JP2001025396A - 光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを高収率かつ高
い光学純度で、工業的に有利に製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 式（１） 【化１】 で示される（±）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを、不斉アシル
化能を有する酵素の存在下、クロロ酢酸エステルと反応
させて式（２） 【化２】 で示される光学活性４−オキソ−３，５，５−トリメチ
ル−２−シクロヘキセニルクロロアセテートを得、得ら
れた光学活性４−オキソ−３，５，５−トリメチル−２
−シクロヘキセニルクロロアセテートを加溶媒分解する
ことを特徴とする式（３） 【化３】 で示される光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造法（上記
式中、＊は不斉炭素原子を表す。）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性４−ヒドロ
キシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−
１−オンの製造法に関する。本発明によって得られる光
学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−
シクロヘキセン−１−オンは、例えば植物ホルモンであ
る光学活性アブシジン酸や、カロテノイドのゼアキサン
チンなどの合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造法と
しては、１）２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１，４−ジオンから誘導されるシス−およびトラ
ンス−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−
１，４−ジオールを酵素（リパ−ゼＰＳ−３０：天野製
薬製）により不斉モノアセチル化して４−Ｏ−アシル化
物（４０％収率、８１％ｅｅ）および１−Ｏ−アシル化
物（１８％収率、９２％ｅｅ）を得、次いで再結晶、酸
化などの多工程を経て光学活性４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの
シリルエーテル体を得る方法［テトラヘドロン アシメ
トリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ）、第６巻、１２７３頁（１９９５年）参照］、２）
２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１，４
−ジオンを酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒ
ｅｖｉｓｉａｅ）により還元して（Ｒ）−２，６，６−
トリメチル−１，４−シクロヘキサンジオンを得、次い
でこの化合物の４位をラネーニッケル触媒の存在下に還
元して（１Ｒ，５Ｒ）−４−オキソ−３，３，５−トリ
メチルシクロヘキサン−１−オールを得、このものを酢
酸エステルに変換した後に５位を臭素化し、続いて脱臭
化水素化および脱エステル化反応に付して（Ｓ）−４−
ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オンを得る方法［ヘルベティカキミカ アク
タ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）、第５９巻、１８
３２頁（１９７６年）；ヘルベティカ キミカ アク
タ、第６１巻、２６０９頁（１９７８年）参照］が知ら
れている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法では多くの
工程を必要とする上、各工程において、生成物と副生す
る異性体との分離が容易ではなく、光学活性４−ヒドロ
キシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−
１−オンの工業的に有利な製造方法とは言い難い。しか
して、本発明の目的は、光学活性４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを
高収率かつ高い光学純度で、工業的に有利に製造し得る
方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（１）

【０００５】

【化４】

【０００６】で示される（±）−４−ヒドロキシ−２，
６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（以下、ヒドロキシシクロへキセノン（１）と略称す
る）を、不斉アシル化能を有する酵素の存在下、クロロ
酢酸エステルと反応させて式（２）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示
される光学活性４−オキソ−３，５，５−トリメチル−
２−シクロヘキセニルクロロアセテート（以下、光学活
性クロロアセテート（２）と略称する）を得、得られた
光学活性クロロアセテート（２）を加溶媒分解すること
を特徴とする式（３）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、＊は前記定義のとおりである。）
で示される光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（以下、光学活
性ヒドロキシシクロへキセノン（３）と略称する）の製
造法を提供することにより達成される。

【００１１】

【発明の実施の形態】

【００１２】まず、ヒドロキシシクロへキセノン（１）
を、不斉アシル化能を有する酵素の存在下、アシル化剤
としてのクロロ酢酸エステルと反応させて光学活性クロ
ロアセテート（２）を得る工程について説明する。

【００１３】クロロ酢酸エステルとしては、例えばクロ
ロ酢酸ビニル、クロロ酢酸プロペニル、クロロ酢酸トリ
クロロエチルなどが使用される。クロロ酢酸エステルの
使用量は、ヒドロキシシクロへキセノン（１）に対して
０．３〜１０当量の範囲が好ましい。

【００１４】不斉アシル化能を有する酵素としては、Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する微生物が生産するリパ
ーゼ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ属に
属する微生物が生産する酵素、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔ
ａｒｃｔｉｃａ属に属する微生物が生産する酵素、Ｍｕ
ｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ属に属する微生物が生産する酵素
などがあり、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する
微生物が生産するリパーゼ２Ｇ（長瀬産業製）、Ｂｕｒ
ｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ属に属する微生物
が生産するキラザイムＬ−１，ｃ．−ｆ．，Ｌｙｏ（ロ
シュ・ダイアグノスティクス社製）、Ｃａｎｄｉｄａ
ａｎｔａｒｃｔｉｃａ属に属する微生物が生産するキラ
ザイムＬ−２，ｃ．−ｆ．，Ｃ２，Ｌｙｏ（ロシュ・ダ
イアグノスティクス社製）、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ
属に属する微生物が生産するキラザイムＬ−９，ｃ．−
ｆ．，Ｃ２，Ｌｙｏ（ロシュ・ダイアグノスティクス社
製）が挙げられる。これらの中でも、キラザイムＬ−
１，ｃ．−ｆ．，Ｌｙｏ、キラザイムＬ−２，ｃ．−
ｆ．，Ｃ２，ＬｙｏまたはキラザイムＬ−９，ｃ．−
ｆ．，Ｃ２，Ｌｙｏを用いると、（Ｓ）体の光学活性ク
ロロアセテート（２）を高い光学純度で得ることができ
る。また、リパーゼ２Ｇを用いると、（Ｒ）体の光学活
性クロロアセテート（２）を高い光学純度で得ることが
できる。酵素の使用量は、ヒドロキシシクロへキセノン
（１）に対して通常０．０１〜１００重量％の範囲が好
ましく、０．１〜１０重量％の範囲がより好ましい。

【００１５】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルなどのエーテル；アセトニトリルなどの
ニトリル；アセトンなどのケトン；トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタンなどの炭化水素などが挙げられる。これら
の中でも、ジイソプロピルエーテルが特に好ましい。溶
媒の使用量は、ヒドロキシシクロヘキセノン（１）に対
して通常１〜２０重量倍の範囲が好ましく、３〜１０重
量倍の範囲がより好ましい。

【００１６】反応温度は、０〜４０℃の範囲が好まし
く、１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、
ヒドロキシシクロヘキセノン（１）と酵素の使用量比、
使用する溶媒の種類などによっても異なるが、通常１時
間〜１週間の範囲である。

【００１７】反応は、ヒドロキシシクロヘキセノン
（１）、クロロ酢酸エステルおよび酵素、必要に応じて
溶媒を混合し、所定温度で攪拌することで行う。反応は
バッチ方式で実施してもよいし、固定化された酵素を用
いて連続方式で実施してもよい。

【００１８】このようにして得られた光学活性クロロア
セテート（２）の反応混合物からの単離は、通常の有機
化合物の単離・精製に用いられる方法と同様にして行う
ことができる。例えば、反応混合物から酵素を濾別し、
濾液を濃縮して得られた生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどで精製する。

【００１９】次に、光学活性クロロアセテート（２）を
加溶媒分解して光学活性ヒドロキシシクロへキセノン
（３）を得る工程について説明する。

【００２０】加溶媒分解反応は塩基性物質または酸性物
質の共存下で行うことができる。かかる塩基性物質とし
ては、例えばトリエチルアミン、ヒドラジン、ピリジン
などのアミン；ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩などが挙げられる。また、酸性物質としては、例えば
塩酸、硫酸などのプロトン酸；四塩化チタン、三フッ化
ホウ素などのルイス酸が挙げられる。これらの塩基性物
質または酸性物質の使用量は、特に制限はないが、通常
光学活性クロロアセテート（２）に対して０．２〜２モ
ル倍の範囲が好ましく、０．５〜１モル倍の範囲がより
好ましい。

【００２１】また、加溶媒分解反応は中性条件下でも実
施することができ、例えばシアン化カリウムやＣａｎｄ
ｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａｅ属の生産するリパー
ゼＭＹ（名糖産業製）などを触媒として用いることがで
きる。かかる触媒の使用量は、特に制限はないが、通常
光学活性クロロアセテート（２）に対して０．２〜２モ
ル倍の範囲が好ましい。

【００２２】反応は、水；メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールなどのアルコール；または水と
アルコールの混合液の存在下に行う。水またはアルコー
ルの使用量は、特に制限はないが、通常光学活性クロロ
アセテート（２）に対して５〜２００重量倍の範囲が好
ましい。

【００２３】反応は、さらに反応に悪影響を与えない溶
媒を存在させていてもよく、かかる溶媒としては、例え
ばヘキサン、へプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテルなどが
挙げられる。これらの溶媒は１種類を単独で使用しても
２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量
は、特に制限はないが、通常光学活性クロロアセテート
（２）に対して１〜２００重量倍の範囲が好ましい。

【００２４】反応温度は０〜１００℃の範囲が好まし
く、２０〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、
反応条件によっても異なるが、通常８時間以内の範囲で
ある。

【００２５】このようにして得られた光学活性ヒドロキ
シシクロへキセノン（３）は、通常の有機化合物の単離
・精製に用いられる方法により単離・精製することがで
きる。例えば、反応液に酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、希塩酸、水、
食塩水などで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムなど
で乾燥後、濃縮して得られる粗生成物を再結晶、蒸留、
カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。

【００２６】なお、本発明の出発原料であるヒドロキシ
シクロヘキセノン（１）は、２，６，６−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１，４−ジオンを、セリウムクロ
リド存在下に水素化ホウ素ナトリウムで還元することで
容易に製造することができる［ジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、
第５１巻、４９１頁（１９８６年）参照］。

【００２７】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるものではな
い。

【００２８】実施例１ （±）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−オン（２０ｍｇ、１３０μｍｏ
ｌ）、クロロ酢酸ビニル（２３．５ｍｇ、１９５μｍｏ
ｌ）およびジイソプロピルエーテル（１ｍｌ）を混合
し、酵素としてキラザイムＬ−１，ｃ．−ｆ．，ｌｙ
ｏ．（ロシュ・ダイアグノスティクス社製、２０ｍｇ）
を加えて、２０℃で４時間攪拌した。反応液をセライト
で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１（体積比）〕で精製することに
より、下記の物性を有する（Ｓ）−４−オキソ−３，
５，５−トリメチル−２−シクロヘキセニルクロロアセ
テート（１９．８ｍｇ，８５．８μｍｏｌ）を得た（収
率６６％、光学純度３７％ｅ．ｅ．）。

【００２９】［α］_Ｄ ^２３：−２２．０゜（ｃ＝１．５
７，ＥｔＯＨ）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ、ｐ
ｐｍ） δ：１．１８２（ｓ，３Ｈ，５−Ｍｅ），１．
１８７（ｓ，３Ｈ，５−Ｍｅ），１．８２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ，３−Ｍｅ），２．００（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９．３Ｈｚ，６−Ｈ），２．２１
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１．
９Ｈｚ，６−Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ，Ｃｌ−Ｃ
Ｈ_２），５．７１（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ），６．５３（ｄ
ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２−Ｈ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４３， ６１，９８， １７４，
２３０（Ｍ^＋） ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ^＋）＝Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_１１Ｈ_１５Ｏ_３Ｃｌ：２３０．０７０９、 ｆｏｕ
ｎｄ： ２３０．０７１１

【００３０】実施例２ 実施例１の方法で得られた（Ｓ）−４−オキソ−３，
５，５−トリメチル−２−シクロヘキセニルクロロアセ
テート（３４．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（１０ｍｇ）およびメタノール（１ｍｌ）を混合
し、２０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、メタノールを留去した。残留物をジエチルエーテル
２ｍｌで希釈して水０．５ｍｌで洗浄し、有機層を分液
して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１（体積
比）〕で精製することにより、下記の物性を有する
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−オン（２１．７ｍｇ、０．１４
１ｍｍｏｌ）を得た（収率９５．２％、光学純度３７％
ｅ．ｅ．）。

【００３１】［α］_Ｄ ：−１５．１°（ｃ＝１．０
９，ＥｔＯＨ）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ、ｐ
ｐｍ） δ：１．１２（ｓ，３Ｈ，６−Ｍｅ），１．１
６（ｓ，３Ｈ，６−Ｍｅ），１．６０（ｂｒ，ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１．７９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ
ｚ，２−Ｍｅ），１．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１０Ｈｚ，５−Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１３，Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈｚ，５−Ｈ），４．６０
（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ） ＩＲ νｍａｘ（ｃｍ^−１、ｆｉｌｍ）：３４３０
（ｓ），３０１５（ｗ），２９６０（ｓ），２９２０
（ｓ），２８６０（ｍ），１６７５（ｓ），１６６０
（ｓ），１４５０（ｍ），１３８０（ｍ），１３５０
（ｍ），１１００（ｍ），１０４０（ｓ），１０２０
（ｓ），９５０（ｗ），９５５（ｗ），９３５（ｍ），
９００（ｗ），８６０（ｗ）

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性４−ヒドロキ
シ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１
−オンを高収率かつ高い光学純度で、工業的に有利に製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B064 AC37 BH01 BH02 BH04 CA02 CA05 CA06 CA21 CB03 CC03 CD05 CD27 DA10 DA11 4H006 AA02 AC41 AC48 AC81 BB14 BB31 BD70

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 で示される（±）−４−ヒドロキシ−２，６，６−トリ
   メチル−２−シクロヘキセン−１−オンを、不斉アシル
   化能を有する酵素の存在下、クロロ酢酸エステルと反応
   させて式（２） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活
   性４−オキソ−３，５，５−トリメチル−２−シクロヘ
   キセニルクロロアセテートを得、得られた光学活性４−
   オキソ−３，５，５−トリメチル−２−シクロヘキセニ
   ルクロロアセテートを加溶媒分解することを特徴とする
   式（３） 【化３】 （式中、＊は前記定義のとおりである。）で示される光
   学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−
   シクロヘキセン−１−オンの製造法。
2. 【請求項２】 不斉アシル化能を有する酵素が、Ｐｓｅ
   ｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する微生物が生産するリパー
   ゼ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ属に属
   する微生物が生産する酵素、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａ
   ｒｃｔｉｃａ属に属する微生物が生産する酵素またはＭ
   ｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ属に属する微生物が生産する酵
   素であることを特徴とする請求項１記載の光学活性４−
   ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキ
   セン−１−オンの製造法。