ES2211327B1 - Precursores opticamente puros de paroxetina. - Google Patents

Precursores opticamente puros de paroxetina.

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Abstract

Precursores ópticamente puros de paroxetina. Se describe la síntesis de precursores ópticamente enriquecidos de trans-4-(4- fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas mediante un proceso biocatalítico basado en la resolución enzimática de derivados racémicos de fórmula general III (donde R3 es preferentemente fenilo o bencilo) empleando anhídridos cíclicos o el ácido de Meldrum (2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona) como agentes acilantes del hidroxilo. Dependiendo de la enzima y las condiciones de reacción seleccionadas, es posible obtener cualquiera de los dos enantiómeros con alta pureza enantiomérica. Estos compuestos son importantes intermedios en la síntesis del antidepresivo paroxetina.

Description

Precursores ópticamente puros de paroxetina.
Campo de la invención
La paroxetina es una arilpiperidina que actúa como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-HT). Este compuesto posee actividad antidepresiva y antiparkinsoniana, principalmente. Sólo el isómero (–)-trans, de configuración absoluta (3S,4R), tiene valor para su uso como medicamento.
El objeto de la presente invención es un procedimiento biocatalítico de obtención de derivados ópticamente enriquecidos de trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas de fórmulas II, III, IV y V en las que Ar es un grupo fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, R^{1} es hidrógeno, alquilo o aralquilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R^{4} es alquilo, alquenilo, alquiloxialquilo o arilo (Figura 1). Estos son importantes intermedios en la síntesis de la paroxetina.
También son objeto de esta invención los nuevos compuestos obtenidos IV y V tanto en forma racémica como enantioméricamente enriquecida, aptos para la síntesis de paroxetina, así como sus procedimientos de obtención.
Estado de la técnica anterior
Los compuestos piperidincarbinol de fórmula II, se describen por primera vez, así como su preparación, en las patentes norteamericanas US 3912743 y US 4007196 (R^{1} = hidrógeno o metilo y R^{2} = hidrógeno). La paroxetina se prepara a partir de dichos precursores (3S,4R)-trans-II ópticamente puros mediante el procedimiento descrito en la patente US 4007196. En la solicitud de patente EP 812827-A1 y en Tetrahedron: Asymm. 1996, 7, 1591 se describe la preparación de paroxetina a partir de un piperidincarbinol de fórmula II con R^{1} igual a hidrógeno (Figura 2; P = R^{1} u otro grupo protector).
En las patentes US 4007196 y US 4902801, dicho compuesto piperidincarbinol II se obtiene en primer lugar como mezcla racémica y se resuelve posteriormente en sus enantiómeros por métodos convencionales, como la cristalización de sus sales diastereoisómeras con ácidos quirales tales como el (+)-tartárico, el (+)-2'-nitrotartranílico o el (–)-di-p-toluiltartárico. Este procedimiento tiene la desventaja de que la cristalización es engorrosa y relativamente cara.
Una alternativa a la citada cristalización de sales diastereoisómeras son los métodos biocatalíticos de separación de enantiómeros.
En la patente US 5258517 y en las solicitudes de patente WO 93/22284-A1 y WO 98/02556-A3 se describen métodos de resolución de los enantiómeros del intermedio I (R^{1} = Me) mediante hidrólisis enzimática o microbiana. Posteriormente a la resolución, el imidoéster (3S,4R)-trans-I enantioméricamente enriquecido se reduce por métodos convencionales al piperidincarbinol (3S,4R)-trans-II.
En la solicitud de patente WO 98/53824-A1 se describe la obtención de (3S,4R)-trans-II (R^{1} = bencilo) ópticamente enriquecido mediante síntesis a partir de un precursor enantiopuro obtenido a su vez mediante la asimetrización enzimática del 3-(4-fluorofenil)-glutarato de dimetilo.
En la solicitud de patente ES 200101658 y en J. Org. Chem 2001, 66, 8947-8953, se describen métodos de resolución del intermedio trans-III mediante reacciones de acilación enzimática empleando hidrolasas. Posteriormente, tanto el piperidincarbinol (3S,4R)-trans-III como sus derivados acilados de configuración (3S,4R) se emplean en la síntesis de paroxetina.
Por otra parte, derivados de tipo carbamato del piperidincarbinol (fórmula general III) se describen en las solicitudes de patente WO 97/24323-A1, EP 812827-A1 y en WO 98/53824-A1. En todos estos casos, los compuestos ópticamente enriquecidos (3S,4R)-trans-III se obtienen mediante reacciones convencionales a partir de un compuesto (3S,4R)-trans-II ópticamente puro con R^{2} igual a hidrógeno. En dichas patentes se describe la síntesis de paroxetina desde precursores de fórmula III con R^{2} igual a hidrógeno y con diferentes sustituyentes R^{3}.
Descripción general de la invención
En la presente invención se describen por primera vez los nuevos compuestos de fórmulas trans-IV y trans-V, tanto en forma racémica como en forma enantioméricamente enriquecida (Figura 3), siendo
\bullet
R^{1}: hidrógeno, alquilo o aralquilo
\bullet
R^{3}: alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
\bullet
R^{4}: alquilo, alquenilo, alquiloxialquilo o arilo
\bullet
Ar: grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno
También es objeto de la presente invención un procedimiento de resolución enzimática de derivados de piperidincarbinol de fórmula (\pm)-trans-III, que permite obtener a la vez los compuestos de estructuras III y IV enantioméricamente enriquecidos. Dicho procedimiento consiste en la reacción con anhídridos cíclicos o con el ácido de Meldrum (2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona) enantioselectiva -catalizada por una enzima- del grupo hidroximetilo del compuesto (\pm)-trans-III para dar un compuesto de fórmula trans-IV. Este procedimiento tiene dos variantes, que permiten obtener, según se requiera, cualquiera de los dos enantiómeros del compuesto trans-III de forma enantioméricamente enriquecida, ya sea el (3S,4R)-III o el (3R,4S)-III; en el mismo proceso se obtiene además el correspondiente isómero de trans-IV con la configuración opuesta, (3R,4S)-IV o (3S,4R)-IV, respectivamente.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de preparación compuestos de fórmula (3S,4R)-III a partir de los compuestos de fórmula (3S,4R)-IV.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de compuestos (3S,4R)-III a partir de los compuestos de fórmula (3S,4R)-V.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de preparación compuestos de fórmula trans-V a partir de los compuestos de fórmula trans-IV, tanto en forma racémica como enantioméricamente enriquecida.
Los derivados de piperidincarbinol de fórmula III con configuración (3S,4R) se pueden emplear para obtener paroxetina por métodos conocidos, ya descritos en la bibliografía.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento objeto de la presente invención consiste en hacer reaccionar un compuesto racémico de fórmula trans-III, con un anhídrido cíclico en presencia de una enzima, donde R^{3} y R^{4} tienen el significado expuesto anteriormente. Por acción de la enzima, uno de los enantiómeros del sustrato es acilado selectivamente, obteniéndose el éster trans-IV, mientras que el otro enantiómero permanece mayoritariamente sin acilar.
En la primera variante del proceso (Figura 4), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de configuración (3R,4S)-III, dando lugar a un compuesto (3R,4S)-IV, mientras que el isómero (3S,4R)-III permanece mayoritariamente sin acilar.
En una segunda variante del proceso (Figura 5), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de configuración (3S,4R)-III, dando lugar a un compuesto (3S,4R)-IV, mientras que el isómero (3R,4S)-III permanece mayoritariamente sin acilar.
En otra variante de la presente invención se hace reaccionar el compuesto racémico de fórmula trans-III con el ácido de Meldrum en presencia de un enzima, donde R^{3} tiene el significado expuesto anteriormente. Por acción de la enzima, uno de los enantiómeros del sustrato es acilado selectivamente, obteniéndose el éster éster trans-IV, mientras que el otro enantiómero permanece mayoritariamente sin acilar.
En la primera variante del proceso (Figura 6), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de configuración (3R,4S)-III, dando lugar a un compuesto (3R,4S)-IV, mientras que el isómero (3S,4R)-III permanece mayoritariamente sin acilar.
En una segunda variante del proceso (Figura 7), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de configuración (3S,4R)-III, dando lugar a un compuesto (3S,4R)-IV, mientras que el isómero (3R,4S)-III permanece mayoritariamente sin acilar.
En cualquiera de las variantes del proceso enzimático, cuando se alcanza la conversión deseada, normalmente cercana al 50%, se detiene la reacción -mediante filtración de la enzima, por ejemplo- y los compuestos resultantes se separan mediante una extracción en medio básico. Debe tenerse en cuenta que la elección de la enzima y de las condiciones concretas de reacción determina cuál de los enantiómeros es acilado preferentemente.
Cuando la reacción es suficientemente enantioselectiva, la conversión de la reacción debe ser cercana al 50% para obtener el máximo rendimiento de producto acilado y de sustrato remanente ópticamente enriquecidos. No obstante, cuando la enantioselectividad es moderada, otros valores de conversión pueden ser preferibles para asegurar un valor del exceso enantiomérico lo bastante alto de alguno de los componentes de la mezcla de reacción. Por ejemplo, es sabido que a medida que aumenta la conversión, en unas condiciones de reacción dadas, el exceso enantiomérico del sustrato remanente va aumentando y el exceso enantiomérico del producto va disminuyendo. El valor concreto de conversión a que hay que detener la reacción dependerá de la enantioselectividad de cada caso particular y de los requerimientos de pureza óptica de los productos. Dicho valor se determina de forma conocida por el experto en la materia, tal como se describe, por ejemplo, en J. Amer. Chem. Soc. 1982, 104, 7294.
El proceso se lleva a cabo disolviendo el sustrato en un disolvente adecuado, y añadiendo la enzima y el agente acilante. Como medio de reacción puede emplearse un disolvente orgánico puro o una mezcla de disolventes orgánicos. Disolventes adecuados pueden ser hidrocarburos alifáticos o aromáticos, ésteres, éteres abiertos o cíclicos, alcoholes, etc.
Como agente acilante se emplean anhídridos de ácido cíclicos o bien el ácido de Meldrum. Esto incluye anhídridos cíclicos alquílicos, alquenílicos, alquiloxialquílicos y arílicos. La relación de moles de anhídrido y sustrato puede ser igual, inferior o superior a 1:1.
Las enzimas adecuadas para catalizar este proceso son las hidrolasas, tanto de origen animal como microbiano, en forma pura o semipurificada, libres o inmovilizadas. Especial objeto de la presente invención es el uso de lipasas.
La reacción puede llevarse a cabo entre -20 y 100°C, siendo preferibles temperaturas entre 0 y 60°C.
Es un hecho conocido, descrito por ejemplo en Tetrahedron 2000, 56, 2905, que ciertos aditivos como la trietilamina o los éteres corona, entre otros, pueden ser beneficiosos para el curso de la reacción enzimática.
De acuerdo con la primera variante del proceso, una vez que se ha obtenido el isómero (3S,4R)-III con alta riqueza enantiomérica, éste puede ser transformado en paroxetina siguiendo procedimientos ya conocidos, como la mesilación del grupo hidroximetilo seguida del ataque nucleófilo del 3,4-(metilendioxi)fenol y desprotección final del
nitrógeno.
Sin embargo, en la segunda variante del proceso enzimático, el enantiómero que tiene la configuración correcta para ser convertido en paroxetina, el (3S,4R), es acilado por la enzima para dar (3S,4R)-IV ópticamente enriquecido. Tras separar los compuestos (3S,4R)-IV y (3R,4S)-III de la mezcla de reacción, es necesario para proseguir la síntesis desacilar el grupo hidroximetilo de (3S,4R)-IV, transformándolo así en (3S,4R)-III. Este compuesto (3S,4R)-III con alta riqueza enantiomérica así obtenido, puede ser transformado en paroxetina siguiendo procedimientos ya conocidos, como la mesilación del grupo hidroximetilo seguida del ataque nucleófilo del 3,4-(metilendioxi)fenol y desprotección final del nitrógeno. (ver Figura 8, Ar = p-fluorofenilo).
En general, los compuestos de fórmula III, tanto en forma racémica como enantioméricamente enriquecida, se pueden obtener también a partir de los de estructura IV y V mediante métodos conocidos de desprotección del oxígeno (por ejemplo, hidrólisis ácida o alcalina), eligiéndose el método más adecuado en cada caso en función de la estructura de R^{3} y R^{4}.
Los compuestos de fórmula V tanto en forma racémica como enantioméricamente enriquecida, se pueden obtener a partir de los de estructura IV mediante métodos conocidos de esterificación de ácidos carboxílicos, eligiéndose el método más adecuado en función de la estructura de R^{3} y R^{4}.
Puede ocurrir que, en los compuestos ópticamente enriquecidos de fórmula III, el grupo protector del nitrógeno más adecuado para la resolución enzimática no sea conveniente para la continuación de la síntesis. En ese caso, tras la reacción enzimática se puede eliminar el primer grupo protector -dando lugar al compuesto de fórmula II- e introducir uno nuevo, aspecto que está incluido en el alcance de esta invención.
También son objeto de la presente invención los nuevos compuestos acilados en el grupo 3-hidroximetil del anillo de piperidina, de fórmulas IV y V, tanto en forma racémica como enantioméricamente enriquecida.
Cualquier intermedio nuevo obtenido siguiendo el proceso de esta invención constituye un aspecto más de la invención. Los procesos y productos de esta invención se pueden aplicar para preparar compuestos activos descritos en las patentes US 3912743 y US 4007196, y preferiblemente para preparar paroxetina.
Para una mejor comprensión del procedimiento objeto de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 (\pm)-trans-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (IV, R^{3}= Ph, R^{4}= (CH_{2})_{2})
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.21 g de anhídrido succínico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se lava varias veces con una disolución de cloruro sódico al 10% y se concentra a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 1.04 g (80%). Sólido higroscópico.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3500-2600, 1734, 1717, 1605, 1510.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.92 (m, 2H); 2.06-2.14 (m, 1H); 2.45-2.62 (m, 5H); 2.82-3.16 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.90-3.97 (m, 1H); 4.34-4.56 (m, 2H); 6.24 (sa, 1H); 7.03 (dd, 2H); 7.13-7.25 (m, 5H); 7.40 (t, 2H).
\newpage
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 28.7 (2C, CH_{2}); 34.1 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.3 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 64.6 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.7 (CO); 161.6 (C); 171.6 (CO); 175.9 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 430 (M + H, 7%); 452 (M + Na, 100); 468 (M + K, 48).
Ejemplo 2 (\pm)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (IV, R^{3}= Ph, R^{4}= (CH_{2})_{3})
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.39 g de anhídrido glutárico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se lava varias veces con una disolución de cloruro sódico al 10% y se concentra a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.99 g (74%). Sólido higroscópico.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3400-2600, 1738, 1712, 1604, 1512.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.76-1.95 (m, 4H); 2.11- 2.22 (m, 1H); 2.34 (t, 4H);2.49-2.59 (m, 1H); 2.72-3.06 (m, 2H); 3.69 (dd, 1H); 3.82-3.92 (m, 1H); 4.43-4.56 (m, 2H); 7.03 (dd, 2H); 7.12-7.24 (m, 5H); 7.38 (t, 2H); 7.63 (sa, 1H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.8 (CH_{2}); 32.8 (2C, CH_{2}); 33.8 (CH_{2}); 40.6 (CH); 44.2 (CH); 44.6 (CH_{2}); 47.3 (CH_{2}); 64.2 (CH_{2}); 115.4 (CH); 121.5 (CH); 125.3 (CH); 128.5 (CH); 129.1 (CH); 138.1 (C); 151.0 (C); 153.6 (CO); 161.4 (C); 172.8 (CO); 176.4 (CO).
\bullet E.M.-E.S.I+: 444 (M + H, 2%); 466 (M + Na, 100); 482 (M + K, 48).
Ejemplo 3 (\pm)-trans-3-[(4-carboxi-3-oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (IV, R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2}OCH_{2})
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.41 g de anhídrido diglicólico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.92 g (68%). Sólido blanco, p.f: 144.5-146.3°C.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3445, 1699, 1510.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.74-1.92 (m,2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 2.56 (td, 1H); 2.69-3.10 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 3.95-4.23 (m, 5H); 4.32-4.53 (m, 2H); 7.01 (dd, 2H); 7.09-7.25 (m, 5H); 7.37 (t, 2H); 8.49 (sa, 1H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}): 40.6 (CH); 44.4 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.3 (CH_{2}); 65.3 (CH_{2}); 68.2 (CH_{2}); 68.5 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 137.9 (C); 151.1 (C); 153.6 (CO); 161.7 (C); 169.8 (CO); 172.4 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 446 (M + H, 7%); 468 (M + Na, 100); 484 (M + K, 100).
Ejemplo 4 (\pm)-trans-3-[(3-carboxiprop-2-enoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil) piperidina. (IV, R^{3} = Ph, R^{4} = CH=CH)
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.19 g de anhídrido maleico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.89 g (69%). Sólido higroscópico.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3400-2500, 1748, 1714, 1648, 1604, 1510.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.96 (m,2H); 2.18-2.32 (m, 1H); 2.61 (td, 1H); 2.72-3.04 (m, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.03-4.09 (dd, 1H); 4.42-4.59 (m, 2H); 6.39 (sa, 1H); 6.73-6.93 (m, 2H); 7.04 (dd, 2H); 7.13-7.26 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}); 40.9 (CH); 44.4 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 65.4 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 133.2 (CH); 134.0 (CH); 138.0 (C); 151.2 (C); 153.8 (CO); 161.7 (C); 164.3 (CO); 168.4 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 428 (M + H, 12%); 450 (M + Na, 100); 466 (M + K, 45).
Ejemplo 5 (\pm)-trans-3-[(2-carboxibenzoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (IV, R^{3} = Ph, R^{4} = o-feni-leno)
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.80 g de anhídrido ftálico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.92 g (64%). Sólido blanco, p.f: 148.9-151.2 °C.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3445-2500, 1764, 1718, 1600, 1581, 1514.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.75-1.92 (m,2H); 2.23-2.37 (m, 1H); 2.45-2.60 (m, 1H); 2.69-2.84 (m, 1H); 3.01-3.12 (m, 1H); 3.70-3.77 (m, 1H); 4.12-4.16 (m, 1H); 4.36-4.44 (m, 1H); 4.63-4.71 (m, 1H); 6.21 (sa, 1H); 7.01 (dd, 2H); 7.09-7.25 (m, 5H); 7.31 (t, 2H); 7.41-7.50 (m, 2H); 7.61-7.69 (m, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.6 (CH_{2}); 40.7 (CH); 44.5 (CH); 45.2 (CH_{2}); 48.1 (CH_{2}); 65.5 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.2 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 130.0 (CH); 130.4 (C); 131.2 (CH); 137.9 (C); 150.9 (C); 154.0 (CO); 161.7 (C); 167.5 (CO); 171.2 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 478 (M + H, 2%); 500 (M + Na, 100); 516 (M + K, 15).
Ejemplo 6 (\pm)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (IV, R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2})
1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL de piridina. A continuación se añaden 1.74 g de ácido de Meldrum y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.65 g (52%). Sólido higroscópico.
\bullet
IR (cm^{-1}): 3450-2700, 1742, 1715, 1605, 1510.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.73-1.96 (m,2H); 2.09-2.25 (m, 1H); 2.59 (td, 1H); 2.73-3.06 (m, 1H); 3.34 (s, 2H); 3.74 (dd, 1H); 3.96- 4.05 (m, 1H); 4.38-4.59 (m, 2H); 7.02 (dd, 2H); 7.08-7.24 (m, 6H); 7.39 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.9 (CH_{2}); 40.6 (CH); 40.9 (CH_{2}); 44.1 (CH); 44.3 (CH_{2}); 47.5 (CH_{2}); 65.3 (CH_{2}); 115.5 (CH); 121.2 (CH); 125.6 (CH); 128.5 (CH); 129.0 (CH); 138.1 (C); 151.4 (C); 153.6 (CO); 161.2 (C); 166.0 (CO); 168.7 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 416 (M + H, 7%); 438 (M + Na, 100); 454 (M +.K, 30).
Ejemplo 7 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (61% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (93% ee; [\alpha]_{D}^{18} = -3.08, c 0.64, MeOH). Conversión: 40%.
Ejemplo 8 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (46% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10 y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (92% ee, [\alpha]_{D}^{18} = +3.18, c 0.75, MeOH)) Conversión: 33%.
Ejemplo 9 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.110 g de lipasa PS-C. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (3% ee) La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (40% ee) Conversión: 7%.
Ejemplo 10 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de terc-butilmetiléter, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (29% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N- feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (91% ee). Conversión: 24%.
Ejemplo 11 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{3})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (35% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener, (3S,4R)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (73% ee. [\alpha]_{D}^{18} = -2.52. c 0.56, MeOH). Conversión: 32%.
Ejemplo 12 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{3})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.03 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (54% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (96% ee, [\alpha]_{D}^{18} = +2.84, c 0.84, MeOH). Conversión: 36%.
Ejemplo 13 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{3})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de terc-butilmetiléter, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (93% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbon il-4-(4'-fluorofenil)piperidina (83% ee). Conversión: 53%.
Ejemplo 14 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{3})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa CAL-B. Se agita a 15°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (50% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (96% ee). Conversión: 34%.
Ejemplo 15 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2}OCH_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de terc-butilmetiléter, 0.07 g de anhídrido diglicólico y 0.125 g de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (33% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10 y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-3-[(4-carboxi-3-oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (30% ee, [\alpha]_{D}^{18} = +0.75, c 1.40, MeOH). Conversión: 52%.
Ejemplo 16 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2}OCH_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de tolueno, 0.07 g de anhídrido diglicólico y 0.125 g de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (3.0% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-3-[(4-carboxi-3-oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (43% ee, [\alpha]_{D}^{18} = -0.93, c 1.12, MeOH). Conversión: 12%.
Ejemplo 17 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de éter diisopropílico, 0.09 g de ácido de Meldrum y 0.125 g de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (16% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (39% ee, [\alpha]_{D}^{18} =
-1.12, c 1.30, MeOH). Conversión: 29%.
Ejemplo 18 Resolución enzimática del intermedio III. (R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2})
0.1 g de (\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de terc-butilmetiléter, 0.09 g de ácido de Meldrum y 0.125 g de lipasa CAL-B Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina (31% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para obtener (3R,4S)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina (34% ee, [\alpha]_{D}^{18} = +0.98, c 0.95, MeOH). Conversión: 48%.
Ejemplo 19 (\pm)-trans-3-[(3-metoxicarbonilpropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{2})
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N- feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.3 mL de metanol seco y 3.3 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.81 g (79%), aceite.
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IR (cm^{-1}): 1734, 1714, 1605, 1510.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.89 (m, 2H); 2.09-2.22 (m, 1H); 2.52-2.66 (m, 5H); 2.81-3.11 (m, 2H); 3.69-3.78 (m, 4H); 3.93-3.97 (m, 1H); 4.41-4.56 (m, 2H); 7.03 (dd, 2H); 7.07-7.24 (m, 5H); 7.42 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 28.6 (CH_{2}); 28.8 (CH_{2}); 34.1 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.3 (CH); 44.7(CH_{2}); 47.6 (CH_{2}); 51.8 (CH_{3}); 64.6 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.2 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 171.8 (CO); 172.5 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 444 (M + H, 18%); 466 (M + Na, 100); 482 (M + K, 53).
Ejemplo 20 (\pm)-trans-3-[(4-metoxicarbonibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = (CH_{2})_{3})
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.2 mL de metanol seco y 3.2 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.75 g (73%), aceite.
\bullet
IR (cm^{-1}): 1742, 1717, 1600, 1508.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.82-1.99 (m, 4H); 2.13-2.19 (m, 1H); 2.35 (t, 4H); 2.51-2.60 (m,1H); 2.74-3.10 (m, 2H); 3.66-3.78 (m, 4H); 3.90-3.97 (m, 1H); 4.33-4.55 (m, 2H); 7.03 (dd,2H); 7.14-7.25 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.9 (CH_{2}); 32.8 (CH_{2}); 32.9 (CH_{2}); 33.4 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.4 44.7 (CH_{2}); 47.9 (CH_{2}); 51.5 (CH_{3}); 64.4 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 138.2 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.7 (C); 172.5 (CO); 173.9 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 458 (M + H, 10%); 480 (M + Na, 100); 496 (M + K, 30).
Ejemplo 21 (\pm)-trans-3-[(4-metoxicarbonil-3-oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2}OCH_{2})
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[(4-metoxicarbonil-3-oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.2 mL de metanol seco y 3.2 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.83 g (81%), sólido higroscópico.
\bullet
IR (cm^{-1}): 1746, 1714, 1605, 1512.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.70-1.89 (m, 2H); 2.09-2.21 (m, 1H); 2.54 (td, 1H); 2.71-3.03 (m, 2H); 3.72-3.82 (m, 4H); 3.95-4.02 (m, 1H); 4.15-4.21 (m, 4H); 4.37-4.51 (m, 2H); 7.01 (dd, 2H); 7.13-7.23 (m, 5H); 7.37 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.7 (CH_{2}); 40.7 (CH); 44.3 (CH); 44.7 (CH_{2}); 47.1 (CH_{2}); 51.8 (CH_{3}); 64.84 (CH_{2}); 67.7 (CH_{2}); 67.9 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 169.3 (CO); 169.8 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 460 (M + H, 2%); 482 (M + Na, 100); 498 (M + K, 10).
Ejemplo 22 (\pm)-trans-3-[(3-metoxicarbonilprop-2-enoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fIuorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = CH=CH)
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[(3-carboxiprop-2-enoil)oximetil]- N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.3 mL de metanol seco y 3.3 mL de una disolución de trimetilsilildiazometáno 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.73 g (71%), aceite.
\bullet
IR (cm^{-1}): 1739, 1724, 1650, 1598, 1502.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), S (ppm): 1.83-2.02 (m, 2H); 2.14-2.25 (m, 1H); 2.60 (td, 1H); 2.78-3.12 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.01-4.08 (m, 1H); 4.40-4.59 (m, 2H); 6.22 (m, 2H); 7.04 (dd, 2H); 7.13-7.26 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.5 (CH_{2}); 40.4 (CH); 44.1 (CH); 44.6 (CH_{2}); 46.91 (CH_{2}); 51.7 (CH_{3}); 64.8 (CH_{2}); 115.2 (CH); 121.2 (CH); 124.8 (CH); 128.1 (CH); 128.2 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 137.7 (C); 150.8 (C); 153.1 (CO); 161.2 (C); 164.5 (CO); 164.9 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 442 (M + H, 5%); 464 (M + Na, 100); 480 (M + K, 23).
Ejemplo 23 (\pm)-trans-3-[(2-metoxicarbonibenzoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = o-fenileno)
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[(2-carboxibenzoil)oximetil]-N- feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 2.9 mL de metanol seco y 2.9 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.64 g (62%). Sólido blanco, p.f: 138.9-141.0 °C.
\bullet
IR (cm^{-1}): 1764, 1718, 1600, 1584, 1514.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.84-1.99 (m, 2H); 2.23-2.31 (m, 1H); 2.66 (td, 1H); 2.81-3.12 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.08-4.15 (m, 1H); 4.39-4.48 (m, 1H); 4.56-4.67 (m, 1H), 7.05 (dd, 2H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.39 (t, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.62-7.6 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}); 41.1 (CH); 44.3 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 52.6 (CH_{3}); 65.6 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.4 (CH); 128.6 (CH); 128.9 (CH); 129.2 (CH); 131.1 (C); 131.2 (CH); 138.2 (C); 151.3 (C); 153.6 (CO); 161.7 (C); 167.4 (CO); 167.7 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 492 (M + H, 4%); 514 (M + Na, 100); 530 (M + K, 23).
Ejemplo 24 (\pm)-trans-3-[metoxicarboniletanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina. (V, R^{3} = Ph, R^{4} = CH_{2})
Se disuelve 1.0 g de (\pm)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.4 mL de metanol seco y 3.4 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.78 g (76%), aceite.
\bullet
IR (cm^{-1}): 1733, 1717, 1603, 1509.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.79-1.92 (m,. 2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 2.59 (td, 1H); 2.73-3.07 (m, 2H); 3.37 (s, 2H); 3.78-3.84 (m, 4H); 3.94-3.99 (m, 1H); 4.45-4.62 (m, 2H); 7.05 (dd, 2H); 7.12-7.24 (m, 5H); 7.40 (t, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.9 (CH_{2}); 40.6 (CH); 41.0 (CH_{2}); 44.2 (CH); 44.7 (CH_{2}); 47.2 (CH_{2}); 52.4 (CH_{3}); 65.3 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 166.0 (CO); 166.6 (CO).
\bullet
E.M.-E.S.I+: 430 (M + H, 10%); 452 (M + Na, 100); 468 (M + K, 72).
Ejemplo 25 (3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina.
Se disuelve 0.1 g de (3S,4R)-trans-3-[(3-metoxicarbonilpropanoil)oximetil]-N- feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina en 5 mL de una disolución 2.0 M de hidróxido de sodio. La reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y extrae con tolueno. La fase orgánica se lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se concentra a sequedad. Rendimiento: 0.06 g (76%).

Claims (24)

1. Una trans-N-alcoxicarbonil-4-aril-3-aciloximetil piperidina de fórmula IV, de configuración (3S,4R) o (3R,4S), o una mezcla de ambas, donde
\bullet
R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
\bullet
R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
\bullet
Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
1
2. Una trans-N-alcoxicarbonil-4-aril-3-aciloximetil piperidina de fórmula V, de configuración (3S,4R) o (3R,4S), o una mezcla de ambas, donde
\bullet
R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo.
\bullet
R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
\bullet
Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
2
3. Un procedimiento para la preparación de una 4-aril-3-aciloximetilpiperidina según la reivindicación 1 y de una 4-aril-3-hidroximetilpiperidina de fórmula III, ambas ópticamente activas, caracterizado por
\bullet
acilar esteroespecíficamente una mezcla de los isómeros (+) y (–) de un compuesto de fórmula III empleando un agente acilante que puede ser un anhídrido cíclico o el ácido de Meldrum y una enzima,
\bullet
detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
\bullet
separar el compuesto de fórmula (3S,4R)-IV así obtenido del compuesto (3R,4S)- III remanente.
3
Donde:
\bullet
R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
\bullet
R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
\bullet
Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
4. Un procedimiento para la preparación de una 4-aril-3-aciloximetilpiperidina según la reivindicación 1 y de una 4-aril-3-hidroximetilpiperidina de fórmula III, ambas ópticamente activas, caracterizado por
\bullet
acilar esteroespecíficamente una mezcla de los isómeros (+) y (-) de un compuesto de fórmula III empleando un agente acilante que puede ser un anhídrido cíclico o el ácido de Meldrum y una enzima,
\bullet
detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
\bullet
separar el compuesto de fórmula (3R,4S)-IV así obtenido del compuesto (3S,4R)-III remanente.
4
Donde:
\bullet
R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
\bullet
R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo.
\bullet
Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
5. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que el exceso enantiomérico final del compuesto IV es mayor del 60%.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que el exceso enantiomérico final del compuesto IV es mayor del 95%.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que el exceso enantiomérico final del compuesto III es mayor del 60%.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que el exceso enantiomérico final del compuesto III es mayor del 95%.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la parte variable de la fórmula R^{3} es metilo, alilo, bencilo, terc-butilo o fenilo.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la parte variable de la fórmula R^{4} es metileno, etileno, trimetileno, oxibismetileno, vinileno o o o-fenileno.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la parte variable de la fórmula Ar es 4-fluorofenilo.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la enzima es una hidrolasa.
13. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4 caracterizado por que la enzima es una lipasa.
14. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4 caracterizado por que la lipasa procede de un microorganismo de los géneros Candida, Rhizomucor, Pseudomonas o Aspergillus.
15. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4 caracterizado por que la lipasa es CAL-A (lipasa A de Candida antarctica), CAL-B (lipasa B de Candida antarctica), PS-C (lipasa de Pseudomonas cepacia).
16. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la enzima está parcial o totalmente purificada.
17. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la enzima está inmovilizada.
18. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4 caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.
19. Procedimiento según las reivindicación 3 y 4 caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en algún disolvente de entre tolueno, éter diisopropílico o terc-butilmetil éter.
20. Procedimiento de obtención un compuesto de fórmula (3S,4R)-III, caracterizado por la desacilación (por hidrólisis, alcohólisis o aminólisis del éster) de un compuesto de fórmula (3S,4R)-IV obtenido según la reivindicación 3.
21. Procedimiento para la preparación de paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un compuesto (3S,4R)-III obtenido a su vez según alguna de las reivindicaciones 4 ó 20.
22. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3S,4R)-V, caracterizado por la esterificación de un compuesto de fórmula (3S,4R)-IV obtenido según la reivindicación 3.
23. Procedimiento para la preparación de paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un compuesto (3S,4R)-IV obtenido a su vez según la reivindicación 3
24. Procedimiento para la preparación de paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un compuesto (3S,4R)-V obtenido a su vez según la reivindicación 22.
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