JP4336011B2 - リパーゼを利用した光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、リパーゼを利用して医薬品、農薬あるいは機能性材料の分野で必要とされる高い鏡像体純度を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
高い鏡像体純度を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体の製造はこれまでなされたことがなかった。ラセミの1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンの合成については、例えば、J.Org.Chem.,27,3578(1962)に報告があるが光学活性体への誘導は行なっていない。。
また本発明者等は、現在までにトリフルオロメチル基を有する脂肪族およびベンゼン環を有する芳香族のラセミ2−アルカーノ類に対してキャンジダ属のリパーゼ ノボザイム435(ノボノルディスク社製)、キラザイムL−2およびアシル化剤として酢酸ビニルを使用することによりエナンチオ選択的にエステル化し、高い鏡像純度を有する光学活性アルカノールの(+)、(−)両鏡像体の製造方法を報告してきた〔J.Mol.Catal.,B:Enzymatic,4,53(1998)。第43回香料・テンペルおよび精油化学に関する討論会講演要旨集p381(1999)〕。さらに加藤等によりアズレンの異性体であるナフタレンのトリフルオロエタノール誘導体のラセミ2−アルカーノ類に対してシュードモナス属のリパーゼ LIP(東洋紡績社製)および酢酸ビニルを使用することによりエナンチオ選択的にエステル化し、高い鏡像体純度を有する光学活性アルカノールの(+)、(−)両鏡像体の製造方法が報告がある〔Biosci.Biotech.Biochem.,58,1353(1994)〕。
しかしアズレントリフルオロエタノール誘導体の場合、これまで検討してきた手法では満足できるような高い鏡像体純度を有する光学活性体を製造するには至らなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従来、高い鏡像体純度を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体の製造に関しては知られていない。また有機化学的方法を検討したとしても、高価な触媒を必要とし、廃液処理などにも問題があり実用性に乏しい。したがって、安全な操作によりかつ環境に悪影響を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い鏡像体純度を有するアズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体を製造する方法の開発が望まれるところである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討の結果、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後得られた光学活性エステル化合物を加水分解後、その際鏡像体純度を上げるためにリパーゼで加水分解するという二段反応、あるいはラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化してエステル化合物を精製分離し、残留しているエステル化されなかったアズレントリフルオロエタノール化合物についてさらに(鏡像体純度を上げるために)リパーゼによりアシル化剤でエステル化して、エステル化されていない他方の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体を単離するという二段反応により光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体を、安全な操作によりかつ環境に悪影響を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い両鏡像体純度を有する光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体として製造する方法を見い出し本発明に到達したものである。
【0005】
即ち、本発明は(1)ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体をリパーゼを利用して光学分割することを特徴とする光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、(2)ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後得られた光学活性エステル化合物を加水分解する、二段反応からなる(1)の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、(3)光学活性エステル化合物をリパーゼで加水分解する請求項2記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、(4)ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、エステル化合物を分離精製した後、残留化合物をリパーゼの存在下さらにアシル化剤でエステル化し、エステル化されなかった他方の光学活性アルコール化合物を回収する、二段反応からなる(1)の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、(5)ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後(i)得られた光学活性エステル化合物をリパーゼで加水分解し、(ii)前記精製後の残留化合物をさらにリパーゼの存在下さらにアシル化剤でエステル化し、エステル化されなかった光学活性アルコールを回収する、二段反応からなる(1)の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、(6)アズレントリフルオロエタノール誘導体が
【化2】
で表せるものであり、アシル化剤がR8COOCH=CH2で示されるものである(1)、(2)、(3)、(4)又は(5)記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法〔式中、R1〜R7は、水素、炭素数が1以上12で置換基を有しても良いアルキル基およびハロゲン基を示し、R8は、炭素数が1以上18で置換基を有してもよいアルキル基を示す。〕、(6)アズレントリフルオロエタノール誘導体が以下の(1)ないし(7)の化合物の群から選択されることからなる(1)、(2)、(3)、(4)、(5)又は(6)記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法:
【化3】
(1)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン
(2)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−5−メチルアズレン
(3)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン
(4)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−4,6,8−トリメチルアズレン
(5)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−6−n−ブチルアズレン
(6)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−6−t−ブチルアズレン
(7)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3,8−ジメチル−5−イソプロピルアズレン、および(8)使用するリパーゼがキャンジダ(Candida)属などの微生物起源であることを特徴とする(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)又は(7)記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法、に関するものである。
【0006】
本発明について詳細に説明する。
本発明の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法において、第1の方法では、以下の反応式に示すように、(1)アズレントリフルオロエタノール誘導体のラセミ体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤、例えばR8COOCH=CH2で一方の鏡像体のみ選択的にエステル化し、(2)精製の後得られた光学活性エステル化合物をさらに鏡像体純度を上げるためにリパーゼの存在下で加水分解するという、二段反応を採る。最初にエステル化されなかった他方の鏡像体については、後述の第2の方法の〔化5〕式(2)の原料となる。また、〔化4〕式(2)で得られる鏡像体純度の低いエステル化合物は、カセイソーダ水溶液で加水分解した後、ラセミ体のアズレントリフルオロエタノール誘導体と同様の扱いに再使用できる。
【化4】
式中、R1〜R7は、水素、炭素数が1以上12で置換基を有しても良いアルキル基およびハロゲン基を示し、R8は、炭素数が1以上18で置換基を有してもよいアルキル基を示し、具体的にはR1〜R8の置換基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基あるいは、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基、クロル、ブロム、のようなハロゲン基などが挙げられる。
【0007】
本発明の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法において、第2の方法では、以下の反応式に示すように、(1)アズレントリフルオロエタノール化合物のラセミ体を有機溶媒中リパーゼの存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみ選択的にエステル化してエステル化合物を分離した後、(2)残留物をリパーゼの存在下、アシル化剤で更にアシル化し、エステル化されていない他方の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体を純度高く単離するという、二段反応を採る。最初にエステル化された一方の鏡像体については、前述の通り第1の方法の〔化4〕式(2)の原料となる。また、第2の方法における(2)で得られる鏡像体純度の低いエステル化合物は、カセイソーダ水溶液で加水分解した後、ラセミ体のアズレントリフルオロエタノール誘導体と同様に扱い再使用できる。
【化5】
式中、R1〜R7およびR8については、上記と同様である。
【0008】
本発明のアズレントリフルオロエタノール誘導体は、アズレン誘導体の1位にα−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル基を有し、その位置において光学活性を有する化合物であればどのようなものも含むが、具体的な例として以下の(1)から(7)の化合物が挙げられるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【化6】
【0009】
本発明で用いられるアシル化剤は、R8COOCH=CH2で表わされ、R8は炭素数が1以上18の置換基および二重結合、thirty結合を有しても良いアルキル基を示し、具体的には、プロピオン酸ビニル、ブタン酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、ピバリン酸ビニル、オクチル酸ビニル、クロル酸ビニル、ブロム酸ビニル等が挙げられる。なお、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
本発明で使用するリパーゼは、どのようなものを用いても良いが、(+)、(−)両鏡像体の内一方のみを選択的にエステル化する必要がある点で、キャンジダ(Candida)属の微生物起源であり、具体的には、キラザイムL−5(ロシュ・ダイアグノスティックス(株)製)が挙げられる。なお、本発明はこのリパーゼに限定されるものではない。
本発明の製造方法で用いられる溶媒はエステル化の場合、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系、ジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族系、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン系のいずれかないしは混合系であることができる。また加水分解の場合基本的には水であるが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系、ジエチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族系、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン系、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系のいずれかないしは複数の溶媒との混合系であることができる。
これらの溶媒の使用量は、エステル化の場合少なくとも原料のラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を完全に溶解させる量が必要であり、例えば、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体の3〜50重量倍、好ましくは5〜30重量倍である。また加水分解の場合、反応に必要な水の量はラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体の1〜50重量倍、溶媒全体量としては、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体の1〜100重量倍、好ましくは5〜30重量倍である。
エステル化の場合、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体およびアシル化剤の混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆるく振盪あるいは撹拌することにより行なわれる。このとき(+)、(−)いずれか一方の鏡像体のみが選択的にエステル化される。この際エステル化の交換率は、鏡像体純度を高くするために40〜50%にとどめておく。
(+)、(−)のどちらかが選択されるかは、用いたアズレントリフルオロエタノール誘導体の構造による。エステル化合物は、分別抽出、分別蒸留、カラムクロマト等により分離し、このものを更にリパーゼで加水分解する。この加水分解は3−ハロゲンアズレン誘導体等の場合はリパーゼを用いないで通常の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水溶液で加水分解することも可能である。リパーゼを用いるこの加水分解の場合、光学活性アズレントリフルオロエタノールのエステル化合物および水の混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆるく振盪あるいは撹拌することにより行なわれる。鏡像体純度を100%ee近くにするために加水分解の変換率は、70〜80%にとどめる。加水分解された光学活性アズレントリフルオロエタノール化合物を前述と同様に分離する。これにより光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の一方の鏡像体が高純度で得られる。
【0010】
本発明の第2の方法は、上記の第1の方法におけるエステル化の際エステル化されずに残った他方の鏡像体のアズレントリフルオロエタノール化合物について、これを分離した後このものを更にアシル化剤との混合溶媒系にリパーゼを懸濁して、ゆるく振盪あるいは撹拌することによりエステル化反応処理する。この際エステル化の変換率は、鏡像体純度を100%ee近くにするために30〜40%にとどめる。エステル化されなかったアズレントリフルオロエタノール化合物を前述と同様に分離する。得られたエステル化されなかった化合物がもう一方の鏡像体である光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体であり、高純度で得られる。
上記光学分割時の温度は、リパーゼの作用温度であれば良いが、好ましくは15〜40℃である。反応の進行は、反応液の一部について、ガスクロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィーによる分析を行なって追跡することができる。反応終了後、反応液からの光学活性アズレントリフルオロエタノールと光学活性アズレントリフルオロエタノールのエステルとの分離は、分別抽出、分別蒸留、カラムクロマト等のいずれかないしは組み合わせることにより行なう。製造した(+)、(−)両光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の鏡像体の鏡像体純度は、光学活性体分割カラムを用いて、高速液体クロマトグラフィーで分析することにより行なう。
【0011】
【発明の実施の形態】
(1)ラセミ1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン、アシル化剤(R8COOCH=CH2、例えばプロピオン酸ビニル、クロル酢酸ビニル等)およびリパーゼ(例えばキラザイムL−5)を有機溶媒(炭化水素系、エーテル系、芳香族系等)に加え、ガスクロマトグラフィーにより、変換率を確認しながら撹拌する。吸引濾過後、濾液を減圧下有機溶媒(炭化水素系、エーテル系、芳香族系等)を留去し、粗生成物を得る。例えばアルミナでのカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンのアシル化物および1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンを得る。
得られた1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンのアシル化物およびリパーゼをリン緩衝液(pH7.8)に加え、途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しながら撹拌する。吸引濾過、濾液を有機溶媒(炭化水素系、エーテル系、芳香族系等)で抽出、減圧下有機溶媒を留去し、粗生成物を得る。例えばアルミナでのカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、高純度の(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンおよび1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンのアシル化物を得る。
なお、得られたアシル化物が1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−ハロゲンアズレン・プロピオネートの場合では、水酸化カリウム水溶液で加水分解し、例えばアルミナでのカラムクロマトグラフィにより精製し、高純度の(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−ハロゲンアズレンを得る。
(2)上記(1)でエステル化されなかった(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン、アシル化剤(R8COOCH=CH2、例えばプロピオン酸ビニル、クロル酢酸ビニル等)およびリパーゼ(例えばキラザイムL−5)を有機溶媒(炭化水素系、エーテル系、芳香族系等)に加え、ガスクロマトグラフィーにより、変換率を確認しながら撹拌する。吸引濾過後、濾液を減圧下有機溶媒(炭化水素系、エーテル系、芳香族系等)を留去し、粗生成物を得る。アルミナでのカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンおよび1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンのアシル化物を分離した。精製して得た(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンは、高純度のものである。
【0012】
【発明の効果】
本発明において、ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体をリパーゼを用い有機溶媒の存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化後、(i)生成した光学活性エステル化合物をリパーゼの存在下加水分解するか、(ii)エステル化されずに残ったアズレントリフルオロエタノール化合物をリパーゼにより更にアシル化剤でエステル化する二段階法を適用することによって、安全な操作によりかつ環境に影響を及ぼす廃棄物も出ず、しかも高収率で高い鏡像体純度を有する光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の(+)、(−)両鏡像体が製造できるものである。
【0013】
【実施例】
実施例1 〔(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン 式(1)の製造〕
1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン10g、プロピオン酸ビニル44.3gおよびキラザイムL−5(ロッシュ・ダイアグノスティクス(株)製)10gをt−ブチルメチルエーテル200mlに加え30℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ4時間撹拌(1分間に120回転)した。吸引濾過後、濾液より減圧下t−ブチルメチルエーテルを留去し粗生成物11gを得た。交換率は、ガスクロマトグラフィーより47%であった。アルミナ50gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行い、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン・プロピオネート5.0g(収率40.1%)、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンを4.1g(収率41.0%)を得た。
得られた1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン・プロピオネートの極少量を鏡像体純度および旋光度を調べるために水酸化カリウム水溶液で加水分解した。鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、94%eeであった。旋光度:[α]20 435nm−52.2゜(C=0.25、ペンタン)。
次に94%eeの1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン・プロピオネート4.5gおよびキラザイムL−5(ロッシュ・ダイアグノスティクス(株)製)4.5gをリン酸緩衝液(pH7.8)54mlおよびメタノール36mlの混合液に加え、30℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ4時間撹拌(1分間に120回転)した。吸引濾過後、濾液をt−ブチルメチルエーテルで抽出、ついで抽出溶媒を減圧下留去し粗生成物4.2gを得た。変換率は、ガスクロマトグラフィーより85%であった。アルミナ22.5gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行ない、(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンを2.9g(収率80.6%)、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン・プロピオネートを1.0g得た。得られた(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、99.3%eeであった。旋光度:[α]20 435nm−59.1゜(C=0.11、ペンタン)。
【0014】
実施例2 〔(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン 式(1)の製造〕
実施例1でエステル化されなかった1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンより(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンを製造する。このものの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、84%eeであった。旋光度:[α]20 435nm+41.4゜(C=0.25、ペンタン)。
84%eeの(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン3.8g、プロピオン酸ビニル25.3gおよびキラザイムL−5(ロッシュ・ダイアグノスティクス(株)製)7.6gをt−ブチルメチルエーテル76mlに加え30℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ13時間撹拌(1分間に120回転)した。吸引濾過後、濾液より減圧下t−ブチルメチルエーテルを留去し粗生成物4gを得た。交換率は、ガスクロマトグラフィーより19%であった。アルミナ19gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行い、(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンを2.7g(収率71.1%)、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン・プロピオネートを1.0g得た。得られた(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレンの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、99.5%eeであった。旋光度:[α]20 435nm+59.8゜(C=0.18、ペンタン)。
【0015】
実施例3 〔(−)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロル−アズレン 式(3)の製造〕
1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン10g、プロピオン酸ビニル19.2gおよびキラザイムL−5(ロッシュ・ダイアグノスティクス(株)製)10gをt−ブチルメチルエーテル200mlに加え30℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ4時間撹拌(1分間に120回転)した。吸引濾過後、濾液より減圧下t−ブチルメチルエーテルを留去し粗生成物11gを得た。変換率は、ガスクロマトグラフィーより49%であった。アルミナ50gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行い、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン・プロピオネート5.4g(収率44.4%)、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンを4.5g(収率45.0%)得た。
得られた1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン・プロピオネート5.0gを5%水酸化カリウム水溶液5gおよびメタノール10mlの混合溶液に加え室温で30分加水分解した。常法により後処理した後、アルミナ25gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行い、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンを4.0g(収率97.2%)得た。鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、98%eeであった。旋光度:[α]20 435nm−45.8゜(C=0.082、ペンタン)。
実施例4 〔(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン 式(3)の製造〕
実施例3でエステル化されなかった1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンより(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンを製造する。このものの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、92%eeであった。旋光度:[α]20 435nm+39.5゜(C=0.076、ペンタン)。
92%eeの(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン4.5g、プロピオン酸ビニル17.3gおよびキラザイムL−5(ロッシュ・ダイアグノスティクス(株)製)9.0gをt−ブチルメチルエーテル90mlに加え30℃で途中ガスクロマトグラフィーにより変換率を確認しつつ15時間撹拌(1分間に120回転)した。吸引濾過後、濾液より減圧下t−ブチルメチルエーテルを留去し粗生成物4.8gを得た。変換率は、ガスクロマトグラフィーより9%であった。アルミナ23gでカラムクロマト(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を行ない、(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンを4.0g(収率88.9%)、1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン・プロピオネートを0.6g得た。得られた(+)−1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレンの鏡像体純度は、高速液体クロマトグラフィー(キラルセルOBH;ヘキサン:イソプロピルアルコール=95:5)で分析し、100%eeであった。旋光度:[α]20 435nm+48.3゜(C=0.085、ペンタン)。
Claims (6)
- ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中キャンジダ(Candida)属のリパーゼである「キラザイム(登録商標)L−5」(ロッシュ ダイアグノスティクス社製)の存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後得られた光学活性エステル化合物を加水分解する、二段反応からなる光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
- 光学活性エステル化合物の加水分解をキャンジダ属のリパーゼである「キラザイム(登録商標)L−5」(ロッシュ ダイアグノスティクス社製)で加水分解する請求項1記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
- ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中キャンジダ属のリパーゼである「キラザイム(登録商標)L−5」(ロッシュ ダイアグノスティクス社製)の存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、エステル化合物を分離精製した後、残留化合物を該リパーゼの存在下さらにアシル化剤でエステル化し、エステル化されなかった他方の光学活性アルコール化合物を回収する、二段反応からなる請求項1の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
- ラセミのアズレントリフルオロエタノール誘導体を有機溶媒中キャンジダ属のリパーゼである「キラザイム(登録商標)L−5」(ロッシュ ダイアグノスティクス社製)の存在下アシル化剤で一方の鏡像体のみを選択的にエステル化し、精製の後
(i)得られた光学活性エステル化合物をキャンジダ属のリパーゼである「キラザイム(登録商標)L−5」(ロッシュ ダイアグノスティクス社製)で加水分解し、
(ii)前記精製後の残留化合物をさらに該リパーゼの存在下さらにアシル化剤でエステル化し、エステル化されなかった光学活性アルコールを回収する、二段反応からなる請求項1の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。 - アズレントリフルオロエタノール誘導体が以下の(1)ないし(7)の化合物の群から選択されることからなる請求項1、2、3、4又は5記載の光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法。
(1)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)アズレン
(2)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−5−メチルアズレン
(3)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3−クロルアズレン
(4)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−4,6,8−トリメチルアズレン
(5)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−6−n−ブチルアズレン
(6)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−6−t−ブチルアズレン
(7)1−(α−ヒドロキシ−β,β,β−トリフルオロエチル)−3,8−ジメチル−5−イソプロピルアズレン
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