CN111499536B - 一种奥司他韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥司他韦的制备方法，以(1S,5R,6S)‑5‑(戊烷‑3‑基氧基)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚‑3‑烯‑3‑羧酸乙酯为原料，通过与苄胺的开环反应、催化氢化脱苄基保护、上Boc保护的N‑酰化、与取代的磺酰氯或三氟甲基磺酸酐的O‑磺酰化反应、与苄胺的取代反应，及再次催化氢化脱苄基保护和O‑乙酰化反应，最后在酸性条件下脱Boc保护，制备得到奥司他韦。该制备工艺简单，成本低廉，适用于工艺放大制备以满足替奥司他韦原料药工业化生产。

Description

一种奥司他韦的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦的制备方法。
背景技术
磷酸奥司米韦(Oseltamivir phosphate)，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的神经氨酸酶抑制剂，1999年在美国和瑞士首次上市，商品名为Tamiflu(达菲)。本品为口服制剂，用于治疗A和B型流感病毒导致的流行性感冒，主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放减少病毒传播，是治疗高致病性禽流感(例如H5N1亚型病毒导致的禽流感)的有效药物。
Figure GDA0003819913780000011
有关奥司米韦的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺路线方法，主要以(-)-奎尼酸或(-)-莽草酸为起始物，其中主流的路线都经过相同的环氧中间体(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1)制得，如下所示：
Figure GDA0003819913780000012
根据文献和专利报道，环氧中间体(式1)制备奥司他韦主要有如下三条工艺路线达到。
路线一(文献《Organic Process Research&Development 2004,vol.8,p.86-91》)为叔丁胺开环路线，环氧中间体(式1)在氯化镁催化下和叔丁胺反应得开环中间体，依次进行甲磺酰化同时闭环、与二烯丙基胺反应开环，经乙酰化、三氟乙酸脱叔丁基，最后在N,N’-二甲基巴比妥酸(NDMBA)/二乙酸钯/三苯膦作用下脱烯丙基得奥司他韦，该方法用到较多的昂贵试剂和催化剂，反应条件苛刻，生产成本较高，不利于产业化生产推广，其工艺路线如下所示：
Figure GDA0003819913780000021
路线二(专利EP1059283和US6403824、文献《Journal of Organic Chemistry2001,vol.66,p.2044-2051》)采用路易斯酸MgBr2.Et2O催化，中间体(式1)与烯丙胺反应开环，整个路线通过两次使用烯丙胺及两次Pd/C催化脱烯丙基制备奥司他韦，该方法同样需要昂贵催化剂，因而成本较高，其合成路线如下：
Figure GDA0003819913780000022
Figure GDA0003819913780000031
路线三(专利US5763483、文献《Journal of Organic Chemistry 1998,vol.63,p.4545-4550》和《Organic Process Research&Development 1999,vol.3,p.266-274》)为叠氮化钠开环路线，但剧毒易爆的叠氮化钠的增加了生产危险性，环境污染严重，并不适合工业化生产，合成路线如下：
Figure GDA0003819913780000032
现有的制备奥司他韦技术均存在反应条件苛刻、成本较高、安全性低及环境污染等各种弊端，因此需要探索一种工艺成本低、简洁高效而藉以适合工业化生产的奥司他韦制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的奥司他韦的制备方法，采用的技术方案为：
奥司他韦的制备方法具体步骤如下：
Figure GDA0003819913780000033
Figure GDA0003819913780000041
式中，X为Ts、Ms或Tf；
奥司他韦的制备方法具体步骤如下：
(1)(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1)与苄胺在无机盐催化剂和溶剂体系中进行开环反应，得到中间体1；
(2)中间体1进行催化氢化脱保护反应，得到中间体2；
(3)中间体2与二碳酸二叔丁酯在溶剂体系中进行N-酰化反应，得到中间体3；
(4)中间体3与取代的磺酰氯或三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱和溶剂体系中进行O-磺酰化反应，得到中间体4；
(5)中间体4与苄胺在缚酸剂碱和溶剂体系中进行取代反应，得到中间体5；
(6)中间体5进行催化氢化脱保护反应，得到中间体6；
(7)中间体6与乙酸酐在溶剂体系中进行O-乙酰化反应，得到中间体7；
(8)中间体7投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱Boc保护反应，得到奥司他韦。
优选地，步骤(1)所述的无机盐催化剂为氯化镁、溴化镁或氯化锌；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯、苄胺、无机盐的摩尔比为1.0∶1.3～2.0∶1.0～1.5。
优选地，步骤(2)和步骤(6)所述的催化氢化脱保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
优选地，步骤(3)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的中间体2与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0。
优选地，步骤(4)所述的取代的磺酰氯为对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的中间体3、取代的磺酰氯或三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶1.5～2.5。
优选地，步骤(5)所述的中间体4、苄胺、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.5～2.0∶2.0～3.0。
优选地，步骤(4)和步骤(5)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
优选地，步骤(7)所述的中间体6与乙酸酐的摩尔比为1.0∶1.0～1.5。
优选地，步骤(5)和步骤(7)所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；
优选地，步骤(8)所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的中间体7与酸的摩尔比为1.0∶2.0～10.0。
优选地，步骤(1)所述的开环反应的温度为50～100℃，反应时间为12～24h；步骤(3)所述的N-酰化反应的温度为10～35℃，反应时间为1～6h；步骤(4)所述的O-磺酰化反应的温度为-5～25℃，反应时间为0.5～3h；步骤(5)所述的取代反应的温度为70～100℃，反应时间为6～18h；步骤(7)所述的O-乙酰化反应的温度为35～60℃，反应时间为1～3h；步骤(8)所述的脱Boc保护反应的温度为20～45℃，反应时间为3～9h。
由于本发明的技术方案采用温和的反应类型和反应条件，各步反应减少副反应产生，操作简单，因而具有以下有益效果：其一，简化和优化反应步骤，各步反应的杂质较少、可控，无污染物产生，收率较高，体现绿色环保效果；其二，起始原料和所用的试剂安全、环保、易得，成本较低，适用于工艺放大制备以满足奥司他韦原料药工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1
A)制备中间体1：
苄胺(14g,0.13mol)和氯化镁(10g,0.11mol)缓慢混合，搅拌1h并冰浴冷却，(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1，25g,98mmol)溶于甲苯(250mL)，缓慢滴加到苄胺与无机盐催化剂混合液，100℃反应12h，减压浓缩，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、氯化铵溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到粗品，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体1，白色固体(33g)，收率93％。
B)制备中间体2：
中间体1(32g,89mmol)溶于甲醇(350mL)，加入钯炭(2g)，通入氢气常压下30℃反应12h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体2，白色固体粉末(23g)，收率96％。
C)制备中间体3：
中间体2(22g,81mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入二碳酸二叔丁酯(18g,81mmol)，反应混合物在10℃反应6h，反应完毕，经后处理和纯化，得中间体3，白色固体(29g)，收率96％。
D)制备中间体4：
中间体3(28g,75mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入三乙胺(12g,0.12mol)，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(18g,94mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，10℃搅拌反应1h，TLC点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到中间体4(X＝Ts)，浅黄色固体(35g)，收率88％。
E)制备中间体5：
中间体4(X＝Ts，34g,65mmol)溶于甲苯(500mL)，加入苄胺(11g,0.10mol)、三乙胺(13g,0.13mol)，反应混合物100℃搅拌反应6h，反应液降至室温，加入水(150mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得中间体5，白色固体(25g)，收率84％。
F)制备中间体6：
中间体5(24g,52mmol)溶于甲醇(250mL)，加入钯炭(1.5g)，通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体6，白色固体粉末(18g)，收率93％。
G)制备中间体7：
中间体7(17g,47mmol)溶于甲苯(200mL)，冰浴冷却，缓慢加入乙酸酐(5g,47mmol)，35℃反应3h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体7，白色固体(18g)，收率95％。
H)制备奥司他韦：
中间体7(16g,39mmol)溶于乙醇(250mL)，冰浴冷却至0℃，滴加三氟乙酸(9g,79mmol)，保温20℃反应9h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到奥司他韦，白色固体(11g)，收率91％。
实施例2
A)制备中间体1：
苄胺(64g,0.60mol)和溴化镁(94g,0.51mol)缓慢混合，搅拌1h并冰浴冷却，(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1，100g,0.39mol)溶于二甲苯(1000mL)，缓慢滴加到苄胺与无机盐催化剂混合液，80℃反应18h，减压浓缩，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、氯化铵溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到粗品，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体1，白色固体(130g)，收率91％。
B)制备中间体2：
中间体1(130g,0.36mol)溶于乙醇(1500mL)，加入钯炭(9g)，通入氢气常压下40℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体2，白色固体粉末(95g)，收率97％。
C)制备中间体3：
中间体2(95g,0.35mol)溶于氯仿(700mL)，加入二碳酸二叔丁酯(77g,0.35mol)，反应混合物在25℃反应2h，反应完毕，经后处理和纯化，得中间体3，白色固体(125g)，收率96％。
D)制备中间体4：
中间体3(125g,0.34mol)溶于1,2-二氯乙烷(700mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(87g,0.67mol)，缓慢滴加甲基磺酰氯(50g,0.44mol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液，25℃搅拌反应0.5h，TLC点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到中间体4(X＝Ms)，浅黄色固体(136g)，收率90％。
E)制备中间体5：
中间体4(R＝Ms，136g,0.30mol)溶于四氢呋喃(1800mL)，加入苄胺(55g,0.51mol)、N,N-二异丙基乙胺(98g,0.76mol)，反应混合物70℃搅拌反应18h，反应液降至室温，加入水(600mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得中间体5，白色固体(120g)，收率86％。
F)制备中间体6：
中间体5(120g,0.26mol)溶于异丙醇(1500mL)，加入钯炭(7g)，通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体6，白色固体粉末(94g)，收率97％。
G)制备中间体7：
中间体7(94g,0.25mol)溶于四氢呋喃(1000mL)，冰浴冷却，缓慢加入乙酸酐(34g,0.33mol)，60℃反应1h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体7，白色固体(103g)，收率98％。
H)制备奥司他韦：
中间体7(103g,0.25mol)溶于甲醇(1000mL)，冰浴冷却至0℃，滴加3M氯化氢甲醇溶液(800mL)，保温45℃反应3h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到奥司他韦，白色固体(70g)，收率90％。
实施例3
A)制备中间体1：
苄胺(335g,3.13mol)和氯化锌(320g,2.35mol)缓慢混合，搅拌1h并冰浴冷却，(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1，400g,1.57mol)溶于四氢呋喃(4000mL)，缓慢滴加到苄胺与无机盐催化剂混合液，50℃反应24h，减压浓缩，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、氯化铵溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到粗品，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体1，白色固体(506g)，收率89％。
B)制备中间体2：
中间体1(505g,1.40mol)溶于异丙醇(5500mL)，加入钯炭(30g)，通入氢气常压下60℃反应6h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体2，白色固体粉末(360g)，收率95％。
C)制备中间体3：
中间体2(360g,1.33mol)溶于乙腈(2500mL)，加入二碳酸二叔丁酯(290g,1.33mol)，反应混合物在35℃反应1h，反应完毕，经后处理和纯化，得中间体3，白色固体(463g)，收率94％。
D)制备中间体4：
中间体3(1.25mol)溶于氯仿(2500mL)，加入吡啶(246g,3.11mol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(527g,1.87mol)的氯仿(800mL)溶液，-5℃搅拌反应3h，TLC点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到中间体4(X＝Tf)，浅黄色固体(533g)，收率85％。
E)制备中间体5：
中间体4(R＝Tf，533g,1.06mol)溶于甲基叔丁基醚(7500mL)，加入苄胺(226g,2.11mol)、吡啶(250g,3.16mol)，反应混合物80℃搅拌反应10h，反应液降至室温，加入水(2000mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得中间体5，白色固体(420g)，收率86％。
F)制备中间体6：
中间体5(420g,0.91mol)溶于乙醇(4500mL)，加入钯炭(23g)，通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到中间体6，白色固体粉末(320g)，收率95％。
G)制备中间体7：
中间体7(320g,0.86mol)溶于甲基叔丁基醚(4000mL)，冰浴冷却，缓慢加入乙酸酐(132g,1.29mol)，40℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体7，白色固体(345g)，收率97％。
H)制备奥司他韦：
中间体7(345g,0.84mol)溶于异丙醇(5000mL)，冰浴冷却至0℃，滴加三氟乙酸(300g,2.63mol)，保温30℃反应7h至反应完全，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到奥司他韦，白色固体(250g)，收率96％。

Claims (9)

1.一种奥司他韦的制备方法，包括如下步骤：
(1)(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式1)与苄胺在无机盐催化剂和溶剂体系中进行开环反应，得到中间体1，反应式为：
Figure FDA0003814073740000011
(2)中间体1进行催化氢化脱保护反应，得到中间体2，反应式为：
Figure FDA0003814073740000012
(3)中间体2与二碳酸二叔丁酯在溶剂体系中进行N-酰化反应，得到中间体3，反应式为：
Figure FDA0003814073740000013
(4)中间体3与取代的磺酰氯或三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱和溶剂体系中进行O-磺酰化反应，得到中间体4，反应式为：
Figure FDA0003814073740000014
式中，X为Ts、Ms或Tf；
(5)中间体4与苄胺在缚酸剂碱和溶剂体系中进行取代反应，得到中间体5，反应式为：
Figure FDA0003814073740000021
式中，X为Ts、Ms或Tf；
(6)中间体5进行催化氢化脱保护反应，得到中间体6，反应式为：
Figure FDA0003814073740000022
(7)中间体6与乙酸酐在溶剂体系中进行O-乙酰化反应，得到中间体7，反应式为：
Figure FDA0003814073740000023
(8)中间体7投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱Boc保护反应，得到奥司他韦，反应式为：
Figure FDA0003814073740000024
。
2.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的无机盐催化剂为氯化镁、溴化镁或氯化锌；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯、苄胺、无机盐的摩尔比为1.0∶1.3～2.0∶1.0～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的中间体2与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0。
4.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的取代的磺酰氯为对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的中间体3、取代的磺酰氯或三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶1.5～2.5。
5.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的中间体4、苄胺、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶1.5～2.0∶2.0～3.0。
6.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(4)和步骤(5)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
7.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的中间体6与乙酸酐的摩尔比为1.0∶1.0～1.5。
8.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(8)所述的酸为三氟乙酸或氯化氢；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环或乙腈；所述的中间体7与酸的摩尔比为1.0∶2.0～10.0。
9.根据权利要求1所述的一种奥司他韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的开环反应的温度为50～100℃，反应时间为12～24h；步骤(3)所述的N-酰化反应的温度为10～35℃，反应时间为1～6h；步骤(4)所述的O-磺酰化反应的温度为-5～25℃，反应时间为0.5～3h；步骤(5)所述的取代反应的温度为70～100℃，反应时间为6～18h；步骤(7)所述的O-乙酰化反应的温度为35～60℃，反应时间为1～3h；步骤(8)所述的脱Boc保护反应的温度为20～45℃，反应时间为3～9h。
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