ES2246355T3 - Procedimiento para la preparacion por via enzimatica de derivados de 1,4-dioxolan-4-ona y de 1,3-oxatiolan-5-ona, puros en cuanto a un enantiomero. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion por via enzimatica de derivados de 1,4-dioxolan-4-ona y de 1,3-oxatiolan-5-ona, puros en cuanto a un enantiomero.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un derivado de 1, 3-dioxolan-4-ona o bien de 1, 3-oxatiolan-5-ona, puro en cuanto a un enantiómero, caracterizado porque una mezcla, que contiene derivados enantiómeros de 1, 3-dioxolan -4-ona o bien de 1, 3-oxatiolan-5-ona, y una enzima con actividad hidrolítica, se ponen en contacto en presencia de un compuesto nucleófilo, y el anillo de 1, 3-dioxolan-4-ona o bien de 1, 3-oxatiolan-5-ona de un enantiómero se desdobla mediante la enzima con actividad hidrolítica, y después de haberse efectuado el desdoblamiento de uno de los enantiómeros, se aísla el enantiómero no desdoblado del derivado de 1, 3-dioxolan-4-ona o bien de 1, 3-oxatiolan-5ona.
Description
Procedimiento para la preparación por vía
enzimática de derivados de
1,4-dioxolan-4-ona y
de
1,3-oxatiolan-5-ona,
puros en cuanto a un enantiómero.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación por vía enzimática de derivados de
1,3-dioxolan-4-diona
y de
1,3-oxatiolan-5-ona,
puros en cuanto a un enantiómero.
Los derivados puros en cuanto a un enantiómero
sirven como materiales de partida o bien como productos intermedios
en la síntesis de productos agroquímicos y farmacéuticos. Muchos de
estos compuestos se preparan y comercializan en el mercado en el
momento actual como un racemato o una mezcla de diastereoisómeros.
En muchos casos, el deseado efecto fisiológico es producido, sin
embargo, solamente por un enantiómero/diastereoisómero. El otro
isómero es inactivo en el caso más favorable, pero también puede
contrarrestar al deseado efecto o incluso ser tóxico. Por lo tanto,
los procedimientos para la separación de racematos se están
volviendo cada vez más importantes para la preparación de
compuestos muy puros en cuanto a un enantiómero.
Es conocido que la separación de racematos de
compuestos quirales se puede llevar a cabo con ayuda de enzimas. En
un gran número de publicaciones, se describen desdoblamientos,
cinéticos enzimáticamente, de racematos de ésteres con lipasas y
esterasas. Sin embargo, hasta ahora no existe ningún procedimiento
que permita la separación sencilla de derivados de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona.
Las
1,3-dioxolan-4-onas
puras en cuanto a un enantiómero presentan un gran interés para la
preparación de compuestos con actividad
anti-vírica, tales como p.ej. el
1,3-dioxolanil-nucleósido
"dioxolano-T" (NB = timina en la ecuación 1) y
estructuras similares (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,
3(2), páginas 169-174).
Ecuación
1
Para la preparación de
1,3-dioxolanil-nucleósidos puros en
cuanto a un enantiómero, la separación en los enantiómeros se lleva
a cabo hasta ahora en la etapa de los nucleósidos, que es
considerablemente más cara. Este procedimiento ha sido descrito por
primera vez por L. J. Wilson y colaboradores (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1993, 3(2), páginas 169-174). El
éster con ácido butírico del grupo hidroxilo primario de un
1,3-dioxolanil-nucleósido se
hidroliza allí con ayuda de una esterasa de hígado porcino y de
esta manera los dos enantiómeros puros se obtienen en buenos
rendimientos ópticos. El documento de solicitud de patente
internacional WO 00/22157 (inventores: Yao, Y. y colaboradores)
describe una variante de este procedimiento mediante resolución en
sistemas no homogéneos.
Las
1,3-oxatiolan-5-onas
puras en cuanto a un enantiómero presentan asimismo un gran interés
para la preparación de compuestos con actividad
anti-vírica, tales como p.ej. el
1,3-oxatiolanil-nucleósido
Coviracil® (también conocido como emtricitabina, anteriormente como
FTC,
4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2-(1H)-pirimidinona;
ecuación 2) y estructuras similares (J. Org. Chem. 1992,
57(21), páginas 5563-5565, documentos de
solicitudes de patentes internacionales WO 91/11186, WO 92/14743,
WO 00/22157).
Ecuación
2
Para la preparación de
1,3-oxatiolanil-nucleósidos puros
en cuanto a un enantiómero, la separación en los enantiómeros puede
efectuarse en diferentes etapas. Así, es posible un desdoblamiento
enzimático de un racemato en la etapa de la oxatiolanona. Éste ha
sido descrito por Liotta y colaboradores (en el documento WO
91/11186). En este caso, la selección estérea se consigue mediante
un desdoblamiento enzimático de éster de un sustituyente de la
posición 2 del anillo de oxatiolano (ecuación 3).
Ecuación
3
Como ejemplo se menciona la hidrólisis del éster
de ácido butírico (en que R = C_{3}H_{7}) en presencia de una
esterasa de hígado porcino (PLE).
La segunda posibilidad consiste en el
desdoblamiento de un racemato en la etapa del nucleósido, que es
considerablemente más cara. Este procedimiento ha sido descrito por
Liotta y colaboradores (J. Org. Chem. 1992, 57(21),
páginas 5563-5565, y documento WO 92/14743). En
este caso, diferentes grupos de ésteres acilicos del racemato de
nucleósido se separan de una manera selectiva estéreamente en
presencia de lipasas o bien de proteasas (ecuación 4),
Ecuación
4
En este caso se consiguen en parte unos altos
excesos enantioméricos (ee(éster) > 98%) junto con buenos
rendimientos (y(éster) \sim 45%).
Una mejora del procedimiento del documento WO
92/14743 se encuentra en el documento WO 00/22157 (inventor: Yao,
Y. y colaboradores) mediante la utilización de sistemas no
homogéneos de reacción (adición de disolventes concomitantes [=
codisolventes] no miscibles con agua) para el desdoblamiento de
racematos de oxatiolanil-nucleósidos.
Estos procedimientos, de llevar a cabo el
desdoblamiento de racematos en una etapa muy tardía, albergan la
grave desventaja de un innecesario consumo de material y de
elevados períodos de tiempo de ocupación de las instalaciones,
puesto que el rendimiento máximo de un desdoblamiento de un
racemato está situado en 50%. El restante 50% (el compuesto con la
falsa orientación) se desecha por regla general.
Es misión del presente invento poner a
disposición un procedimiento para la preparación de derivados de
1,3-dioxolan-4-ona y
de
1,3-oxatiolan-5-ona,
puros en cuanto a un enantiómero, que sea favorable y evite las
desventajas mencionadas.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante un procedimiento, en el que una mezcla, que contiene
derivados enantiómeros de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona,
y una enzima con actividad hidrolítica, se ponen en contacto en
presencia de un compuesto nucleófilo, siendo desdoblado el anillo
de dioxolanona o bien de oxatiolanona de un enantiómero por medio
de la enzima con actividad hidrolítica y, después de haberse
efectuado el desdoblamiento de uno de los enantiómeros, se aísla el
enantiómero no desdoblado del derivado de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona.
El procedimiento conforme al invento separa una
mezcla de enantiómeros en la etapa de la dioxolanona o bien de la
oxatiolanona, y pone a disposición de esta manera un derivado puro
en cuanto a un enantiómero, que hace posible por fin, de una manera
de por sí conocida, la preparación de un
1,3-dioxolanil- o
1,3-oxatiolanil-nucleósido puro en
cuanto a un enantiómero.
Las
1,3-dioxolan-4-onas
o bien
1,3-oxatiolan-5-onas
poseen en el anillo un enlace de éster inestable hidrolíticamente,
que puede ser desdoblado mediante una reacción catalizada por una
enzima. Sorprendentemente, se encontró que este enlace de éster en
el anillo de dioxolanona o bien de oxatiolanona se puede desdoblar
mediante una enzima con una alta actividad hidrolítica, tanto con
una alta selectividad para enantiómeros como también con una alta
regioselectividad frente a otros grupos hidrolíticamente inestables
que están presentes en el compuesto.
De modo preferido, el procedimiento conforme al
invento está caracterizado, por lo tanto, por el hecho de que una
mezcla de derivados enantiómeros de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona
se pone en contacto con una enzima, que está capacitada para el
desdoblamiento de un enlace de éster, en presencia de un compuesto
nucleófilo de la fórmula general NuH, de manera tal que
preferiblemente se separa un enantiómero.
Este desdoblamiento se representa enzimáticamente
en la ecuación 5,
Ecuación
5
siendo X = oxígeno o azufre
y
siendo los radicales R^{1} y R^{2} distintos
y estando seleccionados, independientemente uno de otro, entre el
conjunto formado por H, arilo C_{6}-C_{18},
heteroarilo C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18} cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
CR^{8}R^{9}-O_{n}-
(CO)_{m}-R^{10}
y estando seleccionados los radicales R^{3} y
R^{4}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por arilo C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
o formando los radicales R^{3} y R^{4}, en
común con el carbono al que están unidos, un cicloalquilideno sin
sustituir o sustituido, o que contiene un heteroátomo,
y significando Nu OR^{5}, SR^{5} o bien
NR^{6}R^{7},
estando seleccionado el radical R^{5} entre el
conjunto formado por H, alquilo C_{1}-C_{18},
alquenilo C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos y sin sustituir,
y estando seleccionados los radicales R^{6} y
R^{7}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por H, alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquil
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquil
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir, y
estando seleccionados los radicales R^{8} Y
R^{9}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por arilo C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
o formando los radicales R^{8} y R^{9}, en
común con el carbono al que están unidos, un cicloalquilideno sin
sustituir o sustituido, o que contiene un heteroátomo, y
significando m y n, independientemente uno de
otro, 0 ó 1 y realizándose para el radical R^{10} que:
cuando m es = 0 entonces el radical R^{10} se
selecciona entre el conjunto formado por alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18}, sustituido o sin sustituir, arilo
C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, sustituido o sin sustituir,
sila-alquilo o sila-arilo sustituido
o sin sustituir, y
cuando m es = 1 entonces el radical R^{10} se
selecciona entre el conjunto formado por arilo sustituido o sin
sustituir, alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18}, sustituido o sin sustituir.
Siempre y cuando que en el caso de los radicales
se trate de radicales sustituidos, éstos están sustituidos
preferiblemente con radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, hidroxi, alcoxi, carboxilato, alcoxicarbonilo, amino,
nitro o halógeno.
Siempre y cuando que los radicales
precedentemente mencionados contengan un heteroátomo, en tal caso
se trata preferiblemente de O, N ó S.
Preferentemente, encuentran utilización mezclas
de enantiómeros de la fórmula general (I)
teniendo R^{3}, R^{4}, R^{8}
y R^{9} los significados ya mencionados y significando R^{11}
alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18}, sustituido o sin sustituir,
ramificado o no ramificado, arilo sustituido o sin sustituir,
sila-alquilo o sila-arilo
sustituido o sin sustituir, o significando R^{11} COR^{10},
poseyendo R^{10} el significado ya
mencionado.
De modo especialmente preferido, encuentran
utilización mezclas de enantiómeros de la fórmula general (II),
poseyendo R^{3} y R^{4} los
significados ya mencionados y estando seleccionado R^{10} entre
el conjunto formado por arilo sustituido o sin sustituir, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18}, sustituido o sin
sustituir.
El compuesto nucleófilo NuH es de modo preferido
un compuesto nucleófilo que contiene oxígeno OR^{5}.
De modo especialmente preferido, en el caso del
compuesto nucleófilo que contiene oxígeno se trata de un alcohol
inferior, no ramificado, (p.ej. metanol (R^{5} = CH_{3}) o
etanol (R^{5} = CH_{2}CH_{3})) o agua (R^{5} = H).
Para el procedimiento conforme al invento son
apropiadas en principio todas las enzimas que están capacitadas
para el desdoblamiento de un enlace de éster. De modo preferido, se
trata de una lipasa o esterasa de la clase 3.1 de acuerdo con la
nomenclatura internacional de enzimas, del Committee of the
International Union of Biochemistry and Molecular Biology [Comité
de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular]. A
causa de su más sencilla accesibilidad, de modo especialmente
preferido se trata de lipasas o esterasas de origen microbiano, de
la lipasa de páncreas porcino, de la esterasa de hígado equino, o
de la esterasa de hígado porcino.
Como enzimas de origen microbiano se mencionaran,
por ejemplo, enzimas procedentes de hongos, levaduras o bacterias,
tales como, por ejemplo, Alcaligenes sp., Aspergillus niger,
Aspergillus oryzae, Bacillus sp., Bacillus stearothermophilus,
Bacillus thermo-glucosidasius, Candida antarctica,
Candida lipolytica, Candida rugosa, Chromobacterium viscosum,
Geotrichium candium, Mucor miehei, Penicillium camembertii,
Penicillium roquefortii, Psudomonas cepacia, Pseudomonas
fluorescens, Pseudomonas sp., Rhizomucor javanicus, Rhizopus
arrhizus, Rhizopus niveus, Saccharomyces cerevisae, Thermoanaerobium
brockii y Thermomyces lanuginosa. Se prefieren
especialmente en tal caso las lipasas y esterasas procedentes de
especies de Candida, tales como por ejemplo Candida antarctica
B.
Como enzima se prefieren muy especialmente
Novozym® 435, 525 (obtenible comercialmente en la entidad Novo,
Dinamarca), Chirazyme® L2, E1, E2 y L7 (obtenible comercialmente de
la entidad Böhringer Mannheim, Alemania).
La enzima se emplea en la reacción de un modo
directo o fijado como un producto inmovilizado a los más diferentes
soportes.
Un producto inmovilizado se puede preparar de una
manera de por sí conocida. Esto es posible por disolución de la
enzima en un tampón a un pH apropiado y por subsiguiente adsorción
pasiva a los soportes, tales como p.ej. tierra de diatomeas
(Celite®), carbón activo, óxido de aluminio, gel de sílice, tierra
de infusorios (Kieselguhr), partículas solubles monodispersas de
organosiloxanos o resinas (p.ej. Amberlite®, Dowex®).
Alternativamente, las enzimas pueden ser también enlazadas
covalentemente a los soportes (p.ej. un poliestireno o resinas
epoxídicas tales como Eupergit®). Una enzima, fijada por ejemplo de
esta manera a un soporte, puede ser secada por liofilización.
La cantidad de enzima, que se ha de emplear en el
procedimiento conforme al invento, depende del tipo del educto
(compuesto de partida), del producto y de la actividad de la
preparación enzimática. La cantidad de enzima, que es óptima para
la reacción, se puede determinar mediante sencillos experimentos
previos.
Según sea la enzima, la relación entre la enzima
y el substrato, calculada como relación molar entre la enzima y el
derivado de dioxolanona/oxatiolanona, está situada por regla
general entre 1 1.000 y 1 : 50.000.000 o más, de modo preferido en
1 : 10.000 hasta 1 : 5.000.000.
El procedimiento conforme al invento se puede
llevar a cabo tanto en un compuesto nucleófilo puro (NuH) en
calidad de disolvente, como también en mezclas del compuesto
nucleófilo (NuH) con disolventes o mezclas de disolventes apróticos
o protógenos, siempre y cuando que éstos no influyan sobre la
reactividad de la enzima con actividad hidrolítica, ni conduzcan a
reacciones secundarias indeseadas.
Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo en
una mezcla del compuesto nucleófilo y un apropiado disolvente.
Disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos o
aromáticos, tales como hexano, ciclohexano, éter de petróleo o
tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o
cloroformo, éteres tales como
metil-terc.-butil-éter (MTBE), dietil-éter,
diisopropil-éter, THF o dioxano, acetonitrilo, o eventualmente
alcoholes que no constituyen ningún compuesto nucleófilo en el
sentido de la reacción enzimática antes mencionada, tales como
p.ej. alcoholes terciarios, o mezclas de los compuestos
mencionados.
La relación entre el compuesto nucleófilo y el
disolvente (v/v = volumen/volumen) está situada en tal caso de modo
preferido en un intervalo de 1 : 10.000 a 1.000 : 1.
Se prefieren especialmente mezclas del compuesto
nucleófilo con disolventes apróticos, tales como MTBE o
diisopropil-éter en una relación del compuesto nucleófilo al
disolvente (v/v) de 1 : 100 a 100 : 1.
Si como compuesto nucleófilo se utiliza agua (Nu
= OH) entonces, con el fin de mantener un valor preestablecido del
pH, éste se puede ajustar mediante adición de un tampón. De modo
preferido, se utiliza para esto un tampón de
Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} con un pH de 7,0. Para la misma
finalidad, se puede añadir dosificadamente también una lejía
acuosa, preferiblemente la solución de un hidróxido de metal
alcalino en agua, de modo especialmente preferido la solución
acuosa de NaOH ó KOH.
La reacción se lleva a cabo de manera ventajosa a
una temperatura comprendida entre 0ºC y 75ºC, de modo preferido
entre 10ºC y 60ºC, de modo especialmente preferido entre 20ºC y
50ºC.
Los períodos de tiempo de reacción, según sean el
modelo de sustituciones de la dioxolanona, la elección del
compuesto nucleófilo y del disolvente, y el tipo así como la
cantidad de la enzima, están entre 10 minutos y 7 días. De modo
preferido, los períodos de tiempo de reacción están situados entre
1 y 48 horas.
La evolución de la reacción se puede vigilar
fácilmente con métodos usuales, por ejemplo mediante una HPLC
(cromatografía en fase líquida de alto rendimiento). De modo
preferido, la determinación de la evolución de la reacción se puede
efectuar mediante medición de la modificación del poder rotatorio
óptico de la solución de reacción en un polarímetro. De modo
especialmente preferido, la determinación de la evolución de la
reacción se lleva a cabo en línea (en inglés, online), por
medición del poder rotatorio óptico en un circuito secundario del
reactor. La reacción se puede terminar según cual sea el resultado
deseado (alto grado de conversión, alto exceso enantiomérico del
substrato). En el caso ideal, la reacción está terminada con un
grado de conversión de 50% en el caso de una alta pureza del
enantiómero en el substrato.
Preferiblemente, la reacción se termina por
ejemplo por separación del substrato o del producto con respecto
de la enzima, p.ej. mediante extracción de la fase acuosa o
filtración. La interrupción de la reacción se puede efectuar
también mediante desactivación de la enzima, p.ej. mediante
desnaturalización térmica o química.
En el caso de que la reacción se lleve a cabo por
bombeo continuo repetido de la solución de reacción a través de un
recipiente lleno con una enzima, (que constituye una forma de
realización especialmente preferida del procedimiento), la reacción
se termina preferiblemente por terminación de la circulación por
bombeo.
El aislamiento del enantiómero puro no desdoblado
se efectúa preferiblemente mediante separación de los productos
secundarios resultantes en la reacción y del disolvente.
El compuesto carbonílico libre R^{1}CO^{2} y
el derivado de ácido HXCR^{3}R^{4}CONu, que resultan al
realizar el desdoblamiento de un anillo de
1,3-dioxolan-4-ona o
de
1,3-oxatiolan-5-ona,
se pueden separar a partir de la solución de reacción mediante
sencillas operaciones físicas. Preferiblemente, esto se realiza por
destilación.
Además de esto, otros productos de
descomposición, que se forman en la molécula al realizar el
desdoblamiento de otros grupos funcionales, se pueden separar con
facilidad. Preferiblemente, esto se realiza por destilación.
De modo preferido, se separan por destilación en
primer lugar los compuestos de bajo punto de ebullición.
Sorprendentemente, se encontró que el alcohol (R^{1} = H, R^{2}
= CH_{2}OH), que resulta como producto secundario al realizar el
desdoblamiento del racemato de una éster-dioxolanona
(X = O; R^{1} = H, R^{2} =
CH_{2}-O-(CO)-R^{10}), se puede
separar mediante una sencilla extracción, de modo preferido con
agua.
El compuesto carbonílico, resultante al realizar
la reacción enzimática, es un importante y caro producto precursor
en la síntesis de compuestos racémicos de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona.
Éste, con el fin de ahorrarse productos químicos y costos, se
emplea de modo preferente en la síntesis de las
1,3-dioxolan-4-onas
o bien de las
1,3-oxatiolan-5-onas
(véase el Esquema 1).
Esquema
1
Devolución del compuesto
carbonílico que resulta al realizar el desdoblamiento de un
racemato en el ejemplo de
1,3-dioxolan-4-onas
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\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos sirven para la
descripción más detallada del invento.
En un matraz de 4 bocas con una capacidad de 1 l
se disuelven 50,0 g (0,27 mol) del éster
(4-oxo-1,3-dioxolan-2-il)metílico
de ácido 2-metil-propanoico
racémico (X = 0; R^{1} = H, R^{2} =
CH_{2}-O-(CO)-CH(CH_{3})_{2};
R^{3}, R^{4} = H) en una mezcla de 185 ml de MTBE y 185 ml de
metanol (Nu = OCH_{3}). A esta solución se le añaden 2,6 g de
Novozym® 435 y la mezcla se agita enérgicamente.
Con el matraz de 4 bocas se conecta a través de
un sistema de derivación (en inglés bypass) un polarímetro,
con cuya ayuda se vigila la evolución de la reacción apoyándose en
la medición del poder rotatorio óptico de la solución. Al
alcanzarse la deseada pureza en cuanto a un enantiómero (vigilancia
de la reacción por GC (cromatografía de gases) quiral), con el fin
de terminar la reacción, la mezcla de reacción se separa por
filtración con respecto de la enzima no disuelta. A continuación,
la mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío. El
residuo se recoge a continuación en 100 ml de MTBE y se lava dos
veces, cada vez con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y luego se libera del disolvente en vacío. La
purificación del producto bruto se efectúa por medio de una
destilación.
Rendimiento: 10,3 g (0,05 mol; 20%).
P.eb. [punto de ebullición]: 55ºC (0,02 mbar)
[\alpha]^{20}_{D} = + 19,8 (puro) ;
ee > 98%
En un matraz de vidrio con una capacidad de 0,6
l, regulado termostáticamente, se disuelven 50,0 g (0,27 mol) del
éster
(4-oxo-1,3-dioxolan-2-il)-metílico
de ácido 2-metil-propanoico
racémico (X = O; R^{1} = H, R^{2} =
CH_{2}-O-(CO)-CH(CH_{3})_{2};
R^{3}, R^{4} = H) en una mezcla de 185 ml de MTBE y 185 ml de
metanol (Nu = OCH_{3}). En una columna de vidrio separada se
cargan 1,3 g de Novozym® 435, y la mezcla del substrato y del
disolvente se bombea por medio de un sistema de manguera a través
de la columna de vidrio (velocidad de flujo (= caudal) 600
ml/h).
Para la detención de la reacción (después de
\sim 25 h) se termina la circulación por bombeo, y el producto
bruto se purifica tal como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplos
3-8
Los siguientes Ejemplos se llevaron a cabo de un
modo correspondiente a la prescripción dada en el Ejemplo 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona,
puro en cuanto a un enantiómero, caracterizado porque una
mezcla, que contiene derivados enantiómeros de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona,
y una enzima con actividad hidrolítica, se ponen en contacto en
presencia de un compuesto nucleófilo, y el anillo de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona
de un enantiómero se desdobla mediante la enzima con actividad
hidrolítica, y después de haberse efectuado el desdoblamiento de
uno de los enantiómeros, se aísla el enantiómero no desdoblado del
derivado de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla que
contiene derivados enantiómeros de
1,3-dioxolan-4-ona o
bien de
1,3-oxatiolan-5-ona
se desdobla mediante una enzima, que está capacitada para el
desdoblamiento de un enlace de éster en presencia de un compuesto
nucleófilo (NuH), tal como se representa en la ecuación
Ecuación
5
siendo X = oxígeno o azufre
y
siendo los radicales R^{1} y R^{2} distintos
y estando seleccionados, independientemente uno de otro, entre el
conjunto formado por H, arilo C_{6}-C_{18},
heteroarilo C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
CR^{8}R^{9}-O_{n}-(CO)_{m}-R^{10}
y estando seleccionados los radicales R^{3} y
R^{4}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por arilo C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
o formando los radicales R^{3} y R^{4}, en
común con el carbono al que están unidos, un cicloalquilideno sin
sustituir o sustituido, o que contiene un heteroátomo,
y significando Nu OR^{5}, SR^{5} o bien
NR^{6}R^{7},
estando seleccionado el radical R^{5} entre el
conjunto formado por H, alquilo C_{1}-C_{18},
alquenilo C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos y sin sustituir,
y estando seleccionados los radicales R^{6} y
R^{7}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por H, alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquil
C_{1}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquil
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin
sustituir,
y
y
estando seleccionados los radicales R^{8} Y
R^{9}, independientemente uno de otro, entre el conjunto formado
por arilo C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18}, alquinilo
C_{2}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{8}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, aril
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, heteroaril
C_{3}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, alcoxi
C_{1}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquilo
C_{1}-C_{18}, ariloxi
C_{6}-C_{18}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{18}, cicloalquil
C_{3}-C_{8}-alquenilo
C_{2}-C_{18}, sustituidos o sin sustituir,
o formando los radicales R^{8} y R^{9}, en
común con el carbono al que están unidos, un cicloalquilideno sin
sustituir o sustituido, o que contiene un heteroátomo, y
significando m y n, independientemente uno de
otro, 0 ó 1 y realizándose para el radical R^{10} que:
cuando m es = 0 entonces el radical R^{10} se
selecciona entre el conjunto formado por alquilo
C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18}, sustituido o sin sustituir, arilo
C_{6}-C_{18}, heteroarilo
C_{3}-C_{18}, sustituido o sin sustituir,
sila-alquilo o sila-arilo sustituido
o sin sustituir, y
cuando m es = 1 entonces el radical R^{10} se
selecciona entre el conjunto formado por arilo sustituido o sin
sustituir, alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo
C_{2}-C_{18} o alquinilo
C_{2}-C_{18} sustituido o sin sustituir.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque la enzima con actividad
hidrolítica es una lipasa o esterasa.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la enzima se
emplea directamente o como un producto inmovilizado.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la enzima se
presenta con respecto al derivado de dioxolanona/oxatiolanona,
calculado como relación molar entre la enzima y el derivado de
dioxolanona/oxatiolanona, en una relación de 1 : 1.000 a 1 :
50.000.000.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto
nucleófilo es un compuesto nucleófilo que contiene oxígeno.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque el compuesto nucleófilo que contiene
oxígeno es un alcohol inferior no ramificado o agua.
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado porque el alcohol inferior no ramificado es
metanol o etanol.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se lleva a cabo
en presencia de un disolvente concomitante (codisolvente).
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente
concomitante se selecciona entre el conjunto formado por
hidrocaburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos
halogenados, éteres, alcoholes, ésteres o acetonitrilo, o bien
mezclas de los mencionados compuestos.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a unas temperaturas comprendidas entre 0 y 75ºC.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en un período de tiempo comprendido entre 10 minutos y
hasta 7 días.
13. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el aislamiento
del enantiómero no desdoblado se efectúa mediante separación de los
productos secundarios resultantes durante la reacción y del
disolvente.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque los productos
secundarios se separan por extracción y destilación.
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