JP4975450B2 - エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法 - Google Patents
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Description
式中、Rはシアノまたはシアノ基に変換することができる基であり、点線は二重結合または単結合を表し、Halはハロゲンであり、Zはジメチルアミノメチル基であるか、またはZはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり、WはOまたはSであり、そしてYは結合、O、SまたはNHであり、R1は、いずれも場合によりC1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノ、ジ-(C1-10-アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1-10-アルキル、C2-10-アルケニルまたはC2-10-アルキニルであるか、またはR1は、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかが場合によりC1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノおよびジ-(C1-10-アルキル)アミノから選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよいアリールである、前記化合物またはその塩、
および/または、式
a)前記の式(IV)の化合物および式(II)のジオールを含む混合物を、環状無水物、または式
式中、Xが-(CHR’’’)n-であり、nが0〜2であり;
そしてR’, R’’およびR’’’が、各アリールがC1-6-アルキルで置換されていてもよい、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、C1-6-アシルオキシ、アリール-CO-Oから独立して選択されるか、または式(Ia)の無水物におけるR’およびR’’が一緒に、R4およびR5が独立して水素またはC1-6-アルキルである-O-CR4R5-O-を形成するか、または式(Ib)の無水物におけるR’およびR’’が隣接し、そしてそれらが結合する2つの炭素原子とともにベンゼン環を形成し;
Q1およびQ2のうちの一方が窒素であり、他方が炭素であるか、または両方が炭素であり;
Aが、C1-6-アルキレン、フェニレンまたはナフチレン基が場合により1回またはそれ以上C1-6-アルキルで置換されていてもよい、C1-6-アルキレン、フェニレンまたはナフチレンである、
前記イミドと反応させて、式(IV)の化合物、および式
式中、R、ZおよびHalが上述のように定義され、そしてVが-CHR’-X-CR’’-COOH、-X-CHR’’ -CO-NH-A-COOH、- CHR’’-X-CO-NH-A-COOH、またはR’、R’’、XおよびAが上述のように定義される以下の式
b)以下の方法:
i)式(V)の酸またはその塩を反応混合物から沈殿させ、そして式(V)の化合物またはその塩の沈殿物を該反応混合物から分離して、場合により、それに続いて式(IV)の化合物またはその塩を該反応混合物から単離する方法;
ii)有機溶剤と水性溶剤との間に分配することにより、式(IV)の化合物を有機相に溶解させ、一方、式(V)の化合物を水相に溶解させ、この相を分離し、そして場合により、式(IV)の化合物またはその塩の単離および/または式(V)の化合物またはその塩の単離を行う方法;
iii)式(V)の化合物を塩基性樹脂に吸着させ、式(IV)の化合物を含む溶剤を該樹脂から分離し、式(V)の化合物を塩基性樹脂から脱着させ、そして場合により、式(IV)の化合物またはその塩の単離および/または式(V)の化合物またはその塩の単離を行う方法、
からなる群から選択される方法により、式(V)のエステルから式(IV)の化合物を分離する工程、
を含む前記方法に関する。
式(II)、(IV)、(V)および(VI)に関連して使用される場合に、「エナンチオマー」、「R-エナンチオマー」、「S-エナンチオマー」、「R-体」、「S-体」、「R-ジオール」および「S-ジオール」という語句は、4-Hal-フェニル基が結合する炭素原子の周囲の基の配向(orientation)を表す。
式中、XはOまたはSであり;WはOまたはSであり;UはOまたはSであり、Vはハロゲンであり;
R0は、その全てが場合により、C1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノ、ジ-(C1-10-アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロアリールから選択される置換基で1回またはそれ以上置換されてもよいC1-10-アルキル、C2-10-アルケニルまたはC2-10-アルキニルであるか、またはR0は、アリールおよびヘテロアリール基のいずれもが、場合によりC1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、 ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノおよびジ-(C1-10-アルキル)アミノから選択される置換基で1回またはそれ以上置換されてもよいアリールであり;
R1はR0に関して定義されるとおりであり;
R2はR0に関して定義されるとおりであるか、またはR2は適当な不可逆的アシル供与基であり;
または、R0およびR1は一緒に、3〜5個の炭素原子の連鎖を形成し;
ただし、XがSである場合には、WおよびUはSでないことを条件とする。
HPLC解析条件(変換率に関して):
カラム:Lichrospher RP-8カラム、250×4 mm(粒度5μm)
溶出液:以下のように製造したMeOH/水緩衝液:1.1 mlのEt3Nを150 mlの水に添加し、10% H3PO4(水溶液)をpH=7まで添加して、水を全量が200 mlになるまで添加した。該混合物を1.8 LのMeOHに添加した。
温度:35℃
流速:1 mL/分
圧力:16.0 MPa
検出:UV 254 nm
注入容量:10マイクロL
変換率(%)= P/(S+P) ×100、(P:生成物の量、S:残った基質の量)。
カラム:250 × 4.6 mm(粒度5μm)の容量を有するDaicel ADカラム
移動相:二酸化炭素
修飾剤(Modifier):ジエチルアミン(0.5%)およびトリフルオロ酢酸(0.5%)を含むメタノール
修飾剤勾配:4分間で1〜2%
4分間で2〜4%
4分間で4〜8%
4分間で8〜16%
4分間で16〜32%
1.62分間で32〜45%
温度:常温(Ambient temperature)
流速:2 mL/分
圧力:20 mPa
検出:UV 230 nmおよび254 nm
注入容量:10 マイクロL
光学純度(%ee) = (A-B) / (A+B) ×100、(AおよびBは対応する立体異性体を表す、A>B)
E-値= ln ((1-c/100) × (1-Es/100)) / ln ((1-c/100) ×(1+Es/100))
(c:変換率、Es:残った基質の光学純度)。
(S)-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボニトリルシュウ酸水素塩
50 ml のテトラヒドロフランにおける3,7 gの4-[(S)-4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンゾニトリルおよび6.3 gの酪酸5-シアノ-2-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-ベンジルエステル (R/S = 3:1)の混合物に、1.2 g (1.1当量)の無水コハク酸を添加した。室温で一晩撹拌した。沈殿したコハク酸モノ-{5-シアノ-2-[(S)-4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-ベンジル}エステルをろ過(filtered off)し、冷テトラヒドロフランで洗浄することにより3.1 gのエステル(純度98%)を得た。結晶をオーブンで乾燥し、引き続き50 mlのジメチルホルムアミド無水物に溶解した。該溶液に1.1 gのNaH(油中における60%の懸濁液)を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチ(quenched)し、50 mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を50 mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残った油状物を14 mlのアセトンに溶解し、630 mgのシュウ酸を添加した。室温で1時間撹拌した後に、沈殿した結晶をろ過し、冷アセトンで洗浄することにより、2.02 gのエスシタロプラムシュウ酸水素塩(ee-値 95%)を得た。
(実施例1に使用される混合物の製造)
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンゾニトリル
1,4-ジオキサン無水物(142,5 ml)におけるラセミ体4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンゾニトリル(29 mmol、10 g)およびビニルブチレート(58 mmol、7.5 ml)にリポタンパク質リパーゼ・シュードモナス(pseudomonas sp.)(160 U、250 mg) を添加した。反応を50℃に加熱し、引き続きHPLCを行った。192時間後、41%の変換において、250 mgのリパーゼを添加した。504時間後、63%の変換において、反応を停止した。酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、引き続き超臨界流体クロマトグラフィーで分析した。得られたee-値 ((S-ジオール) = 95% (S-ジオール/R-ジオール = 40:1)。
Claims (25)
- 以下の式
式中、Rはシアノ、ハロゲン、nが0〜8であるCF3-(CF2)n-SO2-O-、-OH、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR5、-CHNOH、-COOR6、-CONR6R7 (ここで、R 5 は水素またはC 1-6 -アルキルカルボニルであり、R 6 およびR 7 は水素、置換されていてもよいC 1-6 -アルキル、アリール-C 1-6 -アルキルまたはアリールから選択される)または式
点線は二重結合または単結合を表し、
Halはハロゲンであり、
Zはジメチルアミノメチル基であるか、またはZは-CH2-L、-CH2-NO2、-MgHal、シアノ、アルデヒド、-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CH2-NHCH3、-CH2-NH2、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R12)(A1R13)、-COOR17 、-CH2-CO-NH2、-CH=CH-R18または-CONHR19であって、Pgはアルコール基のための保護基であり、Pg1およびPg2はアミノ基のための保護基であり、R12およびR13はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニルおよびアルキルで置換されていてもよいアリールまたはアラルキル基から独立して選択されるか、またはR12およびR13は一緒に2〜4個の炭素原子の炭素鎖を形成し、R 17 およびR18はそれぞれ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルキニルおよびC1-6-アルキルで置換されていてもよいアリールまたはアリール-C1-6-アルキルから独立して選択され、R19は水素またはメチルであり、A 1 はOおよびSから選択され;Lは脱離基であり、
WはOまたはSであり、
Yは結合、O、SまたはNHであり、そして
R1は、C1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノ、ジ-(C1-10-アルキル)アミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1-10-アルキル、C2-10-アルケニルまたはC2-10-アルキニルであるか、またはR1は、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかが場合によりC1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C1-10-アルコキシ、C1-10-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-10-アルキルアミノおよびジ-(C1-10-アルキル)アミノから選択される置換基により1回またはそれ以上置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、前記化合物またはその塩、または、式
a)前記の式(IV)の化合物又はその塩および式(II)のジオールまたはその塩を含む混合物を、式
式中、Xが-(CHR’’’)n-であり、nが0〜2であり;
そしてR’, R’’およびR’’’が、各アリールがC1-6-アルキルで置換されていてもよい、水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、C1-6-アシルオキシ、アリール-CO-Oから独立して選択されるか、または式(Ia)の無水物におけるR’およびR’’が一緒に、R4およびR5が独立して水素またはC1-6-アルキルである-O-CR4R5-O-を形成するか、または式(Ib)の無水物におけるR’およびR’’が隣接し、そしてそれらが結合する2つの炭素原子とともにベンゼン環を形成し;
Q1およびQ2のうちの一方が窒素であり、他方が炭素であるか、または両方が炭素であり;
Aが、C1-6-アルキレン、フェニレンまたはナフチレン基が場合により1回またはそれ以上C1-6-アルキルで置換されていてもよい、C1-6-アルキレン、フェニレンまたはナフチレンである、
前記環状無水物またはイミドと反応させて、式(IV)の化合物またはその塩、および式
式中、R、ZおよびHalが上述のように定義され、そしてVが-CHR’-X-CR’’-COOH、-X-CHR’’ -CO-NH-A-COOH、- CHR’’-X-CO-NH-A-COOH、またはR’、R’’、XおよびAが上述のように定義される以下の式
b)以下の方法:
i)式(V)の化合物またはその塩を反応混合物から沈殿させ、そして式(V)の化合物またはその塩の沈殿物を該反応混合物から分離して、場合により、それに続いて式(IV)の化合物またはその塩を該反応混合物から単離する方法;
ii)有機溶剤と水性溶剤との間に分配することにより、式(IV)の化合物またはその塩を有機相に溶解させ、一方、式(V)の化合物またはその塩を水相に溶解させ、この相を分離し、そして場合により、式(IV)の化合物またはその塩の単離および/または式(V)の化合物またはその塩の単離を行う方法;
iii)式(V)の化合物またはその塩を塩基性樹脂に吸着させ、式(IV)の化合物を含む溶剤を該樹脂から分離し、式(V)の化合物またはその塩を塩基性樹脂から脱着させ、そして場合により、式(IV)の化合物またはその塩の単離および/または式(V)の化合物またはその塩の単離を行う方法、
からなる群から選択される方法により、式(V)の化合物またはその塩と式(IV)の化合物またはその塩を分離する工程を含み、
上記化合物(IV)はR-エナンチオマーを50%以上含み、上記化合物(II)はS-エナンチオマーを50%以上含むものであり、上記b)工程において、式(V)の化合物のS-エナンチオマーまたは式(V)の化合物のS-エナンチオマーを50%以上含む式(V)の化合物のエナンチオマー混合物と、式(IV)の化合物のR-エナンチオマーまたは式(IV)の化合物のR-エナンチオマーを50%以上含む式(IV)の化合物のエナンチオマー混合物を分離する、前記方法。 - 式(V)の化合物と式(IV)の化合物の分離が、式(V)の化合物を反応混合物から沈殿させ、そして式(V)の化合物の沈殿物を該反応混合物から分離して、場合により、それに続いて式(IV)の化合物またはその塩を該反応混合物から単離することにより行われる、請求項1記載の方法。
- R’、R’’およびR’’’が水素およびC1-6-アルキルから独立して選択され、そしてQ1およびQ2が両方とも炭素である、請求項1または2のいずれか1つに記載の方法。
- 式(V)の化合物のS-エナンチオマーと、式(IV)の化合物のR-エナンチオマー、または式(IV)の化合物のR-エナンチオマーを50%以上含む式(IV)の化合物のエナンチオマー混合物を分離する、請求項3記載の方法。
- 式(V)の化合物のS-エナンチオマーと、式(IV)の化合物のR-エナンチオマーを分離する、請求項4記載の方法。
- Halがフルオロであり、Rがハロゲンまたはシアノである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- 点線が単結合を表す、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- Zがジメチルアミノメチルである、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
- 無水物が式(Ia)の化合物である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 無水物が無水コハク酸またはグルタル酸無水物である、請求項9記載の方法。
- 無水物が式(Ib)の化合物である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 無水物が無水フタル酸である、請求項11記載の方法。
- 試薬が式(Ic)のイミドである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- イミドがフェニル環においてカルボキシル基で置換されているN-フェニル-スクシンイミドである、請求項13記載の方法。
- 式(IV)の化合物におけるYが結合である、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
- 式(IV)の化合物におけるYがOまたはSである、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
- 式(IV)の化合物におけるYがOである、請求項16記載の方法。
- 式(IV)の化合物におけるYがNHである、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
- R1が、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4-アルキルアミノおよびジ-(C1-4-アルキル)アミノから選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよいC1-4-アルキル、C2-4-アルケニルまたはC2-4-アルキニルから選択される、請求項15〜18のいずれか1つに記載の方法。
- R1が、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-3-アルキルアミノおよびジ-(C1-3-アルキル)アミノから選択される置換基で1回またはそれ以上置換されていてもよいC1-3-アルキル、C2-3-アルケニルまたはC2-3-アルキニルから選択される、請求項19記載の方法。
- R1がC1-4-アルキルである、請求項19記載の方法。
- R1がC1-3-アルキルである、請求項20記載の方法。
- R1がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項22記載の方法。
- 式(II)および(IV)の化合物またはその塩の混合物が選択的な酵素的アシル化または選択的な酵素的脱アシル化により製造される、請求項1〜23のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか1つに記載の方法を含む、エスシタロプラムの製造方法。
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