JPH0559115B2

JPH0559115B2 -

Info

Publication number: JPH0559115B2
Application number: JP25022689A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; Kuniro Ogasawara; Yoichi Shimazaki; Kiwa Takehira
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1993-08-30
Also published as: JPH03112974A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はアセチノボリンやバクトボリン等のδ
ラクトン系抗生物質の母核をなす式(9) （式中＊は不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性δラクトン化合物を製造す
る際の中間体に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）上記式(9)で表わされるδラクトン化合物の製造
に関しては、ラセミ体についてはR.Cordova等
（Tetrahedron Lett.，25，2945（1984））、K.M.
Pietrusiewicz等（J.Org.Chem.，53，2837
（1988））が報告しているが光学活性体については
K.Mori等（Tetrahedron.，41，5295（1985））が
知られているのみである。

光学純度の高い該化合物を容易に収率よく得る
方法は未だ知られていない。

（課題を解決するための手段）本発明者は上記の点に鑑み、効率よく、ラセミ
化を起すことなく簡単な反応経路で、収率よくδ
ラクトン化合物を得る目的で鋭意検討した結果、
下記反応経路（）に従い、光学活性δラクトン
化合物(6)から光学純度の高い光学活性δラクトン
化合物(9)が容易に得られることを見出した。

反応経路（）本発明はこの反応経路（）において得られる
中間体を提供するものである。

すなわち、本発明は、一般式(7) （X′は水素原子又はフエニルチオ基を、＊は
不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性ヘミアセタール化合物(7)を
提供するものである。

一般式(7)で表わされる化合物(7)のX′としては
水素原子又はフエニルチオ基が挙げられる。

本発明の化合物(7)は化合物(6)から化合物(A)を経
て合成され、化合物(6)は、反応経路（）に従つ
て、グリシジルエーテル(2)から合成される。

すなわち、光学活性なα，β不飽和δラクトン
化合物(6)は、既に本発明者らにより開示された方
法（有機合成化学協会誌45巻、1157頁（1987））
によりグリシジルエーテル(2)から、反応経路
（）に示すようにして製造することができる。

反応経路（）反応経路（）においてR¹は容易に脱離可能
な保護基を表わし、具体的にはベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−クロルベンジル基等のアラ
ルキル基、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ル、１−エトキシエチル、１−イソプロポキシエ
チル基等のアルキルオキシアルキル基、アリル、
メタリル基等のアルケニル基又はテトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル基等の環内に異項
原子を含むシクロアルキル基を表わす。またR²
はｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メチル
などの低級アルキル基を表わす。＊は不斉炭素を
表わす。

前記反応経路（）において、Ｘは水酸基、フ
エニルチオ基若しくは−OR¹を、Ｙは水素原子若
しくは−CO₂R³を表わす。X′とR¹は上記と同一
のものを表わし、R³は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル基等炭素数１〜５のアルキル基、アリル、２
−メチルアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−ペンテニル基等炭素数３〜５のアルケニル基
又はベンジル基を表わす。

以下詳細反応経路（ａ），（ｂ）に従つて、
この化合物(6)より出発して化合物(A)より本発明の
化合物(7)を合成する方法を詳細に説明する。

詳細反応経路（ａ），（ｂ）において、R¹，
R²及びR³はそれぞれ前記と同一のものを表わす。

また−Sphはフエニルチオ基を表わし、＊は不
斉炭素を表わす。

ａ） δラクトン化合物Ａの合成光学活性α，β不飽和δラクトン化合物(6)に不
活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エチレン
グリコールジメチルエーテル、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中シアノ酢酸エステル
（式CH₂（CN）CO₂R³中のR³は前記と同一のもの
を表わす。）のアニオンを１，４−付加させて化
合物（Ａ−１）（Ｘ＝OR¹、Ｙ＝CO₂R³）を合成
し、これから工程１）エステルの加水分解と脱炭
酸、工程２）保護基の脱離、工程３）生じた水酸
基のフエニルチオ基への変換を行い、化合物（Ａ
−４）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝Ｈ）を合成する。

１）エステルの加水分解と脱炭酸、２）保護基
の脱離、３）生じた水酸基のフエニルチオ基への
変換の工程の順序は１）→２）→３）でも２）→
１）→３）でも、２）→３）→１）でも良い。
１），２），３）の工程は各々それ自体公知の方法
によつて行うことができる。

工程１）はアルカリあるいは酸触媒を用い、含
水溶媒中で加熱還流して行う。アルカリとしては
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
酸としては硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸など
に鉱酸あるいは塩化マグネシウム、塩化亜鉛、硫
酸銅などのルイス酸を用いることができる。溶媒
としては極性溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、
アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどが使用できる。

工程２）の保護基の脱離は選択させるR¹によ
り適宜種々の方法を使いわけることができる。例
えばR¹がベンジル、アリル基のときはパラジウ
ム触媒を用いて水素化分解あるいは異性化分解の
手法が、メトキシメチルや１−エトキシエチルの
場合は鉱酸や有機酸、ルイス酸を用いて含水溶媒
中で加水分解する手法が使用できる。水酸基をフ
エニルチオ基に変換する工程３）はトリフエニル
ホスフイン、トリ−ｎ−ブチルホスフイン、１，
２−ビス（ジフエニルホスフオ）エタンなどの三
級ホスフインの存在下ジフエニルスルフイドと原
料のアルコールをピリジン、トリエチルアミンな
どを溶媒として反応させることにより達成でき
る。

また化合物（Ａ−１）（Ｘ＝OR¹、Ｙ＝CO₂R³）
を工程２）→３）→１）の経路で反応させると化
合物（Ａ−５）（Ｘ＝OH、Ｙ＝CO₂R³）、（Ａ−
６）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝CO₂R³）を経て化合物
（Ａ−４）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝Ｈ）に導くこともで
きる。

化合物（Ａ−１）（Ｘ＝OR¹、Ｙ＝CO₂R³）か
ら化合物（Ａ−４）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝Ｈ）への
変換の具体例を以下に示すが、製法はこの具体例
に限られるものではない。

化合物（Ａ−１）（Ｘ＝OBn，Bnはベンジル基
を示す。Ｙ＝CO₂C₂H₅）を塩化マグネシウムと
ジメチルアセトアミド中で加熱し、加水分解・脱
炭酸し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで
分離、精製し、化合物（Ａ−２）（Ｘ＝OBn、Ｙ
＝Ｈ）のトランス体、シス体を各々得ることがで
きる。このものをパラジウム触媒を用い、水素化
分解し、化合物（Ａ−３）（Ｘ＝OH、Ｙ＝Ｈ）
とし、トリ−ｎ−ブチルホスフイン、ジフエニル
スルフイドとピリジン中で反応させて化合物（Ａ
−４）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝Ｈ）を得る。

ｂ）ヘミアセタール化合物(7)の合成化合物（Ａ−４）（Ｘ＝SC₆H₅、Ｙ＝Ｈ）をジ
イソブチルアルミニウムハイドライドなどの水素
化アルミニウム試剤で還元するとヘミアセタール
（７−１）が得られる。反応はテトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオ
キサンなどの不活性溶媒中、０〜−80゜の低温で
行う。化合物（７−２）（X′＝Ｈ）は化合物（７
−１）（X′＝−SC₆H₅）をラネーニツケルを用い
て還元することにより得られる。

本発明の化合物(7)は前記反応経路（）に従つ
て、光学活性δラクトン(9)とすることができる。
以下順に説明する。

ｃ）カルボン酸エステル化合物Ｂの合成化合物（７−１）を一般式R³OCOCH＝PZR⁴
(8)で表わされるｐ−イリド（式(8)でＺは酸素、
（OR³）₂または（C₆H₅）₂を、R⁴はOR³またはC₆H₅
を、R³は前記と同一のものを表わす。）と反応さ
せて化合物（Ｂ−１）（Ｄ−Ｅ；CH＝CH、X′＝
SC₆H₅）を得る。化合物（Ｂ−１）から化合物
（Ｃ−２）（X′＝Ｈ）へは工程４）二重結合の還
元、工程５）フエニルチオ基の還元、工程６）ニ
トリルの加水分解、工程７）δラクトン環への閉
環の４つの工程を行うことにより達成できる。
尚、化合物（７−２）（X′＝Ｈ）を原料とした場
合は工程５）は必要ない。

この４つの工程は工程７）のまえに工程６）を
行う事を除き、各々独立しており、どの順序で行
つてもよい。また４），５）の工程、６），７）の
工程を同時に行うこともできる。各々の工程はそ
れ自体公知の方法により行うことができる。すな
わち、工程４）二重結合の還元は亜鉛−酢酸ある
いはパラジウム、白金、ラネーニツケル等による
接触水素化により行うことができ、工程５）のフ
エニルチオ基の還元はラネーニツケルによる接触
還元で達成できる。工程６）のニトリルの加水分
解は塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸を用いる
か水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基
を用いて含水溶媒中で加熱すれば達成できる。ま
た工程７）のδラクトン環への閉環はニトリルの
加水分解で生じたカルボン酸を酸処理すれば達成
できる。これらの工程を適宜選択すれば望ましい
生成物を選択的に得ることができる。

例えば化合物（Ｂ−１）（Ｄ−Ｅ；CH＝CH、
X′＝SC₆H₅）を亜鉛−酢酸で還元すると化合物
（Ｂ−２）（Ｄ−Ｅ；CH₂CH₂、X′＝SC₆H₅）が得
られ、化合物（Ｂ−１）（Ｄ−Ｅ；CH＝CH、
X′＝SC₆H₅）をラネーニツケルで還元するとフ
エニルチオ基の還元と二重結合の還元が同時にお
こり、化合物（Ｂ−３）（Ｄ−Ｅ；CH₂CH₂、
X′＝Ｈ）が得られる。

ｄ） δラクトン化合物Ｃの合成上記化合物（Ｂ−３）のニトリル基を水酸化ナ
トリウム存在下、エタノール中加熱還流して加水
分解し、生じたカルボン酸を塩酸で処理してδラ
クトン化合物（Ｃ−２）（X′＝Ｈ、R³＝Ｈ）と
し、低級アルコールと酸触媒存在下で反応させる
か、ジアゾメタンと反応させエステル化して化合
物（Ｃ−２）（X′＝Ｈ）とする。工程５）のフエ
ニルチオ基の還元は化合物(B)から(C)への変換の際
行う代りに化合物(C)から(9)への変換の際に行つて
も良い。この場合は化合物(B)から(C)への工程４）
を亜鉛−酢酸もしくはパラジウムや白金による水
素化で行い、工程６），７）を前述の方法で行つ
て化合物（Ｃ−１）（X′＝SC₆H₅）を得、これを
ラネーニツケルで水素化し、化合物（Ｃ−２）
（X′＝Ｈ）としたのち最後の分子内縮環反応を行
う。

ここで得られたδラクトン化合物(A)、ヘミアセ
タール化合物(7)、カルボン酸エステル化合物(B)及
びδラクトン化合物(C)はいずれも文献未記載の新
規化合物であり、次に述べる光学純度の高いδラ
クトン化合物(9)を製造する上で重要な中間体であ
る。

ｅ）δラクトン化合物(9)の合成化合物（Ｃ−２）（X′＝Ｈ）の分子内縮環反応
は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランやエチ
レングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミドなどを用い、カリウム
−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基と反応させ
て公知の目的物質、光学活性δラクトン化合物(9)
を受光純度をよく高収率で得る事ができる。

（発明の効果）本発明の光学活性化合物はδラクトン系抗生物
質の母核をなす化合物を製造する際の中間体とし
て重要な化合物であつて、この化合物を用いるこ
とにより光学純度の高いδラクトン化合物(9)を効
率よく製造することができる。

（実施例）以下具体例を実施例にもとづき、述べる。

実施例１ (1) 化合物（Ａ−１）の合成（Bnはベンジル基、Etはエチル基を表わす。
以下同じ。）アルゴン気流下、シアノ酢酸エチルエステル
1.24ｇ（11mM）を鉱油でけんだくした60w／ｗ
％の水素化ナトリウム440mg（11mM）テトラヒ
ドロフラン15mlけんだく液中に氷冷下で加え10分
間室温で攪拌した。次にＳ体のα，β不飽和δラ
クトン(6)2.0ｇ（9.17mM）のテトラヒドロフラン
溶液５mlを氷冷下ゆつくり加え、同温で１時間攪
拌した。反応液をジエチルエーテル50mlで希釈
し、10％塩酸を加え中和し、分液し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去すると１，４−付加体（Ａ
−１）が黄色油状物質として3.5ｇ得られた。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz） 2.0（2H，ｍ） 2.60（2H，ｍ） 2.90（1H，ｍ） 3.60（3H，ｍ） 4.30（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz） 4.56（2H，ｓ） 4.60（1H，ｍ） 7.33（5H，ｓ） IR（neat） 2940，2250，1740，740，700cm^-1 MS ｍ／ｅ 332（Ｍ＋１）、91（100％） (2) 化合物（Ａ−２）の合成アルゴン気流下、上記１，４−付加体（Ａ−
１）3.5ｇを水10滴、塩化マグネシウム６水塩
1.86ｇ（9.17mM）とジメチルアセトアミド30ml
中で170℃、12時間加熱還流し、室温にもどした
のち、水とジエチルエーテルを加え、抽出分離
し、水層は塩酸で酸性にしたのち酢酸エチルで抽
出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をベンゼン
50mlにとかし、12時間加熱還流した。次に反応液
を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、エーテル：ヘキサン
（100：1v／ｖ）流出し、3R，5Sのδラクトン化
合物（Ａ−２）を無色油状物質として1.47ｇ（(6)
より62％）得た。更にエーテルで溶出して3S，
5Sのδラクトン化合物（Ａ−２）185mg（(6)より
7.8％）を得た。3R，5Sのδラクトン化合物（Ａ
−２）のデータは次の通りである。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.7〜2.9（7H，ｍ） 3.65（2H，ｄ，Ｊ＝4.4Hz） 4.58（2H，ｓ） 4.6（1H，ｍ） 7.33（5H，ｓ） IR（neat） 2944，2250，1740，742，700cm^-1 MS ｍ／ｅ 259（M⁺）、91（100％） (3) 化合物（Ａ−３）の合成上記3R，5S体のδラクトン化合物（Ａ−２）
1.38ｇ（5.33mM）を酢酸エチル40mlにとかし、
水酸化パラジウム180mg、濃塩酸１滴を加え水素
ガス雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応液をセ
ライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル留分より化合物（Ａ−３）を無色油状物質と
して866.7mg得た。収率96％ ¹HNMR（CDCl₃） δ：1.65〜3.1（8H，ｍ） 3.78（2H，ｍ） 4.57（1H，sextet，Ｊ＝4.4Hz） IR（neat） 3330，2250，1735cm^-1 MS ｍ／ｅ 170（Ｍ＋１）、138（100％） (4) 化合物（Ａ−４）の合成（phはフエニル基を、Buはブチル基を表わす。
以下同じ。）アルゴン気流下、上記化合物（Ａ−３）50mg
（0.296mM）、ジフエニルジスルフイド193mg
（0.888mM）、トリ−ｎ−ブチルフオスフイン0.22
ml（0.888mM）をピリジン２mlに加え、室温で
12時間攪拌する。反応液を酢酸エチル30mlで希釈
し、10％塩酸で洗浄し、次いで飽和硫酸銅水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、エーテル留分より、フエニルスルフイド（Ａ
−４）71mg（92％）を得た。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.85〜2.75（7H，ｍ） 2.94（1H，dd，Ｊ＝14.5，9.0Hz） 3.30（1H，dd，Ｊ＝14.5，5.8Hz） 4.45（1H，tt，Ｊ＝9.0，5.8Hz） 7.30（5H，ｍ） IR（neat） 2930，2250，1740，740，695cm^-1 MS ｍ／ｅ 261（M⁺）、123（100％） (5) 化合物（７−１）の合成アルゴン気流下、上記フエニルスルフイド（Ａ
−４）984mg（3.77mM）のテトラヒドロフラン
溶液25mlに−30℃撹拌下ジイソブチルアルミニウ
ムハイドライドの2Mトルエン溶液２ml（4mM）
をゆつくり加え、−30℃で10分間攪拌した。反応
液に10％NaOH水溶液を少量加え、室温で２時
間攪拌し、セライトろ過した後、減圧下溶媒を留
去し、ヘミアセタール（７−１）986mgを得た。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.5〜1.9（4H，ｍ） 2.2〜2.5（2H，ｍ） 2.7（1H，ｍ） 2.9〜3.6（2H，ｍ） 3.7〜4.4（1H，ｍ） 5.0〜5.4（1H，ｍ） 7.2〜7.45（5H，ｍ） IR（neat） 3400，2910，2250，745，695cm^-1 MS ｍ／ｅ 263（M⁺）、124（100％）合成例化合物（Ｂ−１）の合成アルゴン気流下、上記ヘミアセタール（７−
１）986mg（3.75mM）の塩化メチレン溶液20ml
にトリフエニルフオスフインのエトキシカルボニ
ルメチルイリド3.9ｇ（11.25mM）を加え、室温
で15時間攪拌する。反応液を減圧下溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、エーテル：ヘキサン（３：1v／ｖ）留分よ
り５−シアノメチル−７−ヒドロキシ−８−フエ
ニルチオオクタ−２−エノイツクアシツドエチル
エステル（Ｂ−１）を1.03ｇ（82％）無色油状物
質として得た。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz） 1.60（2H，ｍ） 2.0〜2.7（5H，ｍ） 2.68（1H，dd，Ｊ＝13.9，8.8Hz） 3.15（1H，dd，Ｊ＝13.9，3.7Hz） 3.70（1H，ｍ） 4.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝15.6Hz） 6.80（1H，dt，Ｊ＝15.6，7.1Hz） IR（neat） 3450，2910，2250，1910，1650，740，690
cm^-1 MS ｍ／ｅ 33（M⁺）、124（100％）化合物（Ｂ−３）の合成（Meはメチル基を表わす。以下同じ。）上記化合物（Ｂ−１）87mg（0.26mM）のエタ
ノール１ml溶液にラネーニツケル0.6mMのエタ
ノール溶液0.6mlを加え、90℃で20分加熱還流し
た後、反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、エーテル：ヘキサン（７：1v／ｖ）
留分より化合物（Ｂ−３）37.2mg（63％）を無色
油状物質として得た。

¹HNMR（CDCl₃） δ：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz） 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz） 1.4〜1.8（7H，ｍ） 1.95（1H，ｍ） 2.33（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz） 2.48（2H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） 3.90（1H，ｍ） 4.14（2H，ｑ，Ｊ＝7.1Hz） IR（neat） 3400，2250，1725cm^-1 MS ｍ／ｅ 228（Ｍ＋１）、164（100％）化合物（Ｃ−２）の合成アルゴン気流下、上記化合物（Ｂ−３）250mg
（1.1mM）を30％水酸化カリウム水溶液１ml、エ
タノール８mlにとかし、12時間加熱還流した。反
応液にエーテル30ml、水20mlを加え、抽出分離
し、水層に濃塩酸を加え酸性とし、塩化メチレン
で抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩
化メチレンでとかし、ジアゾメタンのエーテル溶
液を加えてメチルエステルとした。これを減圧下
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、エーテル：ヘキサン（１：
1v／ｖ）留分より（Ｃ−２）192.1mg（82％）を
無色結晶として得た。

mp 72.5〜73℃ ¹HNMR（CDCl₃） δ：1.38（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz） 1.1〜2.9（11H，ｍ） 3.68（3H，ｓ） 4.4（1H，ｍ） IR（CHCl₃） 2900，1720cm^-1 MS ｍ／ｅ 215（Ｍ＋１）、74（100％）化合物(9)の合成アルゴン気流下、化合物（Ｃ−２）178mg
（0.83mM）のテトラヒドロフラン溶液２mlをカ
リウム−ｔ−ブトキシド289.5mg（2.68mM）のテ
トラヒドロフランけんだく液８mlに室温で加え、
更に同温度で10分間攪拌した。反応液に水20ml、
エーテル30mlを加え、抽出分離した。水層を濃塩
酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出し、有機層を
あわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、エーテル：ヘキサン
（１：5v／ｖ）留分より化合物(9)106mg（70％）
を無色針状晶として得た。

mp 121〜122℃ （lit.mp120〜121℃、F.H.Stodola，et al.
Biochem.J.，93，92（1964））［α］²⁷ _D＋18.1゜（Ｃ＝1.03、エタノール）（lit.［
α］_D
＋18.2゜（Ｃ＝1.15、エタノール、K.Mori，et al.
Tetrahedron，41，5295（1985））

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(7) （X′は水素原子又はフエニルチオ基を、＊は
不斉炭素を表わす。）で表わされる光学活性ヘミアセタール化合物。