ITMI20090332A1 - Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina - Google Patents

Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina Download PDF

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ITMI20090332A1
ITMI20090332A1 IT000332A ITMI20090332A ITMI20090332A1 IT MI20090332 A1 ITMI20090332 A1 IT MI20090332A1 IT 000332 A IT000332 A IT 000332A IT MI20090332 A ITMI20090332 A IT MI20090332A IT MI20090332 A1 ITMI20090332 A1 IT MI20090332A1
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Elisabetta Bergantino
Andrea Castellin
Stefano Fogal
Marco Galvagni
Riccardo Motterle
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Description

Titolo: “SINTESI DI (4aS, 7aS)-OTTAIDRO-1H-PIRROLO[3,4-b]PIRIDINAâ€
Descrizione
La presente invenzione si riferisce alla sintesi stereoselettiva di (4aS,7aS)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, nonché alla sua conversione a dare Moxifloxacina.
Stato dell’arte
La Moxifloxacina à ̈ un antibatterico fluorochinolonico ad ampio spettro, impiegato per il trattamento delle infezioni respiratorie (polmonite, sinusite cronica, bronchite cronica), della pelle e dei tessuti molli. Sono anche in corso studi clinici in cui Moxifloxacina viene utilizzata nel trattamento della tubercolosi. Viene inoltre commercializzata in una forma a basso dosaggio per uso oftalmico.
La molecola à ̈ caratterizzata da uno scheletro fluorochinolonico, comune a quello di altri due antibiotici della stessa categoria (Gatifloxacina e Balofloxacina), e da una catena laterale S,S-diazabiciclononano:
O O
F
OH H
N N
O
N H
H
L’intermedio fluorochinolone (CAS RN=112811-72-0), con o senza il gruppo metossile, à ̈ un prodotto commerciale, la cui sintesi richiede undici passaggi. La chimica coinvolta à ̈ comune alla maggior parte dei fluorochinoloni.
L’S,S-diazabiciclononano (CAS RN=151213-40-0) à ̈ l’intermedio più critico, in quanto possiede due centri chirali, entrambi con configurazione S, à ̈ otticamente attivo e levogiro. Anch’essa à ̈ una sostanza commerciale, ma la sua sintesi e risoluzione ottica non à ̈ al momento soddisfacente.
La condensazione dei due sintoni di cui sopra, l’intermedio fluorochinolone, con o senza sostituente metossilico e l’intermedio S,S-diazabiciclononano, viene operata con metodiche note e riportate ad esempio nelle pubblicazioni brevettuali EP 0 350 733 A1, EP 0 757 990 A1, EP 0 550 903 A1, EP 1 034 173 A1, WO 2006/052264, WO 2005/012285, WO 2006/134491 e EP 1 832 587 A1.
La sintesi dell’intermedio S,S-diazabiciclononano dell’arte nota comprende la reazione di anidride di acido piridin-2,3-dicarbossilico con benzilammina a dare N-benzil-2,3-piridin-dicarbossamide, la riduzione dell’anello piridinico a dare 6-benzil-5,7-diossoottaidropirrolo[3,4-b]piridina, la riduzione dei gruppi ammidici a dare 6-benzilottaidropirrolo[3,4-b]piridina e la sua risoluzione ottica per formazione del sale diastereoisomero con acido L-tartarico, seguito da debenzilazione. Questa via di sintesi à ̈ descritta ad esempio in EP 0 550 903 A1, EP 1 077 979 A1 e nell’articolo Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2004, 35, 129. L’eccesso enantiomerico non à ̈ tuttavia soddisfacente.
Alternativamente, à ̈ stata descritta la risoluzione ottica dell’intermedio 6-benzil-5,7-diossoottaidropirrolo[3,4-b]piridina con acido D-tartarico, seguito dalla riduzione dei gruppi ammidici e quindi dalla debenzilazione. Il procedimento à ̈ descritto in EP 0 550 903 A1, EP 1067 129 A1, EP 1 192 153 A1 ed EP 1 375 501 A1 ed anche in questo caso porta a bassi eccessi enantiomerici.
Infine, in EP 1 003 902 A1 viene descritta la risoluzione enzimatica del diazabiciclononano racemo per mezzo di una reazione di trans esterificazione con etil acetato in presenza di una lipasi da Candida antartica. La reazione procede tuttavia molto lentamente, richiedendo 14 giorni alla temperatura di 40°C.
Sommario dell’invenzione
Il problema indirizzato dalla presente invenzione à ̈ quindi quello di mettere a disposizione un processo alternativo per la preparazione dell’intermedio (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina in forma otticamente attiva con elevato eccesso enantiomerico.
Tale problema viene risolto da un procedimento di sintesi di (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina come delineato nelle annesse rivendicazioni, le cui definizioni formano parte integrante della presente descrizione.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 mostra uno spettro NMR protonico (in CDCl3, 300 MHz) dell’intermedio (III);
Figura 2 mostra uno spettro NMR 13C (in CDCl3, 300 MHz) dell’intermedio (III);
Figura 3 mostra uno spettro IR dell’intermedio (X);
Figura 4 mostra uno spettro NMR protonico (in CDCl3, 300 MHz) dell’intermedio (X).
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda la sintesi di (4aS,7aS)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di
formula (I):
H
N H
NH
H (I)
secondo il seguente procedimento, che prevede:
(a) la risoluzione ottica mediante idrolisi
enzimatica dell’intermedio dialchil 1-
alchilcarbonilpiperidin-2,3-dicarbossilato racemo di
formula (II)
<O>Alk
O
N Alk
O
O
Alk
O (II)
per azione di una lipasi o di un’esterasi, a dare
dopo isolamento l’intermedio (2S,3R)-1-
acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato di formula
(III):
O Alk
O
N Alk
O
O
Alk
O (III)
in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato;
(b) la conversione dell’intermedio (III) a (4aR,7aS)-1-alchilcarbonilesaidrofuro[3,4-b]piridin-5,7-dione di formula (IV):
O Alk
O
N
O
O (IV)
in cui Alk ha i significati sopra riportati;
(c) la conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) con purezza ottica maggiore del 99%.
In una forma di realizzazione, la risoluzione ottica mediante idrolisi enzimatica dell’intermedio dialchil 1-alchilcarbonilpiperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (II) (passaggio (a)) viene condotta per mezzo di una lipasi o di un’esterasi. In una forma di realizzazione particolare, tale lipasi à ̈ lipasi B di Candida antartica (CALB), preferibilmente in forma immobilizzata su supporto solido inerte, in particolare lipasi B immobilizzata covalentemente su bead di poliacrilati. Tale prodotto à ̈ commerciale e può essere ottenuto secondo metodiche convenzionali. Alternativamente, potrà essere utilizzata lipasi B in forma intrappolata in gel poroso o in forma non immobilizzata. L’utilizzo dell’enzima in forma immobilizzata ha il vantaggio di permettere un facile recupero e riutilizzo dello stesso.
In una diversa forma di realizzazione detta esterasi à ̈ PLE.
La reazione può essere condotta, sia in batch che in flusso, in acqua o in miscele di acqua ed un solvente organico quale DMSO, acetonitrile, N-MPO, soluzioni di tensioattivi (Triton), eptani, ad una temperatura compresa tra 20°C e 40°C, preferibilmente a 25-35°C, più preferibilmente circa 30°C, e per un tempo compreso tra 100 e 200 ore, preferibilmente tra 130 e 150 ore. E’ opportuno che il pH della soluzione venga mantenuto a circa pH=6.
Il gruppo Alk in formula (II) e (III) Ã ̈ preferibilmente un metile.
La reazione di risoluzione ottica avviene secondo il seguente schema A:
O Alk
O N Alk
OO Alk
O O
Alk
N Alk (III)
O O
O
Alk
O O Alk
O
(II) N
OH O
Alk (X) O
Schema A
L’enzima fornisce selettivamente l’isomero
(2R,3S) (intermedio (X)), che può essere separato
dalla miscela ed isolato per solubilizzazione con una
base e riprecipitazione o isolamento in presenza di
un acido, secondo metodiche convenzionali.
L’isomero (2S, 3R) (intermedio (III)) desiderato à ̈
invece isolato dalla miscela di reazione per
estrazione con un solvente organico. In una forma di
realizzazione, si utilizzerà una base forte, quale ad
esempio una soluzione al 30% di NaOH in acqua, fino a
pH 8, si laverà la fase acquosa con un solvente
organico fino a estrazione del diestere (verificato
mediante HPLC), quindi si riporterà il pH della
soluzione acquosa a pH circa 7, ad esempio con un
acido forte quale HCl acquoso, separando l’intermedio
(X). Le fasi organiche riunite forniranno invece, per
evaporazione a secchezza, l’intermedio (III) voluto.
In una forma di realizzazione, la conversione dell’intermedio (III) a (4aR,7aS)-1-alchilcarbonilesaidrofuro[3,4-b]piridin-5,7-dione di formula (IV) (passaggio (b)) viene condotta in due stadi:
(b1) idrolisi dei gruppi alchilcarbonilici amidico ed estereo a dare l’intermedio acido (2S,3R)-piperidin-2,3-dicarbossilico di formula (IIIa):
H O
N
OH
OH
O
(IIIa)
(b2) ciclizzazione dell’intermedio (IIIa) a dare l’intermedio (IV).
Lo stadio (b1) può essere condotto per trattamento con un acido forte. Ad esempio, potrà essere utilizzato HCl acquoso a riflusso per un tempo compreso tra 2 e 4 ore.
Lo stadio (b2) può essere condotto per reazione dell’intermedio (IIIa) con un agente condensante, quale un’anidride. Ad esempio, si potrà utilizzare una miscela anidride acetica/acido acetico o anidride acetica pura ad una temperatura compresa tra 90°C e 120°C, preferibilmente circa 110°C.
In una forma di realizzazione, la conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) (passaggio (c)) può essere condotta in quattro stadi:
(c1) reazione dell’intermedio (IV) con un’ammina primaria GP-NH2 a dare un’immide di formula (IVa), in cui l’azoto immidico à ̈ sostituito con un sostituente facilmente eliminabile:
Alk
O
O
N
N GP
O
(IVa)
in cui Alk à ̈ come sopra definito e GP à ̈ un gruppo protettivo preferibilmente scelto tra benzilammina o benzilammina sostituita ad esempio con alchile, pnitro, fluoro, trifluorometil in orto o para;
(c2) rimozione del gruppo alchilcarbonilico sull’azoto piperidinico a dare l’intermedio di formula (IVb):
H O
N
N GP
O
(IVb)
in cui GP Ã ̈ come sopra definito;
(c3) riduzione della funzionalità immidica a dare l’intermedio di formula (IVc):
H
N
N GP
(IVc)
in cui GP Ã ̈ come sopra definito;
(c4) rimozione del gruppo protettivo GP a dare l’intermedio di formula (I).
Lo stadio (c1) può essere condotto in un solvente inerte, ad esempio toluene, a temperature comprese tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente tra 70°C e 100°C.
Lo stadio (c2) può essere condotto per trattamento con un acido forte, ad esempio acido cloridrico a riflusso per un tempo compreso tra 4 ore e 10 ore.
Lo stadio (c3) può essere condotto con un idruro di un metallo alcalino, quale ad esempio LiAlH4.
Lo stadio (c4) può essere condotto per idrogenazione catalitica, ad esempio in presenza di un opportuno catalizzatore Pd/C. Si potrà convenientemente operare ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C ed a pressioni comprese tra 2 e 50 bar.
L’intermedio finale di formula (I) può essere isolato con purezza enantiomerica superiore al 98%, o maggiore del 99%, per distillazione della miscela di reazione, preferibilmente per distillazione sotto vuoto.
L’intermedio di formula (II):
<O>Alk
O
N Alk
O
O
Alk
O (II)
può essere preparato a partire da acido piridin-2,3-dicarbossilico mediante un procedimento che prevede i seguenti passaggi:
esterificazione dell’acido piridin-2,3-dicarbossilico a dare dialchil piridin-2,3-dicarbossilato di formula (V):
<N>COO-Alk
COO-Alk(V)
in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato;
riduzione in ambiente sostanzialmente anidro dell’intermedio (V) a dare dialchil piperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (VI):
H
N COO-Alk
COO-Alk (VI)
in cui Alk à ̈ come sopra definito;
reazione di alchilcarbonilazione dell’intermedio (VI) a dare l’intermedio (II), in cui Alk à ̈ come sopra definito.
Nel passaggio (i), il gruppo Alk à ̈ preferibilmente metile. La reazione può essere condotta ad esempio in metanolo con catalisi di acido forte, ad esempio acido cloridrico, a riflusso per un tempo compreso tra 15 ore e 40 ore, preferibilmente tra 20 e 30 ore.
Il passaggio (ii) di riduzione può essere effettuato per idrogenazione catalitica. Un catalizzatore utilizzabile à ̈ Pd/C ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C ed una pressione tra 5 e 20 bar. L’ambiente di reazione deve essere sostanzialmente anidro per evitare la formazione di isomeri trans.
Nel passaggio (iii) Alk à ̈ preferibilmente metile. La reazione di acilazione può essere condotta utilizzando anidride acetica con catalisi basica, preferibilmente di basi organiche quali ammine terziarie.
L’intermedio (I) ottenuto come sopra descritto può essere convertito in Moxifloxacina secondo le due seguenti strade sintetiche.
Processo A
La prima via sintetica prevede i seguenti passaggi:
(A1) reazione di condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VII):
O
F COOH
F N OMe
(VII)
a dare moxifloxacina base libera;
(B1) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare moxifloxacina cloridrato.
Processo B
La seconda via sintetica prevede i seguenti passaggi:
(A2) condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VIII):
O
F COOH
F N
F
(VIII)
a dare l’intermedio di formula (IX):
O
F COOH
HHN N N
F
<H>(IX)
(B2) metossilazione dell’intermedio (IX) a dare Moxifloxacina base libera;
(C2) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare moxifloxacina cloridrato.
Le conversioni qui sopra indicate per i processi A e B possono essere ottenute secondo metodiche note all’esperto del settore, quali quelle descritte nelle pubblicazioni brevettuali EP 0 350 733 A1, EP 0 757 990 A1, EP 0 550 903 A1, EP 1 034 173 A1, WO 2006/052264, WO 2005/012285, WO 2006/134491 e EP 1 832 587 A1.
Come detto più sopra, il procedimento dell’invenzione, ed in particolare il passaggio di riduzione enzimatica sopra delineato, permette l’ottenimento anche dell’intermedio di formula (X), acido (2R,3S)-1-acetil metossicarbonil piperidincarbossilico, in forma enantiomericamente pura (purezza enantiomerica >99%). Tale intermedio (X), sebbene non entri nel processo di sintesi di moxifloxacina, à ̈ un sintone di interesse. Ad esempio, esso può essere utilizzato per la preparazione di composti pirrolidincarbossiamidi e piperidincarbossiammidi funzionalizzate con radicali chinolin-metossifenilsulfonilmetilici utilizzabili come inibitori di MMP, TNF e aggrecanasi, descritti nella pubblicazione brevettuale WO 2002/055491.
L’enantiomero (R, R) dell’intermedio (II), ottenibile ripetendo i passaggi sopra descritti sul composto di formula (X) invece che sul composto di formula (III), può essere invece utilizzato come legante per la preparazione di composti con attività di modulatori del recettore H4 dell’istamina, come descritto nelle pubblicazioni brevettuali WO 2008/100656, WO 2008/008359 e WO 2007/072163.
Costituisce quindi un ulteriore oggetto un metodo per la preparazione dell’intermedio di formula (X) come sopra definita, nonchà ̈ tale intermedio (X) come sintone di composti farmacologicamente attivi.
PARTE SPERIMENTALE
Preparazione 1 – Sintesi dell’intermedio (V) (Alk=Me)
O O
N OH metanolo, HCl N
O OH 24 h; Δ O
O O
RN: 89-00-9 dimetil piridin-2,3-dicarbossilato
acido piridin-2,3-dicarbossilico
In un pallone a 3 colli da 1 L munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano 100 g di acido piridin-2,3-dicarbossilico, 1000 mL di acido cloridrico soluzione 15% in metanolo anidro e si scalda a riflusso per 22 ore seguendo il decorso della reazione via HPLC. A conversione completa si raffredda e si concentra a residuo a pressione ridotta, quindi si riprende con 400 mL di toluene. Sotto agitazione si gocciolano 300 mL di soluzione acquosa al 10% di sodio carbonato fino a pH 8. Si separano le fasi e si riestrae la fase acquosa con 100 mL di toluene. Le fasi organiche riunite si lavano con 50 ml di acqua. La fase toluenica viene anidrificata distillando toluene fino ad un volume finale di 400 mL. La soluzione ottenuta si usa direttamente nella reazione successiva.
Preparazione 2 – Sintesi dell’intermedio (VI) (Alk=Me) O N H O O Pd/C, H2; T: 60°C N
O
O O
O O
(V)(VI)
In autoclave di acciaio da 3 L si carica la soluzione toluenica (circa 400 mL) della preparazione 1, contenente teoricamente 116,8 g di intermedio (V) e si aggiungono 2 g di Pd/C al 10% (anidro). Si idrogena a 60°C e 10 bar per circa 4 ore. A reazione completa (monitorata via GC) si filtra il catalizzatore utilizzando direttamente nella fase successiva la soluzione toluenica che si ottiene.
NOTA: l’idrogenazione à ̈ cis-stereospecifica e permette di ottenere la coppia di enantiomeri cis senza la coppia trans. L’assenza di acqua à ̈ fondamentale per evitare la racemizzazione al C2.
Preparazione 3 – Sintesi dell’intermedio (II) (Alk=Me)
O
H O O
Ac2O, Toluene,
N N
O TEA, DMAP O
O 25 °C O
O O
(VI)(II)
In un pallone a 3 colli da 500 mL munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano: la soluzione toluenica (circa 400 mL) contenente teoricamente 120,5 g di intermedio (VI), 80 mL di trietilammina, 5,3 g di dimetilamminopiridina (DMAP). Sotto agitazione a 25-30°C si aggiungono in 30 min 57 mL di anidride acetica. Si agita a 25°C per 2,5 ore. A conversione completa (monitorata per analisi GC) si spegne la massa aggiungendo 30 mL circa di soluzione acquosa al 5% di sodio bicarbonato. Si separano le fasi e si lava la fase organica con 2x20 mL di soluzione acquosa al 5% di sodio bicarbonato. Le fasi acquose riunite si lavano con 3x100 ml di toluene. Le fasi organiche riunite si lavano infine con 20 mL di acqua. La fase organica si concentra a pressione ridotta. Il residuo ottenuto si riprende con 280 mL di MTBE. Si scalda fino a completa dissoluzione, quindi si raffredda a T.A. e poi a 10°C agitando per 2 ore. Si filtra il cristallo ottenuto (l’eventuale dia stereoisomero trans rimane quasi completamente sciolto nelle acque madri) lavando con 2x30 mL di MTBE freddo. Si secca a 35°C in stufa ventilata ottenendo 95 g di prodotto come cristallo bianco. Resa totale (3 passaggi) = 65,3%, pari ad una resa media per singolo passaggio dell’87% circa. Titolo GC 99,7% (A%); diastereoisomero trans circa 0,02%.
Esempio 1 – Sintesi dell’intermedio (III) (Alk=Me)
O O O
O O O
N O CAL-B, water N N
OH O
O 25 °C O O
O O O
(II) (X)(III)
In un reattore incamiciato da 1 L con agitatore meccanico, termostato e titolatore automatico caricato con una soluzione acquosa di NaOH 0,1 M si aggiungono 80 g di intermedio (II), 400 mL di soluzione tampone a pH 6 (tampone fosfato 50 mM) e 40 g di CALB-T2-150 Chiralvision, batch 48107227 (enzima CAL-B immobilizzato covalentemente su beads a matrice poliacrilica). Si agita a 35°C per circa 140 ore mantenendo il pH a circa 6 grazie all’aggiunta di 32,3 mL di una soluzione di NaOH 0,1 M. Il decorso della reazione viene seguito via HPLC chirale. A completa conversione l’enzima viene filtrato per poi essere riutilizzato. La soluzione viene unita ad una miscela analoga ottenuta sempre a partire da 80 g di intermedio (II) ed in cui si à ̈ usato l’enzima riciclato. La fase acquosa totale ottenuta (circa 1000 mL) viene portata a pH 7 e concentrata a piccolo volume (circa 350 mL). Si porta quindi a pH 8 con 8 mL di NaOH 30%. Si estrae con 3 X 500 mL di etile acetato. Il diestere (enantiomero 2S, 3R, intermedio (III)) resta in fase organica mentre il monoacido (enantiomero 2R,3S, intermedio (X)) resta in fase acquosa. Si verifica via HPLC la purezza chimica delle due fasi eseguendo, se necessario, una contro-estrazione (con acqua per la fase organica e con etile acetato per la fase acquosa) per allontanare eventuali residui della specie non voluta.
ISOLAMENTO ENANTIOMERO (2S,3R)-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (intermedio (III))
La fase organica (etile acetato) si concentra a residuo ottenendo 86 g di (2S,3R)-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (enantiomero voluto per la sintesi di Moxifloxacina) con purezza chirale del 99%. La resa à ̈ leggermente superiore al teorico per la presenza di etile acetato/acqua residui. Gli spettri NMR protonico e 13C (in CDCl3, 300MHz) del composto (III) sono mostrati in figura 1 e 2, rispettivamente.
ISOLAMENTO ENANTIOMERO acido (2R,3S)-1-acetil metossicarbonil piperidincarbossilico (intermedio (X)) Si riporta la fase acquosa a pH 7 con HCl conc. e si concentra a residuo ottenendo 115 g di olio giallo chiaro contenente una quantità variabile di sali inorganici (in parte precipitati) e probabilmente di acqua. Purezza HPLC chirale (A%): 99,17 % monoacido enantiometro.
Gli spettri IR e NMR protonico (in CDCl3, 300 MHz) del composto (X) sono mostrati nelle figure 3 e 4, rispettivamente. Gli spettri rivelano la presenza di una miscela di monoestere in posizione 2 e 3, probabilmente a causa di reazioni di trans esterificazione interna.
Esempio 2 – Sintesi dell’intermedio (IIIa) (cloridrato)
O
O N H Cl H O
O HCl, riflusso N
OH O OH O
O
<(III)>(IIIa) In un pallone a tre colli da 1 L munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano 115 g di intermedio (III) grezzo e 400 mL di HCl concentrato e si scalda a riflusso per 8 ore. Verificata via HPLC la completa conversione, si concentra a residuo ottenendo il prodotto con l’eventuale presenza di sali inorganici.
Esempio 3 – Sintesi dell’intermedio (IV) (Alk=Me)
O H Cl H O O
N N OH anidride acetica, AcOH O
OH
1 h; Δ
O O
(IIIa)(IV)
In un pallone a tre colli da 250 mL munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano 26 g di intermedio (IIIa) grezzo e 50 mL di anidride acetica. Si scalda a 110°C per circa 3 ore. A reazione completa (seguita per HPLC) si raffredda a 70°C e si aggiungono 100 mL di toluene. Se necessario la soluzione ottenuta si filtra per eliminare gli eventuali sali presenti e si usa direttamente nella fase successiva.
Esempio 4 – Sintesi dell’intermedio (IVa) (Alk=Me, GP=benzile)
O O
N benzilamina, tolueneO
O
O 80-85°C N
O 3 h N
O
<(IV)>(IVa)
La soluzione proveniente dalla fase precedente si porta a 70°C. Si gocciolano quindi 38 mL di benzilammina. Si tiene a 70°C per circa 2 ore. A reazione completa (verifica conversione via GC), si aggiungono 30 ml di acqua. Si agita e si separano le fasi. La fase acquosa si riestrae con 4 X 20 ml di toluene. Le fasi organiche riunite si portano a residuo ottenendo 34,5 g di prodotto voluto come olio.
Esempio 5 – Sintesi dell’intermedio (IVb) (cloridrato, GP=benzile)
O O HClHO
N HCl, riflusso N
N N
7 h
O O
(IVa)(IVb)
In un pallone a tre colli da 250 mL munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano 28,5 g di intermedio (IVa) grezzo e 60 mL di acido cloridrico concentrato. Si scalda a riflusso per circa 7 ore. A reazione completa (seguita per HPLC) si raffredda e si aggiungono 30 mL di acqua e 1 g di carbone attivo. Si scalda a 60°C e si filtra su dicalite lavando con 30 mL di acqua. Si concentra a residuo a pressione ridotta, quindi si riprende con 15 mL di toluene. Si concentra a residuo e si riprende nuovamente con 15 mL di toluene. Si concentra a residuo ottenendo 27 g di cristallo color nocciola.
Esempio 6 – Sintesi dell’intermedio (IVc) (GP=benzile)
HCl<H>O H N
LiAlH; THFN
N N
3 h; Δ
O
(IVb)(IVc)
In un pallone a tre colli da 1 L munito di agitazione meccanica e bagno ad olio si caricano 27 g (pari a 22 g teorici) di intermedio (IVa) grezzo e 100 mL di THF. Si agita a temperatura ambiente, quindi si gocciolano lentamente (si sviluppa effervescenza) 112 mL di soluzione di LiAlH4 al 10% in THF. Completata l’aggiunta si scalda a riflusso per 4 ore. A reazione completa (seguita per GC) si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge lentamente a 30°C una miscela di 135 mL di THF e 13,5 mL di acqua. Si aggiunge quindi una miscela di 40 mL di acqua e 5,4 mL di NaOH al 30%. Si agita 30 minuti e si filtrano i sali lavando con 2x30 mL di THF. Si concentra a residuo ottenendo 11,2 g di olio.
Esempio 7 – Sintesi del composto (I)
H H N H
N<1.>Pd/C, H2; T: 60°C H
N
H N H
<2.>distillaz.80°C, 10 mbar H
(IVc)(I)
In un’autoclave da 500 mL in acciaio si caricano 11,2 g di intermedio (IVc) grezzo, 90 mL di metanolo e 1,2 g di Pd/C 10% secco. Si scalda a 60°C idrogenando a 30 bar per circa 9 ore. A reazione completa (seguita per GC) si filtra il catalizzatore e si concentra a residuo ottenendo 8 g di olio. Questo viene purificato per distillazione a 9 mbar e 115°C ottenendo il composto (I).
Le reazioni degli esempi 2-7 possono essere ripetute a partire dall’intermedio (X), ottenendo, se desiderato, l’altro enantiometro del composto (I).
Esempio 8 – Sintesi dell’intermedio (III) (Alk=Me) con enzima libero
O O O
O O O
N CAL-B, water N N
O OH O
O 25 °C O O
O O O
(II) (X)(III)
In un reattore con agitatore meccanico, termostato e titolatore automatico caricato con una soluzione acquosa di NaOH 0,1 M si caricano 50 g di cis-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (intermedio (II)) in 250 mL di soluzione tampone fosfato 50 mM a pH 6. Si aggiungono 3 g di CAL-B enzima libero. Si agita a 25°C per circa 140 ore mantenendo pH 6 grazie all’aggiunta di una soluzione di soda 0,1 M. Dopo 140 ore il diestere dimetil-(2R,3S)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato risulta quantitativamente idrolizzato a monoacido (intermedio (X)) mentre l’altro enantiomero dimetil-(2S,3R)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato (intermedio (III)) rimane non reagito. Il work-up già descritto in esempio 1 permette di ottenere i due enantiomeri (intermedio (III) e intermedio (X)) separati in resa superiore al 97%, purezza chimica superiore al 99% (salvo presenza di sali inorganici facilmente eliminabili) e purezza ottica superiore al 99%.
Esempio 9 – Sintesi dell’intermedio (III) (Alk=Me) con uso di cosolventi miscibili ed immiscibili
O O O
O O O
N O CAL-B, water N N
OH O
O 25 °C O O
O O O
(II) (X)(III)
In un reattore con agitatore meccanico, termostato e titolatore automatico caricato con una soluzione acquosa di NaOH 0,1 M, si caricano 5 g di cis-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (intermedio (II)) in 100 ml di soluzione tampone fosfato 50 mM a pH 6. Si aggiungono 10 g di CALB-T2-150 Chiralvision immobilizzato covalentemente e 0,5 ml di Triton (tensioattivo). Si agita a 30°C per circa 18 ore mantenendo pH 6 grazie all’aggiunta di una soluzione di soda 0,1 M. Dopo 18 ore si à ̈ idrolizzato a monoacido circa l’8% di dimetil-(2R,3S)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato. Il diestere enantiomero dimetil-(2S,3R)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato non risulta reagito.
Una prova eseguita in modo analogo utilizzando 5 ml di N-metil pirrolidone anzichà ̈ Triton ha dato risultati analoghi (7% di monoacido 2R,3S dopo 22 ore)
Una ulteriore prova eseguita in modo analogo ed utilizzando 5 ml di eptano (miscela isomeri) anzichà ̈ Triton ha portato alla formazione di 18% di monoacido 2R,3S dopo 22 ore.
Esempio 10 – Sintesi dell’intermedio (III) (Alk=Me) con uso di enzima immobilizzato posto in colonna (reazione in flusso)
O O O
O O O
N CAL-B, water N N
O OH O
O 25 °C O O
O O O
(II) (X)(III)
In una colonna di vetro termostatata si caricano 50 g di CALB-T2-150 Chiralvision immobilizzato covalentemente tenuto fermo tra due frit.
In un becker, attrezzato con titolatore automatico caricato con una soluzione acquosa di NaOH 0,1 M, si caricano 5 g di cis-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (intermedio (II)) in 500 mL di soluzione tampone fosfato 50 mM a pH 6. Tutto il sistema si termostata a 30°C. Attraverso una pompa settata per pompare 10 ml/minuto, si fa circolare la soluzione all’interno della colonna contenente l’enzima immobilizzato. L’uscita della colonna riporta la soluzione nel becker di partenza dove viene misurato in continuo il pH ed eseguita l’eventuale correzione. Dopo 18 ore risulta idrolizzato a monoacido il 70 % dell’enantiomero 2R,3S. Il diestere dimetil-(2S,3R)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato risulta non reagito.
In un’altro esperimento analogo durato più a lungo si à ̈ ottenuta la completa conversione del diestere enantiomero dimetil-(2R,3S)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato nel rispettivo monoacido (intermedio (X)) lasciando il diestere dimetil-(2S,3R)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato (intermedio (III)) non reagito.
Esempio 11 – Sintesi dell’intermedio (III) (Alk=Me) con uso di PLE (pig liver esterase)
In una fiala termostatata a 25°C si caricano 1 g di cis-1-acetilpiperidine-2,3-dimetildicarbossilato (intermedio (II)) in 10 ml di soluzione tampone fosfato 50 mM a pH 6. Si aggiungono 100 mg di PLE (pig liver esterase) enzima libero Fluka.
Si agita a 25°C per circa 36 ore mantenendo pH 6 grazie all’aggiunta di soda 0,1 M. Il decorso della reazione viene seguito via HPLC chirale.
L’enzima idrolizza in modo preferenziale l’enantiomero dimetil-(2S,3R)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato lasciando parzialmente non reagito il diestere dimetil-(2R,3S)-1-acetilpiperidina-2,3-dicarbossilato (intermedio (X).

Claims (30)

  1. RIVENDICAZIONI l. Procedimento per la sintesi di (4aS,7aS)- ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I): H N H NH H (I) comprendente: (a) la risoluzione ottica mediante idrolisi enzimatica dell’intermedio dialchil 1- alchilcarbonilpiperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (II) <O>Alk O N Alk O O Alk O (II) a dare dopo isolamento l’intermedio (2S,3R)-1- alchilpiperidin-2,3-dialchildicarbossilato di formula (III): O Alk O N Alk O O Alk O (III) in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato; (b) la conversione dell’intermedio (III) a (4aR,7aS)-1-alchilcarbonilesaidrofuro[3,4-b]piridin-5,7-dione di formula (IV): O Alk O N O O (IV) in cui Alk ha i significati sopra riportati; (c) la conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) con purezza ottica maggiore del 99%.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta risoluzione ottica mediante idrolisi enzimatica dell’intermedio dialchil 1-alchilcarbonilpiperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (II) viene condotta per mezzo di una lipasi o di un’esterasi.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detta lipasi à ̈ lipasi B di Candida antartica (CALB), in forma immobilizzata su supporto solido inerte, in forma intrappolata in gel poroso o in forma non immobilizzata, o esterasi PLE.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2 o 3, in cui detta lipasi à ̈ lipasi di Candida antartica B immobilizzata covalentemente su bead di poliacrilati.
  5. 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta risoluzione ottica mediante idrolisi enzimatica dell’intermedio dialchil 1-alchilcarbonilpiperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (II) viene condotta, in batch o in flusso, in acqua o in miscele di acqua ed un solvente organico ad una temperatura compresa tra 20°C e 40°C, oppure a 25-35°C, oppure a circa 30°C, e per un tempo compreso tra 100 e 200 ore, oppure tra 130 e 150 ore, mantenendo il pH a circa pH=6.
  6. 6. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detto gruppo Alk in detti intermedi di formula (II), (III) e (IV) Ã ̈ metile.
  7. 7. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detto intermedio (III) viene ottenuto per estrazione in fase organica.
  8. 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui la conversione dell’intermedio (III) a (4aR,7aS)-1-alchilcarbonilesaidrofuro[3,4-b]piridin-5,7-dione di formula (IV) secondo il passaggio (b) viene condotta in due stadi: (b1) idrolisi dei gruppi alchilcarbonilici amidico ed estereo a dare l’intermedio acido (2S,3R)-piperidin-2,3-dicarbossilico di formula (IIIa): H O N OH OH O (IIIa) (b2) ciclizzazione dell’intermedio (IIIa) a dare l’intermedio (IV).
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui detto stadio (b1) viene condotto per trattamento con un acido forte quale HCl acquoso a riflusso per un tempo compreso tra 2 e 4 ore.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 8 o 9, in cui detto stadio (b2) viene condotto per reazione dell’intermedio (IIIa) con un agente condensante, quale un’anidride.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, in cui detto stadio (b2) viene condotto per reazione dell’intermedio (IIIa) con una miscela anidride acetica/acido acetico o anidride acetica pura ad una temperatura compresa tra 90°C e 120°C, oppure circa 110°C.
  12. 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui detta conversione dell’intermedio (IV) a (4aS,7as)-ottaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina di formula (I) secondo il passaggio (c) viene condotta in quattro stadi: (c1) reazione dell’intermedio (IV) con un’ammina primaria GP-NH2 a dare un’immide di formula (IVa): Alk O O N N GP O (IVa) in cui Alk à ̈ C1-C5 alchile lineare o ramificato e GP à ̈ un gruppo protettivo preferibilmente scelto tra benzilammina o benzilammina sostituita con alchile, p-nitro, fluoro, trifluorometil in orto o para; (c2) rimozione del gruppo alchilcarbonilico sull’azoto piperidinico a dare l’intermedio di formula (IVb): H O N N GP O (IVb) in cui GP à ̈ come sopra definito; (c3) riduzione della funzionalità immidica a dare l’intermedio di formula (IVc): H N N GP (IVc) in cui GP à ̈ come sopra definito; (c4) rimozione del gruppo protettivo GP a dare l’intermedio di formula (I).
  13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, in cui detto stadio (c1) viene condotto in un solvente inerte, quale toluene, a temperature comprese tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente, oppure tra 70°C e 100°C.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 12 o 13, in cui detto stadio (c2) viene condotto per trattamento con un acido forte, quale acido cloridrico a riflusso per un tempo compreso tra 4 ore e 10 ore.
  15. 15. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 14, in cui detto stadio (c3) viene condotto con un idruro di un metallo alcalino, quale LiAlH4.
  16. 16. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 15, in cui detto stadio (c4) viene condotto per idrogenazione catalitica.
  17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 16, in cui detto stadio (c4) viene condotto per idrogenazione in presenza di un catalizzatore Pd/C ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C ed a pressioni comprese tra 2 e 50 bar di idrogeno.
  18. 18. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17, in cui detto intermedio di formula (I) viene isolato con purezza enantiomerica maggiore del 99%.
  19. 19. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 18, in cui detto intermedio di formula (II): <O>Alk O N Alk O O Alk O (II) viene preparato a partire da acido piridin-2,3-dicarbossilico mediante un procedimento che prevede i seguenti passaggi: esterificazione dell’acido piridin-2,3-dicarbossilico a dare dialchil piridin-2,3-dicarbossilato di formula (V): <N>COO-Alk COO-Alk(V) in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato; riduzione dell’intermedio (V) a dare dialchil piperidin-2,3-dicarbossilato racemo di formula (VI): H N COO-Alk COO-Alk (VI) in cui Alk à ̈ come sopra definito; reazione di alchilcarbonilazione dell’intermedio (VI) a dare l’intermedio (II), in cui Alk à ̈ come sopra definito.
  20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 19, in cui in detto passaggio (i), il gruppo Alk à ̈ metile e detta reazione viene condotta in metanolo con catalisi di acido forte, ad esempio acido cloridrico, a riflusso per un tempo compreso tra 15 ore e 40 ore, oppure tra 20 e 30 ore.
  21. 21. Procedimento secondo la rivendicazione 19 o 20, in cui detto passaggio (ii) di riduzione viene effettuato per idrogenazione catalitica in ambiente anidro, ad esempio in presenza di catalizzatore Pd/C ad una temperatura compresa tra 40°C e 80°C ed una pressione tra 5 e 20 bar di idrogeno.
  22. 22. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 19 a 21, in cui in detto passaggio (iii) Alk à ̈ metile e detta reazione di acilazione viene condotta utilizzando anidride acetica con catalisi basica, preferibilmente di basi organiche quali ammine terziarie.
  23. 23. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 22, in cui detto intermedio di formula (I) viene convertito in moxifloxacina mediante i seguenti passaggi: (A1) reazione di condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VII): O F COOH F N OMe (VII) a dare Moxifloxacina base libera; (B1) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare Moxifloxacina cloridrato.
  24. 24. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 22, in cui detto intermedio di formula (I) viene convertito in Moxifloxacina mediante i seguenti passaggi: (A2) condensazione dell’intermedio (I) con un fluorochinolone di formula (VIII): O F COOH F N F (VIII) a dare l’intermedio di formula (IX): O F COOH HHN N N F <H>(IX) (B2) metossilazione dell’intermedio (IX) a dare Moxifloxacina base libera; (C2) opzionalmente, salificazione con cloruro di idrogeno a dare Moxifloxacina cloridrato.
  25. 25. Composto (2S,3R)-1-alchilpiperidin-2,3- dialchildicarbossilato di formula (III): O Alk O N Alk O O Alk O (III) in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato.
  26. 26. Composto secondo la rivendicazione 25, avente uno spettro NMR protonico in CDCl3 e 300 MHz come mostrato in figura 1 ed uno spettro NMR 13C in CDCl3 e 300 MHz come mostrato in figura 2.
  27. 27. Procedimento per la sintesi di acido (2R,3S)- 1-alchilcarbonil alcossicarbonil piperidincarbossilico di formula (X): O Alk O N OH O Alk O (X) in cui Alk à ̈ un C1-C5 alchile lineare o ramificato, comprendente la risoluzione ottica mediante idrolisi enzimatica con una lipasi o esterasi, oppure con lipasi B di Candida antarctica, dell’intermedio dialchil 1-alchilcarbonilpiperidin- 2,3-dicarbossilato racemo di formula (II) <O>Alk O N Alk O O Alk O (II), la separazione dalla miscela e l’isolamento per solubilizzazione con una base e riprecipitazione con acido.
  28. 28. Procedimento secondo la rivendicazione 27, in cui detta miscela viene trattata con una base forte quale ad esempio una soluzione al 30% di NaOH in acqua, fino a pH circa 8, la fase acquosa viene lavata con un solvente organico fino a scomparsa del diestere ed il pH della soluzione acquosa viene riportato a pH circa 7, ad esempio con un acido forte quale HCl acquoso, separando l’intermedio (III).
  29. 29. Composto di formula (X): O Alk O N OH O Alk O (X) in cui Alk à ̈ un gruppo C1-C5 alchile lineare o ramificato.
  30. 30. Composto secondo la rivendicazione 29, avente uno spettro IR come mostrato in figura 3 ed uno spettro NMR protonico in CDCl3 e 300 MHz come mostrato in figura 4.
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