JP2001178493A - 光学活性化合物の製造法 - Google Patents
光学活性化合物の製造法Info
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- JP2001178493A JP2001178493A JP2000314580A JP2000314580A JP2001178493A JP 2001178493 A JP2001178493 A JP 2001178493A JP 2000314580 A JP2000314580 A JP 2000314580A JP 2000314580 A JP2000314580 A JP 2000314580A JP 2001178493 A JP2001178493 A JP 2001178493A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 基質アルコールの光学分割に非常に有効で分
割効率も高くかつ反応活性も高い、新しいタイプのアシ
ル化剤を用いる、光学活性化合物の製造法を提供する。 【解決手段】 Ｒ体およびＳ体を含むアルコールまたは
プロキラルなジオールを、アルコールを立体選択的にア
シル化し得る酵素の存在下に、有機溶媒中でアシル化剤
と作用させて光学活性エステルを生成する。上記アシル
化剤として、一般式［Ｉ］（式中、Ｒは複素環基、Ｒ１
はアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環
基である。）で表わされる化合物を用いる。 【化１】
割効率も高くかつ反応活性も高い、新しいタイプのアシ
ル化剤を用いる、光学活性化合物の製造法を提供する。 【解決手段】 Ｒ体およびＳ体を含むアルコールまたは
プロキラルなジオールを、アルコールを立体選択的にア
シル化し得る酵素の存在下に、有機溶媒中でアシル化剤
と作用させて光学活性エステルを生成する。上記アシル
化剤として、一般式［Ｉ］（式中、Ｒは複素環基、Ｒ１
はアルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環
基である。）で表わされる化合物を用いる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬、生理
活性物質などの合成中間体として有用な光学活性化合
物、より詳しくは、光学活性アルコールおよび光学活性
エステルの製造法に関する。
活性物質などの合成中間体として有用な光学活性化合
物、より詳しくは、光学活性アルコールおよび光学活性
エステルの製造法に関する。
【０００２】
【従来技術および解決すべき課題】酵素を用いたアルコ
ール類のエステル化反応は、不斉合成の有力な手段とし
て広く利用されている。これは、有機溶媒中で極めて簡
単な操作で反応が進行し、高収率、高光学純度の光学活
性化合物が得られるためである。特に、アシル化剤とし
て、反応性が高く非可逆的にアセトアルデヒドが生じて
反応が進行するビニルエステルは幅広く利用されている
ものの一つである（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 19
91, 1198-1200）。
ール類のエステル化反応は、不斉合成の有力な手段とし
て広く利用されている。これは、有機溶媒中で極めて簡
単な操作で反応が進行し、高収率、高光学純度の光学活
性化合物が得られるためである。特に、アシル化剤とし
て、反応性が高く非可逆的にアセトアルデヒドが生じて
反応が進行するビニルエステルは幅広く利用されている
ものの一つである（J. Chem. Soc., Chem. Commun., 19
91, 1198-1200）。
【０００３】しかし、このようなアシル化剤を利用する
従来法では、アルデヒドが酵素を不活性化したり、ま
た、不安定なアシル基など多種多様なアシル基部分を持
つアシル化剤を調製するのが困難であり、このことが酵
素反応のより効果的で広範囲な応用や新しい酵素触媒反
応の開発に際し妨げとなっている。
従来法では、アルデヒドが酵素を不活性化したり、ま
た、不安定なアシル基など多種多様なアシル基部分を持
つアシル化剤を調製するのが困難であり、このことが酵
素反応のより効果的で広範囲な応用や新しい酵素触媒反
応の開発に際し妨げとなっている。
【０００４】これらの問題を解決するものとして、ケテ
ンアセタール型アセチル化剤である脂肪酸１−エトキシ
ビニルを用いるアルコールの光学分割法が提案されてい
るが、この方法でも満足いく効果が得られない（Tetrah
edron Lett., 1996, 37, 7369-7372, Tetrahedron Let
t., 1997, 38, 4243-4246）。
ンアセタール型アセチル化剤である脂肪酸１−エトキシ
ビニルを用いるアルコールの光学分割法が提案されてい
るが、この方法でも満足いく効果が得られない（Tetrah
edron Lett., 1996, 37, 7369-7372, Tetrahedron Let
t., 1997, 38, 4243-4246）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく検討を重ねた結果、基質アルコールの光学
分割に非常に有効で分割効率も高くかつ反応活性も高
い、新しいタイプのアシル化剤を見出し、本発明を完成
するに至った。
を解決すべく検討を重ねた結果、基質アルコールの光学
分割に非常に有効で分割効率も高くかつ反応活性も高
い、新しいタイプのアシル化剤を見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００６】本発明による光学活性化合物の製造法は、
Ｒ体およびＳ体を含むアルコールまたはプロキラルなジ
オールを、アルコールを立体選択的にアシル化し得る酵
素の存在下に、有機溶媒中でアシル化剤と作用させて光
学活性エステルを生成するに当たり、上記アシル化剤と
して、一般式［Ｉ］
Ｒ体およびＳ体を含むアルコールまたはプロキラルなジ
オールを、アルコールを立体選択的にアシル化し得る酵
素の存在下に、有機溶媒中でアシル化剤と作用させて光
学活性エステルを生成するに当たり、上記アシル化剤と
して、一般式［Ｉ］
【化５】 （式中、Ｒは複素環基、Ｒ１はアルキル基、アリール
基、アラルキル基または複素環基である。）で表わされ
る化合物を用いることを特徴とする方法である。
基、アラルキル基または複素環基である。）で表わされ
る化合物を用いることを特徴とする方法である。
【０００７】本発明による方法において、アルコール
は、例えば、ラセミ体アルコールのようにＲ体およびＳ
体を含むモノアルコール、水酸基を二つ持つプロキラル
なジオールなどであってよい。
は、例えば、ラセミ体アルコールのようにＲ体およびＳ
体を含むモノアルコール、水酸基を二つ持つプロキラル
なジオールなどであってよい。
【０００８】本発明による方法に好適に適用されるアル
コールは、一般式［II］
コールは、一般式［II］
【化６】 （式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに異なり、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはア
ラルキル基である。Ｒ２およびＲ３の各アルキル基は互
いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに
同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表される
２級アルコール、または、一般式［III］
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはア
ラルキル基である。Ｒ２およびＲ３の各アルキル基は互
いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに
同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表される
２級アルコール、または、一般式［III］
【化７】 （式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基であり、Ｒ５は水素原子、アルキル
基、アリール基またはアラルキル基である。ただし、Ｒ
４とＲ５は互いに異なる。Ｒ４とＲ５の各アルキル基は
互いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さら
に同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表され
るプロキラルな１，３−ジオール、または、一般式［I
V］
たはアルキニル基であり、Ｒ５は水素原子、アルキル
基、アリール基またはアラルキル基である。ただし、Ｒ
４とＲ５は互いに異なる。Ｒ４とＲ５の各アルキル基は
互いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さら
に同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表され
るプロキラルな１，３−ジオール、または、一般式［I
V］
【化８】 （Ｒ６およびＲ７は、互いに同一であり、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラル
キル基である。Ｒ６およびＲ７の各アルキル基は互いに
結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに同単
環には芳香環が縮合していてもよい。）で表されるmeso
−１，２−ジオールである。
アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラル
キル基である。Ｒ６およびＲ７の各アルキル基は互いに
結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに同単
環には芳香環が縮合していてもよい。）で表されるmeso
−１，２−ジオールである。
【０００９】本明細書全体を通して、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、
脂肪族単環基、芳香環基および複素環基はいずれも、置
換基を有していてもよい基を意味することとする。この
置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、シアノ基、アシル基、ジアルキルアミノ基、
アミド基などであってよい。
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、
脂肪族単環基、芳香環基および複素環基はいずれも、置
換基を有していてもよい基を意味することとする。この
置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、シアノ基、アシル基、ジアルキルアミノ基、
アミド基などであってよい。
【００１０】本発明に用いられるエステル化剤［Ｉ］に
おいて、Ｒはチエニル基、フリル基、ピリジル基などの
複素環基であり、好ましくはフリル基である。Ｒ１はメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基などのアルキル基；フェニル基、ｏ−トルイル基、
ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−クロロフェニル
基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基など
の無置換または置換アリール基；ベンジル基、ｏ−メチ
ルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベン
ジル基などの無置換または置換アラルキル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基などの複素環基である。
おいて、Ｒはチエニル基、フリル基、ピリジル基などの
複素環基であり、好ましくはフリル基である。Ｒ１はメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基などのアルキル基；フェニル基、ｏ−トルイル基、
ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−クロロフェニル
基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基など
の無置換または置換アリール基；ベンジル基、ｏ−メチ
ルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベン
ジル基などの無置換または置換アラルキル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基などの複素環基である。
【００１１】エステル化剤［Ｉ］は、たとえば文献（J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 2999-3005）記
載の方法で合成することができる。
Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 2999-3005）記
載の方法で合成することができる。
【００１２】本発明に用いられる２級アルコール［II］
において、Ｒ２およびＲ３は、互いに異なり、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基などのアルキル基；エテニル基、ビニル基、アリル
基などのアルケニル基；エチニル基、プロピニル基、ブ
チニル基などのアルキニル基；フェニル基、ｏ−トルイ
ル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−クロロフ
ェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル
基などの無置換または置換アリール基；ベンジル基、ｏ
−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチ
ルベンジル基などの無置換または置換アラルキル基であ
る。また、Ｒ２およびＲ３の各アルキル基は互いに結合
して、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などの脂肪族単環を形成して
いてもよい。さらに同脂肪族単環には無置換または置換
芳香環が縮合していてもよい。Ｒ２およびＲ３の各アル
キル基が互いに結合して脂肪族単環を形成し、同単環に
芳香環が縮合してなる縮合環は、例えば、インダン環、
テトラヒドロナフタレン環、ベンズ［ｅ］インダン環な
どである。
において、Ｒ２およびＲ３は、互いに異なり、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基などのアルキル基；エテニル基、ビニル基、アリル
基などのアルケニル基；エチニル基、プロピニル基、ブ
チニル基などのアルキニル基；フェニル基、ｏ−トルイ
ル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−クロロフ
ェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル
基などの無置換または置換アリール基；ベンジル基、ｏ
−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチ
ルベンジル基などの無置換または置換アラルキル基であ
る。また、Ｒ２およびＲ３の各アルキル基は互いに結合
して、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基などの脂肪族単環を形成して
いてもよい。さらに同脂肪族単環には無置換または置換
芳香環が縮合していてもよい。Ｒ２およびＲ３の各アル
キル基が互いに結合して脂肪族単環を形成し、同単環に
芳香環が縮合してなる縮合環は、例えば、インダン環、
テトラヒドロナフタレン環、ベンズ［ｅ］インダン環な
どである。
【００１３】本発明に用いられるプロキラルなアルコー
ルは、水酸基を二つ持つプロキラルなジオールであれば
よい。このようなプロキラルなアルコールの例として
は、上記meso−１，２−ジオール［IV］のようなmeso−
１，２−ジオール、上記１，３−プロパンジオール［II
I］ のような１，３−ジオール、１，４−ジオールが挙
げられる。
ルは、水酸基を二つ持つプロキラルなジオールであれば
よい。このようなプロキラルなアルコールの例として
は、上記meso−１，２−ジオール［IV］のようなmeso−
１，２−ジオール、上記１，３−プロパンジオール［II
I］ のような１，３−ジオール、１，４−ジオールが挙
げられる。
【００１４】本発明に好適に用いられるプロキラルな
１，３−プロパンジオール［III］において、Ｒ４は水
素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基などのアルキル基；エテニル基、ビニル
基、アリル基などのアルケニル基；エチニル基、プロピ
ニル基、ブチニル基などのアルキニル基であり、Ｒ５は
水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基などのアルキル基；フェニル基、ｏ−
トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−ク
ロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフ
ェニル基などの無置換または置換アリール基；ベンジル
基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ
−メチルベンジル基などの無置換または置換アラルキル
基である。ただし、Ｒ４とＲ５は互いに異なる。また、
Ｒ４とＲ５の各アルキル基は互いに結合してシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基などの脂肪族単環を形成していてもよい。さら
に同脂肪族単環には無置換または置換芳香環が縮合して
いてもよい。Ｒ４とＲ５の各アルキル基が互いに結合し
て脂肪族単環を形成し、同単環に芳香環が縮合してなる
縮合環は、例えば、インダン環、テトラヒドロナフタレ
ン環、ベンズ［ｅ］インダン環などである。
１，３−プロパンジオール［III］において、Ｒ４は水
素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基などのアルキル基；エテニル基、ビニル
基、アリル基などのアルケニル基；エチニル基、プロピ
ニル基、ブチニル基などのアルキニル基であり、Ｒ５は
水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基などのアルキル基；フェニル基、ｏ−
トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ−トルイル基、ｏ−ク
ロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフ
ェニル基などの無置換または置換アリール基；ベンジル
基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ
−メチルベンジル基などの無置換または置換アラルキル
基である。ただし、Ｒ４とＲ５は互いに異なる。また、
Ｒ４とＲ５の各アルキル基は互いに結合してシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基などの脂肪族単環を形成していてもよい。さら
に同脂肪族単環には無置換または置換芳香環が縮合して
いてもよい。Ｒ４とＲ５の各アルキル基が互いに結合し
て脂肪族単環を形成し、同単環に芳香環が縮合してなる
縮合環は、例えば、インダン環、テトラヒドロナフタレ
ン環、ベンズ［ｅ］インダン環などである。
【００１５】本発明に好適に用いられるプロキラルなme
so−１，２−ジオール［IV］において、Ｒ６およびＲ７
は、互いに同一であり、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；エテ
ニル基、ビニル基、アリル基などのアルケニル基；エチ
ニル基、プロピニル基、ブチニル基などのアルキニル
基；フェニル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ
−トルイル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェ
ニル基、ｐ−クロロフェニル基などの無置換または置換
アリール基；ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−
メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基などの無置換
または置換アラルキル基である。また、Ｒ ６およびＲ７
の各アルキル基は互いに結合してシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どの脂肪族単環を形成していてもよい。さらに同脂肪族
単環には無置換または置換芳香環が縮合していてもよ
い。Ｒ ６およびＲ７の各アルキル基が互いに結合して脂
肪族単環を形成し、同単環に芳香環が縮合してなる縮合
環は、例えば、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、ベンズ［ｅ］インダン環などである。
so−１，２−ジオール［IV］において、Ｒ６およびＲ７
は、互いに同一であり、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；エテ
ニル基、ビニル基、アリル基などのアルケニル基；エチ
ニル基、プロピニル基、ブチニル基などのアルキニル
基；フェニル基、ｏ−トルイル基、ｍ−トルイル基、ｐ
−トルイル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェ
ニル基、ｐ−クロロフェニル基などの無置換または置換
アリール基；ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−
メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基などの無置換
または置換アラルキル基である。また、Ｒ ６およびＲ７
の各アルキル基は互いに結合してシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どの脂肪族単環を形成していてもよい。さらに同脂肪族
単環には無置換または置換芳香環が縮合していてもよ
い。Ｒ ６およびＲ７の各アルキル基が互いに結合して脂
肪族単環を形成し、同単環に芳香環が縮合してなる縮合
環は、例えば、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、ベンズ［ｅ］インダン環などである。
【００１６】本発明に用いられる、アルコールを立体選
択的にアシル化し得る酵素は、リパーゼまたはエステラ
ーゼであってよい。リパーゼとしてはシュードモナス
属、キャンジダ属、アスペルギルス属、ムコール属に属
する微生物由来のもの、または豚などの哺乳類由来のも
のが好ましい。エステラーゼとしては豚肝臓由来のもの
が好ましい。これらの酵素は精製品でも粗製品でもよ
く、また、その使用形態についてはこれらを粉末状その
まま用いても、適当な担体に担持させて用いてもよい。
担体としては、活性炭、セライト、ゼオライト、アルミ
ナ、シリカゲル、などの金属酸化物などの無機材料、ポ
リスチレン、デンプン、などの有機材料などが用いられ
る。
択的にアシル化し得る酵素は、リパーゼまたはエステラ
ーゼであってよい。リパーゼとしてはシュードモナス
属、キャンジダ属、アスペルギルス属、ムコール属に属
する微生物由来のもの、または豚などの哺乳類由来のも
のが好ましい。エステラーゼとしては豚肝臓由来のもの
が好ましい。これらの酵素は精製品でも粗製品でもよ
く、また、その使用形態についてはこれらを粉末状その
まま用いても、適当な担体に担持させて用いてもよい。
担体としては、活性炭、セライト、ゼオライト、アルミ
ナ、シリカゲル、などの金属酸化物などの無機材料、ポ
リスチレン、デンプン、などの有機材料などが用いられ
る。
【００１７】本発明に用いられる酵素は市販品であって
よい。例えば、リパーゼＡなどのアスペルギルス・ニガ
ー由来の酵素；リパーゼＰ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡ
Ｈなどのシュードモナス・サパシア由来の酵素；リパー
ゼＡＫなどのシュードモナス・フルオレッセンス由来の
酵素；リパーゼＡＹ（以上は天野製薬社製）、リパーゼ
ＭＹ、リパーゼＯＦ（以上は名糖社製）、ＣＲＬ（シグ
マ社製）などのキャンジダ・ルゴーサ由来の酵素；リパ
ーゼＬ−９（ロシュ・ダイアグノスティックス社製），
ＭＭＬ（ノボノルディスク社製）などのムコール・ミー
ハイ由来の酵素などが用いられる。
よい。例えば、リパーゼＡなどのアスペルギルス・ニガ
ー由来の酵素；リパーゼＰ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡ
Ｈなどのシュードモナス・サパシア由来の酵素；リパー
ゼＡＫなどのシュードモナス・フルオレッセンス由来の
酵素；リパーゼＡＹ（以上は天野製薬社製）、リパーゼ
ＭＹ、リパーゼＯＦ（以上は名糖社製）、ＣＲＬ（シグ
マ社製）などのキャンジダ・ルゴーサ由来の酵素；リパ
ーゼＬ−９（ロシュ・ダイアグノスティックス社製），
ＭＭＬ（ノボノルディスク社製）などのムコール・ミー
ハイ由来の酵素などが用いられる。
【００１８】本発明に用いられる有機溶媒は、上記酵素
を溶解せず、かつ失活させないものであれば、いずれの
ものでもよい。このような有機溶媒の例としてはｔ−ブ
タノールなどの嵩高い３級アルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テルなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン
などの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒
などが挙げられる。好ましくは、アルコール系、エーテ
ル系、炭化水素系または芳香族系などの溶媒が用いられ
る。
を溶解せず、かつ失活させないものであれば、いずれの
ものでもよい。このような有機溶媒の例としてはｔ−ブ
タノールなどの嵩高い３級アルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テルなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン
などの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒
などが挙げられる。好ましくは、アルコール系、エーテ
ル系、炭化水素系または芳香族系などの溶媒が用いられ
る。
【００１９】本発明では含水有機溶媒を用いる場合もあ
る。特に、酵素としてキャンジダ・ルゴーサ由来のリパ
ーゼ、例えばリパーゼＡＹ、リパーゼＭＹ、リパーゼＯ
Ｆ、ＣＲＬなどを用いる場合、含水有機溶媒を用いる方
が、反応性および選択性が向上する。
る。特に、酵素としてキャンジダ・ルゴーサ由来のリパ
ーゼ、例えばリパーゼＡＹ、リパーゼＭＹ、リパーゼＯ
Ｆ、ＣＲＬなどを用いる場合、含水有機溶媒を用いる方
が、反応性および選択性が向上する。
【００２０】含水有機溶媒使用の場合、有機溶媒中の水
の量は有機溶媒１容に対し好ましくは０．０００１から
０．０５容、より好ましくは０．０００１から０．０１
容である。
の量は有機溶媒１容に対し好ましくは０．０００１から
０．０５容、より好ましくは０．０００１から０．０１
容である。
【００２１】反応は加圧下に行うこともできるが、通常
は常圧で行う。反応温度は、常圧反応の場合、−５０℃
から溶媒の沸点までの間で行うことができるが、好まし
くは０℃〜５０℃である。
は常圧で行う。反応温度は、常圧反応の場合、−５０℃
から溶媒の沸点までの間で行うことができるが、好まし
くは０℃〜５０℃である。
【００２２】反応液中の基質すなわちアルコールの濃度
は好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．
１〜２０重量％である。基質に対するアシル化剤の量
は、モノアルコールの場合、好ましくは０．４〜２０当
量、より好ましくは０．５〜８当量、ジオールの場合、
好ましくは０．５〜２０当量、より好ましくは１〜８当
量である。また、酵素濃度は反応液中好ましくは０．１
〜３０重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％であ
る。
は好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．
１〜２０重量％である。基質に対するアシル化剤の量
は、モノアルコールの場合、好ましくは０．４〜２０当
量、より好ましくは０．５〜８当量、ジオールの場合、
好ましくは０．５〜２０当量、より好ましくは１〜８当
量である。また、酵素濃度は反応液中好ましくは０．１
〜３０重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％であ
る。
【００２３】生成した光学活性エステルおよび／または
残存した光学活性アルコールもしくはプロキラルなジオ
ールを分離取得するには、一般的な分離方法、例えば蒸
留、カラムクロマトグラフィーなどの手段が使用でき
る。
残存した光学活性アルコールもしくはプロキラルなジオ
ールを分離取得するには、一般的な分離方法、例えば蒸
留、カラムクロマトグラフィーなどの手段が使用でき
る。
【００２４】
【発明の実施の形態】以下、本発明ケテンアセタール型
アシル化剤を用いたリパーゼによる光学分割を示す実施
例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限られたものではない。
アシル化剤を用いたリパーゼによる光学分割を示す実施
例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限られたものではない。
【００２５】実施例１ ５０ｍｌねじ口試験管に、アシル化剤として１−エトキ
シビニル２−フロアート１０９ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）と、溶媒として０．１容量％含水イソプロピルエー
テル３ｍｌを入れ、さらに基質として２−アリル−２−
フェニル−１，３−プロパンジオール（０．２０ｍｍｏ
ｌ）と、酵素としてリパーゼＡＹ（天野製薬社製）１２
５ｍｇを加えた。試験管にねじ蓋をし、全体を３０℃で
２４時間攪拌した。
シビニル２−フロアート１０９ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）と、溶媒として０．１容量％含水イソプロピルエー
テル３ｍｌを入れ、さらに基質として２−アリル−２−
フェニル−１，３−プロパンジオール（０．２０ｍｍｏ
ｌ）と、酵素としてリパーゼＡＹ（天野製薬社製）１２
５ｍｇを加えた。試験管にねじ蓋をし、全体を３０℃で
２４時間攪拌した。
【００２６】次いで、反応液をセライトろ過し、固形物
をイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合
わせて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し
た。
をイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合
わせて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し
た。
【００２７】こうして、光学活性２−アリル−３−ヒド
ロキシ−２−フェニルプロピル２−フロアートを得た。
収率は９１％、光学純度は８０％ｅｅであった。
ロキシ−２−フェニルプロピル２−フロアートを得た。
収率は９１％、光学純度は８０％ｅｅであった。
【００２８】実施例２ 基質ジオールを１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−７−
メトキシインダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（１−ヒ
ドロキシメチル−７−メトキシインダニル）メチル２−
フロアートを得た。収率は６７％、光学純度は８１％ｅ
ｅであった。
メトキシインダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（１−ヒ
ドロキシメチル−７−メトキシインダニル）メチル２−
フロアートを得た。収率は６７％、光学純度は８１％ｅ
ｅであった。
【００２９】実施例３ 基質ジオールを６−クロロ−１，１−ジ（ヒドロキシメ
チル）インダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（６−ク
ロロ−１−（ヒドロキシメチル）インダニル）メチル２
−フロアートを得た。収率は７１％、光学純度は８５％
ｅｅであった。
チル）インダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（６−ク
ロロ−１−（ヒドロキシメチル）インダニル）メチル２
−フロアートを得た。収率は７１％、光学純度は８５％
ｅｅであった。
【００３０】実施例４ 基質ジオールを１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−５−
メトキシインダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（１−ヒ
ドロキシメチル−５−メトキシインダニル）メチル２−
フロアートを得た。収率は３５％、光学純度は９２％ｅ
ｅであった。
メトキシインダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性（１−ヒ
ドロキシメチル−５−メトキシインダニル）メチル２−
フロアートを得た。収率は３５％、光学純度は９２％ｅ
ｅであった。
【００３１】実施例５ 基質ジオールを１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンに変え、酵素をリ
パーゼＭＹ（名糖社製）に変えた以外、実施例１と同様
の操作で反応を行った。反応は５時間で終了し、精製
後、光学活性（１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル）メチル２−フロアートを得
た。収率は８４％、光学純度は６１％ｅｅであった。
２，３，４−テトラヒドロナフタレンに変え、酵素をリ
パーゼＭＹ（名糖社製）に変えた以外、実施例１と同様
の操作で反応を行った。反応は５時間で終了し、精製
後、光学活性（１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル）メチル２−フロアートを得
た。収率は８４％、光学純度は６１％ｅｅであった。
【００３２】実施例６ 基質ジオールを１，１−ジ（ヒドロキシメチル）−ベン
ズ[e]インダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性［１−
（ヒドロキシメチル）ベンズ［ｅ］インダニル］メチル
２−フロアートを得た。収率は９３％、光学純度７８％
ｅｅであった。
ズ[e]インダンに変え、酵素をリパーゼＭＹ（名糖社
製）に変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行っ
た。反応は５時間で終了し、精製後、光学活性［１−
（ヒドロキシメチル）ベンズ［ｅ］インダニル］メチル
２−フロアートを得た。収率は９３％、光学純度７８％
ｅｅであった。
【００３３】実施例７ ５０ｍｌねじ口試験管に、基質としてシス１，２−シク
ロヘキサンジオール５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ア
シル化剤として１−エトキシビニル２−フロアート１９
６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）および酵素としてリパーゼ
ＭＹ（名糖社製）４５０ｍｇを入れ、溶媒としてｔ−ブ
チルメチルエーテル１０ｍｌを加え、試験管にねじ蓋を
した。全体を４５℃で二日間撹拌した。
ロヘキサンジオール５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ア
シル化剤として１−エトキシビニル２−フロアート１９
６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）および酵素としてリパーゼ
ＭＹ（名糖社製）４５０ｍｇを入れ、溶媒としてｔ−ブ
チルメチルエーテル１０ｍｌを加え、試験管にねじ蓋を
した。全体を４５℃で二日間撹拌した。
【００３４】その後、反応混合物を室温まで放冷し、セ
ライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、光学活性２−シクロヘキシル２−フロアート
を得た。収率は７７％、光学純度は９７％ｅｅであっ
た。
ライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）
で精製し、光学活性２−シクロヘキシル２−フロアート
を得た。収率は７７％、光学純度は９７％ｅｅであっ
た。
【００３５】実施例８ ５０ｍｌねじ口試験管に、基質として２−フェニル−２
−メチル−１，３−プロパンジオール３０ｍｇ（０．１
８ｍｍｏｌ）と、酵素として固定化したリパーゼｔｙｐ
ｅVII （シグマ社製）１００ｍｇを入れ、溶媒として
０．１容量％含水イソプロピルエーテル１．０６ｍｌを
入れ、さらにアシル化剤として１−エトキシビニル−２
−フロアート４９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の含水イソ
プロピルエーテル溶液０．９４ｍｌを加えた。試験管に
ねじ蓋をし、全体を３０℃で５時間撹拌した。
−メチル−１，３−プロパンジオール３０ｍｇ（０．１
８ｍｍｏｌ）と、酵素として固定化したリパーゼｔｙｐ
ｅVII （シグマ社製）１００ｍｇを入れ、溶媒として
０．１容量％含水イソプロピルエーテル１．０６ｍｌを
入れ、さらにアシル化剤として１−エトキシビニル−２
−フロアート４９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の含水イソ
プロピルエーテル溶液０．９４ｍｌを加えた。試験管に
ねじ蓋をし、全体を３０℃で５時間撹拌した。
【００３６】次いで、反応液をセライト濾過し、固形物
をイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合
わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル）で精製し
た。こうして、光学活性２−ヒドロキシメチル−２−フ
ェニルプロピル−２−フロアートを得た。収率は６６
％、光学純度は９９％ｅｅであった。
をイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液と洗浄液を合
わせて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル）で精製し
た。こうして、光学活性２−ヒドロキシメチル−２−フ
ェニルプロピル−２−フロアートを得た。収率は６６
％、光学純度は９９％ｅｅであった。
【００３７】上記固定化酵素はつぎのように調製した。
【００３８】イオン交換水（２０ｍｌ）を入れたナス型
フラスコ（容量２００ｍｌ）を氷水で冷却した。ここに
リパーゼＬＩＰＡＳＥ ｔｙｐｅ VII （シグマ社製）
３００ｍｇを入れ、同温で撹拌して均一溶液とした後、
さらにハイフロスーパーセル（キシダ化学社製）３．０
ｇを加え、全体を均一な懸濁液とした。この懸濁液を寒
剤（ドライアイス−アセトン）で氷結させた後、凍結乾
燥した（減圧度０．５ｍｍＨｇ、約９時間）。得られた
固形物を更に乾燥用シリカゲルを入れたデシケータ内で
一夜減圧乾燥（０．５ｍｍＨｇ）し、３．２ｇの固定化
酵素を得た。ハイフロスーパーセルは、市販品を事前に
アセトン及びイオン交換水で各々数回洗浄し、その後減
圧乾燥した物を使用した。
フラスコ（容量２００ｍｌ）を氷水で冷却した。ここに
リパーゼＬＩＰＡＳＥ ｔｙｐｅ VII （シグマ社製）
３００ｍｇを入れ、同温で撹拌して均一溶液とした後、
さらにハイフロスーパーセル（キシダ化学社製）３．０
ｇを加え、全体を均一な懸濁液とした。この懸濁液を寒
剤（ドライアイス−アセトン）で氷結させた後、凍結乾
燥した（減圧度０．５ｍｍＨｇ、約９時間）。得られた
固形物を更に乾燥用シリカゲルを入れたデシケータ内で
一夜減圧乾燥（０．５ｍｍＨｇ）し、３．２ｇの固定化
酵素を得た。ハイフロスーパーセルは、市販品を事前に
アセトン及びイオン交換水で各々数回洗浄し、その後減
圧乾燥した物を使用した。
【００３９】比較例１ アシル化剤を安息香酸１−エトキシビニル１１５ｍｇに
変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行った。反
応は１日で終了した。精製後、２−アリル−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルプロピルベンゾエートを得た。光学
純度は４６％ｅｅであった。
変えた以外、実施例１と同様の操作で反応を行った。反
応は１日で終了した。精製後、２−アリル−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルプロピルベンゾエートを得た。光学
純度は４６％ｅｅであった。
【００４０】比較例２ アシル化剤を安息香酸１−エトキシビニル１１５ｍｇに
変えた以外、実施例４と同様の操作で反応を行った。反
応は４日で終了した。精製後の１−ヒドロキシメチル−
５−メトキシインダニル）メチルベンゾエートを得た。
光学純度は６９％ｅｅであった。
変えた以外、実施例４と同様の操作で反応を行った。反
応は４日で終了した。精製後の１−ヒドロキシメチル−
５−メトキシインダニル）メチルベンゾエートを得た。
光学純度は６９％ｅｅであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B064 AE45 CA21 CA35 CB24 CC03 CD06 CD08 CD27 DA01 DA11
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｒ体およびＳ体を含むアルコールまたは
プロキラルなジオールを、アルコールを立体選択的にア
シル化し得る酵素の存在下に、有機溶媒中でアシル化剤
と作用させて光学活性エステルを生成するに当たり、上
記アシル化剤として、一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒは複素環基、Ｒ１はアルキル基、アリール
基、アラルキル基または複素環基である。）で表わされ
る化合物を用いることを特徴とする光学活性化合物の製
造法。 - 【請求項２】 酵素がリパーゼまたはエステラーゼであ
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 アルコールが一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｒ２およびＲ３は、互いに異なり、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはア
ラルキル基である。Ｒ２およびＲ３の各アルキル基は互
いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに
同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表される
２級アルコールである請求項１または２記載の製造法。 - 【請求項４】 プロキラルなジオールが一般式［III］ 【化３】 （式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基であり、Ｒ５は水素原子、アルキル
基、アリール基またはアラルキル基である。ただし、Ｒ
４とＲ５は互いに異なる。Ｒ４とＲ５の各アルキル基は
互いに結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さら
に同単環には芳香環が縮合していてもよい。）で表され
るプロキラルな１，３−ジオールである請求項１または
２記載の製造法。 - 【請求項５】 プロキラルなジオールが一般式［IV］ 【化４】 （Ｒ６およびＲ７は、互いに同一であり、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはアラル
キル基である。Ｒ６およびＲ７の各アルキル基は互いに
結合して脂肪族単環を形成していてもよく、さらに同単
環には芳香環が縮合していてもよい。）で表されるmeso
−１，２−ジオールである請求項１または２記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000314580A JP3820866B2 (ja) | 1999-10-15 | 2000-10-16 | 光学活性化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29314999 | 1999-10-15 | ||
| JP11-293149 | 1999-10-15 | ||
| JP2000314580A JP3820866B2 (ja) | 1999-10-15 | 2000-10-16 | 光学活性化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001178493A true JP2001178493A (ja) | 2001-07-03 |
| JP3820866B2 JP3820866B2 (ja) | 2006-09-13 |
Family
ID=26559287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000314580A Expired - Fee Related JP3820866B2 (ja) | 1999-10-15 | 2000-10-16 | 光学活性化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3820866B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008290981A (ja) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Nagasaki Univ | 光学活性モノスルホネート化合物の製造方法 |
| JP5812294B2 (ja) * | 2010-04-07 | 2015-11-11 | 日産化学工業株式会社 | アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法 |
-
2000
- 2000-10-16 JP JP2000314580A patent/JP3820866B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008290981A (ja) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Nagasaki Univ | 光学活性モノスルホネート化合物の製造方法 |
| JP5812294B2 (ja) * | 2010-04-07 | 2015-11-11 | 日産化学工業株式会社 | アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3820866B2 (ja) | 2006-09-13 |
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