ES2308465T3 - Proceso quimioenzimatico para la preparacion de escitalopram. - Google Patents

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    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Abstract

Un proceso para preparar escitalopram que comprende la resolución por medio de una esterasa de Aspergillus niger de una mezcla racémica de un compuesto que tiene la fórmula I (Ver fórmula) donde R representa un radical alquilo de C 1-C 4, o un radical arilo, para proporcionar el enantiómero (-) correspondiente que tiene la fórmula II (Ver fórmula)

Description

Proceso quimioenzimático para la preparación de escitalopram.
La presente invención se refiere a un proceso para preparar 1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo enantioméricamente puro.
El compuesto mencionado anteriormente, cuya fórmula estructural se expone a continuación,
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se sabe que es un principio activo, más conocido como "citalopram", que se usa para la preparación de composiciones farmacéuticas pensadas para el tratamiento de la depresión.
El citalopram se describió por primera vez en la solicitud de patente belga BE850401 (y en la correspondiente patente americana US 4136193); un número de documentos de patentes se refiere además a métodos para su prepara-
ción.
Al estar provisto de un centro quiral, el citalopram generalmente se produce y comercializa en forma de una mezcla racémica.
Como se explica en EP347066, el enantiómero S(+), más conocido como escitalopram, es responsable de prácticamente la totalidad de la actividad farmacológica del citalopram racémico. La solicitud de patente europea EP347066 sustancialmente describe dos métodos para la preparación de escitalopram.
El primer método toma como base 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo racémico que se esterifica posteriormente con un cloruro de acilo enantioméricamente activo, tal como cloruro de (+) ó (-)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacetilo. De cada cloruro de (+) y (-) acilo, se obtienen dos ésteres diasteroisoméricos que se separan por medio de HPLC, obteniéndose de esta manera un éster enantioméricamente puro; la posterior ciclación en presencia de t-butóxido de potasio en tolueno permite que se obtenga de cada éster el enantiómero puro del citalopram.
El segundo método toma como base 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo enantioméricamente puro (por ejemplo, (+)). Para obtener ese producto enantioméricamente puro, se salifica la amina con un ácido enantioméricamente activo, tal como, por ejemplo, ácido tartárico, para proporcionar dos sales diasteroisoméricas que se pueden separar por cristalización. El enantiómero puro que se libera de su sal se esterifica para formar un éster particularmente lábil (por ejemplo, con cloruro de sulfonil metano) que, con el uso de bases orgánicas fuertes (por ejemplo, trietilamina), permite que se obtenga citalopram enantioméricamente puro.
Otros métodos para preparar escitalopram se describen, por ejemplo, en la patente americana US6365747, la solicitud de patente americana US2003/0060641, y en las solicitudes internacionales de patente WO 03/000672, WO03/006449 y WO03/051861.
Sin embargo, los métodos descritos anteriormente se caracterizan por el uso de ácidos enantioméricamente activos y/o separaciones diasteroisoméricas mediante cristalización o por medio de HPLC, que ponen límites en términos es escalabilidad del proceso y rendimientos de reacción.
Ahora se ha descubierto un proceso nuevo que permite la preparación de escitalopram con un alto nivel de pureza enantiomérica y sin las desventajas de los procesos mencionados anteriormente.
El proceso según la presente invención comprende la resolución mediante la vía enzimática por medio de una esterasa de Aspergillus niger de la mezcla racémica de un compuesto que tiene la fórmula I
2
en donde R representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4} o un radical arilo para proporcionar el correspondiente enantiómero (-) que tiene la fórmula II
3
De hecho, se ha descubierto de forma sorprendente, y constituye el objeto principal de la presente invención, que, a diferencia de las esterasas generalmente conocidas en la técnica, las esterasas de Aspergillus niger son capaces de hidrolizar de forma selectiva solamente el enantiómero (+) de la mezcla racémica (I), permitiendo por lo tanto que se recoja el enantiómero (-) a altos niveles de rendimiento y pureza óptica.
El enantiómero (-) obtenido de esta manera se puede convertir por lo tanto por medio de hidrólisis, preferiblemente hidrólisis básica, en (-)4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo que tiene la fórmula IV.
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Este se puede convertir después en escitalopram que tiene la fórmula V
5
por medio de la condensación de los dos grupos hidroxilo usando métodos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, el método descrito en EP347066 (es decir, procesamiento con CH_{3}SO_{2}Cl en presencia de Et_{3}N), que se incorpora aquí por referencia.
El diagrama de reacción, que comprende tanto la resolución como la conversión a escitalopram, se expone en la figura 1.
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La mezcla racémica del compuesto que tiene la fórmula (I) se puede preparar a su vez según métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, se puede preparar siguiendo las instrucciones explicadas en EP171943, incorporada aquí por referencia. EP171943 describe un método de síntesis que proporciona dos reacciones de Grignard consecutivas en base a 5-cianoftaluro; la primera con bromuro de 4-fluorofenilagnesio y la segunda con cloruro de 3-(dimetilamino)propilmagnesio sobre el derivado de magnesio obtenido de esta manera para obtener un intermediario de magnesio que, tras hidrólisis ácida, lleva al precursor de citalopram al diol que tiene la fórmula I'.
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Este intermediario se acila después selectivamente en el hidroximetilo en posición 3 (del benzonitrilo) según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante reacción con el anhídrido o el cloruro del ácido correspondiente.
Según una forma de realización preferida, el 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroxime-
til)-benzonititrilo se acetila en el residuo de hidroximetilo usando cloruro de acetilo. Con respecto a esto, se usan de 5-20 moles de cloruro de acetilo, preferiblemente aproximadamente 17 moles, por mol de producto de partida; el producto de partida se añade preferiblemente al medio de reacción mientras se mantiene una temperatura preferida de entre 30 y 35ºC; una vez que han terminado las operaciones de adición, el compuesto 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(aciloximetil)-benzonititrilo se aísla fácilmente según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante evaporación a presión reducida.
El paso de resolución se lleva a cabo de forma ventajosa en un solvente constituido por una mezcla de un alcohol (preferiblemente un alcohol de C_{1}-C_{4}, e incluso más preferiblemente MeOH) y agua, preferiblemente en una proporción de desde 0,5-1,5 a 1, incluso más preferiblemente en una proporción de 1 a 1, realizada a una temperatura preferida de desde 15-35ºC, preferiblemente entre 20 y 25ºC.
El agua se usa de forma ventajosa en forma de un tampón fosfato, preferiblemente un tampón de fosfato monobásico de potasio.
El solvente se usa de forma ventajosa en una cantidad de desde 3-5 litros, preferiblemente de 3,5-4 litros, por mol de sustrato.
Según una característica preferida, el compuesto racémico que tiene la fórmula I se añade inicialmente al solvente a un valor de pH básico, preferiblemente de aproximadamente 8, y se lleva posteriormente a un valor de 6.
La enzima esterasa de Aspergillus niger, preferiblemente inmovilizada sobre una resina, generalmente una resina epoxi (Eupergit C), se añade después y se usa de forma ventajosa en una cantidad de 2500-3200 unidades, preferiblemente de 2800-2900 unidades, por mol de sustrato.
La reacción de resolución se sigue por medio de HPLC y se deja continuar hasta que se alcanza un rendimiento de hidrólisis del 55%, nivel que se alcanza normalmente después de aproximadamente de 70-80 horas; después, tras la filtración, se lleva a cabo la extracción usando acetato de etilo como solvente preferido y, tras la posterior evaporación y cristalización adecuada usando una mezcla de éter dietílico/acetato de etilo, se obtiene solamente el (-)4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(aciloximetil)-benzonititrilo.
Empezando con este intermediario con referencia a la patente EP347066, es posible, tras la hidrólisis y la posterior terminación del ciclo, obtener solamente el escitalopram, obtenido como base libre (V) o en forma de la sal de oxalato (VI).
Para los fines de la presente invención, los términos "mezcla racémica", "racemato" y "compuesto racémico" se pretende que se refieran no sólo a una mezcla 50:50 de dos enantiómeros individuales, sino también a una mezcla en la que uno de los dos enantiómeros está presente en exceso con respecto al enantiómero que queda.
Los ejemplos posteriores se pretenden solamente a modo de ilustración y no se deben considerar que limiten la invención.
Ejemplo 1 Síntesis de 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)-benzonitrilo
Se colocaron 58,7 g de 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo en una botella de 4 cuellos en una baño de agua entre 30 y 35ºC, preferiblemente 35ºC, y se añadieron gota a gota 210 ml de cloruro de acetilo (17 moles por mol de producto de partida) en este medio. La mezcla se dejó con agitación durante 5 minutos, se transfirió a una botella de 1 cuello y se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 79,02 g de 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)-benzonititrilo en forma de un residuo oleaginoso naranja. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H) 6,2 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 2,3 (s, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,4 (m, 1H).
Ejemplo 2 Resolución enzimática de 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)-benzonititrilo
Se disolvieron 10 g de 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)-benzonititrilo (250 mM) en 52 ml de MeOH, al que se añadieron posteriormente 52 ml de un tampón de fosfato monobásico de potasio 25 mM, pH 8.
El pH se llevó después a 6 llevando a cabo las modificaciones adecuadas con HCl 2 N y compensando por el volumen de HCl añadido con la misma cantidad en ml de MeOH para no cambiar la composición de la solución. La temperatura de la solución se controló de modo que estuviera en el orden de entre 20 y 25ºC.
Por último, se añadieron aproximadamente 75 unidades de un derivado de enzima esterasa que se obtiene de un extracto crudo de lipasa de Aspergillus niger y que se inmovilizó sobre una resina epoxi, tal como Eupergit C, según procesos convencionales.
La reacción se llevó a cabo usando un titulador automático para mantener el pH constante y se siguió por medio de HPLC hasta que se obtuvo un nivel de hidrólisis del 55% (a partir de 70-80 horas), con el que se obtuvo el 99% e.e.
Al final de la reacción, la enzima se filtró y se lavó con una cantidad mínima de solución H_{2}O-MeOH (de 5-10 ml).
Se produjo la evaporación de la solución de reacción a presión reducida y la fase acuosa, adecuadamente basificada a pH 8,5, se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 70 ml, 4 veces) en presencia de NaCl (aproximadamente
5 g).
La extracción se siguió por medio de HPLC según las siguientes condiciones de análisis con una columna de HPLC de Shimazu: AGP quiral 10 cm x 4 x 5 \diameter Eluyente: CH_{3}CN al 2%, V 98% de tampón fosfato de potasio 10 mM
pH = 4,67.
Flujo: 0,9 ml/min, detección UV/visible (\lambda = 237 nm).
La fase orgánica que contenía 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(aciloximetil)-benzonititrilo y parte del diol se evaporaron a presión reducida. El producto crudo de la reacción (8 g) se obtiene de esta manera y después tiene que ser purificado mediante cristalización.
Ejemplo 3 Síntesis de (-)4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo
El producto crudo aislado mediante la reacción precedente (8 g) se disolvió con éter dietílico (aproximadamente 40 ml), se añadió una cantidad mínima de acetato de etilo (0,1 ml) y el total se calentó suavemente. Se obtuvo la precipitación de un sólido mediante enfriamiento. El filtrado se sometió a una segunda operación de cristalización y, tras el enfriamiento hasta 0-4ºC, se obtuvo la precipitación únicamente de (-)4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(acetoximetil)-benzonititrilo como un sólido blanco (2,2 g) con una pureza del 98% y con el 99,8% e.e., [\alpha]_{D} = -39,87/-40,00. El sólido obtenido se disolvió posteriormente en 175 ml de NH_{3} al 30% y en 100 ml de MeOH, la solución se dejó con agitación durante aproximadamente 4 horas y se evaporó posteriormente para producir 1,9 g de (-)4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)-benzonititrilo.

Claims (11)

1. Un proceso para preparar escitalopram que comprende la resolución por medio de una esterasa de Aspergillus niger de una mezcla racémica de un compuesto que tiene la fórmula I
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donde R representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, o un radical arilo, para proporcionar el enantiómero (-) correspondiente que tiene la fórmula II
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2. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la resolución se lleva a cabo en un solvente constituido por una mezcla de un alcohol y agua.
3. Un proceso según la reivindicación 2, caracterizado en que el alcohol es un alcohol de C_{1}-C_{4}, preferiblemente MeOH.
4. Un proceso según la reivindicación 2, caracterizado en que el alcohol y el agua están presentes en una proporción de desde 0,5-1,5 a 1 en volumen, incluso más preferiblemente en una proporción de 1 a 1.
5. Un proceso según las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado en que el agua se usa en forma de un tampón fosfato, preferiblemente un tampón de fosfato monobásico de potasio.
6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que la resolución se lleva a cabo a una temperatura de 15-35ºC, preferiblemente entre 20 y 25ºC.
7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que el solvente se usa en una cantidad de 3-5 litros, preferiblemente de 3,5-4 litros, por mol de compuesto que tiene la fórmula I.
8. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que la esterasa de Aspergillus niger está inmovilizada sobre una resina, preferiblemente una resina epoxi.
9. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que la esterasa de Aspergillus niger se usa en una cantidad de 2500-3200 unidades, preferiblemente de 2800-2900 unidades, por mol de compuesto que tiene la fórmula I.
10. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que el enantiómero (-) que tiene la fórmula II se convierte por medio de una hidrólisis en benzonitrilo que tiene la fórmula IV,
9
que es posteriormente convertido en escitalopram por medio de condensación de los dos grupos hidroxilo.
10. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que el compuesto que tiene la fórmula I se obtiene mediante acilación de un compuesto que tiene la fórmula I'.
10
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20041872A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
EP1736550A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-27 Adorkem Technology SpA Chemoenzymatic process for the synthesis of escitalopram
CN106164282A (zh) * 2014-04-10 2016-11-23 Reg生命科学有限责任公司 有机化合物的半合成途径
US10676763B2 (en) 2014-07-18 2020-06-09 Genomatica, Inc. Microbial production of fatty diols

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
JPS62151196A (ja) * 1985-09-26 1987-07-06 Nitto Electric Ind Co Ltd ｌ−プロプラノロ−ルの生化学的分離法
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3097145B2 (ja) * 1991-02-27 2000-10-10 日産化学工業株式会社 コーリーラクトンジオールの光学分割方法
NZ510858A (en) * 1998-10-20 2003-11-28 H Method for the preparation of citalopram
SI1246812T1 (en) * 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram

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Publication number Publication date
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DK1733042T3 (da) 2008-09-08
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US20070238887A1 (en) 2007-10-11
ITMI20040717A1 (it) 2004-07-09
JP2007532106A (ja) 2007-11-15
BRPI0508808A (pt) 2007-08-07
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ATE395429T1 (de) 2008-05-15
MXPA06011609A (es) 2007-01-23
WO2005098018A1 (en) 2005-10-20
PL1733042T3 (pl) 2008-10-31
DE602005006770D1 (de) 2008-06-26

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