JP2001226363A - 光学活性１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性１，２−エポキシ−２，６，６−ト
リメチルシクロヘキサンメタノールを高収率かつ高い光
学純度で、工業的に有利に製造する方法を提供する。 【解決手段】 式（１） 【化１】 で示される（±）−１，２−エポキシ−２，６，６−ト
リメチルシクロヘキサンメタノールに、不斉アシル化能
を有する酵素の存在下に酢酸エステルを作用させて式
（２） 【化２】 で示される（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキシ
−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールお
よび式（３） 【化３】 で示される（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ
−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメチルアセタ
ートを得、得られた（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−
エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメチ
ルアセタートを加溶媒分解することを特徴とする式
（４） 【化４】 で示される（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ
−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールの
製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性１，２−エ
ポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノ
ールの製造法に関する。本発明によって得られる光学活
性１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘ
キサンメタノール、例えば（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−
１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキ
サンメタノールは、例えば植物ホルモンである光学活性
アブシジン酸と同等の活性を有するエポキシ−β−イオ
ニリデン酢酸の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】光学活性１，２−エポキシ−２，６，６
−トリメチルシクロヘキサンメタノールの製造法として
は、２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセンメタ
ノールをシャープレスらの開発した不斉エポキシ化反応
に付して９５％ｅ．ｅ．の表記化合物を得る方法［ファ
イトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２２巻、１９０９頁（１９８３年）参照］が知られて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法は、植物ホ
ルモン様活性の高いエポキシ−β−イオニリデン酢酸の
合成中間体となる（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エ
ポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノ
ールを合成するためには、高価な不斉配位子である非天
然型酒石酸エステルを用いなければならないという問題
点を有しており、必ずしも工業的に有利な製造法とは言
い難い。しかして、本発明の目的は、光学活性１，２−
エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタ
ノールを高収率かつ高い光学純度で、工業的に有利に製
造し得る方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、 式（１）

【０００５】

【化７】

【０００６】で示される（±）−１，２−エポキシ−
２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノール（以
下、アルコール（１）と略称する）に、不斉アシル化能
を有する酵素の存在下に酢酸エステルを作用させて式
（２）

【０００７】

【化８】

【０００８】で示される（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，
２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン
メタノール（以下、（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−アルコー
ル（２）と略称する）および式（３）

【０００９】

【化９】

【００１０】で示される（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，
２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン
メチルアセタート（以下、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−ア
セタート（３）と略称する）を得、得られた（−）−
（１Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）を加溶媒分解するこ
とを特徴とする式（４）

【００１１】

【化１０】

【００１２】で示される（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，
２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサン
メタノール（以下、（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−アルコー
ル（４）と略称する）の製造法、および アルコール（１）に、不斉アシル化能を有する酵素の
存在下に酢酸エステルを作用させることを特徴とする
（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−アルコール（２）の製造法を
提供することにより達成される。

【００１３】

【発明の実施の形態】まず、アルコール（１）に、不斉
アシル化能を有する酵素の存在下に酢酸エステルを作用
させて（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−アルコール（２）と
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）を得る工程
について説明する。

【００１４】酢酸エステルとしては、例えば酢酸ビニ
ル、酢酸プロペニル、酢酸トリクロロエチルなどが挙げ
られる。酢酸エステルの使用量は、アルコール（１）に
対して０．５〜１０当量の範囲が好ましい。

【００１５】不斉アシル化能を有する酵素としては、Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する微生物が生産する酵
素、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ属に属
する微生物が生産する酵素、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ
属に属する微生物が生産する酵素または豚膵臓に由来す
る酵素などがあり、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属
に属する微生物が生産する酵素であるリパーゼＰ（長瀬
産業製）、リパーゼＰ（天野製薬製）、リパーゼＰＳ
（天野製薬製）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａ
ｃｉａ属に属する微生物が生産する酵素であるキラザイ
ムＬ−１，ｃ．−ｆ．（ロシュ・ダイアグノスティクス
製）、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ属に属する微生物が生
産する酵素であるキラザイムＬ−９，ｃ．−ｆ．，Ｃ
２、豚膵臓に由来する酵素であるパンクレアチンが挙げ
られる。これらの中でも、リパーゼＰ（長瀬産業製）を
用いると、アルコール（１）の（１Ｒ，２Ｒ）体が優先
してアシル化されるため、（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−ア
ルコール（２）および（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−アセタ
ート（３）を高い光学純度で好収率で得ることができ
る。不斉アシル化能を有する酵素の使用量は、アルコー
ル（１）に対して通常０．０１〜２００重量％の範囲が
好ましく、０．１〜１００重量％の範囲がより好まし
い。

【００１６】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエー
テル；アセトニトリルなどのニトリル；アセトンなどの
ケトン；トルエン、ヘキサンなどの炭化水素などが挙げ
られる。これらの中でも、ｔ−ブチルメチルエーテルが
特に好ましい。溶媒の使用量は、アルコール（１）に対
して通常５〜１００重量倍の範囲が好ましく、１０〜５
０重量倍の範囲がより好ましい。

【００１７】反応温度は、０〜４０℃の範囲が好まし
く、１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、
アルコール（１）と不斉アシル化能を有する酵素の使用
量比、使用する溶媒の種類などによっても異なるが、通
常１時間〜１週間の範囲である。

【００１８】反応は、アルコール（１）、酢酸エステ
ル、不斉アシル化能を有する酵素および溶媒を混合し、
所定温度で撹拌することにより行うのが好ましい。反応
はバッチ方式で実施してもよいし、固定化された不斉ア
シル化能を有する酵素を用いて連続方式で実施してもよ
い。

【００１９】このようにして得られた（−）−（１Ｓ，
２Ｓ）−アルコール（２）および（−）−（１Ｒ，２
Ｒ）−アセタート（３）の反応混合物からの単離は、通
常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法と同様に
して行うことができる。例えば、反応混合物から不斉ア
シル化能を有する酵素をろ別し、ろ液を濃縮して得られ
た生成物をカラムクロマトグラフィーなどで精製する。

【００２０】次に、前記工程で得られた（−）−（１
Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）を加溶媒分解して（＋）
−（１Ｒ，２Ｒ）−アルコール（４）を得る工程につい
て説明する。

【００２１】加溶媒分解反応は塩基性物質、酸性物質ま
たは中性物質の共存下で行うことができる。かかる塩基
性物質としては、例えばトリエチルアミン、ヒドラジ
ン、ピリジンなどのアミン；ナトリウムメトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシ
ド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。酸性物質として
は、例えば塩酸、硫酸などのプロトン酸；四塩化チタ
ン、三フッ化ホウ素などのルイス酸が挙げられる。ま
た、中性物質としては、シアン化カリウムなどのシアン
化物が挙げられる。これらの塩基性物質、酸性物質また
は中性物質の使用量に特に制限はないが、通常（−）−
（１Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）に対して０．２〜２
モル倍の範囲が好ましく、０．５〜１モル倍の範囲がよ
り好ましい。

【００２２】反応は、水；メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールなどのアルコール；または水と
アルコールの混合液の存在下に行う。水、アルコールま
たは水とアルコールの混合液の使用量に特に制限はない
が、通常（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）に
対して５〜３００重量倍の範囲が好ましい。

【００２３】反応に際しては、反応に悪影響を与えない
溶媒をさらに共存させてもよく、かかる溶媒としては、
例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化
水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１、４−ジオキサンなどのエーテル
などが挙げられる。これらの溶媒は１種類を単独で使用
しても２種類以上を混合して使用してもよい。上記した
溶媒を共存させる場合、その使用量に特に制限はない
が、通常（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−アセタート（３）に
対して１〜２００重量倍の範囲が好ましい。

【００２４】反応温度は０〜１００℃の範囲が好まし
く、２０〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、
反応条件によっても異なるが、通常８時間以内の範囲で
ある。

【００２５】このようにして得られた（＋）−（１Ｒ，
２Ｒ）−アルコール（４）は、通常の有機化合物の単離
・精製に用いられる方法により単離・精製することがで
きる。例えば、反応液に酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレンなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出
液を、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和塩化ナトリウム水溶液などで洗浄して無水硫酸マグネ
シウムなどで乾燥後、濃縮して得られる粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などで精製する。

【００２６】なお、本発明の出発原料であるアルコール
（１）は、β−イオノンをオゾン、続いて水素化ホウ素
ナトリウムで処理して得られる２，６，６−トリメチル
−１−シクロヘキセンメタノール［ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第６１巻、５９１６頁（１９９６年）参照］の
二重結合部分をメタクロロ過安息香酸などの酸化剤を用
いてエポキシ化することにより容易に製造できる（参考
例１参照）。

【００２７】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるものではな
い。

【００２８】参考例１ ２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセンメタノー
ル（７．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウ
ム（１．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム中に
懸濁して０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸（９．５
ｇ、５５ｍｍｏｌ）を内温を０℃以下に保ちながら添加
し、添加終了後、２０℃で５時間撹拌した。反応液をジ
エチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５／１（体積比）］で精製し、無色油
状物として、過去に報告された、相当する光学活性体と
同じＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル［ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第６１巻、５９１６頁（１９９６年）参照］を
示す（±）−１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチ
ルシクロヘキサンメタノール（６．５ｇ、３８ｍｍｏ
ｌ）を得た（収率８２％）。

【００２９】ＩＲ νｍａｘ（ｃｍ^-1、ｆｉｌｍ）：３
４５０（ｓ），２９３５（ｓ），２８７３（ｍ），１４
５６（ｍ），１３８２（ｍ），１０３５（ｍ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：１．０３（３Ｈ，ｓ，６−Ｈ），１．０５
（３Ｈ，ｓ，６−Ｍｅ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．
３７（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），１．３８（３Ｈ，ｍ），
１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），３．６７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，ＣＨ₂Ｏ），
３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，ＣＨ
₂Ｏ）

【００３０】実施例１ 参考例１の方法で得られた（±）−１，２−エポキシ−
２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノール（４
６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（４０ｍｇ，
０．４６５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル
（３ｍｌ）を混合し、酵素としてリパーゼＰ（長瀬産業
製、４４ｍｇ）を加えて、２０℃で４時間撹拌した。反
応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（体積比）］で
精製し、無色油状物として、（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−
１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキ
サンメタノール（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４
１％）および（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキ
シ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメチルアセ
タート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）を
得た。

【００３１】（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキ
シ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノール
のＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは各々対応する（±）
−体と一致した。なお、得られた化合物の鏡像体純度
は、この化合物にピリジンの存在下でｐ−ニトロ安息香
酸クロリドを作用させて対応するｐ−ニトロ安息香酸エ
ステルに誘導した後、高速液体クロマトグラフィー［カ
ラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ、φ４．６ｍｍ Ｘ ２
５０ｍｍ［ダイセル化学（株）製］、溶離液：ヘキサン
／２−プロパノール＝２０：１（体積比）、流速０．５
ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ］で分析して決定し
た。 （−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキシ−２，６，
６−トリメチルシクロヘキサンメタノール；比旋光度：
［α］_D＝−３６゜（ｃ＝０．９０、ＣＨＣｌ₃）、鏡像
体純度：９５．８％ｅ．ｅ．

【００３２】一方、上記で得られた（−）−（１Ｒ，２
Ｒ）−１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシク
ロヘキサンメチルアセタートの物性は以下のとおりであ
った。なお、鏡像体純度は、この化合物に炭酸カリウム
およびメタノールを作用させてアセタート部分をアルコ
ールに変換し、次いで得られたアルコールにピリジンの
存在下でｐ−ニトロ安息香酸クロリドを作用させること
により対応するｐ−ニトロ安息香酸エステルに誘導した
後、高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌ ＯＤ、φ４．６ｍｍ Ｘ ２５０ｍｍ［ダイ
セル化学（株）製］、溶離液：ヘキサン／２−プロパノ
ール＝２０：１（体積比）、流速０．５ｍｌ／分、検出
器：ＵＶ２５４ｎｍ］で分析して決定した。 （−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ−２，６，
６−トリメチルシクロヘキサンメチルアセタート；比旋
光度：［α］_D＝−１８゜（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ₃）、
鏡像体純度：９７．２％ｅ．ｅ． ＩＲ νｍａｘ（ｃｍ^-1、ｆｉｌｍ）：２９３５
（ｓ），１７４１（ｓ），１３８０（ｍ），１３６５
（ｍ），１２４１（ｓ），１２２８（ｓ），１０３５
（ｍ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐ
ｍ） δ：１．０５（６Ｈ，ｓ，６−Ｍｅ）１．０８
（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），１．
４０（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０
（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｏ），
４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｏ），４．
４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨ₂Ｏ） ＨＲＥＩＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ⁺）＝Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｏ₃： ２１２．１４１２、 ｆｏｕｎｄ：
２１２．１４０９．

【００３３】実施例２ 実施例１の方法で得られた（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−
１，２−エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキ
サンメチルアセタート（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（５．０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏ
ｌ）およびメタノール（５．０ｍｌ）を混合し、２０℃
で４時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、メタノー
ルを留去した。残留物に水（１０ｍｌ）を加え、ジエチ
ルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１０
ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１（体積
比）］で精製することにより、以下の物性を有する
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ−２，６，
６−トリメチルシクロヘキサンメタノール（１８ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）を得た（収率〜１００％）。なお、
得られた（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキシ−
２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールの鏡
像体純度は、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキ
シ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノール
の鏡像体純度の分析方法と同様にして決定した。

【００３４】比旋光度：［α］_D＝＋３６゜（ｃ＝０．
９０、ＣＨＣｌ₃）、鏡像体純度：９７．２％ｅ．ｅ．

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性１，２−エポ
キシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノー
ルを高収率かつ高い光学純度で、工業的に有利に製造す
ることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 で示される（±）−１，２−エポキシ−２，６，６−ト
   リメチルシクロヘキサンメタノールに、不斉アシル化能
   を有する酵素の存在下に酢酸エステルを作用させて式
   （２） 【化２】 で示される（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキシ
   −２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールお
   よび式（３） 【化３】 で示される（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ
   −２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメチルアセタ
   ートを得、得られた（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−
   エポキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメチ
   ルアセタートを加溶媒分解することを特徴とする式
   （４） 【化４】 で示される（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−エポキシ
   −２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールの
   製造法。
2. 【請求項２】 式（１） 【化５】 で示される（±）−１，２−エポキシ−２，６，６−ト
   リメチルシクロヘキサンメタノールに、不斉アシル化能
   を有する酵素の存在下に酢酸エステルを作用させること
   を特徴とする式（２） 【化６】 で示される（−）−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−エポキシ
   −２，６，６−トリメチルシクロヘキサンメタノールの
   製造方法。
3. 【請求項３】 不斉アシル化能を有する酵素が、Ｐｓｅ
   ｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する微生物が生産する酵素、Ｂ
   ｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ属に属する微
   生物が生産する酵素、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ属に属
   する微生物が生産する酵素または豚膵臓に由来する酵素
   である請求項１または２に記載の製造法。