CN112939847B - 一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法 - Google Patents

一种制备莫西沙星中间体(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，涉及有机合成技术领域。本发明先对2‑氯甲基烟酸甲酯进行不对称氢化催化，可以得到高手性纯度的中间体，无需进行手性拆分，后续直接通过氨解、还原和环合即可得到莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。

Description

一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬 烷的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。
背景技术
莫西沙星作为新一代的喹诺酮类抗菌药，具有良好的经济价值和广阔的市场前景，(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成莫西沙星重要的中间体。目前工业上合成(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的路线基本上分成两类：(1)通过钯碳还原吡啶环，然后再通过手性拆分剂进行拆分，这种路线的总收率在30％～40％之间，收率较低，且成本高；(2)通过手性诱导试剂，如(S)-4-苯基2-恶唑烷酮，进行不对称合成，这种路线一般反应比较复杂，反应步骤长，且手性诱导试剂价格高，增加了成本。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；
(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；
(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；
(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。
优选地，所述步骤(1)中的引发剂为碘或含卤素的氮杂环化合物；所述引发剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.5～30％；所述手性催化剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.005～10％。
优选地，所述步骤(1)中加氢还原反应的溶剂为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；所述加氢还原反应的压力为0.5～3.0MPa；所述加氢还原反应的温度为30～70℃，时间为12～16h。
优选地，所述步骤(2)中的含氨化合物为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种；所述含氨化合物与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的摩尔比为0.8～2.0：1。
优选地，所述步骤(2)中酯的氨解反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、DMPU和DMI中的一种或几种；所述酯的氨解反应的温度为45～75℃，时间为3～5h。
优选地，所述步骤(3)中的含硼还原剂为硼氢化钠、硼氢化钠衍生物、硼氢化钾和硼氢化钾衍生物中的一种或几种；所述含硼还原剂与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的摩尔比为0.25～1：1。
优选地，所述步骤(3)中的有机酸为三氟乙酸、醋酸、三氟甲磺酸、三氟化硼四氢呋喃络合物和三氟化硼乙醚络合物中的一种或几种；所述有机酸与含硼还原剂的摩尔比为0.8～4:1。
优选地，所述步骤(3)中还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和二氧六环中的一种或几种；所述还原反应的温度为室温，时间为1～5h。
优选地，所述步骤(4)中碳酸钾与(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶的摩尔比为0.5～1.5:1；所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、醇类溶剂、二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种；所述环合反应的温度为55～70℃，时间为4～10h。
优选地，所述步骤(4)环合反应后，还包括：
将所得环合反应液过滤，得到粗产物；
将所述粗产物与D-酒石酸混合反应成盐，将所得盐用无水乙醇进行重结晶，得到结晶物；
将所述结晶物用饱和碳酸钠水溶液游离后，用有机溶剂萃取，得到有机相；
将所述有机相进行脱色和干燥，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。
本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明先对2-氯甲基烟酸甲酯进行不对称氢化催化，可以得到高手性纯度的中间体(即(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯)，无需进行手性拆分，后续直接通过氨解、还原和环合即可得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，原子利用率高，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。
进一步地，本发明通过将环合反应产物(即粗产物)与D-酒石酸成盐，经过重结晶和脱色等简单步骤即可进一步提高产品纯度，得到纯度较高的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷产品，操作简便。
实施例结果表明，采用本发明提供的方法制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，收率达到75％，产物的化学纯度达到99.2％，手性纯度达到99.7％。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物的核磁谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3；
(2)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；
(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；
(4)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。
本发明将2-氯甲基烟酸甲酯(式2所示化合物)在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯(式3所示化合物)。在本发明中，所述引发剂优选为碘或含卤素的氮杂环化合物，所述含卤素的氮杂环化合物优选为MCDMH(溴氯海因)、DCDMH(二氯海因)、TCCA(三氯异氰尿酸)、三氟三嗪或三氯三嗪；所述引发剂的质量优选为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.5～30％，更优选为3～15％。在本发明中，所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n＝0.5～3，优选为1，即所述手性催化剂为铱催化剂[Ir(cod)Cl]2和手性磷配体R-(+)-BINAP以摩尔比1:0.5～3形成的络合物(注：[Ir(cod)Cl]2指双(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体，R-(+)-BINAP指R-(+)-2,2'-联(二苯基膦基)-1,1'-联萘；所述手性催化剂的质量优选为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.005～10％，更优选为0.005～1％，进一步优选为0.005～0.01％；本发明对所述手性催化剂的来源没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的市售商品或采用本领域技术人员熟知的方法自行制备均可。在本发明中，所述加氢还原反应的溶剂优选为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲苯，所述溶剂的质量优选为2-氯甲基烟酸甲酯质量的2～10倍。在本发明中，所述加氢还原反应的压力优选为0.5～3.0MPa，更优选为0.7～2.0MPa；所述加氢还原反应的温度优选为30～70℃，更优选为50～65℃，时间优选为12～16h，更优选为13～15h；在实际操作过程中，所述加氢还原反应的时间以压力在1小时内不再下降为判断标准，即当压力在1小时内不再下降即认为加氢还原反应完成。在本发明中，所述加氢还原反应优选在高压反应釜中进行。在本发明中，所述加氢还原反应的反应式为：
Figure BDA0002937570970000051
在本发明中，所述加氢还原反应的具体操作优选为：将所述2-氯甲基烟酸甲酯用溶剂溶解，先用氮气置换三次，再用氢气置换；然后向所得2-氯甲基烟酸甲酯溶液中加入所述手性催化剂和引发剂，再用氢气置换；将所得体系的温度升温至30～70℃、加压至1.5MPa开始进行加氢还原反应，所述加氢还原反应过程中控制压力在0.5～3.0MPa。
在本发明中，加氢还原反应完成后，还优选对所得加氢还原反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：将所得加氢还原反应液压滤至普通反应釜中，将加氢还原反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分掉下层水层，收集有机层；将所述有机层回流带水1～2小时，然后回收有机层中的甲苯等溶剂，回收结束，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯。在本发明中，将加氢还原反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤的方法具体为：在所述加氢还原反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌后静置分层，分掉下层水层；所述洗涤的次数优选为2次。在本发明中，所述回收有机层中的甲苯等溶剂的方法为：对所述有机层先进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏。
得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯后，本发明在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺(式4所示结构化合物)。在本发明中，所述含氨化合物优选为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种，所述氨包括液氨或氨水，所述氨水的质量浓度优选为30％；所述含氨化合物与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的摩尔比优选为0.8～2.0：1，更优选为1～1.5：1。在本发明中，所述酯的氨解反应的溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、DMPU(1,3-二甲基丙撑脲)和DMI(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)中的一种或几种，所述溶剂的质量优选为(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯质量的2～15倍。在本发明中，所述酯的氨解反应的温度优选为45～75℃，更优选为50～70℃，时间优选为3～5h，更优选为3.5～5h。在本发明中，所述酯的氨解反应的反应式为：
Figure BDA0002937570970000061
在本发明中，所述酯的氨解反应的具体操作优选为：在氮气保护条件下，将(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯溶于所述溶剂中，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯溶液；在所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯溶液中缓慢加入含氨化合物，然后将体系升温至45～75℃进行酯的氨解反应。在本发明中，所述含氨化合物的加入速度以不发生冲料和较大温度波动为宜。
酯的氨解反应完成后，本发明优选对所得氨解反应液进行后处理；所述后处理的方法优选为：将所得氨解反应液压滤至氯化铵溶液中(在酸碱条件相对稳定的环境下终止反应)，然后用甲基叔丁基醚提取，收集甲基叔丁基醚层；将所述甲基叔丁基醚层依次进行水洗和干燥后再进行减压蒸馏除去甲基叔丁基醚，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺。在本发明中，所述氯化铵溶液的质量浓度优选为10％。
得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺后，本发明在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶(式5所示化合物)；所述有机酸为有机强酸或有机超酸。在本发明中，所述含硼还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化钠衍生物(如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三(1-吡唑基)硼氢化钠)、硼氢化钾和硼氢化钾衍生物(如三苯基硼氢化钾、三异丙氧基硼氢化钾、三乙基氢硼化钾)中的一种或几种，更优选为硼氢化钠；所述含硼还原剂与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的摩尔比优选为0.25～1：1，更优选为0.5～0.7:1。在本发明中，所述有机酸优选为三氟乙酸、醋酸、三氟甲磺酸、三氟化硼四氢呋喃络合物和三氟化硼乙醚络合物中的一种或几种(在本发明中，三氟甲磺酸为有机超酸，三氟乙酸、醋酸、三氟化硼四氢呋喃络合物和三氟化硼乙醚络合物为有机强酸)，更优选为三氟乙酸；所述有机酸与含硼还原剂的摩尔比优选为0.8～4:1，更优选为1～3:1。在本发明中，所述还原反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和二氧六环中的一种或几种；所述溶剂的质量优选为(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺质量的2～15倍。在本发明中，所述还原反应的温度优选为室温，时间优选为1～5h，更优选为2h。在本发明中，所述还原反应完成后优选通过加入醋酸来终止反应。在本发明中，所述还原反应的反应式为：
Figure BDA0002937570970000071
在本发明中，所述还原反应的具体操作优选为：在氮气保护条件下，在(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺中加入所述溶剂和有机酸进行溶解，得到混合溶液；在所述混合溶液中分批加入含硼还原剂，在搅拌条件下进行还原反应，反应完成后加入醋酸终止反应。在本发明实施例中，所述含硼还原剂优选分为4～5次加入。
还原反应完成后，本发明优选将所得还原反应液进行减压蒸馏回收溶剂后，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶。
得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶后，本发明在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷(式1所示化合物)。在本发明中，所述碳酸钾与(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶的摩尔比优选为0.5～1.5:1，更优选为0.8～1.2：1；所述碳酸钾既是催化剂也是缚酸剂。在本发明中，所述环合反应的溶剂优选为四氢呋喃、醇类溶剂、二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种，更优选为四氢呋喃；所述溶剂的质量为(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶质量的2～15倍。在本发明中，所述环合反应的温度优选为55～70℃，更优选为60～65℃，时间优选为4～10h，更优选为6h。在本发明中，所述环合反应的反应式为：
Figure BDA0002937570970000081
在本发明中，所述环合反应的具体操作优选为：在氮气保护条件下，将(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶溶于所述溶剂中，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶溶液；在所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶溶液中分批加入碳酸钾，然后将体系升温至55～70℃，在搅拌条件下进行环合反应。在本发明实施例中，所述碳酸钾优选分为2～3次加入。
环合反应完成后，本发明还优选包括：
将所得环合反应液过滤，得到粗产物；
将所述粗产物与D-酒石酸混合反应成盐，将所得盐用无水乙醇进行重结晶，得到结晶物；
将所述结晶物用饱和碳酸钠水溶液游离后，用有机溶剂萃取，得到有机相；
将所述有机相进行脱色和干燥，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。
本发明对所述过滤的方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的过滤方法即可。在本发明中，所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶与D-酒石酸的摩尔比优选为1:1～2；所述反应成盐的时间优选为1小时；所述D-酒石酸和粗产物成盐固化为固体，便于进行重结晶，得到手性纯度更高的产品。在本发明中，所述结晶物用饱和碳酸钠水溶液游离的方法具体为：向结晶物中滴加饱和碳酸钠水溶液，碳酸钠和酒石酸反应成酒石酸钠，成盐物转变成为单体。在本发明中，所述萃取用有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁醚或醋酸叔丁酯，将所述有机溶剂加入到饱和碳酸钠水溶液游离后所得混合液中进行萃取即可。在本发明中，所述脱色用脱色剂优选为活性炭，所述干燥用干燥剂优选为元明粉。
本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。
下面结合实施例对本发明提供的制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，方法如下：
(1)取20g 2-氯甲基烟酸甲酯，用100mL甲苯溶解，先用氮气置换三次，再用氢气置换，加入手性催化剂([Ir(cod)Cl]2·R-(+)-BINAP)0.001g和1g碘，然后再用氢气置换，升温至60℃，加压至1.5MPa进行加氢还原，控制压力在0.7～2.0MPa。反应结束，将所得加氢还原反应液压滤至普通反应釜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，回流带水1～2小时，然后回收甲苯，回收结束，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯，氮气保护下，投入100mL DMF溶解，直接用于下一步反应。
(2)在氮气保护下，在步骤(1)得到的(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的DMF溶液中，缓慢投入10g的尿素，升温至70℃进行酯的氨解反应，保温反应5小时，反应结束，将所得氨解反应液压滤至100mL 10wt％的氯化铵溶液中，然后用甲基叔丁基醚提取，水洗干燥，回收甲基叔丁基醚，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺。
(3)向含有(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的反应釜中，投入80mL的甲醇和5mL三氟乙酸溶解，氮气保护下分批投入硼氢化钠1.05g进行还原反应，加毕搅拌2小时取样，确认反应完全，加入少量醋酸，减压回收甲醇，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶。
(4)氮气保护下，(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶用100mL四氢呋喃溶解，然后分批投入16g的碳酸钾，升温至60℃进行环合反应，加毕搅拌6小时取样，确认反应完全；然后将所得环合反应液过滤出固体，投入15g D-酒石酸，室温搅拌1小时，然后用无水乙醇重结晶，再用饱和碳酸钠水溶液游离，用100mL二甲烷萃取后，用1g活性炭和2g元明粉脱色干燥，过滤，蒸干得到10.1g(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。收率75％(按照2-氯甲基烟酸甲酯为主原料的化学平衡计算出来的摩尔收率)，化学纯度99.2％，手性纯度99.7％。产物结构确认的核磁数据(核磁图谱见图1，图1中左上方图和右上方图为核磁图谱的局部放大图)：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.12(td,J＝4.5,1.4Hz,1H),3.01–2.82(m,4H),2.73(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),2.57(ddd,J＝12.0,11.0,2.9Hz,1H),2.11–1.98(m,1H),1.82(s,2H),1.67(dt,J＝8.7,4.4Hz,2H),1.60–1.44(m,1H),1.38(dt,J＝13.4,3.7Hz,1H).
实施例2
制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，方法如下：
(1)取10g 2-氯甲基烟酸甲酯，用50mL二甲苯溶解，先用氮气置换三次，再用氢气置换，加入手性催化剂([Ir(cod)Cl]2·R-(+)-BINAP)0.001g和0.3g三氯异氰尿酸，然后再用氢气置换，升温至50℃，加压至1.5MPa进行加氢还原，控制压力在0.7～2.0MPa。反应结束，将所得加氢还原反应液压滤至普通反应釜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，回流带水1～2小时，然后回收二甲苯，回收结束，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯，氮气保护下，投入50mL二氧六环溶解，直接用于下一步反应。
(2)在氮气保护下，在步骤(1)得到的(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的二氧六环溶液中，缓慢投入15g的30wt％氨水，升温至70℃进行酯的氨解反应，保温反应5小时，反应结束，将所得氨解反应液压滤至50mL10wt％的氯化铵溶液中，然后用甲基叔丁基醚提取，水洗干燥，回收甲基叔丁基醚，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺。
(3)向含有(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的反应釜中，投入40mL的乙醇和2g三氟甲磺酸溶解，氮气保护下分批投入硼氢化钠0.55g进行还原反应，加毕搅拌2小时取样，确认反应完全，加入少量醋酸，减压回收甲醇，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶。
(4)氮气保护下，(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶用50mL四氢呋喃溶解，然后分批投入8g的碳酸钾，升温至60℃进行环合反应，加毕搅拌6小时取样，确认反应完全；然后将所得环合反应液过滤出固体，投入8g D-酒石酸，室温搅拌1小时，然后用无水乙醇重结晶，再用饱和碳酸钠水溶液游离，用50mL二甲烷萃取后，用1g活性炭和2g元明粉脱色干燥，过滤，蒸干得到4.7g(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。收率70％，化学纯度99.0％，手性纯度98.7％。
由以上实施例可以看出，本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备莫西沙星中间体（S,S）-2,8-二氮杂二环［4,3,0］壬烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-氯甲基烟酸甲酯在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]2·nR-(+)-BINAP，n=0.5~3；所述引发剂为碘或含卤素的氮杂环化合物，所述含卤素的氮杂环化合物为溴氯海因、二氯海因、三氯异氰尿酸、三氟三嗪或三氯三嗪；所述引发剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.5~30%；所述手性催化剂的质量为2-氯甲基烟酸甲酯质量的0.005~10%；
（2）在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺；
（3）在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超强酸或为醋酸、三氟化硼四氢呋喃络合物和三氟化硼乙醚络合物中的一种或几种；所述含硼还原剂为硼氢化钠、硼氢化钠衍生物、硼氢化钾和硼氢化钾衍生物中的一种或几种，所述硼氢化钠衍生物为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、或三(1-吡唑基)硼氢化钠，所述硼氢化钾衍生物为三苯基硼氢化钾、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基氢硼化钾；
（4）在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体（S,S）-2,8-二氮杂二环［4,3,0］壬烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中加氢还原反应的溶剂为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；所述加氢还原反应的压力为0.5~3.0MPa；所述加氢还原反应的温度为30~70℃，时间为12~16h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中的含氨化合物为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种；所述含氨化合物与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-羧酸甲酯的摩尔比为0.8~2.0：1。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中酯的氨解反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、DMPU和DMI中的一种或几种；所述酯的氨解反应的温度为45~75℃，时间为3~5h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中含硼还原剂与(2S,3R)-2-氯甲基哌啶-3-甲酰胺的摩尔比为0.25~1：1。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中的有机强酸为三氟乙酸，所述有机超强酸为三氟甲磺酸；所述有机酸与含硼还原剂的摩尔比为0.8~4:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和二氧六环中的一种或几种；所述还原反应的温度为室温，时间为1~5h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中碳酸钾与(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶的摩尔比为0.5~1.5:1；所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、醇类溶剂、二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种；所述环合反应的温度为55~70℃，时间为4~10h。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）环合反应后，还包括：
将所得环合反应液过滤，得到粗产物；
将所述粗产物与D-酒石酸混合反应成盐，将所得盐用无水乙醇进行重结晶，得到结晶物；
将所述结晶物用饱和碳酸钠水溶液游离后，用有机溶剂萃取，得到有机相；
将所述有机相进行脱色和干燥，得到莫西沙星中间体（S,S）-2,8-二氮杂二环［4,3,0］壬烷。
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