ES2238035T3 - Preparacion de tamiflu con el acido gallocarboxilico. - Google Patents

Preparacion de tamiflu con el acido gallocarboxilico.

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ES2238035T3 ES01107754T ES01107754T ES2238035T3 ES 2238035 T3 ES2238035 T3 ES 2238035T3 ES 01107754 T ES01107754 T ES 01107754T ES 01107754 T ES01107754 T ES 01107754T ES 2238035 T3 ES2238035 T3 ES 2238035T3
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Abstract

Un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4, 5-diamino shikímico de la **fórmula** y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 es un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, F, ce, Br e I, R2 es un grupo alquilo C1-12, y R3 y R4, independiente uno del otro son H o sustituyentes de un grupo amino que es alcanoilo C 1-6 con la condición que tanto R3 como R4 no son H.

Description

Preparación de tamiflu con el ácido gallocarboxílico.
El presente invención se refiere al proceso de pasos múltiples para la preparación de los derivados del ácido 4,5-diamino shikímico, especialmente para la preparación del etiléster del ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables a partir de los derivados del ácido isoftálico, los pasos individuales del proceso del mismo, así como también nuevos intermedios especí-
ficos.
Los derivados del ácido 4,5-diamino shikímico, especialmente el etiléster del ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables son inhibidores potentes de la neuraminidasa viral (J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550; WO 98/07685).
Una síntesis de pasos múltiples del etiléster del ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclo-hexen-1-carboxílico a partir del ácido (-)-quínico o del ácido (-)-shikímico se describe en (J.C. Rohloff et al., loc.
cit.).
Tanto el ácido (-)-quínico como el ácido (-)-shikímico son compuestos de partida que son bastante caros y difícilmente accesibles en cantidades técnicas. Una síntesis de pasos múltiples apta para llevarse a cabo a una escala técnica podría por lo menos preferentemente estar basada en compuestos de partida que son más atractivos en precio y disponibilidad en cantidades técnicas.
El objetivo de la presente invención por lo tanto es el proporcionar un nuevo acceso a los derivados del ácido 4,5-diamino shikímico mencionados anteriormente en buenos rendimientos y una excelente calidad.
Se ha encontrado que con la síntesis de acuerdo a la reivindicación 1 este objetivo podría ser sorprendentemente logrado.
La presente invención por lo tanto se refiere a un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula
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1
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y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo
donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1-20} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, F, Cl, Vr e I,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-12} y
R^{3} y R^{4}, independientemente uno del otro son H o un sustituyente de un grupo amino que es alcanoilo C_{1-6} con la condición que tanto R^{3} como R^{4} no son H
y que se caracteriza en que
en el caso a)
un derivado del ácido isoftálico de la fórmula
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2
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donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes y R^{5} es H o un alquilo inferior
se hidrogena para formar un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula
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3
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donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se indicó antes,
en el paso b)
el dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III) es, si R^{5} = H, selectivamente hidrolizado enzimáticamente para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas IVa o IVb o, si R^{5} = alquilo inferior, ya sea primero se desalquila y después selectivamente se hidroliza o selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas
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4
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donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes,
en el paso c)
el mono ácido de ciclohexano de la fórmula (IVa) se convierte además a una oxazolidinona de la fórmula
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5
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donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes,
en el paso d)
la oxazolidinona de la fórmula (V) se transforma en un ciclohexano de la fórmula
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6
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donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes y R^{6} es un grupo amino protector
en el paso e)
el ciclohexenol de la fórmula (VI) se convierte además en una azida de la fórmula
7
donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se indicó antes,
en el paso f)
la azida de la fórmula (VII) se reduce y se acila para formar la amina acilada de la fórmula
8
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son como se indicó arriba,
y en
el paso g)
la amina acilada de la fórmula (VIII) se transfiere finalmente al derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula (I) mediante la eliminación del grupo amino protector R^{6} y si es necesario, formar la sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
El término alquilo en R^{1} tiene un significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de C, convenientemente de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos de tales grupos alquilos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes como se define en por ejemplo WO 98/07685. Los sustituyentes adecuados son alquilo de 1 a 6 átomos de C (como se definió anteriormente), alquenilo de 2 a 6 átomos de C, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de C, hidroxi, alcoxi con 1 a 6 átomos de C, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de C, F, Cl, Br y J. El significado preferido para el R^{1} es el 1-etilpropilo.
R^{2} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de C, convenientemente de 1 a 6 átomos de C como se ejemplificó anteriormente.
El significado preferido para R^{2} es etilo.
R^{5} es un grupo n-alquilo inferior de 1 a 3 átomos de C, preferentemente metilo.
R^{3} y R^{4} es un sustituyente de un grupo amino convencionalmente usado y conocido en la técnica y se describe en por ejemplo en WO 98/07685.
R^{3} y R^{4} preferentemente indican los grupos alcanoilo, más preferentemente alcanoilo inferior con 1 a 6 átomos de C tales como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo), propanoilo (propionilo), etanoilo (acetilo) y metanoilo (formido). El grupo alcanoilo preferido y por lo tanto el significado preferido para R^{3} es acetilo y para R^{4} es H.
R^{6} es un grupo amino protector común convenientemente usado y conocido en la técnica y se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry", Teodora W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991, 315-385.
R^{6} adecuadamente es benciloxicarbonilo (Z), tert.-butiloxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (AllOC) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), preferentemente tert.-butoxicarbonilo (BOC).
El derivado preferido del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula (I) es el etiléster del ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico y el fosfato de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico (1:1).
Con la condición que el proceso del paso c) hacia delante se lleve a cabo con el mono ácido del ciclohexano de la fórmula (IVb) el proceso de la presente invención permite producir el enantiómero (+)- del derivado del ácido 4,5-diamino shikímico que tiene la fórmula
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se indicó antes
y todos los (+)-enantiómeros de los intermedios correspondientes
Paso a)
El paso a) comprende la hidrogenación de un derivado del ácido isoftálico de la fórmula (II) a un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula (III).
La hidrogenación tiene lugar con el hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación común que puede ser aplicado en un soporte inerte. Los catalizadores de la hidrogenación adecuados son el rodio o el rutenio aplicado en una cantidad de 1 al 10% en un soporte inerte, tal como sobre el óxido de aluminio o el carbón vegetal.
La hidrogenación puede ser efectuada en un solvente inerte similar al etilacetato, etanol, tetrahidrofurano o tert.-butil metil éter a temperaturas de entre 20ºC y 150ºC y en las presiones del hidrógeno de entre 1 bar y 200 bar.
El dicarboxilato de ciclohexano resultante de la fórmula (III) muestra una forma todo-cis meso y por lo tanto es óptimamente inactivo.
Paso b)
El paso b) comprende la hidrólisis enzimática selectiva y, si es necesario, una desalquilación del dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III) o ya sea el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas (IVa) o (IVb).
A partir del dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III) con la hidrólisis enzimática selectiva del R^{5} = H puede directamente tomar lugar, sin embargo, a partir del dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III) con R^{5} = alquilo inferior la desalquilación puede tener lugar antes o después de la hidrólisis selectiva.
La desalquilación, puede tener lugar con un yoduro alcalino en presencia de un silano de trialquilhalógeno. La desalquilación preferentemente es una desmetilación y preferentemente se usa el yoduro de sodio junto con el trimetilclorosilano.
Esta desalquilación como una regla se realiza en un solvente inerte, tal como en el acetonitrilo a temperatura de entre 20ºC y 80ºC.
La hidrólisis selectiva comprende una hidrólisis enzimática del dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III), por lo que la elección de la enzima determina si se puede obtener el (S)-mono ácido de la fórmula
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o el isómero del (R)-mono ácido de la fórmula
11
Para lograr el ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula (Ia) con la configuración estéreo deseada los pasos de la reacción subsecuente tienen que ser realizados con el (S)-monoácido de la fórmula (IVa).
A partir del dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula III con R^{5} = H las enzimas adecuadas para obtener el (S)-isómero de la fórmula (IVa) son las esterasas de la EC clase 3.1.1.1, preferentemente esterasas de mamíferos (por ejemplo del cerdo, del bovino o del caballo). La enzima más preferida es la esterasa del hígado del cerdo (la cual se llamará subsecuentemente PLE). Las preparaciones comerciales del PLE pueden comprarse por ejemplo de Roche Diagnostics, Fluka, Sigma, Amano o Altus. También preparaciones de PLE menos purificadas (por ejemplo "grado técnico PLE" de Roche Diagnostics) o sólo preparaciones pobremente purificadas (por ejemplo tales como "el polvo de acetona del hígado del cerdo" de Fluka) pueden ser usadas así como también las preparaciones de PLE con fracciones de isozima enriquecida o separada (como por ejemplo Chirazyme E-1 o Chirazyme E-2 de Roche Diagnostics).
Como una alternativa común las enzimas pueden ser usadas en una forma inmovilizada.
El sustrato se aplica como una suspensión en una solución acuosa en una concentración de 5-15% (peso/peso), preferentemente alrededor del 10%. Una temperatura adecuada de reacción es la temperatura ambiente hasta 35ºC, un pH adecuado de la reacción es de entre 6.5 y 8.5.
En cuanto a la fase acuosa, se usan soluciones amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las conversiones bioquímicas, como por ejemplo el fosfato o el amortiguador Tris en una concentración de 5-50 mM. Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal como por ejemplo NaCl o KCl en una concentración de 50 a 300 mM. Un sistema de amortiguación preferido podría por ejemplo contener KCl 0,1 M y Tris-clorhidrato 10 mM en un pH 8,0.
Después de la adición de la enzima el pH de la mezcla de reacción se mantiene bajo agitación en el valor seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como el NaOH o KOH, por lo que el mono ácido formado entra en solución y la mezcla de reacción se vuelve bastante clara.
Después de la terminación de la reacción, el producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico común.
A partir del dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula III con R^{5} = H o alquilo inferior, preferentemente metilo, las enzimas adecuadas para obtener el (R)-isómero de la fórmula (IVb) son las lipasas de la clase EC 3.1.1.3. Los representativos adecuados de esta clase son las lipasas de Aspergillus oryzae (disponibles comercialmente en Fluka), Thermomyces lanuginosa (anteriormente llamada Humicola lanuginosa; por ejemplo de Novo Nordisk) y de Mucor miehei (por ejemplo Novgo Nordisk). Además, también se pueden usar las preparaciones de la enzima cruda menos purificada.
Además, como una alternativa común, las enzimas pueden ser usadas en una forma inmovilizada.
La reacción se lleva a cabo en un sistema acuoso o uno bifásico acuoso-orgánico. Se prefiere un sistema bifásico con un solvente no polar no miscible en el agua como co-solvente. Los co-solventes adecuados con los alcanos o cicloalcanos, se prefiere el cicloalcano.
El sustrato se aplica (como una suspensión) en el sistema mono- o bifásico en una concentración total de 5-10% (peso/peso). Una temperatura de reacción adecuada es la temperatura ambiente a 35ºC, un pH de reacción adecuado está entre 6,5 y 8,5.
En cuanto a la fase acuosa, se utilizan las soluciones amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las conversiones bioquímicas, como por ejemplo el fosfato, el borato o el amortiguador Tris en una concentración de 5-50 mM. Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal similar por ejemplo NaCl, KCl o un alcohol polihídrico tal como un azúcar (por ejemplo glucosa) en una concentración de 50 a 300 mM. Un sistema de amortiguación preferido podría ser ejemplo contener glucosa 0,1 M y fosfato de sodio 5 mM a un pH 7,0.
La proporción del solvente orgánico/fase acuosa está en el rango de 1:10 a 1:1.
Después de la adición de la enzima el pH de la mezcla de reacción se mantienen bajo agitación en el valor seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como el NaOH o el KOH.
Después de la terminación de la reacción, el producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico común.
Paso c)
El Paso c) comprende la conversión del mono ácido de ciclohexano de la fórmula (IVa) en la oxazolidinona de la fórmula (V).
Esta conversión puede tener lugar aplicando los principios conocidos de una degradación Curtius o una de Hoffmann. Donde en la degradación Hoffmann la oxazolidiona se forma por medio de transformación del mono ácido de ciclohexano en la monoamida de ciclohexano respectiva y por la formación del anillo subsecuente por ejemplo con el hiproclorito, la degradación Curtius involucra la formación del intermedio o azida de ciclohexano.
Como una variación adecuada de la degradación Curtius se pueden aplicar una degradación Yamada-Curtius usando dialquilfosforilazidas o azidas de diarilfosforilo, preferentemente las azidas de diarilfosforilo, más preferentemente azida de difenil fosforilo (DPPA).
La degradación Yamada-Curtius usualmente tiene lugar en presencia de una amina terciaria, preferentemente la trietilamina y en un solvente inerte tal como por ejemplo el cloruro de metileno o el etilacetato.
Paso d)
El paso d) cubre la transformación de la oxazolidiona de la fórmula (V) en un ciclohexenol de la fórmula (VI).
Esta transformación comprende la introducción de un grupo R^{6} amino protector y una transformación inducida por la base subsecuente al ciclohexenol de la fórmula (VI).
Los sustituyentes adecuados del grupo R^{6} amino son como se estableció anteriormente, sin embargo, el grupo BOC es el grupo preferido.
La introducción del grupo amino protector es conocida por un experto en la técnica.
La base adecuada para la transformación inducida por la base subsecuente es un alcalihidruro, un alcalialcoholato, diazabiciclo undeceno (DBU) o una guanidina tetraalquilica. La base preferida es el hidruro de sodio aplicada en cantidades de 0,5 a 25% en mol.
Usualmente la reacción tiene lugar en un solvente inerte tal como el cloruro de metileno, tolueno, tetrahidrofurano, etilacetato a la temperatura de reflujo del solvente respectivo.
El ciclohexenol de la fórmula (VI) puede ser aislado de la mezcla de reacción por medios de los métodos conocidos por el experto en la técnica.
Paso e)
El paso e) comprende la formación de una azida de la fórmula (VII).
Este paso involucra en una primera secuencia la transformación del grupo hidróxido a un grupo saliente adecuado y en una segunda secuencia la formación de la azida, conduciendo así a una inversión de la configuración en el centro de la reacción.
La transformación del grupo OH en un grupo saliente puede ser realizada por la sulfonilación, es decir la conversión del grupo OH al éster del ácido sulfónico.
Los agentes comúnmente usados para la producción de los ésteres del ácido sulfónico son por ejemplo los halogenuros o los anhídridos de los siguientes ácidos sulfónicos: ácido metano sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido p-nitro-bencensulfónico, ácido p-bromobencensulfónico o el ácido trifluorometansulfónico.
El agente preferido es un halogenuro o un anhídrido del ácido trifluoro metan sulfónico tal como el anhídrido trifluoro metan sulfónico.
El agente de sulfonación es convenientemente añadido en una cantidad de 1,0 a 1,5 equivalentes referidos a un equivalente del ciclohexenol de la fórmula VI en presencia de aproximadamente dos equivalentes de una base adecuada.
La reacción usualmente tiene lugar en un solvente inerte tal como el cloruro de metileno y a una temperatura de reacción de entre -20ºC y la temperatura ambiente.
El éster del ácido sulfónico formado puede ser aislado y purificado, por ejemplo por medio de la cristalización o directamente puede introducirse en la siguiente secuencia de reacción.
La formación de la azida se efectúa tratando el intermedio del éster del ácido sulfónico previamente obtenido con una azida adecuada por lo que se produce la inversión de la configuración. Las azidas comúnmente usadas son las alcaliazidas como la azida de sodio en cantidades de 1 a 2 equivalentes. La reacción toma lugar en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, etanol o acetona en temperaturas de entre -10ºC y 50ºC.
Paso f)
El paso f) cubre la reducción de la azida y la acilación subsecuente de la amina resultante para formar la amina acilada respectiva de la fórmula (VIII).
La reducción tiene lugar ya sea por a) una hidrogenación clásica catalizada por un metal con hidrógeno o b) por la reducción de una azida con una fosfina.
De acuerdo al método a) pueden usarse los catalizadores comunes de la hidrogenación tales como por ejemplo los catalizadores Pd, Pt, Raney-Ni o Raney-Co que pueden ser aplicados sobre un soporte inerte.
La hidrogenación puede tener lugar en un solvente orgánico adecuado por ejemplo en etilacetato a temperaturas de entre 20ºC y 60ºC y a presiones de hidrógeno de entre 1 a 50 bar.
Las fosfinas que de acuerdo al método b) pueden adecuadamente ser usadas son fosfina de trioctilo, fosfina de triisobutilo y fosfina de tri-n-butilo. La fosfina más preferida es la fosfina de tri-n-butilo.
Típicamente la reducción se realiza en un solvente polar tal como el etilacetato o en tetrahidrofurano en presencia de 1 a 20 equivalentes de agua.
La temperatura de reacción, dependiendo de la fosfina usada, como una regla se elige en el rango de -20ºC y 50ºC.
La amina formada puede ser aislada pero preferentemente se acila directamente en la siguiente secuencia de reacción.
La acilación puede ser efectuada usando agentes acilantes en presencia de una base y en condiciones conocidas por un experto en la técnica. Los agentes de acilación adecuados como una regla son haluros o anhídridos de los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos. Los agentes de acilación preferidos son los agentes de acetilación comunes tales como el cloruro de acetilo o el acetanhidruro.
Paso g)
El paso g) comprende la extracción del grupo R^{6} amino protector y si es necesario la formación de la sal farmacéuticamente aceptable respectiva del derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula (I).
El grupo R^{6} amino protector puede separarse siguiendo métodos bien conocidos por un experto en la técnica. El grupo BOC preferido puede por ejemplo fácilmente ser dividido con el HBr en ácido acético a temperatura ambiente o con HCl en etilacetato.
La amina libre puede después ser liberada con por ejemplo una base acuosa y después otra vez ser transformada en una sal de adición farmacéuticamente aceptable siguiendo los métodos descritos en JC. Rohloff et al., J. Or. Chem. 63, 1998, 4545-4550, WO 98/07685.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con los ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
La formación de la sal se efectúa a la temperatura ambiente de acuerdo con los métodos que son conocidos per se y que son familiares a alguna persona experta en la técnica.
La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable preferida es la sal 1:1 con el ácido fosfórico que puede ser formada preferentemente en la solución etanólica a la temperatura de -20ºC a 50ºC.
El invento comprende además un procedimiento para la preparación de un derivado todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de la fórmula
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes,
que se caracteriza porque se hidrogena un derivado de ácido isoftálico de la fórmula
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha definido antes.
Este paso es idéntico al paso a) de la síntesis multipasos descrito antes. La descripción respectiva del paso a) se incorpora aquí como referencia.
El invento comprende además una hidrólisis selectiva y, de ser necesario, una desalquilación de un todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de la fórmula
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes,
para formar el monoácido (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes.
Este paso es equivalente al paso b) de la síntesis multipasos descrita antes. La descripción respectiva del paso b) se incorpora aquí como referencia.
Los intermedios clave que siguen son nuevos y no conocidos por el estado del arte, por lo que son un elemento esencial del presente invento
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes con la salvedad de que R^{1}, R^{2} y R^{5} no son simultáneamente metilo, de preferencia éster etílico del ácido 5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi isoftálico con R^{1} = 1-etil-propilo, R^{2} = etilo y R^{5} = metilo.
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes, de preferencia éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico R^{2} = etilo y R^{5} = metilo y éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxiciclo-hexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{5} = H.
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1R,3R,4S,5S,6R)-5-(1-etil propoxi)-4,6-dihidroxi ci-clohexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-etil propoxi)-4,6-dihidroxi ci-clohexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo,
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidrobenzo-oxazol-5-carboxílico con R^{1} = 1-etil propilo y R^{2} = etilo.
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en-carboxílico (VIa) con R^{1} = 12-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4R,5R)-5-ter.-butoxi carbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en carboxílico (VIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo.
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIa) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4R,5R)-5-ter.-butoxi carbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en carboxílico (VIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo.
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIIa) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4S,5R)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter butoxi carbonilo.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención en más detalle sin limitarla.
Ejemplo 1 Preparación del éster 1-etil-propílico del ácido metansulfónico
Se añaden a una solución incolora de 88,15 g de 3-pentanol (1,0 mol) en 150 ml de piridina bajo agitación a 0ºC 126,0 g de cloruro de metansulfonilo (1,1 mol) durante 1 hora. Después de calentar (15 minutos) y agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se añaden 50 ml de agua desionizada todo en una sola vez y la agitación a temperatura ambiente se continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava con 800 ml de HCl 1N y 250 ml de salmuera 10%. Ambas fases acuosas se extraen secuencialmente con 250 ml de acetato de etilo. Después se secan las fases orgánicas combinadas con aproximadamente 20 g de Na_{2}SO_{4}, se separa el solvente en el evaporador rotatorio (50ºC/\geq1 mbar) proporcionando 154,4 g (92,9%) del producto de título aceitoso, amarillo, que podría ser usado en el próximo paso sin purificación.
Ejemplo 2 La preparación de (1-etil-propoxi)-1,3-dimetoxi-benceno
A una solución de 38,5 g de 2,6 dimetóxido fenol (0,25 mol) y 83,1 g de éster 1-etil-propílico del ácido metan-sulfónico (0,50 mol) en 500 ml de dimetilsulfóxido se añade bajo agitación a 50ºC una solución de 56,1 g de tert-butilato de potasio (0,50 mol) en 500 ml de dimetilsulfóxido durante 4 horas. Después se añadieron 2,8 g de tert-butilato de potasio (0,025 mol), la agitación a 50ºC se continuó por 1 hora. La mezcla de reacción se distribuye entre 500 ml de acetato de etilo y 600 ml de HCl 1N. La fase orgánica se lava dos veces con 250 ml, un total de 500 ml de agua desionizada y las fases acuosas se extraen secuencialmente con 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 25 g de Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se evapora por medio de evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) proporcionando 56,2 g (100,2%) del producto de título como un aceite anaranjado, que se usa en el próximo paso sin purificación (p.e. 90ºC/0,03 mbar).
Ejemplo 3 La preparación del 1,5-dibromo-3-(1-etil-propoxi)-2,4-dimetoxi-benceno
A una solución de 44,9 g de (1-etil-propoxi)-1,3-dimetoxi-benceno crudo (0,20 mol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida se añade a 0ºC una solución de 73,4 g de N-bromosuccinimida (0,4 mol) en 160 ml de N,N-dimetilformamida durante 1 hora. Después se calienta a la temperatura ambiente (0,5 horas) y se agita a la temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción rojo-parda se distribuye entre 400 ml de acetato de etilo y 400 ml de salmuera al 5%. La capa orgánica se lava dos veces con 200 ml, un total de 400 ml de salmuera al 5% y todas las capas acuosas se extraen secuencialmente con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se agitan con aproximadamente 4 g de carbón vegetal por 1 hora, se filtraron con aproximadamente 20 g de un auxiliar filtrante (Hyflo). La extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) proporciona 78,7 g del producto de título crudo (103%) que se disuelve en 400 ml de etanol-H_{2}O (v/v) al 80% a 50ºC. La cristalización se hace por medio del enfriamiento y se agita a 20ºC por 18 horas proporcionando después la filtración y el lavado con aproximadamente 40 ml de etanol-H_{2}O enfriado a -20ºC (v/v) al 80% y del secado 69,0 g del producto de título ligeramente amarillo (90,3%) (35ºC/1 mbar/18 h), p.f. 47-48ºC.
Ejemplo 4 La preparación de éster dietílico del ácido 5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-isoftálico
El autoclave se carga con 38,21 g de 1,5-dibromo-3-(1-etil-propoxi)-2,4-dimetoxi-benceno (0,10 mol), 39,26 g de acetato de potasio (0,40 mol), 20 ml de etanol, 0,11 g de acetato de paladio (II) (0,5 mmol) y 0,25 g de 1,3-bis (difenilfosfin)propano (0,6 mmol). El autoclave se sella, se somete a presión y se desahoga cuatro veces con 10 bar de monóxido de carbono con agitación (200 rpm) y finalmente la mezcla de reacción se calienta a 110ºC con agitación (600 rpm). La presión del CO se ajusta a 10 bar y la reacción se continúa a una presión constante (10 bar a 110ºC) por 15 horas. Después del enfriamiento, el autoclave se desahoga y la mezcla de reacción se vierte a una mezcla agitada de 100 ml de hexano y 200 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%. La fase acuosa se separa y se extrae con 100 ml de hexano. Ambas fases orgánicas se lavan secuencialmente con 100 ml de HCl 1N, se combinan y se secan con aproximadamente 10 g de Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración y la extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) el residuo aceitoso, amarillo resultante de 35,7 g se destila a alto vacío, proporcionando 34,9 g del producto de título (94,6%) como un aceite ligeramente amarillo, p.e. 140ºC/0,02 mbar.
Ejemplo 5 La preparación del éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,4-dicarboxílico
El autoclave se carga con 36,84 g de éster dietílico del ácido 5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-isoftálico (0,10 mol), 36,84 g de un catalizador Ru/Al_{2}O_{3} al 5% y 250 ml de acetato de etilo. El autoclave se sella y se presiona tres veces bajo agitación con 5 bar de H_{2}. La mezcla de reacción después se agita bajo presión a 100 bar de H_{2} a 60ºC por 24 horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, el autoclave se desahoga o ventea y se purga con argón. La suspensión negra se filtra con aproximadamente 50 g de auxiliar filtrante (Hyflo) y el autoclave así como también la torta del filtro se lavan con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo. El filtrato incoloro, combinado se evapora por medio de evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) dando 35,1 g de sólido (93,7%), que se disuelve en 530 ml de hexano a 50ºC. La cristalización se hace por medio del enfriamiento y se agita a -20ºC por 6 horas proporcionando, después de la filtración, del lavado aproximadamente con 50 ml de hexano enfriado a -20ºC y del secado (50ºC/\geq1 mbar/16 h) del producto de título cristalino blanco, p.e. 108-109ºC.
Ejemplo 6 Preparación de éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
A una suspensión de 60,0 g de yoduro de sodio (0,40 mol) en 200 ml de acetonitrilo se añaden 0,360 g de agua desionizada (0,02 mol). Después de agitación a 40ºC por 30 minutos, se adiciona de una vez 50,6 ml de trimetil-clorosilano (0,40 Mol = 43,5 g) y se continua la agitación a 40ºC por 1 hora. Se adicionan 37,4 g de éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico (0,10 mol) a la suspensión blanca, todo en una sola vez y se continua la agitación a 40ºC por 14 horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, la suspensión anaranjada se distribuye entre 500 ml de acetato de etilo y 250 ml de agua desionizada mientras las dos fases se decoloran por medio de la adición de aproximadamente 2,5 g de tiosulfato de sodio. Las capas acuosas se lavan dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de salmuera al 10% y todas las tres fases se extraen secuencialmente con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre aproximadamente 25 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar). El residuo cristalino, blanco (34,9 g) se disuelve en 200 ml, se refluye con metilciclohexano y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20ºC por 16 horas. La filtración y el lavado se hacen con aproximadamente 20 ml de metilciclohexano enfriado a -20ºC proporcionando después del secado 33,6 g (97,0%) del producto de título blanco, p.f. 115-116,5ºC.
Ejemplo 7 Preparación de éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
Una suspensión de 34,40 g de éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico (0,10 mol) en 390 ml de amortiguador Tris 10 mM pH 8,0 se calienta a 35ºC bajo una agitación vigorosa. 3,44 ml de la esterasa de hígado de cerdo ("grado técnico" Roche Diagnostics) se añaden y la suspensión se mantiene a un pH 8,0 y 35ºC por medio de la adición controlada (pH-stat) de una solución de hidróxido de sodio 1N bajo una agitación vigorosa. Después de una consumación total en 46 horas de 103,3 ml de NaOH 1,0N (1,04 equivalentes), el pH de la solución se ajusta a 2,0 con aproximadamente 13 ml de HCl al 25%. La mezcla de reacción se extrae tres veces con 330 ml de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con 100 g de Na_{2}SO_{4} ca. Después de filtración y extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (40ºC/\geq5 mbar) el residuo se seca a vacío durante la noche (0,03 mbar) proporcionando 29,52 g (93,4%) del producto de título como una goma incolora, que se usa sin purificación en el próximo paso.
[\alpha]_{D} = +7,2º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 8 La preparación de éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS-7-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico
A una solución de 31,2 g de éster 1-etílico del ácido todo-cis(1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidro-ciclohexan-1,3-dicarboxílico (0,10 mol) en 200 ml de diclorometano se añaden 10,1 g de trietilamina (0,10 mol) y 29,0 g de fosforil azida de difenilo (0,10 ml). La mezcla de reacción clara se agita luego bajo reflujo por 16 horas. Después del enfriamiento ésta se distribuye entre 200 ml de diclorometano y 300 ml de HCl 1M. La fase orgánica se lava con 300 ml de NaHCO_{3} al 5% y tres veces con 300 ml, de salmuera al 5%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 200 ml, de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 50 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de evaporación rotatoria (35ºC/\geq10 mbar). El residuo cristalino, blanco (34,6 g) se disuelve en 300 ml con reflujo de acetato de butilo y se cristaliza por medio de enfriamiento y una agitación a -20ºC por 16 horas. La filtración y el lavado con aproximadamente 40 ml de acetato de butilo enfriado a -20ºC proporcionan después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 25,4 g del producto de título cristalino, blanco (80,5% en dos pasos), p.f. 180-181ºC.
[\alpha]_{D} = -31,2º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 9 Preparación de éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico
A 2,40 g de dicarbonato de di-tert-butilo (11 mmol), 25 mg de 4-dimetilaminopiridina (0,2 mmol) y 3,15 g de éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico (10 mmol) se añaden 50 ml de tolueno y la suspensión se agita a la temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se extrae por medio de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq10 mbar) y el residuo gomoso se redisuelve en 50 ml de tolueno. Después de la adición de 1,15 g de tetrametilguanidina (10 mmol) la mezcla de reacción se refluye por 20 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se lava con 20 ml de HCl 2N y dos veces con 20 ml, un total de 40 ml de salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente con 25 ml de tolueno, las fases orgánicas se combinan y se secan con Na_{2}SO_{4}. La filtración y la evaporación rotatoria (50ºC/\geq10 mbar) dan 3,80 g de residuo cristalino, que se disuelven en 70 ml de hexano caliente (60ºC) y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita durante la noche a -20ºC. La filtración y el lavado con aproximadamente 10 ml de hexano enfriado a -20ºC proporcionan después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 2,88 g (77,6%) de producto de título cristalino, blanco, p.f. 102-102,5ºC.
[\alpha]_{D} = -52,5º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 10a Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-trifluoro-metansulfoniloxi-ciclohex-1-en-carboxílico
Una solución de 3,71 g de éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico (10 mmol) y 1,61 ml de piridina (20 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfría a 0ºC. Se adicionan 1,73 ml de anhídrido trifluorometansulfónico (10,5 mmol) durante 10 minutos y la agitación a 0ºC se continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se lava con 10 ml de HCl 1N y dos veces con 10 ml, un total de 20 ml de salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente con 10 ml de cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) dan 4,96 g (98,4%) del producto de título cristalino, gris que se usa sin otra purificación en el próximo paso.
Ejemplo 10b Preparación del éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi-4-trifluoro-metansulfoniloxi-ciclohex-1-en-carboxílico
A 4,80 g de dicarbonato de di-ter-butilo (22 mmol), 49 mg de 4-dimetilaminopiridina (0,4 mmol) y 6,31 g de éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico (20 mmol) se añaden 100 de tolueno y la suspensión se agita a la temperatura ambiente por 4 horas. Después de la adición de 20 mg de dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (aproximadamente 0,5 mmol), la mezcla de reacción se refluye por 1 hora, se enfría a la temperatura ambiente y el solvente se extrae por medio de la evaporación rotatoria. El éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico (7,83 g) crudo semicristalino, amarillento se redisuelve en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añade bajo agitación 3,22 ml de piridina (40 mmol). Después de enfriamiento a -10ºC, se añaden 3,47 ml de anhídrido trifluorometansulfónico (21 mmol) por medio de una jeringa durante 10 minutos y la agitación a -10ºC se continúa por 1 hora. Se añaden 20 ml de HCl 1N a la mezcla de reacción enfriada a -10ºC bajo agitación y la fase orgánica se lava dos veces con 20 ml, un total de 40 ml de salmuera al 10%. Todas las fases acuosas se extraen secuencialmente con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se extraen secuencialmente con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se separa por medio de evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar). El residuo cristalino, amarillo (10,0 g) se disuelve en 150 ml de éter diisopropílico caliente (68ºC) y se transfiere a un nuevo matraz. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la suspensión se agita durante la noche a -20ºC. La filtración y el lavado con aproximadamente 40 ml de éter de di-isopropilo enfriado a -20ºC proporcionan después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 8,35 g (82,9%) del producto de título cristalino, blanco p.f. 122-
123ºC.
[\alpha]_{D} = -79,1º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 11 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
A una suspensión agitada de 10,07 g de éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-1-encarboxílico (20 mmol) y 50 ml de acetona acuosa al 90% se añaden 1,43 g de azida de sodio (22 mmol) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 15 horas. La acetona se separa por medio de la evaporación rotatoria (40ºC/\geq10 mbar) y el residuo aceitoso se distribuye entre 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de salmuera al 5%. La fase acuosa se extrae con 25 ml de acetato de etilo y ambas fases orgánicas se lavan secuencialmente con 25 ml de salmuera al 5%. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se separa por medio de la evaporación rotatoria (40ºC/\geq10 mbar) proporcionando 8,00 g de un residuo aceitoso, ligeramente amarillo, que se disuelve en 80 ml de hexano caliente (50-60ºC), se filtra y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20ºC durante la noche. La filtración y el lavado con aproximadamente 20 ml de hexano enfriado a -20ºC proporcionando después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 6,15 g (77,6%) producto de título cristalino, blanco, p.f. 92-93ºC.
[\alpha]_{D} = -63,3º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 12 Preparación del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico
Una solución de 1,59 g de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-carboxílico (4 mmol) y 0,36 ml de agua (20 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se enfría a 0ºC. Se añaden 1,12 ml de trietilamina (8 mmol) y 0,38 ml de anhídrido acético y la agitación a 0ºC se continúa por 15 minutos. Se añaden 1,14 ml de fosfina de tri-n-butilo (4,4 mmol) durante 5 minutos y la solución amarillenta se agita por 30 minutos a 0ºC y después por 1 hora a la temperatura ambiente. Después de la adición de 5,58 ml de trietilamina (40 mmol) se añaden lentamente 1,89 ml de anhídrido acético (20 mmol) bajo un enfriamiento con hielo y se continua la agitación a la temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 30 ml de acetato de etilo y se lava secuencialmente con 25 ml de HCl 2N, con 10 ml de Na_{2}CO_{3} al 10% y 20 ml de salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se separa por medio de evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) proporcionando 2,89 g de crudo, que se purifica por medio de la cromatografía en SiO_{2} (100 g) con hexano - acetato de etilo 1,4:1 (fracciones de 100 ml). La evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) da 1,39 g (84%) del producto de título como un residuo cristalino, incoloro, p.f. 153,5-154,5ºC.
[\alpha]_{D} = -89,7º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 13a Preparación de la sal del ácido fosfórico del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
A una solución de 10,31 g de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-tert.-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico (25 mmol) en 100 ml de acetato de etilo se añaden a la temperatura ambiente 25 ml de HCl 5N en acetato de etilo. Después de 20 minutos, un precipitado blanco se forma y la suspensión espesa se agita a la temperatura ambiente por 24 horas. La suspensión se diluye con 125 ml de acetato de etilo, se lava con aproximadamente 40 ml de NaOH 3N (aproximadamente pH 9,5) y 50 ml de salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 125 ml, un total de 250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se separa por medio de la evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) proporcionando 8,06 g de éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico que se disuelve en 50 ml de etanol y se añade durante aproximadamente 2 horas a una solución caliente (55ºC) de 2,45 g del ácido fosfórico al 99% (25 mmol) en 50 ml de etanol. (Después de la adición de aproximadamente 2/3 del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi-ciclohex-1-encarboxílico, la solución clara se siembra con el producto de título puro). Después de enfriamiento y agitación a 0-5ºC por 3 horas, la suspensión se filtra, se lava dos veces con 40 ml, un total de 80 ml de acetona y se seca (50ºC/\geq10 mbar/16 h) proporcionando 9,07 g (88,4%) del producto de título cristalino, blanco, p.f. 201-202ºC.
[\alpha]_{D} = -32,1º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 13b Preparación de la sal del ácido fosfórico del éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
A una solución de 3,96 g de etiléster del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-encarboxílico (10 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se añaden 2,0 g de un catalizador Raney-Cobalt húmedo y la suspensión se agita y se hidrogena a la temperatura ambiente por 20 horas (\sim1,1 bar de H_{2}; 500 rpm). Después de separar el catalizador por la filtración, se añaden 1,53 ml de trietilamina (11 mmol = 1,11 g) y 0,99 ml de anhídrido acético (10,5 mmol = 1,07 g) todos en una sola vez y la solución incolora se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. Después se añaden 5,26 ml de HBr/ácido acético 5,7 m (30 mmol de HBr) a la solución incolora y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 20 horas. Después se añaden aproximadamente 55 ml de NaOH 2N (aproximadamente pH 9,5) bajo agitación y la capa orgánica se separa y se lava dos veces con 30 ml, un total de 60 ml de salmuera al 20%. Todas las tres fases acuosas se extraen secuencialmente y dos veces con 30 ml, un total de 60 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). Después de filtración y extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) el residuo viscoso, amarillento (3,47 g) se disuelve en 20 ml de etanol y se añade bajo agitación a una solución calentada a 50ºC de 0,98 g del ácido orto-fosfórico (10 mmol) y 40 ml de etanol durante 30 minutos (después de la adición de dos tercios, la solución calentada a 50ºC se siembre con el producto de título puro). La suspensión blanca se enfría (2 horas) y se agita a 0ºC por 3 horas. Los cristales se filtran, se lavan con aproximadamente 20 ml de acetona y s secan (50ºC/\geq10 mbar/16 h) proporcionando 3,41 g (83,2%) de la sal del ácido fosfórico cristalino, blanca, p.f. 198-199ºC (desc).
[\alpha]_{D} = -32,1º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 14 Preparación del éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
A una suspensión de 74,9 g de éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-di-carboxílico (0,20 mol) en 240 ml de ciclohexano se añaden 1,1 l de glucosa 0,1 M en agua y 60 ml de un amortiguador de fosfato de sodio 0,1 M pH 7,0 y la mezcla se calienta a 35ºC bajo una agitación vigorosa. Se añaden 560 mg de lipasa de Aspergillus oryzae (Fluka 62285) y la emulsión/suspensión se mantiene a un pH 7,0 y 35ºC por medio de la adición controlada (pH-stat) de una solución de hidróxido de sodio 1,0 N bajo una agitación vigorosa. Después de un consumo total de 187,5 ml de hidróxido de sodio 1,0 N (0,94 equivalentes) después de 20 horas el pH se fija en 2,0 con aproximadamente 200 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla de reacción se extrae con 1,5 l de diclorometano. La emulsión total se filtra a través de un lecho de 150 g de un auxiliar filtrante de dicalita y la fase acuosa se extrae otra vez con 2 x 1,5 l de diclorometano que se pasa a través del lecho de dicalita antes del uso. Las capas orgánicas combinadas se secan con 175 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran, se concentran (13 mbar/50ºC/1 h) y el residuo se seca durante la noche a alto vacío para proporcionar 69,42 g (100%) del producto de título cristalino blanco, p.f. 147-148ºC.
[\alpha]_{D} = -7,4º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 15 Preparación del éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
A una suspensión agitada de 30,0 g de yoduro de sodio (0,20 mol) en 100 ml de acetonitrilo se añadieron 21,7 g de trimetil-clorosilano (0,20 mol; 25,3 ml) todos en una sola vez. Después de agitar a la temperatura ambiente por 0,5 horas se añadieron 17,3 g de éster 1-etílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico (0,050 mol) y se continua la agitación a la temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se distribuye entre 250 ml de diclorometano y 250 ml de agua desionizada. Después que las dos fases rojizas se descoloran por medio de la adición de aproximadamente 0,25 g de Na_{2}S_{2}O_{3}, la fase orgánica se lava dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de salmuera al 10%. Todas las fases acuosas se extraen secuencialmente con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) proporcionando 15,8 g (99,4%) del producto de título como una goma incolora, que se usa sin purificación en el próximo paso.
[\alpha]_{D} = -7,2º (CHCl_{3}; c = 1).
Ejemplo 16 Preparación del éster etílico del ácido todo-cis-(1S,3R, 4R,5R-6S)-7-(1-etil-propoxi)-6-hidoxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico
A una solución de 15,77 g de éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1S,3R,4R,5R-6S)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico (50 mmol) en 100 ml de dicloro-metano se añaden 5,06 g de trietilamina (50 mmol) y 14,48 g de fosforil azida de difenilo (50 mmol). La mezcla de reacción clara después se agita bajo reflujo por 16 horas. Después del enfriamiento ésta se distribuye entre 100 ml de diclorometano y 150 ml de HCl 1M. La fase orgánica se lava con 150 ml de NaHCO_{3} al 5%, y tres veces con 150 ml, un total de 450 ml de salmuera al 5%. Todas las cinco fases acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con aproximadamente 25 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de la evaporación rotatoria (35ºC/\geq10 mbar). El residuo cristalino, blanco (17,4 g) se disuelve en 150 ml de acetato de butilo con reflujo y se cristaliza por medio del enfriamiento y se agita a -20ºC por 16 horas. La filtración y el lavado con aproximadamente 20 ml de acetato de butilo enfriado a -20ºC proporcionan después del secado 12,6 g (79,9% en tres pasos) (50ºC/\geq10 mbar/16 h) del producto de título cristalino, blanco, p.f. 180,5-181ºC.
[\alpha]_{D} = -31,1º (CHCl_{3}; c = 1).

Claims (22)

1. Un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula
24
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo
en donde
R^{1} es un grupo alquilo C_{1-20} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, F, ce, Br e I,
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-12}, y
R^{3} y R^{4}, independiente uno del otro son H o sustituyentes de un grupo amino que es alcanoilo C _{1-6} con la condición que tanto R^{3} como R^{4} no son H
caracterizado en que
en el paso a)
de un derivado del ácido isoftálico de la fórmula
25
donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes y
R^{5} es H o un alquilo C_{1-3}
se hidrogena para formar un dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula
26
donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se indicó antes,
en el paso b)
el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula (III), si R^{5} = H, selectivamente se hidroliza enzimáticamente para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de la fórmula IVa o IVb o, si R^{5} =alquilo inferior, primero se desaquila y después selectivamente se hidroliza o selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas
27
donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes,
en el paso c)
el mono ácido de ciclohexano de la fórmula (IVa) es además convertido a una oxazolidinona de la fórmula
28
donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes,
en el paso d)
la oxazolidinona de la fórmula (Va) se transforma en un ciclohexanol de la fórmula
29
donde R^{1} y R^{2} son como se indicó antes y R^{6} es un grupo amino protector elegido entre benciloxicarbonilo (Z), terc.-butil-oxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (AllOC) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC),
en el paso e)
el ciclohexenol de la fórmula (VIa) es además convertido a una azida de la fórmula
30
donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se indicó antes,
en el paso f)
la azida de la fórmula (VIIa) se reduce y se acila para formar la respectiva amina acilada de la fórmula
31
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son como se indicó antes,
y en el
paso g)
la amina acilada de la fórmula (VIIIa) es finalmente transferida al derivado del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula (Ia) eliminando el grupo R^{6} amino protector y si es necesario formando la respectiva sal farmacéuticamente aceptable.
2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado en que la hidrogenación en el paso a) se realiza en presencia de un catalizador de hidrogenación a una temperatura de entre 20ºC y 150ºC y a una presión de hidrógeno de entre 1 bar y 200 bar.
3. El proceso de la reivindicación 2, caracterizado en que el catalizador de hidrogenación es el rodio o el rutenio aplicado en una cantidad de 1 a 10% en peso sobre un soporte inerte.
4. El proceso de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que para obtener el mono ácido de (S)-ciclohexano de la fórmula (IVa) la hidrólisis selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula III con R^{5} = H por medio de una esterasa de la clase EC 3.1.1.1.
5. El proceso de la reivindicación 4, caracterizado en que la esterasa es un esterasa del hígado de cerdo.
6. El proceso de la reivindicación de 1 a 3, caracterizado en que para obtener el mono ácido de (R)-ciclohexano de la fórmula (IVb) la hidrólisis selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de todo-cis-ciclohexano de la fórmula III con R^{5} = H o el alquilo inferior por medio de una lipasa de la clase EC 3.1.1.3.
7. El proceso de la reivindicación 6, caracterizado en que se utiliza una lipasa seleccionada de Aspergillus oryzae, Thermomyces lanuginosa o Mucor miehei.
8. El proceso de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado en que en el paso c) el mono ácido de ciclohexano se transforma en una oxazolidinona siguiendo los principios de la degradación de Curtius, una degradación de Yamada Curtius o una degradación de Hoffmann.
9. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado en que el paso d) comprende la introducción de un grupo R^{6} amino protector en la oxazolidinona y una transformación inducida por una base subsecuente en el ciclohexenol (VI).
10. El proceso de la reivindicación 9, caracterizado en que la base para la transformación en el ciclohexenol (VI) se selecciona de un alcalihidruro, un alcalialcoholato, diazabicicloundeceno o una tetraalquilguaninida.
11. El proceso de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado en que la formación de una azida en el paso e) comprende primero la transformación del grupo hidróxido en un grupo saliente y, segundo la formación de la azida.
12. El proceso de la reivindicación 11, caracterizado en que primero el grupo hidróxido se transforma en un éster del ácido sulfónico y segundo el éster del ácido sulfónico se trata con una alcaliazida.
13. El proceso de las reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado en que la reducción de la azida en el paso f) se efectúa ya sea por medio de una hidrogenación catalizada por un metal o con una fosfina en presencia de agua.
14. El proceso de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado en que la acilación en el paso f) es una acetilación.
15. El procedimiento para la preparación de un derivado de todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de la fórmula
32
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hidrogena un derivado de ácido isoftálico de la fórmula
33
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes.
16. El procedimiento para la preparación del monoácido de (S)- o (R)-ciclohexano de la fórmula
34
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque un todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de la fórmula
35
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes,
si R^{5} = H, se hidroliza selectivamente, o si R^{5} = alquilo inferior, se desalquila primero y luego se hidroliza selectivamente o se hidroliza primero selectivamente y luego se desalquila.
17. Los compuestos de la fórmula
36
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que R^{1}, R^{2} y R^{5} no son simultáneamente metilo.
18. Los compuestos de la fórmula
37
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación 1.
19. Los compuestos de la fórmula
38
en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
20. Los compuestos de la fórmula
39
en donde R^{1} y R^{2} son como de ha definido en la reivindicación 1.
21. Los compuestos de la fórmula
40
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1.
22. Los compuestos de la fórmula
41
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha definido en la reivindicación 1.
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