MXPA01003570A

MXPA01003570A - Proceso para la preparacion de derivados del acido 4,5-diamino shikimico y productos del mismo.

Info

Publication number: MXPA01003570A
Application number: MXPA01003570A
Authority: MX
Inventors: Wirz Beat
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-06
Publication date: 2002-06-04
Also published as: CN1317481A; EP1146036A3; US6518048B2; US20010036653A1; JP2001354635A; JO2302B1; CA2343346A1; DE60109515T2; CN1194960C; EP1146036B1; EP1146036A2; CA2343346C; ATE291568T1; JP4851020B2; KR100762041B1; KR20010090775A; ES2238035T3; DK1146036T3; DE60109515D1

Abstract

La invencion suministra una sintesis de pasos multiples para la preparacion de los derivados del acido 4,5-diamino shikimico de la formula (ver formula) iniciando a partir de un derivado del acido isoftalico de la formula (ver formula). Los derivados del acido 4, 5- diamino inhibidores potentes de la neuraminidasa viral.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DEL ACIDO 4,5- DIAMINO SHIKIMICO Y PRODUCTOS DEL MISMO La presente invención se refiere al proceso de pasos múltiples para la preparación de los derivados del ácido 4,5-diamino shikímico, especialmente para la preparación del etiléster del ácido (3R, R, 5S) -4-acetamido- 5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-ciclohexen-l-carboxílico y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables de inicio de los derivados del ácido isoftálico, los pasos individuales del proceso del mismo, así como también los nuevos intermediarios específicos. Los derivados del ácido 4, 5-diamino shikímico, especialmente el etiléster del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-ciclohexen-l-carboxílico y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables son inhibidores potentes de la neuraminidasa viral (J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550; WO 98/07685). Una síntesis de pasos múltiples del etiléster del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-ciclohexen-1-carboxílico a partir del ácido (-)-quinico ó del ácido (-) -shikímico se describe en (J.C. Rohloff et al., loc.cit. ) . REF: 127894 Tanto el ácido (-)-quínico como el ácido (-)-shikínico son compuestos de inicio que son más bien caros y difíc:.lmente accesibles en cantidades técnicas. Una síntesis de pasos múltiples capaz de correr ó funcionar en una escala técnica podría por lo tanto preferentemente estar basada en los compuestos de inicio que son más atractivos en precio y disponibilidad en cantidades técnicas. El objetivo de la presente invención por lo tanto es el suministrar un nuevo acceso a los derivados del ácido 4, 5-di amino shikímico mencionados anteriormente en buenos rendimientos y una excelente calidad. Se ha encontrado que con la síntesis de acuerdo a la reivindicación 1 este objetivo podría ser sorprendentemente logrado. La presente invención por los tanto se refiere a un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamiro shikímico de la formula y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente substituido, R2 es un grupo alquilo y R3 y R4, independientemente uno del otro son H ó un subst:.tuyente de un grupo amino, con la condición que tanto R3 coir.o R4 no son H y que se caracteriza en que en el paso a) un derivado del ácido isoftálico de la formula donde R1 y R2 son como se indicó arriba y R5 es H ó un alquilo inferior se hidrogena para formar un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula donde R1 , R2 y R5 son como se indicó arriba , en el paso b) El dicarboxilato de ciciohexano de la formula (III) es, sí R5 = H, selectivamente hidrolizado para formar el mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de las formulas IVa ó IVb ó, sí R5 = alquilo inferior, ya sea primero se desalquila y después selectivamente se hidroliza ó selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila para formar el mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de las formulas donde R1 y R2 son como se indicó arriba, en el paso c) el mono ácido de ciciohexano de la formula (IVa) se convierte además a una oxazolidinona de la formula donde R1 y R2 son como se indicó arriba, en el paso d) la oxazolidinona de la formula (V) se transforman en un ciclohexenol de la formula OH donde R1 y R2 son como se indicó arriba y R6 es un grupo amino protector en el paso e) el ciclohexenol de la formula (VI) se convierte además en una azida de la formula N, donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba en el paso f) la azida de la formula (VII) se reduce y se acila para formar la amina acilada de la formula Villa donde R ,1, R , R , R y R son como se indicó arriba, y en el paso g) la amina acilada de la formula (VIII) se transfiere finalmente hacia el derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la formula (I) mediante la eliminación del grupo amino protector R6 y sí es necesario, formar la sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

El término alquilo en R1 tiene un significado de un grupo alquilo de cadena lineal ó ramificada de 1 a 20 átomos de C, convenientemente de 1 a 12 átomos de C. Los ejempios de tales grupos alquilos son el metilo, etilo, n-propiio, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, pentilo y sus isómeros, el hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, el octilo y sus isómeros, el nonilo y sus isómeros, el decilo y sus isómeros, el undecilo y sus isómeros y el dodecilo y sus isómeros. Este grupo alquilo puede se substituido con uno ó más substitituyentes como se define en por ejemplo WO 98/07685. Los substituyentes adecuados son el alquilo de 1 a 6 átomos de C (como se definió anteriormente) , el alquenilo de 2 a 6 átomos de C, el cicloalquilo con 3 a 6 átomos de C, el h:.dróxi, el alcoxi con 1 a 6 átomos de C, el alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de C, F, Cl, Br, y J. El significado preferido para el R1 es el 1-etilpropilo. El R2 es un grupo alquilo de cadena lineal ó ramificada de 1 a 12 átomos de C, convenientemente de 1 a 6 átomos de C como se ejemplificó anteriormente. El significado preferido para el R2 es etilo. El R5 es un grupo n-alquilo inferior de 1 a 3 átomos de C, preferentemente el metilo.

El R y R es un substituyente de un grupo amino convencionalmente usado y conocido en la técnica y se describe en por ejemplo en WO 98/07685. El R3 y R4 preferentemente indican los grupos alcanoilo, más preferentemente el alcanoilo inferior con 1 a 6 átomos de C tales como el hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo) , propanoilo (propionilo) , etanoilo (acetilo) y el metanoilo (formilo) . El grupo alcanoilo preferido y por lo tanto el significado preferido para el R3 es el acetilo y para el R4 es H. El R6 es un grupo amino protector común convenientemente usado y conocido en la técnica y se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, 315-385. El R6 adecuadamente es el benciloxicarbonilo (Z) , tert . -butiloxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (A110C) ó 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), preferentemente tert.-butoxicarbonilo (BOC) . El derivado preferido del ácido 4,5-diamino shikírr.ico de la formula (I) es el etiléster del ácido (3R, R, 5S) -4-acetamido-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-cíclohexen-1-carboxílico y el fosfato de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -1-cíclohexen-1-carboxílico (1:1). Con la condición que el proceso del paso c) hacia adelante se lleva a cabo con el mono ácido del ciciohexano de la formula (IVb) el proceso de la presente invención permite producir el enantiomero (+)- del derivado del ácido 4,5-diamino shikímico que tiene la formula donde R1, R , R y R son como se indicó arriba y todos los (+) -enantiomeros de los intermediarios correspondientes • Paso a) El paso a) comprende la hidrogenación de un derivado del ácido isoftálico de la formula (II) a un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula (III). La hidrogenación toma lugar con el hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación común que puede ser ap>licado en un soporte inerte. Los catalizadores de la hidrogenación adecuados son el rodio ó el rutenio aplicado en una cantidad de 1 al 10% en un soporte inerte, tal como sobre el óxido de aluminio ó el carbón vegetal. La hidrogenación puede ser efectuada en un solverte inerte similar al etilacetato, etanol, tetrab. idrofurano ó tert.-butíl metil éter a temperaturas de entre 20°C y 150°C y en las presiones del hidrógeno de entre 1 bar y 200 bar. El dicarboxilato de ciciohexano resultante de la formula (III) muestra una forma todo-cis meso y por lo tanto es óptimamente activo. Paso b) El paso b) comprende la hidrólisis enzimatica selectiva y, sí es necesario, una desalquilación del dicarboxilato de ciciohexano de la formula (III) a ya sea el mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de las formulas (IVa) ó (IVb) . Iniciando el dicarboxilato de ciciohexano de la formula (III) con la hidrólisis enzimatica selectiva del R5 = H puede directamente tomar lugar, sin embargo, el inicio del dicarboxilato de ciciohexano de la formula (III) con R5 =alquilo inferior la desalquilación puede ya sea tomar lugar antes ó después de la hidrólisis selectiva.

La desalquilación, puede tomar lugar con un yoduro alcalino en presencia de un silano de trialquilhalógeno. La desalquilación preferentemente es una desmetilación y preferentemente se usa el yoduro de sodio junto con el trimetilclorosilano. Esta desalquilación como una regla se realiza en un solvente inerte, tal como en el acetonitrilo a temperaturas de entre 20°C y 80°C. La hidrólisis selectiva comprende una hidrólisis enzimatica del dicarboxilato de ciciohexano de la formula (III), por lo que la elección de la enzima determina si se puede obtener el (S)-mono ácido de la formula COOR2 OH ó del isómero del ( R) -mono ácido de la formula Para lograr el ácido 4,5-diamino shikímico de la formula (la) con la configuración estéreo deseada los pasos de la reacción subsecuente tienen que ser realizados con el (S) -monoácido de la formula (IVa). El inicio con el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula III con las enzimas adecuadas del R5 = H para obtener el (S) -isómero de la formula (IVa) son las ssterasas de la EC clase 3.1.1.1, preferentemente esterasas de mamíferos (por ejemplo del cerdo, del bovino ó del caballo) . La enzima más preferida es la esterasa del hígado del cerdo (la cual se llamará subsecuentemente PLE) . Las preparaciones comerciales del PLE pueden comprarse por ejempio de Roche Diagnostics, fluka, Sigma, Amano ó Altus. También preparaciones de PLE menos purificadas (por ejemplo "el grado técnico del PLE" del Roche Diagnostics) ó solo preparaciones pobremente purificadas (por ejemplo tales como "el polvo de acetona del hígado del cerdo" de Fluka) pueden ser usadas así como también las preparaciones de PLE con fracciones de isozima enriquecida ó separada (como por ejemplo Chirazyme E-l ó Chirazyme E-2 de Roche Diagnostics) . Como una alternativa común las enzimas pueden ser usadas en una forma inmovilizada.

El substrato se aplica como una suspensión en una solución acuosa en una concentración de 5-15% (peso/peso) , preferentemente alrededor del 10%. Una temperatura adecuada de reacción es la temperatura ambiente hasta 35°C, un pH adecuando de la reacción es de entre 6.5 y 8.5. En cuanto a la capa acuosa, se usan las soluciones amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las conversiones bioquímicas, como por ejemplo el fosfato ó el amortiguador Tris en una concentración de 5-50 mM. Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal como r ejemplo NaCl ó KC1 en una concentración de 50 a 300 mM. Ur sistema de amortiguación preferido podría por ejemplo contener KC1 0.1 M y Tris-clorhidrato 10 mM en un pH 8.0. Después de la adición de la enzima el pH de la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación en el valor seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como el NaOH ó KOH, por lo que el mono ácido formado se agrega en la solución y la mezcla de reacción se vuelve más bien clara. Después de la terminación de la reacción, el producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico común.

El inicio con el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula III con R5 = H ó un alquilo inferior, preferentemente el metilo, las enzimas adecuadas para obtener el (R) -isómero de la formula (IVb) son las lipasas de la clase EC 3.1.1.3. Los representativos adecuados de esta clase son las lipasas de Aspergillus oryzae (disponibles comercialmente en Fluka) , Thermomyces lanuginosa (anteriormente llamada Humicola lanuginosa; por ejemplo de Novo Nordisk) y de Mucor miehei (por ejemplo Novo Nordisk) . Además, también se pueden usar las preparaciones de la enzima cruda menos purificada. Además, como un alternativa común, las enzimas puede ser usadas en una forma inmovilizada. La reacción se lleva a cabo en un sistema acuoso ó uno bifásico acuoso-orgánico. Se prefiere un sistema bifásico con un solvente no polar no miscible en el agua como co-solvente. Los co-solventes adecuados con los alcanos ó cicloalcanos, se prefiere el cicloalcano. El substrato se aplica (como una suspensión) en el sistema mono- ó bifásico en una concentración total de 5-10% (peso/peso) . Una temperatura de reacción adecuada es la temperatura ambiente a 35°C, un pH de reacción adecuado esta entre 6.5 y 8.5.

En cuanto a la capa acuosa, las soluciones amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las conversiones bioquímicas son usadas como por ejemplo el fosfato, el borato ó el amortiguador Tris en una concentración de 5-50 mM. Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal similar por ejemplo NaCl, KC1 ó un alcohol polihídrico tales como un azúcar (por ejempio la glucosa) en una concentración de 50 a 300 mM. Un sistema de amortiguación preferido podría por ejemplo contener glucosa 0.1 M y fosfato de sodio 5 mM a un pH 7.0. La proporción del solvente orgánico / capa acuosa esta en el rango de 1:10 a 1:1. Después de la adición de la enzima el pH de la mezcla de reacción se mantienen bajo agitación en el valor seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como el NaOH ó el KOH. Después de la terminación de la reacción, el producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico común. Paso c) El Paso c) comprende la conversión del mono ácido de ciciohexano de la formula (IVa) en la oxazolidinona de la formula (V) . Esta conversión puede tomar lugar aplicando los principios conocidos de una degradación Curtius ó una Hoffmann. Donde en la degradación Hoffmann la oxazolidiona se forma por medio de transformación del mono ácido de ciciohexano en la monoamida de ciciohexano respectiva y por la formación del anillo subsecuente por ejemplo con el hiproclorito, la degradación Curtius involucra la formación del intermediario azida de ciciohexano. Como una variación adecuada de la degradación Curtius se pueden aplicar una degradación Yamada-Curtius usando dialquilfosforilazidas ó azidas de diarilfosforilo, preferentemente las azidas de diarilfosforilo, más preferentemente azida de difenil fosforilo (DPPA) . La degradación Yamada-Curtius usualmente toma lugar en presencia de una amina terciaria, preferentemente la trietilamina y en un solvente inerte tal como por ejemplo el cloruro de metiieno ó el etilacetato. Paso d) El paso d) cubre la transformación de la oxazolidiona de la formula (V) en un ciclohexenol de la formula (VI) . Esta transformación comprende la introducción de un grupo R6 amino protector y una transformación inducida por la base subsecuente al ciclohexenol de la formula (VI) . Los substituyentes adecuados del grupo R6 amino protector son como se estableció anteriormente, sin embargo, el grupo BOC es el grupo preferido. La introducción del grupo amino protector es conocida por un experto en la técnica. La base adecuada para la transformación inducida por la base subsecuente es un alcalihidruro, un alcalialcoholato, diazabiciclo undeceno (DBU) ó una guanic.ina tetraalquilica. La base preferida es el hidruro de sodio aplicada en cantidades de 0.5 a 25 % en mol. Usualmente la reacción toma lugar en un solvente inerte tal como el cloruro de metiieno, tolueno, tetrahidrofurano, etilacetato a la temperatura de reflujo del solvente respectivo. El ciclohexenol de la formula (VI) puede ser aislado de la mezcla de reacción por medios de los métodos conocidos por el experto en la técnica.

Paso e) El paso e) comprende la formación de una azida de la formula (VII) . Este paso involucra en una primera secuencia la trans ormación del grupo hidróxido a un grupo saliente adecuado y en una segunda secuencia la formación de la azida, por ello llevando a una inversión de la configuración en el centro de la reacción. La transformación del grupo OH en un grupo saliente puede ser realizada por la sulfonilación, es decir la conversión del grupo OH al éster del ácido sulfonico. Los agentes comúnmente usados para la producción de los esteres del ácido sulfonico son por ejemplo los halogenuros ó los anhídridos de los siguientes ácidos sulfor.icos: ácido metano sulfónico, ácido p-toluensulfonico, ácido p-nitrobencensulfonico, ácido p-bromobencensulfonico ó el ácido trifluorometansulfonico. El agente preferido es un halogenuro ó un anhídrido del ácido trifluoro metano sulfonico tal como el anhídrido trifluoro metano sulfonico. El agente de sulfonación es convenientemente añadido en una cantidad' de 1.0 a 1.5 equivalentes referidos a un equivalente del ciclohexenol de la formula VI en presencia de aproximadamente dos equivalentes de una base adecuada. La reacción usualmente toma lugar un solvente inerte tal como el cloruro de metiieno y a una temperaturas de reacción de entre -20 °C y la temperatura ambiente. El éster del ácido sulfonico formado puede ser aislado y purificado, por ejemplo por medio de la cristalización ó directamente puede introducirse en la siguiente secuencia de reacción. La formación de la azida se efectúa tratando el intermediario del éster del ácido sulfonico previamente obtenido con una azida adecuada por lo que la inversión de la configuración toma lugar. Las azidas comúnmente usadas son las alcaliazidas como la azida de sodio en cantidades de 1 a 2 equivalentes. La reacción toma lugar en un solvente tal como el sulfoxido de dimetilo la N, -dimetilformamida, etanol ó la acetona en temperaturas de entre -10°C y 50°C. Paso f) El paso f) cubre la reducción de la azida y la acilación subsecuente de la amina resultante para formar la amina acilada respectiva de la formula (VIII). La reducción toma lugar ya sea por a) una hidrogenación clásica catalizada por un metal con el hidrógeno ó b) por la reducción de una azida con una fosfina . De acuerdo al método a) pueden usarse los catalizadores comunes de la hidrogenación tales como por ejemplo los catalizadores Pd, Pt, Raney-Ni ó Raney-Co que pueden ser aplicados en un soporte inerte. La hidrogenación puede tomar lugar en un solvente orgánico adecuado por ejemplo en el etilacetato a temperaturas de entre 20°C y 60°C y a las presiones del hidrógeno de entre 1 a 50 bar. Las fosfinas que de acuerdo al método b) puede adecuadamente ser usadas son la fosfina de trioctilo, la fosfina de triisobutilo y la fosfina de tri-n-butilo. La fosfina más preferida es la fosfina de tri-n-butilo. Típicamente la reducción se realiza en un solvente polar tal como el etilacetato ó en el tetrahidrofurano en presercia de 1 a 20 equivalentes de agua. La temperatura de reacción, dependiendo de la fosfira usada, como una regla se elige en el rango de -20°C y 50°C. La amina formada puede ser aislada pero preferentemente se acila directamente en la siguiente secuencia de reacción.

La acilación puede ser efectuada usando agentes acilantes en presencia de una base y en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Los agentes de acilación adecuados como una regla son haluros ó anhídridos de los ácidos carboxílicos alifáticos ó aromáticos. Los agentes de acilación preferidos son los agentes de acetilación comunes tales como el cloruro de acetilo ó el acetanhidruro . Paso g) El paso g) comprende la extracción del grupo R6 amino protector y sí es necesario la formación de la sal farmacéuticamente aceptables respectiva del derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la formula (I). El grupo R6 amino protector puede removerse siguiendo los métodos bien conocidos por un experto en la técnica. El grupo BOC preferido puede por ejemplo fácilmente ser dividido con el HBr en ácido acético a la temperatura ambiente ó con el HCl en etilacetato. La amina libre puede después ser liberada con por ejemplo una base acuosa y después otra vez ser transformada en una sal de adición farmacéuticamente aceptable siguiendo los métodos descritos en J.C. Rohloff et al., J. Or . Chem. 63, 1998, 4545-4550; WO 98/07685.

El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con los ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumarico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano sulfónico, ácido p-toluensulfonico y los similares. La formación de la sal se efectúa a la temperatura ambiente de acuerdo co los métodos que son conocidos per se y que son familiares a alguna persona experta en la técnica. La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preferida es la sal 1:1 con el ácido fosfórico que puede ser formada preferentemente en la solución etanolica a la temperatura de -20°C a 50°C. La invención además comprende un proceso para la preparación de un derivado del ácido isoftálico de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba que se caracteriza en que un dialcoxifenol de la formul a donde R es como indicó arriba es en el paso aa) convertido a un trialcoxibenceno de la formula donde R1 y R5 son como se indicó arriba, y en el paso ab) otra vez es halogenado a un benceno de dihalotrialcoxido de la formula donde R1 y R5 son como se indicó arriba y X indica un átomo de halógeno y finalmente en el paso ac) se carbonila para formar el producto de la formula II. Paso aa) La esterificación del dialquiloxifenol de la formula X puede ser realizada con el éster del ácido metano sulfónico del respectivo alcohol R1OH. La reacción como una regla toma lugar en presencia de una base fuerte tal como una alcoholato alcalino en un solvente inerte. Alternativamente la eterificación puede ocurrir bajo las condiciones de Mitsunobu (O. Mitsunobu Synthesis, 1981, 1) por ejemplo por medio del tratamiento del dialcoxifenol de la formula X con el respectivo alcohol R1OH en presencia del azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y la fosfina de trifenilo en un solvente inerte adecuado similar al tetrahidrofurano. Paso ab) La halogenación en este paso preferentemente es una dibromación. Un agente adecuado para la dibromación para el trialcoxibenceno de la formula XI es por ejemplo la N-bromo succinimida (NBS).

Usualmente la dibromación toma lugar con 2 equivalentes NBS en un solvente polar tal como en la N,N-dimetilformamida a una temperatura de entre -10 °C y 50 °C. Paso ac) La carbonilación del dihalotrialcoxibenceno de la formula XII puede realizarse con el monóxido de carbono en presencia de un catalizador adecuado en un solvente alcohólico como el etanol. Los catalizadores adecuados son los complejos metálicos formados por medio de un compuesto metálico de un elemento del grupo VIII de la tabla periódica y un compuesto de la fosfina por ejemplo el acetato de paladio y 1,3- (difenil fosfino) propano (dppp) ó la trifenilfosfina. Usualmente la reacción se realiza a temperaturas de 80"C a 150°C y a presiones de CO de hasta 20 bar. La invención además comprende un proceso para la preparación de un derivado del dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula OR5 donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba que se caracteriza en que un derivado del ácido isofté.lico de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba se hidrogena. Este paso es idéntico al paso a) de la síntesis de pasos múltiples descrita aquí mismo anteriormente. La descripción respectiva del paso a) se incorpora aquí mismo en la referencia. La invención además comprende una hidrólisis selectiva y, sí es necesario, una desalquilación de un dicarboxilato todo-cis-ciclohexano de la formula OR5 donde Ril, tR.2 y R son como se indicó arriba, Para formar el mono ácido de (S)- ó (R)-ciclohexano de las formulas donde R1 y R2 son como se indicó arriba, Este paso es equivalente al paso b) de la síntesis de pasos múltiples descrita aquí mismo anteriormente. La descripción respectiva del paso b) esta incorporada aquí mismo en la referencia. Los siguientes intermediarios claves son nuevos y no son conocidos en el manifiesto del estado la técnica, estos por consiguiente son un elemento esencial de la presente invención. donde R1 , R2 y R5 son como se indicó arriba, preferentemente éster etílico del ácido 5- ( 1-etil-propoxi ) -4, 6-dimetoxiisoftálico con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y R5 = metilo. donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba, preferentemente dietiléster del ácido de todo-cis-5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan-l, 3-dicarboxílico con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y R5 = metilo y dietiléster del ácido de todo-cis-5- (1-etil-propoxi) -4 , 6-dihidroxi-ciclohexan-1, 3-dicarboxílico con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y R5 = H. COOR2 OH donde R1 y R2 son como se indicó arriba, preferentemente éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1R, 3S, S, 5S, 6R) -5- ( 1-etilpropoxi) -4, 6-dihidroxiciclohexan-1, 3-dicarboxílico con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo en donde R1 y R2 son como se indicó arriba , preferentemente, preferentemente éster 1-etílico del ácido todo-cis- ( ÍS, 3R, 4R, 5R, 6S ) -5- ( 1-etilpropoxi ) -4 , 6-dihidroxiciclohexan-1 , 3-dicarboxílico con 1-etil-propil o, R = etilo , ' donde R1 y R2 son como se indicó arriba, preferentemente éster etílico del ácido (3aS, 5R, 6R, 7R, 7aS) -7- (1-etilpropoxi) -6-hidróxi-2-oxo-octahidrobenzooxazol-5-carboxílico con el R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y éster etílico del ácido (3aR, 5S, 6S, 7S, 7aR) -7- (1-etilpropoxi) -6-hidrox.i-2-oxo-octahidrobenzooxazol-5-carboxílico con el R1 = 1-etil-propilo, y R2 = etilo. donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba, preferentemente éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5-tert-butoxi-carbonil-amino-3- (1-etilpropoxi) -4 -hidroxi ciclohex-1-en-carboxílico (Vía) con el R1 = 1-etil-propilo, R2 •= etilo y R6=tert-carbonilo y éster etílico del ácido (3S, R, 5R) -5-tert-butoxi-carbonil-amino-3- (1-etilpropoxi) -4-hidroxiciclohex-1-en-carboxílico (VIb) con el R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y R6=tert-butoxicarbonilo. donde R1 y R2 y R6 son como se indicó arriba, preferentemente éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-azido-5-tert-butoxicarbonil-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-en-carboxílico (Vlla) con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y Ré ter-butoxicarbonilo y éster etílico del ácido (3S, 4S, 5R) -4-azido-5-tert-butoxicarbonil-amino-3- (1-etil-propoxi) ciclohex-1-en-carboxílico (Vllb) con R1 = 1-etil-propilo, R2 = etilo y R6 = ter-butóxicarbonilo los siguientes ejemplos ilustrarán la invención en más detalle sin limitarla. Ejemplo 1 La preparación del éster 1-etil-propílico del ácido metansulfónico Se añaden a una solución incolora de 88.15 g de 3-pentarol (1.0 mol) en 150 mi de piridina bajo agitación a 0°C 126.0 g de cloruro de metansulfonilo (1.1 mol) durante 1 hora. Después de calentar (15 minutos) y agitar a la temperatura ambiente por 1 hora, se añaden 50 mi de agua desiorizada todos en una sola vez y se agita a la temperatura ambiente se continua por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 500 mi de acetato de etilo y se lava con 800 mi de HCl ÍN y 250 mi de salmuera 10%. Ambas capas acuosas se extraen secuencialmente con 250 mi de acetato de etilo. Después se secan las capas orgánicas con aproximadamente 20 g de Na2S04, el solvente se remueve en el evaporador rotatorio (50°C/>1 mbar) proporcionando 154.4 g (92.9%) del producto de titulo aceitoso, amarillo, que podría ser usado en el próximo paso sin purificación.

Ejemplo 2 La preparación de (1-etil-propoxi) -1, 3-dimetoxi-benceno A una solución de 38.5 g de 2, 6-dimetoxido fenol (0.25 mol) y 83.1 g de éster 1-etil-propilico del ácido metansulfonico (0.50 mol) en 500 mi de dimetilsulfóxido se añade bajo agitación a 50°C una solución de 56.1 g de tert-butilato de potasio (0.50 mol) en 500 mi de dimetilsulfóxido durante 4 horas. Después se añadieron 2.8 g de tert-butilato de potasio (0.025 mol), se agita a 50°C se continua por 1 hora. La mezcla de reacción se distribuye entre 500 mi de acetato de etilo y 600 mi de HCl ÍN. La capa orgánica se lava dos veces con 250 mi, un total de 500 mi de agua desior?zada y las capas acuosas se extraen secuencialmente con 250 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 25 g de Na2S04, se filtraron y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>1 mbar) proporcinando 56.2 g (100.2%) del producto de titulo como un aceite anaranjado, que ee usa en el próximo paso sin purificación (p.e. 90°C/C03 mbar) . Ejemplo 3 La preparación del 1, 5-dibromo-3- (1-etil-propoxi) -2, 4- dimetoxi-benceno A una solución de 44.9 g de (1-etil-propoxi) -1, 3-dimetoxi-benceno crudo (0.20 mol) en 60 mi de N,N-dimet ilformamida se añade a 0°C una solución de 73.4 g de N-bromosuccinimida (0.4 mol) en 160 mi de N,N-dimetilformamida durante 1 hora. Después se calienta a la temperatura ambiente (0.5 horas) y se agita a la temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción rojo-café se distribuye entre 400 mi de acetato de etilo y 400 mi de salmuera al 5%. La capa orgánica se lava dos veces con 200 mi, un total de 400 mi de salmuera al 5% y todas las capas acuosas se extraen secuencialmente con 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se agitan con aproximadamente 4 g de carbón vegetal por 1 hora, se filtraron con aproximadamente 20 g de un auxiliar filtrante (Hyflo) . La extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria ((50°C/>1 mbar) proporcionando 78.7 g del producto de titulo crudo (103%) que se disuelve en 400 mi de etanol-H20 (v/v) al 80% a 50°C. La cristalización se hace por medio del enfriamiento y se agita a 20°C por 18 horas proporcionando después la filtración y el lavado con aproximadamente 40 mi de etanol-H20 enfriado a -20°C (v/v) al 80% y del secado 69.0 g del producto de titulo ligeraimente amarillo (90.3%) (35°C/1 mbar/18h) , p.f. 47-48°C. Ejemplo 4 La preparación de éster dietílico del ácido 5-(l-etil- propoxi) -4, 6-dimetoxi-isoftálico El autoclave se carga con 38.21 g de 1,5-dibromo-3- (1-etil-propoxi) -2, -dimetoxi-benceno (0.10 mol), 39.26 g de acetato de potasio (0.40 mol), 20 mi de etanol, 0.11 g de acetato de paladio (II) (0.5 mmol) y 0.25 g de 1,3-bis (difenilfosfin) propano (0.6 mmol). El autoclave se sella, se presiona y se desahoga cuatro veces con 10 bar de monóxido de carbono con agitación (200 rpm) y finalmente la mezcla de reacción se calienta a 110°C c con agitación (600 rpm) . La presión del CO se ajusta a 10 bar y la reacción se continua a una presión constante (10 bar a 110°C) por 15 horas. Después del enfriamiento, el autoclave se desahoga y la mezcla de reacción se vierte a la mezcla agitada de 100 mi de hexano y 200 mi de Na2C03 acuoso al 5%. La capa acuosa se separa y se extrae con 100 mi de. hexano. Ambas capas orgánicas se lavan secuencialmente con 100 mi de HCl ÍN, se combinan y se secan con aproximadamente 10 g de Na2S04. Después de la filtración y la extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>1 mbar) el residuo aceitoso, amarillo resultante de 35.7 g se destila a alto vacío, proporcionando 34.9 g del producto de titulo (94.6%) como un aceite ligeramente amarillo, p.e. 140°C/0.02 mbar. Ejemplo 5 La preparación del éster dietílico del ácido todo-cis-5- (1- etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan-l, 3-dicarboxílico El autoclave se carga con 36.84 g de éster dietílico del ácido 5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-isoftálico (0.10 mol), 36.84 g de un catalizador Ru/Al203 al 5% y 250 mi de acetato de etilo. El autoclave se sella y se presiona tres veces bajo agitación con 5 bar de H2. La mezcla de rea.cción después se agita bajo presión a 100 bar de H2 a 60°C por 24 horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, el autoclave se desahoga ó ventea y se purga con argón. La suspensión negra se filtra con aproximadamente 50 g de un auxiliar filtrante (Hyflo) y el autoclave así como también la torta del filtro se lavan con aproximadamente 200 mi de acetato de etilo. El filtrato incoloro, combinado se evapora por medio de la evaporación rotatoria (50°C/=1 mbar) dando 35.1 g de sólido (93.7%), que se disuelve en 530 mi de hexano a 50°C. La cristalización se hace por medio del enfriamiento y se agita a -20°C por 6 horas proporcionando, después de la filtración, del lavado aproximadamente con 50 mi de hexano enfriado a -20°C y del secado (50°C/>1 mbar/16h) 30.8 g (82.2%) del producto de titulo cristalino blanco, p.e. 108-109°C. Ejemplo 6 La preparación de éster dietílico del ácido todo-cis-5- (1- etil-propoxi) -4, 6-dihidroxi-ciclohexan-l, 3-dicarboxílico A una suspensión de 60.0 g de yoduro de sodio (0.40 mol) en 200 mi de acetonitrilo se añaden 0.360 g de agua desionizada (0.02 mol). Después se agitan a 40°C por 30 minutos, 50.6 mi de trimetilclorosilano (0.40 Mol=43.5 g) se añader todos en una sola vez y se continua la agitación a 40°C por 1 hora 37.4 g de éster dietílico del ácido todo-cis-5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan-l, 3-dicarboxílico (0.10 mol) se añaden a una suspensión blanca, todo en una sola vez y se continua la agitación a 40°C por 14 horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, la suspensión anaranjada se distribuye entre 500 mi de acetato de etilo y 250 mi de agua desionizada mientras las dos capas se decoloran por medio de la adición de aproximadamente 2.5 g de tiosulfato de sodio. La capas acuosa se lavan dos veces con 100 mi, un total de 200 mi de salmuera al 10% y todas las tres capas se extraen secuencialmente con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre aproximadamente 25 g de Na2S04, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>1 mbar). El residuo cristalino, blanco (34.9 g) se disueive en 200 mi, se refluye con metilciclohexano y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20°C por 16 horas. La filtración y el lavado se hacen con aproximadamente 20 mi de metilciclohexano enfriado a -20 °C proporcionando después del secado 33.6 g (97.0%) del producto de titulo blanco, p.f. 115-116.5°C. Ejemplo 7 La preparación de éster 1-etílico del ácido todo-cis- (1R, 3S, 4S, 5S, 6R) -5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dihidroxi- ciclohexan-1, 3-dicarboxílico Una suspensión de 34.40 g de éster dietílico del ácido todo-cis-5- ( 1-etil-propoxi) -4 , 6-dihidroxi-ciclohexan-1, 3-d:.carboxílico (0.10 mol) en 390 mi de Amortiguador Tris 10 mM pH 8.0 se calienta a 35°C bajo una agitación vigorosa. 3.44 mi de la esterasa del hígado del cerdo ("grado técnico" Roche Diagnostics) se añaden y la suspensión se mantiene a un pH 8.0 y 35°C por medio de la adición controlada (pH-stat) de una solución de hidróxido de sodio ÍN bajo una agitación vigorosa. Después de una consumación total en 46 horas de 103.3 mi de NaOH 1.0N (1.04 equivalentes), el pH de la solución se ajusta a 2.0 con aproximadamente 13 mi de HCl al 25%. La mezcla de reacción se extrae tres veces con 330 mi de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secan con 100 g de Na2S0 ca . Después de la filtración y la extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (40°C/>5 mbar) el residuo se seca a vació durante la noche (0.03 mbar) proporcionando 29.52 g (93.4%) del producto de titulo como una goma incolora, que se usa sin purificación en el próximo paso. [a]D=+7.2° (CHCl3;c=l) Ejemplo 8 La preparación de éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7- (1-etil-propoxi) -6-hidroxi-2-oxo- octahidro-benzooxazol-5-carboxílico A una solución de 31.2 g de éster 1-etílico del ácido todo-cis- ( lR, 3S, 4S, 5S, 6R) -5- ( 1-etil-propoxi) -4, 6-dihidroxi-ciclohexan-1, 3-dicarboxílico (0.10 mol) en 200 mi de diclorometano se añaden 10.1 g de trietilamina (0.10 mol) y 29.0 g de fosforil azida de difenilo (0.10 mi). La mezcla de reacción clara después se agita bajo reflujo por 16 horas. Después del enfriamiento esta se distribuye entre 200 mi de diclorometano y 300 mi de HCl 1M. La capa orgánica se lava con 300 mi de NaHC03 al 5% y tres veces con 300 mi, de salmuera al 5%. Las capas acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 200 mi, de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 50 g de Na2S04, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (35°C/>10 mbar) . El residuo cristalino, blanco (34.6 g) se disuelve en 300 mi se refluye con acetato de butilo y se cristaliza por medio del enfriamiento y una agitación a -20°C por 16 horas. La filtración y el lavado con aproximadamente 40 mi de acetato de butilo enfriado a -20°C proporcionan después del secado (50°C/>10 mbar/16h) 25.4 g del producto de titulo cristalino, blanco (80.5% en dos pasos), p.f. 180-181°C. [a]D=-31.2° (CHCl3;c=l) Ejemplo 9 La preparación de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5-tert- butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-l- en-carboxílico A 2.40 g de dicarbonato de di-tert-butilo (11 mmol), 25 mg de 4-dimetilaminopiridina (0.2 mmol) y 3.15 g de éster etílico del ácido (3aS, 5R, 6R, 7R, 7aS) -7- (1-etil-propoxi) -6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico (10 mmol) se añaden 50 mi de tolueno y la suspensión se agita a la temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se extrae por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>10 mbar) y el residuo en forma de goma se redisuelve en 50 mi de tolueno. Después de la adición de 1.15 g de tetrametilguanidina (10 mmol) la mezcla de reacción se refluye por 20 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se lava con 20 mi de HCl 2N y dos veces con 20 mi, un total de 40 mi de salmuera al 10%. Las capas acuosas se extraen secuencialmente con 25 mi de tolueno, las capas orgánicas se combinan y se secan con Na2S04. La filtración y el evaporación rotatoria (50°C/>10 mbar) dan 3.80 g de residuo cristalino, que se disuelven en 70 mi de hexano caliente (60°C) y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita durante la noche a -20°C. La filtración y el lavado con aproximadamente 10 mi de hexano enfriado a -20 °C proporcionan después del secado (50°C/ 10 mbar/16h) 2.88 g (77.6%) de producto de titulo cristalino, blanco, p.f. 102-102.5"C. [a]D=-52.5° (CHCl3;c=l) Ejemplo 10a La preparación del éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5- tert-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -4- trifluorornetansulfoniloxi-ciclohex-1-en-carboxílico Una solución de 3.71 g de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5-tert-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico (10 mmol) y 1.61 mi de piridina (20 mmol) en 20 mi de CH2C12 se enfría a 0°C 1.73 mi de anhídrido trifluorometansulfonico (10.5 mmol) se añaden durante 10 minutos y la agitación a 0°C se continua por 1 hora. La mezcla de reacción se lava con 10 mi de HCl ÍN y dos veces con 10 mi, un total de 20 mi de salmuera al 10%. Las capas acuosas se extraen secuencialmente con 10 mi de cloruro de metiieno y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04. La filtración y la evaporación rotatoria (30°C/10 mbar) dan 4.96 g (98.4%) del producto de titulo cristalino, gris que se usa sin otra purificación en el próximo paso. Ejemplo 10b La preparación del éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5- tert-butoxicarbonilamino-3- ( 1-etil-propoxi) -4- trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-1-en-carboxílico A 4.80 g de dicarbonato de di-ter-butilo (22 mmol),. 49 mg de 4-dimetilaminopiridina (0.4 mmol) y 6.31 g de éster etílico del ácido (3aS, 5R, 6R, 7R, 7aS) -7- ( 1-etil-propo i) -6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico (20 mmol) se añaden 100 de tolueno y la suspensión se agita a la temperatura ambiente por 4 horas. Después de la adición de 20 mg de hidruro de sodio 60% en dispersión en aceite (aproximadamente 0.5 mmol), la mezcla de reacción se refluye por Z hora, se enfría a la temperatura ambiente y el solvente se extrae por medio de la evaporación rotatoria. El éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5-tert-butox:.carbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -4-hidroxi-ciclohex-l-en-carboxílico (7.83 g) crudo semicristalino, amarillento se redisuelven en 100 mi de CH2C12 y se añaden bajo agitación 3.22 mi de piridina (40 mmol) . Después del enfriamiento a -10°C, se añaden 3.47 mi de anhídrido trifluorometansulfonico (21 mmol) por medio de una jeringa durante 10 minutos y la agitación a -10 °C se continua por 1 hora. Se añaden 20 mi de HCl ÍN a la mezcla de reacción enfriada a -10 °C bajo agitación y la capa orgánica se lava dos veces con 20 mi, un total de 40 mi de salmuera al 10%. Todas las capas acuosas se extraen secuencialmente con 20 mi de CH2C12 y la capas orgánicas combinadas se extraen secuencialmente con 20 mi de CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y el solvente se remueve por medio de la evaporación rotatoria (30°C/> 10 mbar). El residuo cristalino, amarillo (10.0 g) se disuelve en 150 mi de éter diisopropilico caliente (68°C) y se transfiere a un nuevo matraz. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la suspensión se agita durante la noche a -20 °C. La filtración y el lavado con aproximadamente 40 mi de éter de diisopropilo enfriado a -20°C proporcionan" después del secado (50°C/>10 mbar/16h) 8.35 g (82.9?) del producto de titulo cristalino, blanco p.f. 122-123°C. [a]D=-79.1° (CHCl3;c=l) Ejemplo 11 La preparación del éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4- azido-5-ter-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex- 1-enearboxílico A una suspensión agitada de 10.07 g de éster etílico del ácido (3R, 4S, 5S) -5-tert-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-1-encarfcoxílico (20 mmol) y 50 mi de acetona acuosa al 90% se añaden 1.43 g de azida de sodio (22 mmol) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 15 horas. La acetona se remueve por medio de la evaporación rotatoria (40°C/>10 mbar) y el residuo aceitoso se distribuye entre 50 mi de acetato de etilo y 25 mi de salmuera al 5%. La capa acuosa se extrae con 25 mi de acetato de etilo y ambas capas orgánicas se lavan secuencialmente con 25 mi de salmuera al 5%. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S0) y el solvente se remueve por medio de la evaporación rotatoria (40°C/=10 mbar) proporcionando 8.00 g de un residuo aceitoso, ligeramente amarillo, que se disuelve en 80 mi de hexano caliente (50-60°C) , se filtra y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20°C durante la noche. La filtración y el lavado con aproximadamente 20 mi de hexano enfriado a -20°C proporcionando después del secado (50°C/>10 mbar/16h) 6.15 g (77.6%) de un producto de titulo cristalino, blanco, p.f. 92-93°C. [a]D=-63.3° (CHCl3;c=l) Ejemplo 12 La preparación del éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4- acetilamino-5-tert-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) - ciclohex-1-en-carboxílico Una solución de 1.59 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-azido-5-ter-butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico (4 mmol) y 0.36 mi de agua (20 nmol) en 5 mi de tetrahidrofurano se enfría a 0°C. Se añaden 1.12 mi de trietilamina (8 mmol) y 0.38 mi de anhídrido acético y la agitación a 0°C se continua por 15 minutos. Se añaden 1.14 mi de fosfina de tri-n-butilo (4.4 mmol) durante 5 minutos y la solución amarillenta se agita por 30 minutos a 0°C y después por 1 hora a la temperatura ambiente. Después de la adición de 5.58 mi de trietilamina (40 mmol) se añaden lentamente 1.89 mi de anhídrido acético (20 rmaol) bajo un enfriamiento con hielo y se continua la agitación a la temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 30 mi de acetato de etilo y se lava secuencialmente con 25 mi de HCl 2N, con 10 mi de Na2C03 al 10% y 20 mi de salmuera al 10%. Las capas acuosas se extraen secuencialmente con 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y el solvente se remueve por medio de la evaporación rotatoria (30°C/>10 mbar) proporcionando 2.89 g de crudo, que se purifica por medio de la cromatografía en Si02 (100 g) con hexano - acetato de etilo 1.4:1 (fracciones de 100 mi). La evaporación rotatoria (30°C/>10 mbar) da 1.39 g (84%) del producto de titulo como un residuo cristalino, incoloro, p.f. 153.5-154.5°C. [a]D=-89.7° (CHCl3;c=l) Ejemplo 13a La preparación de la sal del ácido fosfórico del éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1- etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico A una solución de 10.31 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-tert . -butoxicarbonilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico (25 mmol) en 100 mi de acetato de etilo se añaden a la temperatura ambiente 25 mi de HCl 5N en acetato de etilo. Después de 20 minutos, un precipitado blanco se forma y la suspensión espesa se agita a la temperatura ambiente por 24 horas. La suspensión se diluye con 125 mi de acetato de etilo, se lava con aproximadamente 40 mi de NaOH 3N (aproximadamente pH 9.5) y 50 mi de salmuera al 10%. Las capas acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 125 mi, un total de 250 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y el solvente se remueve por medio de la evaporación rotatoria (30°C/>10 mbar) proporcionando 8.06 g de éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico que se disuelve en 50 mi de etanol y se añade durante aproximadamente 2 horas a una solución caliente (55°C) de 2.45 g del ácido fosfórico al 99% (25 mmol) en 50 mi de etanol. (Después de la adición de aproximadamente 2/3 del éster etílico del ácido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico, la solución clara se siembra con el producto de titulo puro) . Después del enfriamiento y la agitación a 0-5°C por 3 horas, la suspensión se filtra, se lava dos veces con 40 mi, un total de 80 mi de acetona y se seca (50°C/>10 mbar/16h) proporcionando 9.07 g (88.4%) del producto de titulo cristalino, blanco, p.f. 201-202°C. [a]D=-32.1° (CHCl3;c=l) Ejemplo 13b La preparación de la sal del ácido fosfórico del éster etílico del ácido (3R, R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1- etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxílico A una solución de 3.96 g de etiléster del ácido (3R, 4R, 5S) -4-azido-5-tert-butoxicarbonilamino-3- (1-etilpropoxi) ciclohex-1-encarboxílico (10 mmol) en 50 mi de acetato de etilo se añaden 2.0 g de un catalizador Raney-Cobalt húmedo y la suspensión se agita y se hidrogena a la temperatura ambiente por 20 horas (~1.1 bar de H2;500 rpm) . Después de remover el catalizador por la filtración, se añaden 1.53 mi de trietilamina (11 mmol=l.ll g) y 0.99 mi de anhídrido acético (10.5 mmol=1.07 g) todos en una sola vez y la solución incolora se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. Después se añaden 5.26 mi de HBr/ácido acético 5.7 M (30 mmol de HBr) a la solución incolora y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 20 horas. Después se añaden aproximadamente 55 mi de NaOH 2 N (aproximadamente pH 9.5) bajo agitación y la capa orgánica se separa y se lava dos veces con 30 mi, un total de 60 mi de salmuera al 20%. Todas las tres capas acuosas se extraen secuencialmente y dos veces con 30 mi, un total de 60 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ) . Después de la filtración y la extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>1 mbar) el residuo viscoso, amarillento (3.47 g) se disuelve en 20 mi de etanol y se añade bajo agitación a una solución calentada a 50°C de 0.98 g del ácido orto-fosfórico (10 mmol) y 40 mi de etanol durante 30 minutos (después de la adición de dos tercios, la solución calentada a 50 °C se siembra con el producto de titulo puro) . La suspensión blanca se enfría (2 horas) y se agita a 0°C por 3 horas. Los cristales se filtran, se lavan con aproximadamente 20 mi de acetona y se secan (50°C/=10 mbar/16h) proporcionando 3.41 g (83.2%) de la sal del ácido fosfórico cristalino, blanca, p.f. L98-199°C(desc) . [a]D=-32.1° (CH2;c=l) Ejemplo 14 La preparación del éster 1-etílico del ácido todo-cis- (ÍS, 3R, 4R, 5R, 6S) -5- ( 1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan- 1, 3-dicarboxílico A una suspensión de 74.9 g de éster dietílico del ácido todo-cis-b- (1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan-1, 3-d:.carboxílico (0.20 mol) en 240 mi de ciciohexano se añaden 1.1 1 de glucosa 0.1 M en agua y 60 mi de un amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M pH 7.0, y la mezcla se calienta a 35°C bajo una agitación vigorosa. Se añaden 560 mg de lipasa de Aspergillus oryzae (Fluka 62285) y la emulsión / suspensión se mantiene a un pH 7.0 y 35 °C por medio de la adición controlada (pH-stat) de una solución de hidróxido de sodio 1.0 N bajo una agitación vigorosa. Después de una consumación total de 187.5 mi de hidróxido de sodio 1.0 N (0.94 equivalentes) después de 20 horas el pH se fija en 2.0 con aproximadamente 200 mi de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla de reacción se extrae con 1.5 1 de diclorometano. La emulsión total se filtra a través de un lecho de 150 g de un auxiliar filtrante de dicalita y la capa acuosa se extrae otra vez con 2x1.5 1 de diclorometano que se pasa a través del lecho de dicalita antes del uso. Las capas orgánicas combinadas se secan con 175 g de Na2S0 , se filtran, se concentran (13mbar/50°C/lh) y el residuo se seca durante la noche a alto vacío para proporcionar 69.42 g (100%) del producto de titulo cristalino blanco, p.f. 147-148°C. [a]D=+7.4° (CHCl3;c=l) Ejemplo 15 La preparación del éster 1-etílico del ácido todo-cis- (1S, 3R, 4R, 5R, 6S) -5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dihidroxi- ciclohexan-1, 3-dicarboxílico A una suspensión agitada de 30.0 g de yoduro de sodio (0.20 mol) en 100 mi de acetonitrilo se añadieron 21.7 g de trimetil-clorosilano (0.20 mol; 25.3 mi) todos en una sola vez. Después de agitar a la temperatura ambiente por 0.5 horas se añadieron 17.3 g de éster 1-etílico del ácido todo-c?s-5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dimetoxi-ciclohexan-l, 3-dicarfcoxílico (0.050 mol) y se continua la agitación a la temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se distribuye entre 250 mi de diclorometano y 250 mi de agua desionizada. Después que las dos capas rojizas se descoloran por medio de la adición de aproximadamente 0.25 g de Na2S203, la capa orgánica se lava dos veces con 100 mi, un total de 200 mi de salmuera al 10%. Todas las capas acuosas se extraen secuencialmente con 100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (50°C/>1 mbar) proporcionando 15.8 g (99.4%) del producto de titulo como una goma incolora, que se usa sin purificación en el próximo paso. [a]D=-7.2° (CHCl3;c=l) Ejemplo 16 La preparación del éster etílico del ácido todo-cis- (1S, 3R, 4R, 5R, 6S) -7- (1-etil-propoxi) -6-hidroxi-2-oxo- octahidro-benzooxazol-5—carboxílico A una solución de 15.77 g de éster 1-etílico del ácido todo-cis-(lS, 3R, 4R, 5R, 6S) -5- (1-etil-propoxi) -4, 6-dihidroxi-ciclohexan-1, 3-dicarboxílico (50 mmol) en 100 mi de diclorometano se añaden 5.06 g de trietilamina (50 mmol) y 14.48 g de fosforil azida de difenilo (50 mmol). La mezcla de reacción clara después se agita bajo reflujo por 16 horas , Después del enfriamiento esta se distribuye entre 100 mi de diclorometano y 150 mi de HCl 1M. La capa orgánica se lava con 150 mi de NaHC03 al 5%, y tres veces con 150 mi, un total de 450 mi de salmuera al 5%. Todas las cinco capas acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 100 mi, un total de 200 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 25 g de Na2S04, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (35°C/>10 mbar) . El residuo cristalino, blanco (17.4 g) se disuelve en 150 mi de acetato de butilo con reflujo y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20°C por 16 horas. La filtración y el lavado con aproximadamente 20 mi de acetato de butilo enfriado a -20°C. proporcionan después del secado 12.6 g (79.9% en tres pasos) (50°C/>10 mbar/16h) del producto de titulo cristalino, blanco, p.f. 180.5-181°C. [a]D=-31.1° (CHCl3;c=l) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la preserte descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. - Un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente substituido, R2 es un grupo alquilo y R3 y R4, independiente uno del otro son H ó un substituyente de un grupo amino, con la condición que tanto R3 como R4 no son H caracterizado en que en el paso a) un derivado del ácido isoftálico de la formula donde R1 y R2 son como se indicó arriba y R5 es H ó un alquilo inferior se hidrogena para formar un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba, en el paso b) el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula (III), sí R5=H, selectivamente se hidroliza para formar el mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de la fórmula IVa ó Ivb ó, sí R5=alquilo inferior, ya sea primero se desaquila y después selectivamente se hidroliza ó selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila para formar el mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de las formulas donde R1 y R2 son como se indicó arriba, en el paso c) el mono ácido de ciciohexano de la formula (IVa) es además convertido a una oxazolidinona de la formula donde R1 y R2 son como se indicó arriba, en el paso d) la oxazolidinona de la formula (Va) se transforma en un ciclohexenol de la formula OH donde R1 y R2 son como se indicó arriba y R6 es un grupo amino protector en el paso e) el ciclohexenol de la formula (Vía) es además convertido a una azida de la formula
N, donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba, en el paso f) la azida de la formula (Vlla) se reduce y se acila para formar la respectiva amina acilada de la formula
Villa
NR3R4 donde R1, R2' R3, R4 y R6 son como se indicó arriba, y en el paso g) la amina acilada de la formula (Villa) es finalmente transferida al derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la formula (la) por medio de remover el grupo R6 amino protector y sí es necesario formar la respectiva sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El proceso de la reivindicación 1, caracterizado en que la hidrogenación en el paso a) se realiza en presencia de un catalizador de hidrogenación a una temperatura de entre 20°C y 150 °C y a la presión de hidrógeno de entre 1 bar y 200 bar. 3.- El proceso de la reivindicación 2, caracterizado en que el catalizador de hidrogenación es el rodio ó el rutenio aplicado en una cantidad de 1 a 10% en un soporte inerte. 4.- El proceso de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que para obtener el mono ácido de (S)-ciciohexano de la formula (IVa) la hidrólisis selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula III con R5=H por medio de una esterasa de la clase EC 3.1.1.1.
5.- El proceso de la reivindicación 4, caracterizado en que la esterasa es un esterasa del hígado de cerdo.
6.- El proceso de la reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado en que para obtener el mono ácido de (R)-ciclorexano de la formula (IVb) la hidrólisis selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de todo-cis-ciclo exano de la formula III con R5=H ó el alquilo inferior por medio de una lipasa de la clase EC 3.1.1.3.
7. - El proceso de la reivindicación 6, caracterizado en que es una lipasa seleccionada de Aspercillus oryzae, Thermomyces lanuginosa ó Mucor miehei.
8.- El proceso de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado en que en el paso c) el mono ácido de ciclol~exano se transforma en una oxazolidinona siguiendo los principios de la degradación de Curtius, una degradación de Yamada Curtius ó una degradación de Hofmann.
9.- El proceso de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado en que el paso d) comprende la introducción de un grupo R6 amino protector en la oxazolidinona y una transformación inducida por una base subsecuente en el ciclohexenol (VI).
10.- El proceso de la reivindicación 9, caracterizado en que la base para la transformación del ciclohexenol (VI) se selecciona de un alcalihidruro, un alcalialcoholato, diazabicicloundeceno ó una tetraalquilguanidina.
11.- El proceso de la reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado en que la formación de una azida en el paso e) comprende primero la transformación del grupo hidróxido en un grupo saliente y, segundo la formación de la azida.
12.- El proceso de la reivindicación 11, caracterizado en que primero el grupo hidróxido se transforma en un éster del ácido sulfonico y segundo el éster del ácido sulfonico se trata con una alcaliazida.
13.- El proceso de la reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado en que la reducción de la azida en el paso f) se efectúa ya sea por medio de una hidrogenación catalizada por un metal ó con una fosfina en presencia de agua.
14.- El proceso de la reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado en que la acilación en el paso f) es una acetilación.
15.- El proceso para la preparación de un derivado del ácido isoftálico de la formula donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba/ caracterizado en que un dialcoxifenol de la formula donde R5 es como se indicó arriba en el paso aa) se corvierte a un trialcoxibenceno de la formula donde R1 y R5 son como se indicó arriba, en el paso ab) además se halógena a un dihalotrialcoxibenceno de la formula donde R1 y R5 son como se indicó arriba y X indica un átomo de halógeno y finalmente en el paso ac) se carbonila para forma el producto de la formula II.
16.- El proceso para la preparación de un derivado del di.carboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula OR5 donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba caracterizado en que se hidrogena un derivado del ácido isoftálico de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba.
17. El proceso para La preparación de un mono ácido de (S)- ó (R) -ciciohexano de la formula OH OH donde R1 y R2 son como se indicó arriba, caracterizado en que un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la formula OR5 donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba sí R5=H, selectivamente se hidroliza ó, sí R =alquilo inferior, ya sea primero se desalquila y después selectivamente se hidroliza ó selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila.
18.- Los compuestos de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba
19. - Los compuestos de la formula donde R1, R2 y R5 son como se indicó arriba
20.- Los compuestos de la formula OH OH donde R1 y R2 son como se indicó arriba
21.- Los compuestos de la formula donde R1 y R2 son como se indicó arriba
22.- Los compuestos de la formula donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba
23.- Los compuestos de la formula donde R1, R2 y R6 son como se indicó arriba