JP2002281997A - 鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導体の酵素的製造方法 - Google Patents
鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導体の酵素的製造方法Info
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- JP2002281997A JP2002281997A JP2002022091A JP2002022091A JP2002281997A JP 2002281997 A JP2002281997 A JP 2002281997A JP 2002022091 A JP2002022091 A JP 2002022091A JP 2002022091 A JP2002022091 A JP 2002022091A JP 2002281997 A JP2002281997 A JP 2002281997A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−
４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−
オン誘導体の製造方法。 【解決手段】 鏡像異性の１，３−ジオキソラン−４−
オン若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導
体を含有する混合物及び加水分解に有効な酵素を求核試
薬の存在で接触させ、かつ１つのエナンチオマーのジオ
キサロン／オキサチオラノン環を加水分解に有効な酵素
により開裂させ、かつ１つのエナンチオマーの開裂が行
われた後に１，３−ジオキソラン−４−オン−若しくは
１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導体の開裂され
ないエナンチオマーを単離する。
４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−
オン誘導体の製造方法。 【解決手段】 鏡像異性の１，３−ジオキソラン−４−
オン若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導
体を含有する混合物及び加水分解に有効な酵素を求核試
薬の存在で接触させ、かつ１つのエナンチオマーのジオ
キサロン／オキサチオラノン環を加水分解に有効な酵素
により開裂させ、かつ１つのエナンチオマーの開裂が行
われた後に１，３−ジオキソラン−４−オン−若しくは
１，３−オキサチオラン−５−オン−誘導体の開裂され
ないエナンチオマーを単離する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鏡像異性的に純粋
な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体及び１，３−
オキサチオラン−５−オン誘導体の酵素的製造方法に関
する。
な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体及び１，３−
オキサチオラン−５−オン誘導体の酵素的製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】鏡像異性的に純粋な誘導体は、農薬及び
医薬品の合成の際の出発原料若しくは中間体として利用
される。これらの化合物の多くは、現在のところ、ラセ
ミ化合物又はジアステレオマー混合物として製造されか
つ市場に出される。しかし多くの場合に、所望の生理学
的効果は１つのエナンチオマー／ジアステレオマーのみ
によって生じる。他の異性体は、最も有利な場合に不活
性であるが、しかし所望の効果に対抗しうるか又はそれ
どころか毒性ですらありうる。従ってラセミ化合物の分
割方法は、高鏡像異性的に純粋な化合物の製造にとって
一層重要になる。
医薬品の合成の際の出発原料若しくは中間体として利用
される。これらの化合物の多くは、現在のところ、ラセ
ミ化合物又はジアステレオマー混合物として製造されか
つ市場に出される。しかし多くの場合に、所望の生理学
的効果は１つのエナンチオマー／ジアステレオマーのみ
によって生じる。他の異性体は、最も有利な場合に不活
性であるが、しかし所望の効果に対抗しうるか又はそれ
どころか毒性ですらありうる。従ってラセミ化合物の分
割方法は、高鏡像異性的に純粋な化合物の製造にとって
一層重要になる。
【０００３】キラル化合物のラセミ化合物分割は酵素を
用いて実施されることができることは公知である。多数
の刊行物において、リパーゼ及びエステラーゼでのエス
テルの酵素反応速度論的ラセミ化合物分割が記載されて
いる。しかしこれまで、１，３−ジオキソラン−４−オ
ン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン誘
導体の簡単な分割を可能にする方法は得られていない。
鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン
は、抗ウイルス性に有効な化合物、例えば１，３−ジオ
キソラニル−ヌクレオシド“Dioxolane-T”（反応式２
中ＮＢ＝チミン）及び類似の構造(Bioorg.Med.Chem.Let
t.1993、3(2)、S.169-174)の製造に大いに興味深い。
用いて実施されることができることは公知である。多数
の刊行物において、リパーゼ及びエステラーゼでのエス
テルの酵素反応速度論的ラセミ化合物分割が記載されて
いる。しかしこれまで、１，３−ジオキソラン−４−オ
ン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン誘
導体の簡単な分割を可能にする方法は得られていない。
鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン
は、抗ウイルス性に有効な化合物、例えば１，３−ジオ
キソラニル−ヌクレオシド“Dioxolane-T”（反応式２
中ＮＢ＝チミン）及び類似の構造(Bioorg.Med.Chem.Let
t.1993、3(2)、S.169-174)の製造に大いに興味深い。
【０００４】
【化２】
【０００５】鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラニ
ル−ヌクレオシドの製造のためには、エナンチオマーへ
の分割はこれまで、著しくより高価なヌクレオシド工程
で実施される。まず最初に、この方法はL.J.Wilson他に
より記載されている(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993、3
(2)、S.169-174)。１，３−ジオキソラニル−ヌクレオ
シドの第一ヒドロキシル基の酪酸エステルは、そこでブ
タ肝エステラーゼを用いて加水分解されて、双方の純粋
なエナンチオマーが良好な光学収量で得られる。WO00/2
2157(発明者：Yao, Y.他)には、不均質系中での分割に
よるこの方法の変法が記載されている。
ル−ヌクレオシドの製造のためには、エナンチオマーへ
の分割はこれまで、著しくより高価なヌクレオシド工程
で実施される。まず最初に、この方法はL.J.Wilson他に
より記載されている(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993、3
(2)、S.169-174)。１，３−ジオキソラニル−ヌクレオ
シドの第一ヒドロキシル基の酪酸エステルは、そこでブ
タ肝エステラーゼを用いて加水分解されて、双方の純粋
なエナンチオマーが良好な光学収量で得られる。WO00/2
2157(発明者：Yao, Y.他)には、不均質系中での分割に
よるこの方法の変法が記載されている。
【０００６】同様に、鏡像異性的に純粋な１，３−オキ
サチオラン−５−オンは、抗ウイルス性に有効な化合
物、例えば１，３−オキサチオラニル−ヌクレオシドCo
viracil（Ｒ）(またEmtricitabine、元FTC、４−アミノ
−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−
２（１Ｈ）−ピリミジノン；反応式３)及び類似の構造
(J.Org.Chem.1992、57(21)、S.5563-5565、WO91/1118
6、WO92/14743、WO 00/22157)の製造に大いに興味深
い。
サチオラン−５−オンは、抗ウイルス性に有効な化合
物、例えば１，３−オキサチオラニル−ヌクレオシドCo
viracil（Ｒ）(またEmtricitabine、元FTC、４−アミノ
−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−
２（１Ｈ）−ピリミジノン；反応式３)及び類似の構造
(J.Org.Chem.1992、57(21)、S.5563-5565、WO91/1118
6、WO92/14743、WO 00/22157)の製造に大いに興味深
い。
【０００７】
【化３】
【０００８】鏡像異性的に純粋な１，３−オキサチオラ
ニル−ヌクレオシドの製造のためには、エナンチオマー
への分割が異なる工程で行われてよい。従って、オキサ
チオラノン工程での酵素的ラセミ化合物分割が可能であ
る。これはLiotta他(WO91/11186)により記載されてい
る。その際、立体選択は、オキサチオラン環の２位での
置換基の酵素的エステル開裂により達成される（反応式
４）。
ニル−ヌクレオシドの製造のためには、エナンチオマー
への分割が異なる工程で行われてよい。従って、オキサ
チオラノン工程での酵素的ラセミ化合物分割が可能であ
る。これはLiotta他(WO91/11186)により記載されてい
る。その際、立体選択は、オキサチオラン環の２位での
置換基の酵素的エステル開裂により達成される（反応式
４）。
【０００９】
【化４】
【００１０】例として、ブタ肝エステラーゼ（ＰＬＥ）
の存在で酪酸エステル（Ｒ＝Ｃ３Ｈ ７）の加水分解が挙
げられる。
の存在で酪酸エステル（Ｒ＝Ｃ３Ｈ ７）の加水分解が挙
げられる。
【００１１】第二の可能性は、著しくより高価なヌクレ
オシド工程でのラセミ化合物分割に存在する。この方法
は、Liotta他(J.Org.Chem.1992、57(21)、S.5563-5565
及びWO92/14743) により記載されている。その際、ヌク
レオシドラセミ化合物の異なるエステルアシル基はリパ
ーゼ若しくはプロテアーゼの存在で立体選択的に開裂さ
れる（反応式５）。
オシド工程でのラセミ化合物分割に存在する。この方法
は、Liotta他(J.Org.Chem.1992、57(21)、S.5563-5565
及びWO92/14743) により記載されている。その際、ヌク
レオシドラセミ化合物の異なるエステルアシル基はリパ
ーゼ若しくはプロテアーゼの存在で立体選択的に開裂さ
れる（反応式５）。
【００１２】
【化５】
【００１３】その際、良好な収量（ｙ（エステル）〜４
５％）で部分的に高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ（エ
ステル）＞９８％）が達成される。WO92/14743からの方
法の改善は、WO00/22157(発明者：Yao, Y.他)中でオキ
サチオラニル−ヌクレオシドのラセミ化合物分割のため
の不均質な反応系の使用（水に非混和性の助溶剤の添
加）により見出される。
５％）で部分的に高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ（エ
ステル）＞９８％）が達成される。WO92/14743からの方
法の改善は、WO00/22157(発明者：Yao, Y.他)中でオキ
サチオラニル−ヌクレオシドのラセミ化合物分割のため
の不均質な反応系の使用（水に非混和性の助溶剤の添
加）により見出される。
【００１４】ラセミ化合物分割を極めて遅い工程で実施
するこの方法は、不必要な材料消費及び高い装置負荷時
間の重大な欠点を含んでおり、ラセミ化合物分割の最大
収量は５０％である。
するこの方法は、不必要な材料消費及び高い装置負荷時
間の重大な欠点を含んでおり、ラセミ化合物分割の最大
収量は５０％である。
【００１５】残りの５０％（不適切なキラリティーを有
する化合物）は、通常の場合に切り捨てられる。
する化合物）は、通常の場合に切り捨てられる。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、費用
的に有利であり、かつ上記の欠点を回避する、鏡像異性
的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体及び
１，３−オキサチオラン−５−オン誘導体の製造方法を
提供することである。
的に有利であり、かつ上記の欠点を回避する、鏡像異性
的に純粋な１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体及び
１，３−オキサチオラン−５−オン誘導体の製造方法を
提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】この課題は、鏡像異性の
１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３
−オキサチオラン−５−オン誘導体及び加水分解に有効
な酵素を含有する混合物を求核試薬の存在で接触させる
方法により解決され、その際、１つのエナンチオマーの
ジオキソラノン環若しくはオキサチオラノン環は加水分
解に有効な酵素により開裂されかつ１つのエナンチオマ
ーの開裂が行われた後に１，３−ジオキソラン−４−オ
ン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン誘
導体の開裂されないエナンチオマーが単離される。
１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３
−オキサチオラン−５−オン誘導体及び加水分解に有効
な酵素を含有する混合物を求核試薬の存在で接触させる
方法により解決され、その際、１つのエナンチオマーの
ジオキソラノン環若しくはオキサチオラノン環は加水分
解に有効な酵素により開裂されかつ１つのエナンチオマ
ーの開裂が行われた後に１，３−ジオキソラン−４−オ
ン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン誘
導体の開裂されないエナンチオマーが単離される。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明による方法は、エナンチオ
マー混合物をジオキソラノン工程若しくはオキサチオラ
ノン工程で分離し、ひいては現在公知方法で鏡像異性的
に純粋な１，３−ジオキソラニル−ヌクレオシド又は
１，３−オキサチオラニル−ヌクレオシドの製造を可能
にする鏡像異性的に純粋な誘導体を提供する。
マー混合物をジオキソラノン工程若しくはオキサチオラ
ノン工程で分離し、ひいては現在公知方法で鏡像異性的
に純粋な１，３−ジオキソラニル−ヌクレオシド又は
１，３−オキサチオラニル−ヌクレオシドの製造を可能
にする鏡像異性的に純粋な誘導体を提供する。
【００１９】１，３−ジオキソラン−４−オン若しくは
１，３−オキサチオラン−５−オンは、環中に、酵素触
媒反応により開裂されうる加水分解的に不安定なエステ
ル結合を有する。意外なことに、高いエナンチオ選択性
並びに高いレジオ選択性を有するジオキソラノン環若し
くはオキサチオラノン環中のこのエステル結合は、化合
物中に存在する加水分解的に不安定な他の基に対して加
水分解に有効な酵素により開裂されうることが見出され
た。
１，３−オキサチオラン−５−オンは、環中に、酵素触
媒反応により開裂されうる加水分解的に不安定なエステ
ル結合を有する。意外なことに、高いエナンチオ選択性
並びに高いレジオ選択性を有するジオキソラノン環若し
くはオキサチオラノン環中のこのエステル結合は、化合
物中に存在する加水分解的に不安定な他の基に対して加
水分解に有効な酵素により開裂されうることが見出され
た。
【００２０】従って、有利に本発明による方法は、鏡像
異性の１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは
１，３−オキサチオラン−５−オン誘導体を含有する混
合物を、エステル結合の開裂を可能にする酵素と、一般
式ＮｕＨの求核試薬の存在で接触させた結果、好ましい
エナンチオマーが分割されることにより特徴付けられ
る。
異性の１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは
１，３−オキサチオラン−５−オン誘導体を含有する混
合物を、エステル結合の開裂を可能にする酵素と、一般
式ＮｕＨの求核試薬の存在で接触させた結果、好ましい
エナンチオマーが分割されることにより特徴付けられ
る。
【００２１】この開裂は、略示的に反応式１で表され
る：
る：
【００２２】
【化６】
【００２３】［式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、かつ基
Ｒ１及びＲ２は、同じではなく、かつ互いに独立して
Ｈ、置換又は非置換のＣ ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１ ８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ １８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニル、ＣＲ８Ｒ９−Ｏｎ−（ＣＯ）ｍ−Ｒ１０の群か
ら選択されており、かつ基Ｒ３及びＲ４は互いに独立し
て、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ １８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニルの群から選択されているか、又は基Ｒ３及びＲ４
はこれらが結合している炭素と一緒になって、非置換若
しくは置換の又はへテロ原子を含有するシクロアルキリ
デンを形成し、かつＮｕはＯＲ５、ＳＲ５又はＮＲ６Ｒ
７を表し、その際基Ｒ５はＨ、置換又は非置換のＣ１〜
Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜
Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ
１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１ ８−アリール−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール
−Ｃ ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から選択されており、
かつ基Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、Ｈ、置換又は非
置換のＣ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリ
ール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１８−
アリール−Ｃ１〜Ｃ１ ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘ
テロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８
−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８
−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から
選択されており、かつ基Ｒ８及びＲ９は互いに独立し
て、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ １８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニルの群から選択されているか、又は基Ｒ８及びＲ９
はこれらが結合している炭素と一緒になって、非置換若
しくは置換の又はへテロ原子を含有するシクロアルキリ
デンを形成し、かつｍ及びｎは互いに独立して０又は１
を表し、かつ基Ｒ１０には次のことが当てはまる：ｍ＝
０である場合には、基Ｒ１０は置換又は非置換の、Ｃ１
〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル又はＣ
２〜Ｃ１８−アルキニル、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ
１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、置換
又は非置換のシラアルキル(Silaalkyl)又はシラアリー
ル(Silaaryl)の群から選択されており、かつｍ＝１であ
る場合には、基Ｒ１０は置換又は非置換のアリール、置
換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニルの群か
ら選択されている］。
Ｒ１及びＲ２は、同じではなく、かつ互いに独立して
Ｈ、置換又は非置換のＣ ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１ ８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ １８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニル、ＣＲ８Ｒ９−Ｏｎ−（ＣＯ）ｍ−Ｒ１０の群か
ら選択されており、かつ基Ｒ３及びＲ４は互いに独立し
て、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ １８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニルの群から選択されているか、又は基Ｒ３及びＲ４
はこれらが結合している炭素と一緒になって、非置換若
しくは置換の又はへテロ原子を含有するシクロアルキリ
デンを形成し、かつＮｕはＯＲ５、ＳＲ５又はＮＲ６Ｒ
７を表し、その際基Ｒ５はＨ、置換又は非置換のＣ１〜
Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜
Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ
１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１ ８−アリール−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール
−Ｃ ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から選択されており、
かつ基Ｒ６及びＲ７は互いに独立して、Ｈ、置換又は非
置換のＣ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリ
ール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１８−
アリール−Ｃ１〜Ｃ１ ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘ
テロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８
−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８
−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から
選択されており、かつ基Ｒ８及びＲ９は互いに独立し
て、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ６〜Ｃ １８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−
アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２
〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニルの群から選択されているか、又は基Ｒ８及びＲ９
はこれらが結合している炭素と一緒になって、非置換若
しくは置換の又はへテロ原子を含有するシクロアルキリ
デンを形成し、かつｍ及びｎは互いに独立して０又は１
を表し、かつ基Ｒ１０には次のことが当てはまる：ｍ＝
０である場合には、基Ｒ１０は置換又は非置換の、Ｃ１
〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル又はＣ
２〜Ｃ１８−アルキニル、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ
１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール、置換
又は非置換のシラアルキル(Silaalkyl)又はシラアリー
ル(Silaaryl)の群から選択されており、かつｍ＝１であ
る場合には、基Ｒ１０は置換又は非置換のアリール、置
換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニルの群か
ら選択されている］。
【００２４】基が置換された基であるとすれば、これら
は有利に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、カルボキシレート基、アルコキシカルボニル
基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲン基により置換され
ている。
は有利に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコ
キシ基、カルボキシレート基、アルコキシカルボニル
基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲン基により置換され
ている。
【００２５】上記の基がへテロ原子を含有するとすれ
ば、これらは有利にＯ、Ｎ又はＳである。
ば、これらは有利にＯ、Ｎ又はＳである。
【００２６】好ましくは、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化７】
【００２８】［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８及びＲ９は既に
上記された意味を有し、かつＲ１１は置換又は非置換
の、分枝鎖又は非分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１ ８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニ
ル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のシラ
アルキル又はシラアリールを表すか又はＲ１１ＣＯＲ
１０を表し、その際、Ｒ１０は既に上記された意味を有
する］で示されるエナンチオマー混合物が使用される。
上記された意味を有し、かつＲ１１は置換又は非置換
の、分枝鎖又は非分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１ ８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニ
ル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のシラ
アルキル又はシラアリールを表すか又はＲ１１ＣＯＲ
１０を表し、その際、Ｒ１０は既に上記された意味を有
する］で示されるエナンチオマー混合物が使用される。
【００２９】特に好ましくは、一般式（ＩＩ）
【００３０】
【化８】
【００３１】［式中、Ｒ３及びＲ４は、既に上記された
意味を有し、かつＲ１０は置換又は非置換のアリール、
置換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニルの群か
ら選択されている］で示されるエナンチオマー混合物が
使用される。
意味を有し、かつＲ１０は置換又は非置換のアリール、
置換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニルの群か
ら選択されている］で示されるエナンチオマー混合物が
使用される。
【００３２】求核試薬ＮｕＨは、好ましくは酸素含有の
求核試薬ＯＲ５である。
求核試薬ＯＲ５である。
【００３３】特に好ましくは、酸素含有の求核試薬は、
非分枝鎖の低級アルコール（例えばメタノール（Ｒ５＝
ＣＨ３）又はエタノール（Ｒ５＝ＣＨ２ＣＨ３））又は
水（Ｒ５＝Ｈ）である。
非分枝鎖の低級アルコール（例えばメタノール（Ｒ５＝
ＣＨ３）又はエタノール（Ｒ５＝ＣＨ２ＣＨ３））又は
水（Ｒ５＝Ｈ）である。
【００３４】本発明による方法のためには、原則とし
て、エステル結合の開裂を可能にする全ての酵素が適し
ている。好ましくは、国際酵素命名法、国際生化学分子
生物学連合の委員会による分類３．１のリパーゼ又はエ
ステラーゼが当てはまる。これらの容易な入手可能性の
ためには、特に好ましくは、微生物由来のリパーゼ又は
エステラーゼ、ブタ膵リパーゼ、ウマ肝エステラーゼ又
はブタ肝エステラーゼが当てはまる。
て、エステル結合の開裂を可能にする全ての酵素が適し
ている。好ましくは、国際酵素命名法、国際生化学分子
生物学連合の委員会による分類３．１のリパーゼ又はエ
ステラーゼが当てはまる。これらの容易な入手可能性の
ためには、特に好ましくは、微生物由来のリパーゼ又は
エステラーゼ、ブタ膵リパーゼ、ウマ肝エステラーゼ又
はブタ肝エステラーゼが当てはまる。
【００３５】微生物由来の酵素として、例えば、菌類、
酵母又は細菌、例えばAlcaligenessp.、Aspergillus ni
ger、Aspergillus oryzae、Bacillus sp.、Bacillus st
earothermophilus、Bacillus thermoglucosidasius、Ca
ndida antarctica、Candidalipolytica、Candida rugos
a、Chromobacterium viscosum、Geotrichium candium、
Mucor miehei、Penicillium camembertii、Penicillium
roquefortii、Pseudomonas cepacia、Pseudomonas flu
orescens、Pseudomonas sp.、Rhizomucor javanicus、R
hizopus arrhizus、Rhizopus niveus、Saccharomyces c
erevisae、Thermoanaerobium brockii、Thermomyces la
nuginosaからの酵素が挙げられうる。その際、特に好ま
しくは、Candida-種、例えばCandida antarctica Bから
のリパーゼ及びエステラーゼである。
酵母又は細菌、例えばAlcaligenessp.、Aspergillus ni
ger、Aspergillus oryzae、Bacillus sp.、Bacillus st
earothermophilus、Bacillus thermoglucosidasius、Ca
ndida antarctica、Candidalipolytica、Candida rugos
a、Chromobacterium viscosum、Geotrichium candium、
Mucor miehei、Penicillium camembertii、Penicillium
roquefortii、Pseudomonas cepacia、Pseudomonas flu
orescens、Pseudomonas sp.、Rhizomucor javanicus、R
hizopus arrhizus、Rhizopus niveus、Saccharomyces c
erevisae、Thermoanaerobium brockii、Thermomyces la
nuginosaからの酵素が挙げられうる。その際、特に好ま
しくは、Candida-種、例えばCandida antarctica Bから
のリパーゼ及びエステラーゼである。
【００３６】酵素としてまさに特に好ましくは、Novozy
m（Ｒ） 435、525(Novo社、デンマークで購入入手可
能)、Chirazyme（Ｒ） L2、E1、E2及びL7(Boehringer M
annheim社、ドイツ連邦共和国で購入入手可能)である。
m（Ｒ） 435、525(Novo社、デンマークで購入入手可
能)、Chirazyme（Ｒ） L2、E1、E2及びL7(Boehringer M
annheim社、ドイツ連邦共和国で購入入手可能)である。
【００３７】酵素は、反応中で直接にか又は最も多様な
担体に結合された固定化物(Immobilisat)として使用さ
れる。
担体に結合された固定化物(Immobilisat)として使用さ
れる。
【００３８】固定化物は、公知方法で製造されることが
できる。これは、例えば、適したｐＨでの緩衝液中への
酵素の溶解、引き続き担体、例えばケイソウ土(Celite
（Ｒ ）)、活性炭、酸化アルミニウム、シリカゲル、キ
ーゼルグール(Kieselguhr)、単分散可溶性オルガノシロ
キサン粒子又は樹脂(例えばAmberlite（Ｒ）、Dowex
（Ｒ）)への受動的吸収により可能である。選択的に、
酵素は、共有結合によっても担体に結合されてよい(例
えばポリスチレン又はエポキシ−樹脂、例えばEupergit
（Ｒ）)。例えばこのように担体に結合した酵素は、凍
結乾燥により乾燥されてよい。
できる。これは、例えば、適したｐＨでの緩衝液中への
酵素の溶解、引き続き担体、例えばケイソウ土(Celite
（Ｒ ）)、活性炭、酸化アルミニウム、シリカゲル、キ
ーゼルグール(Kieselguhr)、単分散可溶性オルガノシロ
キサン粒子又は樹脂(例えばAmberlite（Ｒ）、Dowex
（Ｒ）)への受動的吸収により可能である。選択的に、
酵素は、共有結合によっても担体に結合されてよい(例
えばポリスチレン又はエポキシ−樹脂、例えばEupergit
（Ｒ）)。例えばこのように担体に結合した酵素は、凍
結乾燥により乾燥されてよい。
【００３９】本発明による方法において使用すべき酵素
量は、エダクト、生成物の種類及び酵素調製物の活量に
依存する。反応に最適な酵素量は、簡単な予備実験によ
り算出されることができる。
量は、エダクト、生成物の種類及び酵素調製物の活量に
依存する。反応に最適な酵素量は、簡単な予備実験によ
り算出されることができる。
【００４０】酵素に応じて、酵素−基質比は、酵素及び
ジオキソラノン／オキサチオラノン誘導体の間のモル比
として計算して、通常１：１０００及び１：５００００
０００又はそれ以上の間、好ましくは１：１００００〜
１：５００００００である。
ジオキソラノン／オキサチオラノン誘導体の間のモル比
として計算して、通常１：１０００及び１：５００００
０００又はそれ以上の間、好ましくは１：１００００〜
１：５００００００である。
【００４１】本発明による方法は、加水分解に有効な酵
素の反応性に影響を及ぼさないか又は望ましくない副反
応をもたらさない限り、溶剤として純粋な求核試薬（Ｎ
ｕＨ）中で並びに非プロトン性又はプロトン放出性(pro
togen)溶剤又は溶剤混合物を有する求核試薬（ＮｕＨ）
の混合物中で実施されてよい。
素の反応性に影響を及ぼさないか又は望ましくない副反
応をもたらさない限り、溶剤として純粋な求核試薬（Ｎ
ｕＨ）中で並びに非プロトン性又はプロトン放出性(pro
togen)溶剤又は溶剤混合物を有する求核試薬（ＮｕＨ）
の混合物中で実施されてよい。
【００４２】有利に、反応は、求核試薬及び適した溶剤
からの混合物中で実施される。適した溶剤は、例えば脂
肪族又は芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、石油エーテル又はトルエン、ハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル、
例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又はジ
オキサン、エステル、アセトニトリル又は場合により上
記の酵素的反応の範囲内で求核試薬ではないアルコー
ル、例えば第三アルコール、又は上記化合物の混合物で
ある。
からの混合物中で実施される。適した溶剤は、例えば脂
肪族又は芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、石油エーテル又はトルエン、ハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル、
例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又はジ
オキサン、エステル、アセトニトリル又は場合により上
記の酵素的反応の範囲内で求核試薬ではないアルコー
ル、例えば第三アルコール、又は上記化合物の混合物で
ある。
【００４３】その際、求核試薬／溶剤（ｖ／ｖ）の比
は、有利に１：１００００〜１０００：１の範囲内であ
る。
は、有利に１：１００００〜１０００：１の範囲内であ
る。
【００４４】特に好ましくは、１：１００〜１００：１
の求核試薬／溶剤比（ｖ／ｖ）の求核試薬と、非プロト
ン性溶剤、例えばＭＴＢＥ又はジイソプロピルエーテル
の混合物である。
の求核試薬／溶剤比（ｖ／ｖ）の求核試薬と、非プロト
ン性溶剤、例えばＭＴＢＥ又はジイソプロピルエーテル
の混合物である。
【００４５】求核試薬として水が使用される場合には
（Ｎｕ＝ＯＨ）、所定のｐＨ−値を維持するために、こ
れは緩衝液の添加により調節されることができる。好ま
しくは、このために７．０のｐＨを有するＮａ２ＨＰＯ
４／ＮａＨ２ＰＯ４−緩衝液が使用される。同じ目的の
ために、水性アルカリ液、好ましくは、水中のアルカリ
金属水酸化物の溶液、特に好ましくはＮａＯＨ又はＫＯ
Ｈの水溶液が計量供給されてもよい。
（Ｎｕ＝ＯＨ）、所定のｐＨ−値を維持するために、こ
れは緩衝液の添加により調節されることができる。好ま
しくは、このために７．０のｐＨを有するＮａ２ＨＰＯ
４／ＮａＨ２ＰＯ４−緩衝液が使用される。同じ目的の
ために、水性アルカリ液、好ましくは、水中のアルカリ
金属水酸化物の溶液、特に好ましくはＮａＯＨ又はＫＯ
Ｈの水溶液が計量供給されてもよい。
【００４６】反応は、有利に０℃〜７５℃、好ましくは
１０℃〜６０℃、特に好ましくは２０℃〜５０℃の温度
で実施される。
１０℃〜６０℃、特に好ましくは２０℃〜５０℃の温度
で実施される。
【００４７】反応時間は、ジオキソラノンの置換モデ
ル、求核試薬及び溶剤の選択並びに酵素の種類及び量に
応じて、１０分間ないし７日間である。好ましくは反応
時間は１〜４８時間である。
ル、求核試薬及び溶剤の選択並びに酵素の種類及び量に
応じて、１０分間ないし７日間である。好ましくは反応
時間は１〜４８時間である。
【００４８】反応経過は、常法で、例えばＨＰＬＣによ
り簡単に追跡されることができる。好ましくは、反応経
過の決定は、旋光計中で反応溶液の光学回転度の変化を
測定することにより行われてよい。特に好ましくは、反
応経過の決定はオンラインで、反応器の副循環中での光
学回転度の測定により行われる。反応は、所望の結果
（高い変換率、基質の高いエナンチオマー過剰率）に応
じて終了されてもよい。理想の場合に反応は、５０％の
変換率で基質中の高いエナンチオマー純度で終了してい
る。
り簡単に追跡されることができる。好ましくは、反応経
過の決定は、旋光計中で反応溶液の光学回転度の変化を
測定することにより行われてよい。特に好ましくは、反
応経過の決定はオンラインで、反応器の副循環中での光
学回転度の測定により行われる。反応は、所望の結果
（高い変換率、基質の高いエナンチオマー過剰率）に応
じて終了されてもよい。理想の場合に反応は、５０％の
変換率で基質中の高いエナンチオマー純度で終了してい
る。
【００４９】有利に反応は、例えば、基質若しくは生成
物を酵素から分離することにより、例えば水相の抽出又
はろ過により終了される。反応の停止は、酵素の失活に
より、例えば熱的又は化学的な変性によって行ってもよ
い。
物を酵素から分離することにより、例えば水相の抽出又
はろ過により終了される。反応の停止は、酵素の失活に
より、例えば熱的又は化学的な変性によって行ってもよ
い。
【００５０】反応が反応溶液の繰り返される連続ポンプ
輸送により、酵素で充填された容器により実施される場
合には（特に好ましい方法操作）、反応は有利に循環の
終了後に終了される。
輸送により、酵素で充填された容器により実施される場
合には（特に好ましい方法操作）、反応は有利に循環の
終了後に終了される。
【００５１】分割されない純粋なエナンチオマーの単離
は、有利に反応の際に生じる副生物及び溶剤の分離によ
り行われる。
は、有利に反応の際に生じる副生物及び溶剤の分離によ
り行われる。
【００５２】１，３−ジオキソラン−４−オン環又は
１，３−オキサチオラン−５−オン環の開裂の際に生じ
る遊離カルボニル化合物Ｒ１ＣＯＲ２及び酸誘導体ＨＸ
ＣＲ３Ｒ４ＣＯＮｕは、反応溶液から簡単な物理的操作
により分離されることができる。有利にこれは蒸留によ
り行われる。
１，３−オキサチオラン−５−オン環の開裂の際に生じ
る遊離カルボニル化合物Ｒ１ＣＯＲ２及び酸誘導体ＨＸ
ＣＲ３Ｒ４ＣＯＮｕは、反応溶液から簡単な物理的操作
により分離されることができる。有利にこれは蒸留によ
り行われる。
【００５３】更に、分子中の別の官能基の開裂の際に形
成される別の分解生成物は、簡単に分離されることがで
きる。有利にこれは蒸留により行われる。
成される別の分解生成物は、簡単に分離されることがで
きる。有利にこれは蒸留により行われる。
【００５４】好ましくは、まず最初に低沸点化合物が蒸
留により分離される。意外なことに、副生物としてエス
テルジオキソラノン（Ｘ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０）のラセミ化合物分割の際に生
じるアルコール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ）が、好
ましくは水での簡単な抽出により分離されることが見出
された。
留により分離される。意外なことに、副生物としてエス
テルジオキソラノン（Ｘ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２
−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０）のラセミ化合物分割の際に生
じるアルコール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ）が、好
ましくは水での簡単な抽出により分離されることが見出
された。
【００５５】酵素的反応の際に生じるカルボニル化合物
は、ラセミ体の１，３−ジオキソラン−４−オン化合物
若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン化合物の合
成の際の重要で高価な前駆物質である。これらは、化学
薬品及び費用を節約するために、好ましくは１，３−ジ
オキソラン−４−オン類若しくは１，３−オキサチオラ
ン−５−オン類の合成において使用される（図式１参
照）。
は、ラセミ体の１，３−ジオキソラン−４−オン化合物
若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン化合物の合
成の際の重要で高価な前駆物質である。これらは、化学
薬品及び費用を節約するために、好ましくは１，３−ジ
オキソラン−４−オン類若しくは１，３−オキサチオラ
ン−５−オン類の合成において使用される（図式１参
照）。
【００５６】
【化９】
【００５７】図式１：略示的な１，３−ジオキソラン−
４−オン類のラセミ化合物分割の際に生じるカルボニル
化合物の返送以下の例は、本発明を更に説明するのに役
立つ。
４−オン類のラセミ化合物分割の際に生じるカルボニル
化合物の返送以下の例は、本発明を更に説明するのに役
立つ。
【００５８】
【実施例】例１：（＋）−（Ｒ）−２−メチルプロパン
酸（４−オキソ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メ
チルエステル（バッチ法） １Ｌの四つ口フラスコ中に、ラセミ体の２−メチルプロ
パン酸（４−オキソ−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチルエステル５０．０ｇ（０．２７mol）（Ｘ＝
Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝ＣＨ２−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２；Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）を、ＭＴＢＥ １８５ｍＬ
及びメタノール１８５ｍＬ（Ｎｕ＝ＯＣＨ ３）からなる
混合物中に溶解させる。この溶液に、Novozym（Ｒ） 43
5 ２．６ｇを添加し、かつ混合物を激しく撹拌する。
酸（４−オキソ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メ
チルエステル（バッチ法） １Ｌの四つ口フラスコ中に、ラセミ体の２−メチルプロ
パン酸（４−オキソ−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチルエステル５０．０ｇ（０．２７mol）（Ｘ＝
Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝ＣＨ２−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２；Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）を、ＭＴＢＥ １８５ｍＬ
及びメタノール１８５ｍＬ（Ｎｕ＝ＯＣＨ ３）からなる
混合物中に溶解させる。この溶液に、Novozym（Ｒ） 43
5 ２．６ｇを添加し、かつ混合物を激しく撹拌する。
【００５９】四つ口フラスコにはバイパス系を介して旋
光計が接続されており、これを用いて反応経過を溶液の
光学回転度の測定に基づき追跡する。所望のエナンチオ
マー純度（キラル−ＧＣによる反応追跡）に到達した際
に、反応終了のために、反応混合物を溶解していない酵
素からろ別する。引き続き、反応混合物を真空下に濃縮
する。引き続き、残留物をＭＴＢＥ １００ｍＬ中に取
り、かつ水各１００ｍＬで２回洗浄する。有機相をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空下に溶剤を除去す
る。粗生成物の精製を蒸留により行う。
光計が接続されており、これを用いて反応経過を溶液の
光学回転度の測定に基づき追跡する。所望のエナンチオ
マー純度（キラル−ＧＣによる反応追跡）に到達した際
に、反応終了のために、反応混合物を溶解していない酵
素からろ別する。引き続き、反応混合物を真空下に濃縮
する。引き続き、残留物をＭＴＢＥ １００ｍＬ中に取
り、かつ水各１００ｍＬで２回洗浄する。有機相をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ついで真空下に溶剤を除去す
る。粗生成物の精製を蒸留により行う。
【００６０】収量： １０．３ｇ（０．０５mol；２０
％） 沸点： ５５℃（０．０２mbar） ［α］Ｄ ２０＝＋１９．８（ニート）；ｅｅ＞９８％ 例２：（＋）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸（４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルエステ
ル（カラム法） サーモスタットを備えた０．６Ｌのガラスフラスコ中
に、ラセミ体の２−メチルプロパン酸（４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルエステル５
０．０ｇ（０．２７mol）（Ｘ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝
ＣＨ２−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ３、Ｒ４
＝Ｈ）を、ＭＴＢＥ １８５ｍＬ及びメタノール１８５
ｍＬ（Ｎｕ＝ＯＣＨ３）からなる混合物中に溶解させ
る。別個のガラスカラム中へNovozym（Ｒ） 435 １．３
ｇを充填し、かつチューブ系を介して基質−溶剤混合物
をガラスカラムにポンプ輸送する（流量６００ｍＬ／
ｈ）。
％） 沸点： ５５℃（０．０２mbar） ［α］Ｄ ２０＝＋１９．８（ニート）；ｅｅ＞９８％ 例２：（＋）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸（４−オ
キソ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルエステ
ル（カラム法） サーモスタットを備えた０．６Ｌのガラスフラスコ中
に、ラセミ体の２−メチルプロパン酸（４−オキソ−
１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルエステル５
０．０ｇ（０．２７mol）（Ｘ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝
ＣＨ２−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｒ３、Ｒ４
＝Ｈ）を、ＭＴＢＥ １８５ｍＬ及びメタノール１８５
ｍＬ（Ｎｕ＝ＯＣＨ３）からなる混合物中に溶解させ
る。別個のガラスカラム中へNovozym（Ｒ） 435 １．３
ｇを充填し、かつチューブ系を介して基質−溶剤混合物
をガラスカラムにポンプ輸送する（流量６００ｍＬ／
ｈ）。
【００６１】反応（〜２５時間後）を停止するために、
再循環を終了し、粗生成物を例１に記載されたようにし
て精製する。
再循環を終了し、粗生成物を例１に記載されたようにし
て精製する。
【００６２】例３〜８：以下の例を、例１の手順に相応
して実施した。
して実施した。
【００６３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルフレート ポップ ドイツ連邦共和国 ウンターハッヒング ビュルガーマイスター−プレン−シュトラ ーセ ８ (72)発明者 ユルゲン シュトーラー ドイツ連邦共和国 プラッハ ミヒル−ラ ング−ヴェーク ９ (72)発明者 ヘルマン ペーターゼン ドイツ連邦共和国 ブルクハウゼン カー ル−グロス−シュトラーセ 11 (72)発明者 アンドレア ギルヒ ドイツ連邦共和国 マウエルン ベルクシ ュトラーセ 11ベー (72)発明者 ヨドカ ロッキンガー−メヒレム ドイツ連邦共和国 ギルヒング メギンハ ルトシュトラーセ 52 Ｆターム(参考） 4B064 AE45 AE50 CA21 CB02 CD04 CD06 CE01 CE08 DA01 DA11 4D056 AB18 AB19 AC06 4D076 AA01 BB03
Claims (14)
- 【請求項１】 鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキソラ
ン−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−
５−オン誘導体を製造する方法において、鏡像異性の
１，３−ジオキソラン−４−オン誘導体若しくは１，３
−オキサチオラン−５−オン誘導体を含有する混合物及
び加水分解に有効な酵素を、求核試薬の存在で接触さ
せ、一方のエナンチオマーの１，３−ジオキソラン−４
−オン環若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン環
を、加水分解に有効な酵素により開裂させ、一方のエナ
ンチオマーの開裂が行われた後に１，３−ジオキソラン
−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５
−オン誘導体の開裂されないエナンチオマーを単離する
ことを特徴とする、鏡像異性的に純粋な１，３−ジオキ
ソラン−４−オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラ
ン−５−オン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 鏡像異性の１，３−ジオキソラン−４−
オン誘導体若しくは１，３−オキサチオラン−５−オン
誘導体を含有する混合物を、エステル結合の開裂を可能
にする酵素を用いて、求核試薬（ＮｕＨ）の存在で、以
下の反応式 【化１】 ［式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、かつ基Ｒ１及びＲ２
は同じではなく、かつ互いに独立してＨ、置換又は非置
換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロア
リール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−ア
リール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
ロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−
アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１ ８−
ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ
１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ６〜
Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ ３〜Ｃ８−シクロ
アルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、ＣＲ８Ｒ９−
Ｏｎ−（ＣＯ）ｍ−Ｒ１０の群から選択されており、か
つ基Ｒ３及びＲ４は互いに独立して、置換又は非置換の
Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリー
ル、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロア
リール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ １８−アリ
ール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテ
ロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１８
−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８
−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ６〜Ｃ
１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６
〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニ
ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ
アルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から選択さ
れているか、又は基Ｒ３及びＲ４は、これらが結合して
いる炭素と一緒になって、非置換若しくは置換の又はへ
テロ原子を有するシクロアルキリデンを形成し、かつＮ
ｕはＯＲ５、ＳＲ５又はＮＲ６Ｒ７を表し、その際、基
Ｒ５はＨ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１８−アルキル、
Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニ
ル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−ア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１ ８−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アル
ケニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−Ｃ ２〜Ｃ１８
−アルケニルの群から選択されており、かつ基Ｒ６及び
Ｒ７は互いに独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ
１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ
１８−ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ１
〜Ｃ１ ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリール−
Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール−Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロアリー
ル−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から選択されてお
り、かつ基Ｒ８及びＲ９は互いに独立して、置換又は非
置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘテロ
アリール、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８−ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ１８−アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１８−
アリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１８−ヘ
テロアリール−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ １８
−アリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１８
−ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ１〜
Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ１８−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニル、Ｃ６
〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、
Ｃ６〜Ｃ１８−アリールオキシ−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキル−Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シ
クロアルキル−Ｃ２〜Ｃ１８−アルケニルの群から選択
されているか、又は基Ｒ８及びＲ９はこれらが結合して
いる炭素と一緒になって、非置換若しくは置換の又はへ
テロ原子を有するシクロアルキリデンを形成し、かつｍ
及びｎは互いに独立して０又は１を表し、かつ基Ｒ１０
は次のものが当てはまる：ｍ＝０である場合には、基Ｒ
１０は置換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ
２〜Ｃ１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニ
ル、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１８−アリール、Ｃ３〜
Ｃ１８−ヘテロアリール、置換又は非置換のシラアルキ
ル又はシラアリールから選択されており、かつｍ＝１で
ある場合には、基Ｒ１０は置換又は非置換のアリール、
置換又は非置換の、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１８−アルケニル又はＣ２〜Ｃ１８−アルキニルの群か
ら選択されている］のように開裂させる、請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 加水分解に有効な酵素がリパーゼ又はエ
ステラーゼである、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 酵素を直接にか又は固定化物として使用
する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 酵素とジオキソラノン／オキサチオラノ
ン−誘導体との比が、酵素とジオキソラノン／オキサチ
オラノン−誘導体との間のモル比として計算して、１：
１０００〜１：５０００００００である、請求項１から
４までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 求核試薬が酸素含有の求核試薬である、
請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 酸素含有の求核試薬が非分枝鎖の低級ア
ルコール又は水である、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 非分枝鎖の低級アルコールがメタノール
又はエタノールである、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 助溶剤の存在で実施する、請求項１から
８までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 助溶剤を、脂肪族炭化水素、芳香族炭
化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、
エステル若しくはアセトニトリル又は上記化合物の混合
物の群から選択する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 反応を０〜７５℃の温度で実施する、
請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 反応を１０分間ないし７日間までで実
施する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１３】 開裂されないエナンチオマーの単離
を、反応の際に生じる副生物及び溶剤の分離により行
う、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１４】 副生物を抽出及び蒸留により分離す
る、請求項１３記載の方法。
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