ａ）と同様に処理して２１
５９の目的化合物を得た。 Ｘ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１０２＠　、　１７８０
　、３２ｆＪＯ。 ３４５　（ｃＩＲ″１ Ｍ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯＬ、）　：　Ｊ鯵４７（２ｍ！、１
）−１１）、＆５（２Ｈ，ｍ） 実施例２ 実施例Ｉ　Ｃｂ）で得られたＳβ−ヒドロキシ−・α−
カルボキシ−６β、９α−メチレン−１１α、ＩＩα−
ジテトラヒドロビラニルｔキシグロスト−１３（至）−
エン酸５４０　ＮＩｇを１５ｄのクロロホルムに溶解し
て、Ｍ、Ｍ−ジメチルホルムｒミドジメチルアセタール
ｒＬ８ａｄを加えて室温に１時間攪拌の後に３時間還流
を行った。反応液を冷却して水５０ＷＬｌに加えて酢酸
エチル抽出、抽出液を水洗、無水芒硝にて乾燥後に溶媒
を減圧留去と順次行い、ｒＬ４＠ｔの油状残渣を得た。 この残渣な１ｓｆのシリカゲルを用い九カラムクロマト
に付してｈ−ヘキサンに酢酸エチルを５．１０．２０％
と混合し、２０ＯＮずつ流して１０％混合溶剤にょル流
出した部分よ、り２３４ｒａ９の目的化合物を得た。 Ｘ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉ４）：ｓｒｏ、９？＠、１０２０，
１０３５゜１０７魯、１１３ｍ、１１６．１７４３ｃＭ
ＮＭＲ（ＣｊＤＯｌ、）：δ−（Ｌ８７（３１１１，ｔ
）、龜＠５（３Ｈ。 ａ　）　、４ｇ７（２Ｈ，ｂ−ｓ）　、ＬＯ〜５．１ｉ
（３１１゜ｍン 実施例３ 実施例１　（ａ）で得られたＳα−ヒドロ中シー書α−
カルボキシ−・β、Ｉα−メチレンー１１α、１５α−
ジテトラヒドロビラニルオキシグロスト−１３（７）−
エン酸？＠ｌｌｌ９を５Ｗ１１のクロロホルムに溶解し
て、’　ｓ　”−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（Ｌ４１Ｌｌを加えて室温に抽出液を水洗、無水芒
硝にて乾燥後に溶媒を減圧留去と順次行い、１４８９の
油状残渣を得た。 この残渣な７．５　ｆのシリカゲルを用いたカラムクロ
マトに付し、ｎ−ヘキサンに酢酸エチルなｓ、ｔｏ、ｔ
ｓ−と混合して１００ｄずつ流して１０−混合溶剤によ
り流出した部分よシロＴ雫の目的化合物を得た。 ＸＲ（Ｌｉｑｕｉｄ）：ＩＦ５，１０２０．１１３０゜
１７４５□１ ＭＭＲ（ＯＤＯｌ、）　：ａ−ＬｆＪ＠Ｃ８Ｔ１．−ｔ
）　、’Ａ、＠５（ＩＩ！、ｓ）、４１５１（２Ｂ、ｂ
−ｓ）　、４１１５〜Ｂ、！！（ＳＲ，ｍ） 実施例４ 実施例２で得られたロ、ｌα−メチレン−１１α、１５
α−ジテトラヒドロピラニルオキシクロス）−５（７）
、１３（７）−ジエン酸メチルエステル２１１〜を１０
＋ｊのアセトンに溶解して＆５チの塩酸水ｓ１を加えて
室温に１時間攪拌後、５ｄの水を加えてｔｓ分間攪拌し
た。反応液を１ｏａｓｔの飽和食塩水Ｊ協釈して酢酸エ
チル抽出、抽出液を水洗、無水芒硝乾燥、溶媒を減圧に
て留去と順次行い、１１２１１９の油状残渣を得た。こ
のＩＡ渣をｓｆのシリカゲルを用い九カラムクロマトに
付してｎ−ヘキサンに酢酸エチルを１０゜２０．３０，
４０．Ｓｏ、６０５６と混合し、１００ｄずつ流し４０
−１＠チ混合溶剤によシ流田した部分よ６ｔｓｓｌｖの
目的化合物を得た・ＩＲ（Ｌｉ（ｌｕｉ（１）：１１１
，１１７０．１７４３．３＄８０、−１ ＨＭＲ（ＯＤＯｌ、）　：　０．１７　（ＳＲ、ｔ　）
　＃龜６２（３”ｅｓ）、Ｌｌｙ（＋Ｈ，ｔ）、ｓ、５
（ｚａ、ｍ）質量分析（／、）：Ｍ−１８（脱水ピーク
）３４６実施例器 ６．１α−メチレン−１１α、１５α−ジヒドロキジグ
ロスト−５（７）、１３（７）−ジエン酸メチルエステ
ルｙｏＮ９を２Ｉｌｌのメタノールに１１％して５ｑｂ
水酸化ナトリウム水１−を加えて室温に２．５時間攪拌
を行った。反応液を３ＱＩｌの氷水ｒ＆釈して希塩酸水
にて弱酸性とし酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、無水芒
硝にて乾燥、溶媒を減圧留去と順次行い６５９の油状残
渣を得た。この残渣を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンよシ
再結晶することによシ融点７０〜７２℃を有する目的化
合物４（ＩＩＩＩｇが得られた。 工Ｒ（Ｎｕｊｏｔ）：１１７０，１０７０ｊ１２５０゜
１ｆｊｔｌｒＪ、１１２０，１１４０．３２５０ｏｚＮ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＯＡｔ、）　：δ−１−（：ｌＨ，ｔ）
、１７０（ＩＨ，ｍ）、４０７（１１，ｍ）、Ｌ２５（
ＩＨ，ｔ）。 ５．５５（２Ｈ，ｍ） 参考例１ ＆８−ジェトキシカルボニルーシスビシクロ［４３，０
）／テンエン−工ン（既知化合物：Ｔｅｔｒａｈｅｄｌ
ｒｏｎ％Ｖｏ１４　ＩＩ　、　５４３？　、　ｔｑ７ｏ
　）　２１Ｊ、Ｓ　Ｏｒヲ１００ｍＣのジメチルスルホ
キシドに溶解し、釈してエーテル抽出、抽出液を水洗、
無水芒硝乾ｕ、ａｍを減圧にて留去と順次行い、得られ
り残渣を５０Ｏｆのシリカゲルを用い九カラムクロマト
に付し精製することによ）、１龜９６ｔ（７８，８％　
）の目的化合物を得た。 Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉｌｌ）　：１１１１０，１１９０．
１７２５ｃｒｎ−’ＮＭＲＣＣＤＯ１，）　：　Ｊ−１
，２５（３Ｈ，ｔ）　、４１５（３Ｈ，ｑ）、Ｌｌｌ（
２Ｈ，塵〕 参考例２ ジイソ５プロピルアミン１１．’１ｌＬｌを４００　ａ
ａＪの無水テトラヒドロフランに溶解して窒素ガス気流
下に一７８℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１１％ｎ
−ヘキサン溶液５Ｑｄを加えて３０分間攪拌した。その
後、−５０℃に１５分間保ったのち再び一７８℃として
８−エトキシカルボニルシスビシクＯ（４，’＆　Ｏ：
ｌ　／　ｆン−３−工＞　１５．７ｆｔｋ１ｏ−の無水
テトラヒドロフランに溶解して３０分間にわたって滴加
したのちに一７＠℃に１時間攪拌する。反応温度を一４
０℃まで上げて２０分間保ったのちに再び一１＠℃とし
、グルタル酸り“ロリドモノメチルエステル１４１１１
Ｆを加えて徐々に室温に戻して室温に１時間攪拌した。 反応液を２００　ｍの水古釈して酢酸エチル抽出、抽出
液を集めて芒硝乾燥、溶媒を減圧にて留去と順次行い、
得られた残渣な５００２のシリカゲルを用いたカラムク
ロマトに付し精製することによシ２５．１１ｆ（１１８
，４％）の目的化合物を得九。 工Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ）：１ｚｏＯ〜１２４０，１７Ｌ０
゜７３Ｇ３ ＮＭＲ（ｃｐｃｚ、）：ｄ−ｔ、２５（３！ｉ、ｔ）、
８．＠＠（３Ｈ，１，４１Ｔ（２Ｈ，ｑ）、１５８（２
Ｈ。 ｓ） 渥考例３ ８α−エトキシカルボニル−１１７１９−（１−オキソ
−４−メトキシカルボニルブチル）−シスヒ゛シクロ（
４，＆Ｏ）ノナン−３−二ン＆８２　ｆを２００ｍ１の
メタノールに溶解して０℃に冷却して水素化ホウ素ナト
リウム１．２２を加えて５℃以下に１．！ｉ時間攪拌し
た。反応液を５ｆｌＯｔＪの氷水イ ン盛釈して酢酸エチル抽出（４００＊／Ｘ　１　、２０
０ｍＸ１）、抽出液を合わせて水洗（食塩水２００ｄＸ
３）、無水芒硝乾燥、溶媒を減圧にて留去と順次行い、
得られた残液なｎ−ヘキサンよシ再結晶することによシ
融点！Ｓ１５〜５１．５℃を有する目的化合物７１１５
　Ｆを得た。 Ｘ　Ｒ（Ｌ１ｑｕｉ６）　：１１１１０　、１２４５　
、　Ｉ　Ｔ　２　Ｓ〜１７＄５．３５００ＣＩｌ＋’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＯＡ、）　：δ−１，２５（３Ｈ，ｔ
）、器６Ｔ（ＩＬＩ　＃４．１　’（”−ｑ）ｓ！ＬＩ
Ｉ３（２Ｈ＝’）参考例４ ８ａ−エトキシカルボニル−８β−（１−ヒドロキシ−
４−メトキシカルボニルブチル）−シスビシクロ［４，
＆０）ノナン−３−工ン４３４２を２０ｍＪの無水酢酸
と２０１１１のピリジンの混合液に溶解して室温に一夜
放置した。反応液を２００１１４１の水で希釈して振と
うしたのちに酢酸エチル抽出（１５０ｄＸ　１　、　Ｂ
ＩＧ　ｒＩＬＩＸ　１　）　、抽出液ヲ合オノせて水洗
、希塩酸水にて洗浄し、重盲水にて洗浄、無水芒硝にて
乾燥後に溶媒を減圧留去と順次行い、５．１ｔの目的化
合物を得た。 Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１０２！ｉ　、１１６５
．１１９０　。 １２２５．１７４０ｃＩｒ’： Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ！ＤＣ！ｔ、）　：δ−２，０１１（３
Ｈ，ｇｌ）、３．６５Ｃ３Ｈ，＠）、５３０ＣＩＨ，ｍ
）、ｓ、６２Ｃ２１１，Ｂ）参考例５ ８α−エトキシカルボ二ルー８β−（１−７セトキシー
４−メトキシカルボニルブチル）−シスビシクロ（４，
＆　０　）ノナン−３−エン１０ｔを無水ジクロルメタ
ンｙｔｔｍノに溶解して−Ｔ８’ＣＫｒｔゾ＞　（１０
０ｖ／　１００　ｔ／　ｈｒ　）ガスをＩＳ分間反応液
内に吹き込んだ。２ｕｔの酢酸を加えて室温に戻し、約
６ｖの亜鉛末を２０〜３０℃を保って加えたのちに３０
分間攪拌を行った。亜鉛末をい去しＦ液を減圧濃縮して
残直にエーテルを加え析出した酢酸亜鉛等を再びＰ去し
てＰ液を減圧濃縮することによｆｉ　１４２　Ｆの目的
化合物を得た。 Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉ、ｊｉ）：１０２０，１２３０，１
７２５゜７２０Ｃａ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯ２，）　：δ−１，２６ｔ３Ｈ，ｔ
）、２．１０（ＳＲ，ａ）、３．６５（３Ｈ−リ、４１
６（２１゜（Ｌ）、５．３７（ＩＴｉ、ｍ）、Ｎ）、５
（２Ｈｓｍ）参考ｇＡＪ８ １α−エトキシカルボニル−１β−（１−アセトキシ−
４−メトキシカルボニルブチル）−３α、４α−ジホル
ミルメチルシクロペンタン１３Ｆを１Ｉｏｄのアセトニ
トリルに溶解して０℃に冷却して２００　ａＦのピペリ
ジン塩酸塩と２０〜の酢酸亜鉛（２分子の結晶水）を加
えて３０分間攪拌した。反応溶液を直接に２５Ｆのシリ
カゲルを用いたカラムクロマトに付してＬ３ｆの目的化
合物を得た。（この化合物はジヒドロピランと酸でお前
例８と同様に処理することによシ容易に水酸基の保護体
が得られる。）工Ｒ（Ｌｉｑｕｌ）：１２４０，１７３
０．２７０ｏ。 ３４８０ｃＩＲ’ 参考例Ｔ ルエステル ２β−ホルミル−３α−ヒドロキシ−Ｔα−エトキシカ
ルボニル−Ｔβ−（１−アセトキシ−４−メトキシカル
ボニルブチル）−シスビシクロ（＆＆（１）オクタン＆
３Ｆと２−オキソ−へブチリデン−トリーｎ−ブチルホ
スホラン（’Ｗｉｔｔｉｇ試薬）龜４ｔを１（ｌＲ１の
エーテルに溶解して室温に一夜放置した。エーテルを減
圧にて留去することによ）得られた油状残渣を１・Ｖの
シリカゲルを用いたカラムクロマトに付し、ｎ−ヘキサ
ンに酢酸エチルを１０．１５，２１ｓ３Ｂ、４５．５６
−と混合し、２００１ｄずつ流し３５〜４０−混合溶剤
によ）流出した部分よシｚＴｔの目的化合物を得た。 Ｘ　Ｒ（Ｌｌｑｕｉ！　）　１ｇ１２０，１２１５．１
ｇ２７゜１　ｍＴＯ、１１４０、３４１ＤｃＩＲ＝ＮＭ
！ｔ（ＯＤＯｔｓ）　：　Ｊ−（Ｌ、Ｓ　７　（８Ｈ、
ｔ）　、　１．２１（３１，ｔ）、２．１（８ＨＩ−ン
、＆＠Ｉ（＄Ｈ。 ＃、）、４２２１Ｈ，ｑ）、＆ＩＦ（１Ｂ、ＩＩ）ｊ番
＠−１１１（２Ｈ，ｍ） 質量分析（／。）：Ｍ−１８（脱水ピーク）−ｓｓｚ浴
前例６ ５−アセトキシ−６α−エトキシカルボニル−６β、９
α−メチレン−１１α−ヒドロキシ−１５−オキツブロ
スト−１３（７）−エン酸メチルエステルｔｓｏｒと１
．ＳＯｄのＺＳ−ジヒドロピランを＄ｌ＋／のジクロル
メタンに溶解して０℃に冷却し、少量のｐ−）ルエンス
ルホン酸を加媒を減圧留去と順次行い、ＬＯ４ｆの油状
残渣を得た。この残渣を、４０１のシリカゲルを用いた
カラムクロマトに付してｎ−ヘキサンに酢酸エチルを５
．ｔｏ、２０，３０．４０，５０％と混合して、２０Ｏ
ｉｕずつ流し２０〜４０％混合溶剤により流出した部分
よｌ　１．１２　Ｆの目的化合物を得た。 Ｘ　Ｒ（Ｌｌｑｕｉｄ）：Ｈ１２５，１２００，１２４
０゜１１１１０．１１１７０，１８１１５．１７４０ｍ
ＭＭＲ（ＯＤＯＩｓ）：４１１５（ＩＨａ”）ａ５−ｆ
ＴＣＩＨａ参考例９ ５参考上９キシ−１α−エトキシカルボニル−６β、Ｓ
α−メチレン−１１α−テトラヒドロピラニルオキシ−
１５−オキツブロスト−１３■−エン酸メチルエステル
１．７３　Ｆを３０−の無水メタノールに溶解して０℃
に冷却して２００１１９で酢酸エチル抽出、抽出液を水
洗（食塩水）、無水芒硝乾燥、溶媒を減圧にて留去と順
次行い、１１３ｔの油状残渣を得た。この残渣を、２５
ｆのシリカゲルを用いたカラムクロマトに付してｎ−ヘ
キサンに酢酸エチルを１０．２０，３０゜４０．５０％
、！：混合し、２００ｍずつ流して３０〜４０％混合溶
剤によｉ流用した部分よ、？　１．５８２の目的化合物
を得九〇 工Ｒ（Ｌｉｑｕｉｌ）：１０２０，１２＠０，１２４０
゜１７４０．３４６０３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｔ５）　：δ−４１１０（ＩＩＩ、
ｍ）、１１０（ＩＨ，３１１１）、！Ｌ５０（２Ｈ，ｍ
）参考例１０ ステル ５−アセトキシ−６α−エト中ジカルボニルー６β、Ｓ
α−メチレン−１１α−テトラヒドロピラニルオキシ−
１５−ヒドロキシグロスト−１３に）−工ン酸メチルエ
ステル ｄの酢酸に溶解して３０５１７の水を白濁しない１度に
加えつつ２時間ｓｏｃｒｃで攪拌を行った。 夕 反応液を１００１１４の氷水に希釈して酢酸エチル抽出
（　１００ｍＸ２　）、抽出液を合せて水洗（食塩水ｔ
ａｏｍｘｓ）、無水芒硝にて乾燥後に溶媒を減圧留去と
順次行い、１．５１の油状残渣を得た。 この残渣な、４！ｆのシリカゲルを用い九カラムクロマ
トに付してｎ−ヘキサンに酢酸エチルを４６．４５，５
０，５５，１１０，７０，ＩＩ。 １００　％と混合し、２００ｘＪずつ流しｒ！ｉｏ〜Ｉ
Ｉ饅混合溶剤によシ流出した部分より１Ｓβ−ヒドロ中
シ体３２３ダが得られ、５ｓ〜・・１１滉合溶剤部分よ
Ｊ）３１０Ｉｖの１５β−ヒドロキシ体と１５α−ヒド
ロキシ体の混合吻が得られ、ＴＯ〜１１１０　優混合溶
剤部分よシ目的の１Ｓα−ヒドロキシ体４！！１　′ｍ
９が得られた。 Ｘ　Ｒ　（ＬｉｑｌＱ（１）　：　１　２＠０　、　１
　７３１０　、＄４＠ＯｃｔＮＭＲ（ＯＤＯｔ，）　：
δ−ｔｏ＠（ＩＨ，ｓ）、瓢６Ｓ（３Ｈ，ａ）、４１７
（２Ｂ，Ｑ）、Ｓ．１１（ＩＨ。 ｍ）、１５０（２Ｈ，ｍ） 質量分析（乙ρ　：Ｍ−１８（脱水ピーク）４Ｔ８参考
例１１ ５−アセトキシ−６α−エトキシカルボニル−６β、９
α−メチレン−１１α、１５α−ジヒドロキジグロスト
−１３（７）−エン酸メチルエステルＴ２５〜と２．８
−ジヒドロピラン１４−を１５ａｔのジクロルメタンに
溶解して０℃に冷却して少ｔのｐ−）ルエンスルホン酸
を加えて３０分水芒硝にて乾燥したのち溶媒を減圧留去
することにより１．０２　ｔの油状残渣を得た。この残
渣を２０９のシリカゲルを用い九カラムクロマトに付し
てｎ−ヘキサンに酢酸エチルを５．１０゜１５．２０，
２５，３０％と混合し、２００１１／ずつ流して１５〜
２５％混合溶剤によ）流出した部分よｊｊｌ）８３４Ｉ
Ｉｇの目的化合物を得た。 工Ｒ（Ｌｉｑｕｉｌ）　：Ｎ）２０，１２４０，１Ｔ４
５ｃＩＩＮ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯＡ、）　：δ−４８０（２
１，ｍ）、Ｓ、０５（ＩＨ，ｍ）、Ｌ４（２Ｈ，ｍ） 参考例１２ ５−アセトキシ−６α−エトキシカルボニルルエステル
８１０　Ｗ＆ｇを３＠ＷＬｌのメタノールに溶解して、
炭酸カリウム１１５■を加えて室温に１＠電 時間攪拌を行った。反応液を１５０１２１の氷水に希釈
して酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、無水芒硝にて乾燥
の後に溶媒を減圧にて留去と順次行い、ｏ、ｙｒ　ｔの
油状残渣を得た。この残渣を３０？のシリカゲルを用い
たカラムクロマトに付してｎ−ヘキサンに酢酸エチルを
１０＃１１゜１１．５　、１２　、１′Ｌ５　、１＆ｌ
　、　Ｉ　Ｓ　、　ＩＴ、５　、２０　。 ２１５　、２５　、３０　ｔｓと混合し、それぞれ２０
０　ｄｆ−）流して１２５〜１５％混合溶剤によシ流出
し九部分より５α−ヒドロキシ体１１〜が得られ、１１
．５〜２５ｔｓ混合溶剤部分より５β−ヒドロキシ体２
９４クカ；得られた。 ５α−ヒドロキシ体 Ｉ　Ｒ（Ｌｉｑｕｉｄ）：１０２０，１２００，１７３
５゜３４８０３−’ ＮＭＲ（ＣＤ（ｚｓ）　：Ｏ，１１１（Ｓ！ｉ、ｔ）、
３．＠１（３）１１８）、４１（２ｉ’ｉ、（１）、４
１１３（２Ｈ，ｂ−ｓ）。 ５．２５〜５．５（２Ｈ，ｍ） ５β−ヒドロキシ体 ＩＲ（Ｉａｌｑｕｉａ）：１０２０，１２００．ＩＴ４
０゜３４１　ｅａｒｎ−’ ＮＭＲ（ＯＤＯ２，）：Ｏ，１Ｉ５（３Ｈｊｔ）、１ｇ
２（３Ｈ。 ｓ　）　ａ　４１５　（２Ｈａ　ｑ）　、４１１３　（
２Ｈ−ｂ’　）　ｅ＆８〜５．５　（，２Ｈ、ｍ） 特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫山庄治 第１頁の続き ０発　明　者　小島孝− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社化学研究所内 ０発　明　者　酒井浄 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社化学研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   　　Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   アラルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アルコキシ
   置換アルキル基、オキソ置換アルキル基、アルキル置換
   シクロアルキル基、アリールオキシメチル基またはアラ
   ルキルオキシメチル基を示し、　Ｒ６は水素原子または
   アルキル基な示し、Ａはエチレン基、トランス−ビニレ
   ン基またはエチニレン基を示し、ｎは１乃至８の整数を
   示す。） を有するカルバプロスタサイクリン類。 ２一般式 （式中　　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   　　Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   アラルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アルコキシ
   置換アルキル基、オキソ置換アルキル基、アルキル置換
   シクロアルキル基、了り−ルオキシメチル基またはアラ
   ルキルオキシメチル基を示し、Ｒ４およびＲ６は同一ま
   たは異なってアルキル基を示し、Ａはエチレン基、トラ
   ンス−ビニレン基マたはエチニレン基を示し、ｎは嘔乃
   至８の整数を示す。）を有する化合物を塩基で処理する
   ことを特徴とする特許 （式中、Ｒ１、Ｒ２，ムおよびｎは前述したものと同意
   義を示す。） を有するカルバプロスタサイクリン類の製造法。 ３、一般式 （式中、　Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   　　Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   アラルキル基二：ヒドロキシ置換アルキル基、アルコキ
   シ置換アルキル基、オキソ置換アルキル基、アルキル置
   換シクロアルキル基、アリールオキシメチル基またはア
   ラルキルオキシメチル基を示し、　Ｒは水素原子または
   アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トランス−ビニレ
   ン基またはエチニレン基を示し、ｎは１乃至８の整数を
   示す。） を有する化合物をジアルキルホルムア建ドジアルキルア
   セタールで処理することを特徴とする一般式 （式中、　Ｒ’　、　Ｒ２、ムおよびｎは前述したもの
   と同意義を示し　Ｒ４はアルキル基な示す。）を有する
   カルバプロスタサイクリン類の製造法。