ES2211327A1 - Precursores opticamente puros de paroxetina. - Google Patents
Precursores opticamente puros de paroxetina.Info
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Abstract
Precursores ópticamente puros de paroxetina. Se describe la síntesis de precursores ópticamente enriquecidos de trans-4-(4- fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas mediante un proceso biocatalítico basado en la resolución enzimática de derivados racémicos de fórmula general III (donde R3 es preferentemente fenilo o bencilo) empleando anhídridos cíclicos o el ácido de Meldrum (2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona) como agentes acilantes del hidroxilo. Dependiendo de la enzima y las condiciones de reacción seleccionadas, es posible obtener cualquiera de los dos enantiómeros con alta pureza enantiomérica. Estos compuestos son importantes intermedios en la síntesis del antidepresivo paroxetina.
Description
Precursores ópticamente puros de paroxetina.
La paroxetina es una arilpiperidina que actúa
como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(5-HT). Este compuesto posee actividad antidepresiva
y antiparkinsoniana, principalmente. Sólo el isómero
(–)-trans, de configuración absoluta (3S,4R),
tiene valor para su uso como medicamento.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento biocatalítico de obtención de derivados ópticamente
enriquecidos de
trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas
de fórmulas II, III, IV y V en las que Ar es un grupo fenilo
sustituido por uno o más átomos de halógeno, R^{1} es hidrógeno,
alquilo o aralquilo, R^{2}es hidrógeno, R^{3} es alquilo,
alquenilo, aralquilo o arilo, R^{4} es alquilo, alquenilo,
alquiloxialquilo o arilo (Figura 1). Estos son importantes
intermedios en la síntesis de la paroxetina.
También son objeto de esta invención los nuevos
compuestos obtenidos IV y V tanto en forma racémica como
enantioméricamente enriquecida, aptos para la síntesis de
paroxetina, así como sus procedimientos de obtención.
Los compuestos piperidincarbinol de fórmula II,
se describen por primera vez, así como su preparación, en las
patentes norteamericanas US 3912743 y US 4007196 (R^{1} =
hidrógeno o metilo y R^{2} = hidrógeno). La paroxetina se prepara
a partir de dichos precursores
(3S,4R)-trans-II ópticamente puros mediante el
procedimiento descrito en la patente US 4007196. En la solicitud
de patente EP 812827-A1 y en Tetrahedron:
Asymm. 1996, 7, 1591 se describe la preparación de
paroxetina a partir de un piperidincarbinol de fórmula II con
R^{1} igual a hidrógeno (Figura 2; P = R^{1} u otro grupo
protector).
En las patentes US 4007196 y US 4902801, dicho
compuesto piperidincarbinol II se obtiene en primer lugar como
mezcla racémica y se resuelve posteriormente en sus enantiómeros
por métodos convencionales, como la cristalización de sus sales
diastereoisómeras con ácidos quirales tales como el
(+)-tartárico, el
(+)-2'-nitrotartranílico o el
(–)-di-p-toluiltartárico. Este procedimiento
tiene la desventaja de que la cristalización es engorrosa y
relativamente cara.
Una alternativa a la citada cristalización de
sales diastereoisómeras son los métodos biocatalíticos de
separación de enantiómeros.
En la patente US 5258517 y en las solicitudes de
patente WO 93/22284-A1 y WO
98/02556-A3 se describen métodos de resolución de
los enantiómeros del intermedio I (R^{1} = Me) mediante
hidrólisis enzimática o microbiana. Posteriormente a la resolución,
el imidoéster (3S,4R)-trans-I
enantioméricamente enriquecido se reduce por métodos
convencionales al piperidincarbinol
(3S,4R)-trans-II.
En la solicitud de patente WO
98/53824-A1 se describe la obtención de
(3S,4R)-trans-II (R^{1} = bencilo)
ópticamente enriquecido mediante síntesis a partir de un precursor
enantiopuro obtenido a su vez mediante la asimetrización enzimática
del 3-(4-fluorofenil)-glutarato de
dimetilo.
En la solicitud de patente ES 200101658 y en
J. Org. Chem 2001, 66,
8947-8953, se describen métodos de resolución del
intermedio trans-III mediante reacciones de acilación
enzimática empleando hidrolasas. Posteriormente, tanto el
piperidincarbinol (3S,4R)-trans-III como sus
derivados acilados de configuración (3S,4R) se emplean
en la síntesis de paroxetina.
Por otra parte, derivados de tipo carbamato del
piperidincarbinol (fórmula general III) se describen en las
solicitudes de patente WO 97/24323-A1, EP
812827-A1 y en WO 98/53824-A1. En
todos estos casos, los compuestos ópticamente enriquecidos
(3S,4R)-trans-III se obtienen mediante
reacciones convencionales a partir de un compuesto
(3S,4R)-trans-II ópticamente puro con R^{2}
igual a hidrógeno. En dichas patentes se describe la síntesis de
paroxetina desde precursores de fórmula III con R^{2} igual a
hidrógeno y con diferentes sustituyentes R^{3}.
En la presente invención se describen por primera
vez los nuevos compuestos de fórmulas trans-IV y
trans-V, tanto en forma racémica como en forma
enantioméricamente enriquecida (Figura 3), siendo
- \bullet
- R^{1}: hidrógeno, alquilo o aralquilo
- \bullet
- R^{3}: alquilo, haloalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
- \bullet
- R^{4}: alquilo, alquenilo, alquiloxialquilo o arilo
- \bullet
- Ar: grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno
También es objeto de la presente invención un
procedimiento de resolución enzimática de derivados de
piperidincarbinol de fórmula (\pm)-trans-III, que permite
obtener a la vez los compuestos de estructuras III y IV
enantioméricamente enriquecidos. Dicho procedimiento consiste en la
reacción con anhídridos cíclicos o con el ácido de Meldrum
(2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona)
enantioselectiva -catalizada por una enzima- del grupo
hidroximetilo del compuesto (\pm)-trans-III para dar un
compuesto de fórmula trans-IV. Este procedimiento tiene dos
variantes, que permiten obtener, según se requiera, cualquiera de
los dos enantiómeros del compuesto trans-III de forma
enantioméricamente enriquecida, ya sea el
(3S,4R)-III o el
(3R,4S)-III; en el mismo proceso se obtiene
además el correspondiente isómero de trans-IV con la
configuración opuesta, (3R,4S)-IV o
(3S,4R)-IV, respectivamente.
También es objeto de la presente invención un
procedimiento de preparación compuestos de fórmula
(3S,4R)-III a partir de los compuestos
de fórmula (3S,4R)-IV.
También es objeto de la presente invención un
procedimiento de preparación de compuestos
(3S,4R)-III a partir de los compuestos
de fórmula (3S,4R)-V.
También es objeto de la presente invención un
procedimiento de preparación compuestos de fórmula trans-V a
partir de los compuestos de fórmula trans-IV, tanto en forma
racémica como enantioméricamente enriquecida.
Los derivados de piperidincarbinol de fórmula III
con configuración (3S,4R) se pueden emplear para
obtener paroxetina por métodos conocidos, ya descritos en la
bibliografía.
El procedimiento objeto de la presente invención
consiste en hacer reaccionar un compuesto racémico de fórmula
trans-III, con un anhídrido cíclico en presencia de una
enzima, donde R^{3} y R^{4} tienen el significado expuesto
anteriormente. Por acción de la enzima, uno de los enantiómeros del
sustrato es acilado selectivamente, obteniéndose el éster
trans-IV, mientras que el otro enantiómero permanece
mayoritariamente sin acilar.
En la primera variante del proceso (Figura 4), la
enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de
configuración (3R,4S)-III, dando lugar a un
compuesto (3R,4S)-IV, mientras que el isómero
(3S,4R)-III permanece
mayoritariamente sin acilar.
En una segunda variante del proceso (Figura 5),
la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de
configuración (3S,4R)-III, dando lugar
a un compuesto (3S,4R)-IV, mientras
que el isómero (3R,4S)-III permanece
mayoritariamente sin acilar.
En otra variante de la presente invención se hace
reaccionar el compuesto racémico de fórmula
trans-III con el ácido de Meldrum en presencia de un
enzima, donde R^{3} tiene el significado expuesto anteriormente.
Por acción de la enzima, uno de los enantiómeros del sustrato es
acilado selectivamente, obteniéndose el éster éster
trans-IV, mientras que el otro enantiómero permanece
mayoritariamente sin acilar.
En la primera variante del proceso (Figura 6), la
enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de
configuración (3R,4S)-III, dando lugar a un
compuesto (3R,4S)-IV, mientras que el isómero
(3S,4R)-III permanece
mayoritariamente sin acilar.
En una segunda variante del proceso (Figura 7),
la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de
configuración (3S,4R)-III, dando lugar
a un compuesto (3S,4R)-IV, mientras
que el isómero (3R,4S)-III permanece
mayoritariamente sin acilar.
En cualquiera de las variantes del proceso
enzimático, cuando se alcanza la conversión deseada, normalmente
cercana al 50%, se detiene la reacción -mediante filtración de la
enzima, por ejemplo- y los compuestos resultantes se separan
mediante una extracción en medio básico. Debe tenerse en cuenta que
la elección de la enzima y de las condiciones concretas de reacción
determina cuál de los enantiómeros es acilado preferentemente.
Cuando la reacción es suficientemente
enantioselectiva, la conversión de la reacción debe ser cercana al
50% para obtener el máximo rendimiento de producto acilado y de
sustrato remanente ópticamente enriquecidos. No obstante, cuando la
enantioselectividad es moderada, otros valores de conversión pueden
ser preferibles para asegurar un valor del exceso enantiomérico lo
bastante alto de alguno de los componentes de la mezcla de
reacción. Por ejemplo, es sabido que a medida que aumenta la
conversión, en unas condiciones de reacción dadas, el exceso
enantiomérico del sustrato remanente va aumentando y el exceso
enantiomérico del producto va disminuyendo. El valor concreto de
conversión a que hay que detener la reacción dependerá de la
enantioselectividad de cada caso particular y de los requerimientos
de pureza óptica de los productos. Dicho valor se determina de
forma conocida por el experto en la materia, tal como se describe,
por ejemplo, en J. Amer. Chem. Soc. 1982, 104,
7294.
El proceso se lleva a cabo disolviendo el
sustrato en un disolvente adecuado, y añadiendo la enzima y el
agente acilante. Como medio de reacción puede emplearse un
disolvente orgánico puro o una mezcla de disolventes orgánicos.
Disolventes adecuados pueden ser hidrocarburos alifáticos o
aromáticos, ésteres, éteres abiertos o cíclicos, alcoholes,
etc.
Como agente acilante se emplean anhídridos de
ácido cíclicos o bien el ácido de Meldrum. Esto incluye anhídridos
cíclicos alquílicos, alquenílicos, alquiloxialquílicos y arílicos.
La relación de moles de anhídrido y sustrato puede ser igual,
inferior o superior a 1:1.
Las enzimas adecuadas para catalizar este proceso
son las hidrolasas, tanto de origen animal como microbiano, en
forma pura o semipurificada, libres o inmovilizadas. Especial
objeto de la presente invención es el uso de lipasas.
La reacción puede llevarse a cabo entre -20 y
100°C, siendo preferibles temperaturas entre 0 y 60°C.
Es un hecho conocido, descrito por ejemplo en
Tetrahedron 2000, 56, 2905, que ciertos
aditivos como la trietilamina o los éteres corona, entre otros,
pueden ser beneficiosos para el curso de la reacción enzimática.
De acuerdo con la primera variante del proceso,
una vez que se ha obtenido el isómero
(3S,4R)-III con alta riqueza
enantiomérica, éste puede ser transformado en paroxetina siguiendo
procedimientos ya conocidos, como la mesilación del grupo
hidroximetilo seguida del ataque nucleófilo del
3,4-(metilendioxi)fenol y desprotección final del
nitrógeno.
Sin embargo, en la segunda variante del proceso
enzimático, el enantiómero que tiene la configuración correcta para
ser convertido en paroxetina, el (3S,4R), es acilado
por la enzima para dar (3S,4R)-IV
ópticamente enriquecido. Tras separar los compuestos
(3S,4R)-IV y
(3R,4S)-III de la mezcla de reacción, es necesario
para proseguir la síntesis desacilar el grupo hidroximetilo de
(3S,4R)-IV, transformándolo así en
(3S,4R)-III. Este compuesto
(3S,4R)-III con alta riqueza
enantiomérica así obtenido, puede ser transformado en paroxetina
siguiendo procedimientos ya conocidos, como la mesilación del grupo
hidroximetilo seguida del ataque nucleófilo del
3,4-(metilendioxi)fenol y desprotección final del nitrógeno.
(ver Figura 8, Ar = p-fluorofenilo).
En general, los compuestos de fórmula III, tanto
en forma racémica como enantioméricamente enriquecida, se pueden
obtener también a partir de los de estructura IV y V mediante
métodos conocidos de desprotección del oxígeno (por ejemplo,
hidrólisis ácida o alcalina), eligiéndose el método más adecuado en
cada caso en función de la estructura de R^{3} y R^{4}.
Los compuestos de fórmula V tanto en forma
racémica como enantioméricamente enriquecida, se pueden obtener a
partir de los de estructura IV mediante métodos conocidos de
esterificación de ácidos carboxílicos, eligiéndose el método más
adecuado en función de la estructura de R^{3} y R^{4}.
Puede ocurrir que, en los compuestos ópticamente
enriquecidos de fórmula III, el grupo protector del nitrógeno más
adecuado para la resolución enzimática no sea conveniente para la
continuación de la síntesis. En ese caso, tras la reacción
enzimática se puede eliminar el primer grupo protector -dando lugar
al compuesto de fórmula II- e introducir uno nuevo, aspecto que
está incluido en el alcance de esta invención.
También son objeto de la presente invención los
nuevos compuestos acilados en el grupo
3-hidroximetil del anillo de piperidina, de fórmulas
IV y V, tanto en forma racémica como enantioméricamente
enriquecida.
Cualquier intermedio nuevo obtenido siguiendo el
proceso de esta invención constituye un aspecto más de la
invención. Los procesos y productos de esta invención se pueden
aplicar para preparar compuestos activos descritos en las patentes
US 3912743 y US 4007196, y preferiblemente para preparar
paroxetina.
Para una mejor comprensión del procedimiento
objeto de la presente invención, se exponen los siguientes
ejemplos, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance
de la invención.
\hbox{(CH _{2} ) _{2} )} 1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL
de piridina. A continuación se añaden 1.21 g de anhídrido succínico
y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se
adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente
ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase
orgánica se lava varias veces con una disolución de cloruro sódico
al 10% y se concentra a sequedad para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 1.04 g (80%). Sólido higroscópico.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3500-2600, 1734, 1717, 1605, 1510.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.92 (m, 2H); 2.06-2.14 (m, 1H); 2.45-2.62 (m, 5H); 2.82-3.16 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.90-3.97 (m, 1H); 4.34-4.56 (m, 2H); 6.24 (sa, 1H); 7.03 (dd, 2H); 7.13-7.25 (m, 5H); 7.40 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 28.7 (2C, CH_{2}); 34.1 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.3 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 64.6 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.7 (CO); 161.6 (C); 171.6 (CO); 175.9 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 430 (M + H, 7%); 452 (M + Na, 100); 468 (M + K, 48)
1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1
mL de piridina. A continuación se añaden 1.39 g de anhídrido
glutárico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h.
Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta
pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con
diclorometano. La fase orgánica se lava varias veces con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se concentra a sequedad para
obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.99 g (74%). Sólido
higroscópico.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3400-2600, 1738, 1712, 1604, 1512.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.76-1.95 (m, 4H); 2.11- 2.22 (m, 1H); 2.34 (t, 4H);2.49-2.59 (m, 1H); 2.72-3.06 (m, 2H); 3.69 (dd, 1H); 3.82-3.92 (m, 1H); 4.43-4.56 (m, 2H); 7.03 (dd, 2H); 7.12-7.24 (m, 5H); 7.38 (t, 2H); 7.63 (sa, 1H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.8 (CH_{2}); 32.8 (2C, CH_{2}); 33.8 (CH_{2}); 40.6 (CH); 44.2 (CH); 44.6 (CH_{2}); 47.3 (CH_{2}); 64.2 (CH_{2}); 115.4 (CH); 121.5 (CH); 125.3 (CH); 128.5 (CH); 129.1 (CH); 138.1 (C); 151.0 (C); 153.6 (CO); 161.4 (C); 172.8 (CO); 176.4 (CO).
\bullet E.M.-E.S.I+: 444 (M + H, 2%); 466 (M +
Na, 100); 482 (M + K, 48).
1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL
de piridina. A continuación se añaden 1.41 g de anhídrido
diglicólico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h.
Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta
pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano.
La fase orgánica se extrae varias veces con una disolución de
hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.92 g (68%). Sólido
blanco, p.f: 144.5-146.3°C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3445, 1699, 1510.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.74-1.92 (m,2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 2.56 (td, 1H); 2.69-3.10 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 3.95-4.23 (m, 5H); 4.32-4.53 (m, 2H); 7.01 (dd, 2H); 7.09-7.25 (m, 5H); 7.37 (t, 2H); 8.49 (sa, 1H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}): 40.6 (CH); 44.4 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.3 (CH_{2}); 65.3 (CH_{2}); 68.2 (CH_{2}); 68.5 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 137.9 (C); 151.1 (C); 153.6 (CO); 161.7 (C); 169.8 (CO); 172.4 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 446 (M + H, 7%); 468 (M + Na, 100); 484 (M + K, 100).
1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1
mL de piridina. A continuación se añaden 1.19 g de anhídrido
maleico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h.
Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta
pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con
diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una
disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa
resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0
N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se
lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a
sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.89 g
(69%). Sólido higroscópico.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3400-2500, 1748, 1714, 1648, 1604, 1510.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.96 (m,2H); 2.18-2.32 (m, 1H); 2.61 (td, 1H); 2.72-3.04 (m, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.03-4.09 (dd, 1H); 4.42-4.59 (m, 2H); 6.39 (sa, 1H); 6.73-6.93 (m, 2H); 7.04 (dd, 2H); 7.13-7.26 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
\newpage
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}); 40.9 (CH); 44.4 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 65.4 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 133.2 (CH); 134.0 (CH); 138.0 (C); 151.2 (C); 153.8 (CO); 161.7 (C); 164.3 (CO); 168.4 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 428 (M + H, 12%); 450 (M + Na, 100); 466 (M + K, 45)
1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1
mL de piridina. A continuación se añaden 1.80 g de anhídrido
ftálico y se calienta la reacción a 50°C durante 24 h.
Posteriormente se adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta
pH ligeramente ácido. La Dowex se filtra, lavando con
diclorometano. La fase orgánica se extrae varias veces con una
disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%. La fase acuosa
resultante se acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0
N y se extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se
lava con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a
sequedad para obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.92 g
(64%). Sólido blanco, p.f: 148.9-151.2 °C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3445-2500, 1764, 1718, 1600, 1581, 1514.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.75-1.92 (m,2H); 2.23-2.37 (m, 1H); 2.45-2.60 (m, 1H); 2.69-2.84 (m, 1H); 3.01-3.12 (m, 1H); 3.70-3.77 (m, 1H); 4.12-4.16 (m, 1H); 4.36-4.44 (m, 1H); 4.63-4.71 (m, 1H); 6.21 (sa, 1H); 7.01 (dd, 2H); 7.09-7.25 (m, 5H); 7.31 (t, 2H); 7.41-7.50 (m, 2H); 7.61-7.69 (m, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.6 (CH_{2}); 40.7 (CH); 44.5 (CH); 45.2 (CH_{2}); 48.1 (CH_{2}); 65.5 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.4 (CH); 128.2 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 130.0 (CH); 130.4 (C); 131.2 (CH); 137.9 (C); 150.9 (C); 154.0 (CO); 161.7 (C); 167.5 (CO); 171.2 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 478 (M + H, 2%); 500 (M + Na, 100); 516 (M + K, 15)
1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en 40 ml de diclorometano y 1 mL
de piridina. A continuación se añaden 1.74 g de ácido de Meldrum y
se calienta la reacción a 50°C durante 24 h. Posteriormente se
adiciona Dowex 50 x 4-400 hasta pH ligeramente
ácido. La Dowex se filtra, lavando con diclorometano. La fase
orgánica se extrae varias veces con una disolución de hidrógeno
carbonato sódico al 5%. La fase acuosa resultante se acidifica con
una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con
terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener el producto deseado. Rendimiento: 0.65 g (52%). Sólido
higroscópico.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 3450-2700, 1742, 1715, 1605, 1510.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.73-1.96 (m,2H); 2.09-2.25 (m, 1H); 2.59 (td, 1H); 2.73-3.06 (m, 1H); 3.34 (s, 2H); 3.74 (dd, 1H); 3.96- 4.05 (m, 1H); 4.38-4.59 (m, 2H); 7.02 (dd, 2H); 7.08-7.24 (m, 6H); 7.39 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.9 (CH_{2}); 40.6 (CH); 40.9 (CH_{2}); 44.1 (CH); 44.3 (CH_{2}); 47.5 (CH_{2}); 65.3 (CH_{2}); 115.5 (CH); 121.2 (CH); 125.6 (CH); 128.5 (CH); 129.0 (CH); 138.1 (C); 151.4 (C); 153.6 (CO); 161.2 (C); 166.0 (CO); 168.7 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 416 (M + H, 7%); 438 (M + Na, 100); 454 (M +.K, 30)
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g de lipasa
CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (61% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener
(3S,4R)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-
fluorofenil)piperidina (93% ee;
[\alpha]_{D}^{18} = -3.08, c 0.64, MeOH). Conversión:
40%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g de lipasa
CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (46% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10 y se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-
fluorofenil)piperidina (92% ee,
[\alpha]_{D}^{18} = +3.18, c 0.75, MeOH)) Conversión:
33%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.110 g de lipasa
PS-C. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (3% ee) La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-
fluorofenil)piperidina (40% ee) Conversión: 7%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
terc-butilmetiléter, 0.06 g de anhídrido succínico y 0.125 g
de lipasa CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza
una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a
sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se
extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato
sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (29% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se
extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava
con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad
para obtener
(3S,4R)-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(91% ee). Conversión: 24%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa
CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (35% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener,
(3S,4R)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-
(4'- fluorofenil)piperidina (73% ee.
[\alpha]_{D}^{18} = -2.52. c 0.56, MeOH). Conversión:
32%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.03 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa
CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias
veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La
fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (54% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-
(4'-fluorofenil)piperidina (96% ee,
[\alpha]_{D}^{18} = +2.84, c 0.84, MeOH). Conversión:
36%
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
terc-butilmetiléter, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g
de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza
una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a
sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se
extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato
sódico al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para
obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (93% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se
extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava
con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad
para obtener
(3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbon
il-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(83% ee). Conversión: 53%
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.07 g de anhídrido glutárico y 0.125 g de lipasa
CAL-B. Se agita a 15°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (50% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se
extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava
con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad
para obtener
(3R,4S)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(96% ee). Conversión: 34%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
terc-butilmetiléter, 0.07 g de anhídrido diglicólico y 0.125
g de lipasa CAL-B. Se agita a 30°C. Cuando se
alcanza una conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra
a sequedad. El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se
extrae varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico
al 5% La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para
obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (33% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10 y se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-trans-3-[(4-carboxi-3-oxabutanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(30% ee, [\alpha]_{D}^{18} = +0.75, c 1.40, MeOH).
Conversión: 52%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
tolueno, 0.07 g de anhídrido diglicólico y 0.125 g de lipasa
CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae varias
veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5% La
fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (3.0% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae
con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener
(3S,4R)-trans-3-[(4-carboxi-3-oxabutanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(43% ee, [\alpha]_{D}^{18} = -0.93, c 1.12, MeOH).
Conversión: 12%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
éter diisopropílico, 0.09 g de ácido de Meldrum y 0.125 g de lipasa
CAL-A. Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3R,4S)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina (16% ee). La fase acuosa resultante se
acidifica con una disolución de ácido clorhídrico 1.0 N y se
extrae con terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava
con una disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad
para obtener
(3S,4R)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
(39% ee, [\alpha]_{D}^{18} = -1.12, c 1.30, MeOH).
Conversión: 29%.
0.1 g de
(\pm)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-
hidroximetilpiperidina se disuelve en una suspensión de 8 ml de
terc-butilmetiléter, 0.09 g de ácido de Meldrum y 0.125 g de
lipasa CAL-B Se agita a 30°C. Cuando se alcanza una
conversión adecuada, se filtra la enzima y se concentra a sequedad.
El aceite resultante se disuelve en diclorometano y se extrae
varias veces con una disolución de hidrógeno carbonato sódico al 5%
La fase orgánica resultante se evapora a sequedad para obtener
(3S,4R)-trans-N-feniloxicarbonil-4-(4-
fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina
(31% ee). La fase acuosa resultante se acidifica con una disolución
de ácido clorhídrico 1.0 N y se extrae con
terc-butilmetiléter. Esta fase orgánica se lava con una
disolución de cloruro sódico al 10% y se evapora a sequedad para
obtener
(3R,4S)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-
fluorofenil)piperidina (34% ee,
[\alpha]_{D}^{18} = +0.98, c 0.95, MeOH). Conversión:
48%.
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[(3-carboxipropanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.3 mL de metanol
seco y 3.3 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M
en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El
aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 0.81 g (79%), aceite.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1734, 1714, 1605, 1510.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.78-1.89 (m, 2H); 2.09-2.22 (m, 1H); 2.52-2.66 (m, 5H); 2.81-3.11 (m, 2H); 3.69-3.78 (m, 4H); 3.93-3.97 (m, 1H); 4.41-4.56 (m, 2H); 7.03 (dd, 2H); 7.07-7.24 (m, 5H); 7.42 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 28.6 (CH_{2}); 28.8 (CH_{2}); 34.1 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.3 (CH); 44.7(CH_{2}); 47.6 (CH_{2}); 51.8 (CH_{3}); 64.6 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.2 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 171.8 (CO); 172.5 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 444 (M + H, 18%); 466 (M + Na, 100); 482 (M + K, 53).
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[(4-carboxibutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4'-
fluorofenil)piperidina en 50 ml de THF seco. Se le añaden
lentamente 3.2 mL de metanol seco y 3.2 mL de una disolución de
trimetilsilildiazometano 2.0 M en hexano. La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora el
disolvente a sequedad. El aceite resultante se purifica por
cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 0.75 g (73%),
aceite.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1742, 1717, 1600, 1508.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.82-1.99 (m, 4H); 2.13-2.19 (m, 1H); 2.35 (t, 4H); 2.51-2.60 (m,1H); 2.74-3.10 (m, 2H); 3.66-3.78 (m, 4H); 3.90-3.97 (m, 1H); 4.33-4.55 (m, 2H); 7.03 (dd,2H); 7.14-7.25 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.9 (CH_{2}); 32.8 (CH_{2}); 32.9 (CH_{2}); 33.4 (CH_{2}); 40.8 (CH); 44.4 44.7 (CH_{2}); 47.9 (CH_{2}); 51.5 (CH_{3}); 64.4 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 138.2 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.7 (C); 172.5 (CO); 173.9 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 458 (M + H, 10%); 480 (M + Na, 100); 496 (M + K, 30).
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[(4-metoxicarbonil-3-
oxabutanoil)oximetil]-N-feniloxicarbonil-4-(4-fluorofenil)piperidina
en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.2 mL de metanol
seco y 3.2 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M
en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El
aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 0.83 g (81%), sólido higroscópico.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1746, 1714, 1605, 1512.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.70-1.89 (m, 2H); 2.09-2.21 (m, 1H); 2.54 (td, 1H); 2.71-3.03 (m, 2H); 3.72-3.82 (m, 4H); 3.95-4.02 (m, 1H); 4.15-4.21 (m, 4H); 4.37-4.51 (m, 2H); 7.01 (dd, 2H); 7.13-7.23 (m, 5H); 7.37 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.7 (CH_{2}); 40.7 (CH); 44.3 (CH); 44.7 (CH_{2}); 47.1 (CH_{2}); 51.8 (CH_{3}); 64.84 (CH_{2}); 67.7 (CH_{2}); 67.9 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 169.3 (CO); 169.8 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 460 (M + H, 2%); 482 (M + Na, 100); 498 (M + K, 10).
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[(3-carboxiprop-2-enoil)oximetil]-
N-feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.3 mL de metanol
seco y 3.3 mL de una disolución de trimetilsilildiazometáno 2.0 M
en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El
aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 0.73 g (71%), aceite.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1739, 1724, 1650, 1598, 1502.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), S (ppm): 1.83-2.02 (m, 2H); 2.14-2.25 (m, 1H); 2.60 (td, 1H); 2.78-3.12 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.01-4.08 (m, 1H); 4.40-4.59 (m, 2H); 6.22 (m, 2H); 7.04 (dd, 2H); 7.13-7.26 (m, 5H); 7.39 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.5 (CH_{2}); 40.4 (CH); 44.1 (CH); 44.6 (CH_{2}); 46.91 (CH_{2}); 51.7 (CH_{3}); 64.8 (CH_{2}); 115.2 (CH); 121.2 (CH); 124.8 (CH); 128.1 (CH); 128.2 (CH); 128.6 (CH); 129.2 (CH); 137.7 (C); 150.8 (C); 153.1 (CO); 161.2 (C); 164.5 (CO); 164.9 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 442 (M + H, 5%); 464 (M + Na, 100); 480 (M + K, 23).
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[(2-carboxibenzoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 2.9 mL de metanol
seco y 2.9 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M
en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El
aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 0.64 g (62%). Sólido blanco, p.f:
138.9-141.0 °C.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1764, 1718, 1600, 1584, 1514.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.84-1.99 (m, 2H); 2.23-2.31 (m, 1H); 2.66 (td, 1H); 2.81-3.12 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.08-4.15 (m, 1H); 4.39-4.48 (m, 1H); 4.56-4.67 (m, 1H), 7.05 (dd, 2H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.39 (t, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.62-7.6 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 34.2 (CH_{2}); 41.1 (CH); 44.3 (CH); 44.9 (CH_{2}); 47.4 (CH_{2}); 52.6 (CH_{3}); 65.6 (CH_{2}); 115.7 (CH); 121.6 (CH); 125.3 (CH); 128.4 (CH); 128.6 (CH); 128.9 (CH); 129.2 (CH); 131.1 (C); 131.2 (CH); 138.2 (C); 151.3 (C); 153.6 (CO); 161.7 (C); 167.4 (CO); 167.7 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 492 (M + H, 4%); 514 (M + Na, 100); 530 (M + K, 23).
Se disuelve 1.0 g de
(\pm)-trans-3-[carboxietanoiloximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
en 50 ml de THF seco. Se le añaden lentamente 3.4 mL de metanol
seco y 3.4 mL de una disolución de trimetilsilildiazometano 2.0 M
en hexano. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y a continuación se evapora el disolvente a sequedad. El
aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 0.78 g (76%), aceite.
- \bullet
- IR (cm^{-1}): 1733, 1717, 1603, 1509.
- \bullet
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.79-1.92 (m,. 2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 2.59 (td, 1H); 2.73-3.07 (m, 2H); 3.37 (s, 2H); 3.78-3.84 (m, 4H); 3.94-3.99 (m, 1H); 4.45-4.62 (m, 2H); 7.05 (dd, 2H); 7.12-7.24 (m, 5H); 7.40 (t, 2H).
- \bullet
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 33.9 (CH_{2}); 40.6 (CH); 41.0 (CH_{2}); 44.2 (CH); 44.7 (CH_{2}); 47.2 (CH_{2}); 52.4 (CH_{3}); 65.3 (CH_{2}); 115.6 (CH); 121.6 (CH); 125.2 (CH); 128.5 (CH); 129.2 (CH); 138.1 (C); 151.2 (C); 153.5 (CO); 161.6 (C); 166.0 (CO); 166.6 (CO).
- \bullet
- E.M.-E.S.I+: 430 (M + H, 10%); 452 (M + Na, 100); 468 (M + K, 72).
Se disuelve 0.1 g de
(3S,4R)-trans-3-[(3-metoxicarbonilpropanoil)oximetil]-N-
feniloxicarbonil-4-(4'-fluorofenil)piperidina
en 5 mL de una disolución 2.0 M de hidróxido de sodio. La reacción
se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y extrae con
tolueno. La fase orgánica se lava con una disolución de cloruro
sódico al 10% y se concentra a sequedad. Rendimiento: 0.06 g
(76%).
Claims (24)
1. Una
trans-N-alcoxicarbonil-4-aril-3-aciloximetil
piperidina de fórmula IV, de configuración (3S,4R) o
(3R,4S), o una mezcla de ambas, donde
- \bullet
- R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
- \bullet
- R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
- \bullet
- Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
2. Una
trans-N-alcoxicarbonil-4-aril-3-aciloximetil
piperidina de fórmula V, de configuración (3S,4R) o
(3R,4S), o una mezcla de ambas, donde
- \bullet
- R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo.
- \bullet
- R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
- \bullet
- Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
3. Un procedimiento para la preparación de una
4-aril-3-aciloximetilpiperidina
según la reivindicación 1 y de una
4-aril-3-hidroximetilpiperidina
de fórmula III, ambas ópticamente activas, caracterizado
por
- \bullet
- acilar esteroespecíficamente una mezcla de los isómeros (+) y (–) de un compuesto de fórmula III empleando un agente acilante que puede ser un anhídrido cíclico o el ácido de Meldrum y una enzima,
- \bullet
- detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
- \bullet
- separar el compuesto de fórmula (3S,4R)-IV así obtenido del compuesto (3R,4S)- III remanente.
Donde:
- \bullet
- R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
- \bullet
- R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo
- \bullet
- Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
4. Un procedimiento para la preparación de una
4-aril-3-aciloximetilpiperidina
según la reivindicación 1 y de una
4-aril-3-hidroximetilpiperidina
de fórmula III, ambas ópticamente activas, caracterizado
por
- \bullet
- acilar esteroespecíficamente una mezcla de los isómeros (+) y (-) de un compuesto de fórmula III empleando un agente acilante que puede ser un anhídrido cíclico o el ácido de Meldrum y una enzima,
- \bullet
- detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%, y
- \bullet
- separar el compuesto de fórmula (3R,4S)-IV así obtenido del compuesto (3S,4R)-III remanente.
Donde:
- \bullet
- R^{3} es: alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo
- \bullet
- R^{4} es: alquilo, alquiloxialquilo, alquenilo o arilo.
- \bullet
- Ar es: fenilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno
5. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto IV es mayor del 60%.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto IV es mayor del 95%.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto III es mayor del 60%.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
caracterizado por que el exceso enantiomérico final del
compuesto III es mayor del 95%.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y 4
caracterizado por que la parte variable de la fórmula
R^{3} es metilo, alilo, bencilo, terc-butilo o fenilo.
10. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la parte variable de la fórmula
R^{4} es metileno, etileno, trimetileno, oxibismetileno, vinileno
o o o-fenileno.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la parte variable de la fórmula Ar
es 4-fluorofenilo.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la enzima es una hidrolasa.
13. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4
caracterizado por que la enzima es una lipasa.
14. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4
caracterizado por que la lipasa procede de un
microorganismo de los géneros Candida, Rhizomucor, Pseudomonas o
Aspergillus.
15. Procedimiento según la reivindicación 3 y 4
caracterizado por que la lipasa es CAL-A
(lipasa A de Candida antarctica), CAL-B
(lipasa B de Candida antarctica), PS-C
(lipasa de Pseudomonas cepacia).
16. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la enzima está parcial o totalmente
purificada.
17. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la enzima está inmovilizada.
18. Procedimiento según las reivindicaciones 3 y
4 caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.
19. Procedimiento según las reivindicación 3 y 4
caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en algún
disolvente de entre tolueno, éter diisopropílico o
terc-butilmetil éter.
20. Procedimiento de obtención un compuesto de
fórmula (3S,4R)-III,
caracterizado por la desacilación (por hidrólisis,
alcohólisis o aminólisis del éster) de un compuesto de fórmula
(3S,4R)-IV obtenido según la
reivindicación 3.
21. Procedimiento para la preparación de
paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un
compuesto (3S,4R)-III obtenido a su
vez según alguna de las reivindicaciones 4 ó 20.
22. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (3S,4R)-V,
caracterizado por la esterificación de un compuesto de
fórmula (3S,4R)-IV obtenido según la
reivindicación 3.
23. Procedimiento para la preparación de
paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un
compuesto (3S,4R)-IV obtenido a su vez
según la reivindicación 3
24. Procedimiento para la preparación de
paroxetina caracterizado por que se obtiene a partir de un
compuesto (3S,4R)-V obtenido a su vez
según la reivindicación 22.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200202916A ES2211327B1 (es) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | Precursores opticamente puros de paroxetina. |
| EP03380293A EP1431287A1 (en) | 2002-12-18 | 2003-12-16 | Optically pure paroxetine precursos |
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|---|---|---|---|
| ES200202916A ES2211327B1 (es) | 2002-12-18 | 2002-12-18 | Precursores opticamente puros de paroxetina. |
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| ES2211327A1 true ES2211327A1 (es) | 2004-07-01 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0812827A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-17 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation |
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| ES2194588B1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-10-16 | Astur Pharma S.A. | Precursores opticamente puros de paroxetina. |
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- 2002-12-18 ES ES200202916A patent/ES2211327B1/es not_active Expired - Fee Related
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2003
- 2003-12-16 EP EP03380293A patent/EP1431287A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-18 US US10/739,913 patent/US20040167163A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0812827A1 (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-17 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation |
Non-Patent Citations (4)
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|---|
| BASE DE DATOS CA en STN, AN 135:180691 & A. GOSWAMI et al. Organic Process Research and Development, Vol. 5, paginas 415-420, 2001. "Chemical and enzymatic resolution of (R,S)-N-(t-butoxycarbonyl)-3-hydroxymethylpiperidine". Resumen. * |
| BASE DE DATOS CA en STN, AN 135:180691 & A. GOSWAMI et al. Organic Process Research and Development, Vol. 5, páginas 415-420, 2001. "Chemical and enzymatic resolution of (R,S)-N-(t-butoxycarbonyl)-3-hydroxymethylpiperidine". Resumen. * |
| Journal Organic Chemistry, Vol. 66 (26), paginas 8947-8953, 2001 & DE GONZALO et al. "Enzymatic resolution of trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-methylpiperidines, key intermediates in the synthesis of (-)-paroxetine". Todo el documento. * |
| Journal Organic Chemistry, Vol. 66 (26), páginas 8947-8953, 2001 & DE GONZALO et al. "Enzymatic resolution of trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-methylpiperidines, key intermediates in the synthesis of (-)-paroxetine". Todo el documento. * |
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| EP1431287A1 (en) | 2004-06-23 |
| ES2211327B1 (es) | 2005-10-16 |
| US20040167163A1 (en) | 2004-08-26 |
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