CN1918112A - 分离可用于制备艾司西酞普兰的中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分离和离析4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈的酰化衍生物的方法，其通过让4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈和它的酰化衍生物的混合物与一种化合物起反应来进行，所述反应能形成包括羧酸基团的4－[(S)－4－二甲氨基－1－(4－氟苯基)－1－羟丁基]－3－羟甲基苄腈的衍生物。一旦形成了包括羧酸基团的酰化衍生物，它就会沉淀，并且可以容易地从所述反应混合物中分离。
Description
本发明涉及用于制备光学活性中间体的新方法，该中间体可用于制备艾司西酞普兰(escitalopram)。
发明背景
西酞普兰(Citalopram)是众所周知的抗抑郁药物，这种药物业已上市一些年。
它是选择性的、中枢作用5-羟色胺(5-羟色胺；5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。
西酞普兰最初公开于DE 2,657,013中，相当于US 4,136,193。该专利出版物尤其(i.a.)概述了从相应的5-溴-衍生物制备西酞普兰的方法，这通过在合适的溶剂中与氰化亚铜起反应，并且通过对5-溴-phtalane进行烷基化来进行。
美国专利号4,943,590相当于EP-B1-347 066，描述了制备艾司西酞普兰(西酞普兰的S-对映体)的两种方法。这两种方法都使用具有下式的外消旋二醇
作为原材料。根据第一种方法，使所述式(I)的二醇与对映体纯的酸衍生物起反应，所述衍生物如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酰氯，以形成非对映体酯混合物，所述混合物通过HPLC或分级结晶进行分离，于是将具有正确立体化学的酯对映体选择性地转化成艾司西酞普兰。根据第二种方法，通过和对映体纯的酸，如(+)-二-对甲苯酰酒石酸立体选择性地结晶，将式(II)的二醇分离成对映体，于是具有所述式(II)的二醇的S-对映体被对映体选择性地转化成艾司西酞普兰。
艾司西酞普兰现在已作为抗抑郁药物开发。因此，需要改进制备艾司西酞普兰的方法。
业已发现具有上述式(I)的二醇的S-对映体以及它的酰化衍生物可以通过如下方法制备：对外消旋二醇中的伯羟基进行选择性酶促酰化，以获得式(I)的S-二醇或它的酰化衍生物，其具有高的光学纯度，另外，所获得的对映体可以通过让所述式(I)的二醇与一种化合物起反应来有效分离，所述反应能形成包括羧酸基团的所述式(I)的二醇的衍生物。一旦形成了所述衍生物它就会沉淀，并且可以容易地从反应混合物中分离。
本发明
因此本发明的一个目的涉及从包含式(IV)的化合物和式(II)的二醇的混合物中分离和纯化具有下式的化合物
其中，R是氰基或可以转化成氰基的基团，虚线表示双键或单键，Hal是卤素，Z是二甲氨基甲基，或Z是可以转化成二甲氨基甲基的基团，W是O或S，而Y是键、S或NH，R1是C1-10-烷基、C2-10-链烯基或C2-10-炔基，它们都任选地用选自下列一组的一个或多个取代基取代：C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10-烷基氨基、二-(C1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R2是芳基，其中，芳基和杂芳基中的任意一个任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10-烷基氨基、二-(C1-10-烷基)氨基，或其盐
和/或具有下式的二醇
其中，R、Z、Hal和虚线是如上文所定义的，或其盐的方法，其包括：
a)让包括式(IV)的化合物和式(II)的二醇的所述混合物与具有下式的环酐或二酰亚胺起反应
其中，X是-(CHR)n-，其中，n是0-2；
并且R′、R″和R独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、C1-6-酰氧基、芳基-CO-O，其中，每一个芳基可以用C1-6-烷基取代，或所述式(Ia)的酐中的R′和R″一起是-O-CR4R5-O-，其中，R4和R5独立地是氢或C1-6-烷基，或式(Ib)的酐中的R′和R″是靠近的，并且连同它们附着的两个碳原子形成苯环；
Q1和Q2中的一个是氮，而另一个是碳，或者两者都是碳；
A是C1-6-亚烷基、亚苯基或亚萘基，其中，C1-6-亚烷基、亚苯基或亚萘基任选地用C1-6-烷基取代一次或多次；
以形成式(IV)的化合物和具有下式的酯的混合物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，而V是-CHR′-X-CR″-COOH、-X-CHR″-CO-NH-A-COOH、-CHR″-X-CO-NH-A-COOH或
其中，R′、R″、X和A是如上文所定义的；
b)通过选自下列一组的方法从式(V)的酯中分离式(IV)的化合物：
i)让式(V)的酸或其盐从反应混合物中沉淀，并且从反应混合物中分离式(V)的化合物或其盐的沉淀，任选随后从所述反应混合物中分离式(IV)的化合物或其盐；
ii)在有机溶剂和水溶剂之间进行分配，由此式(IV)的化合物溶解在有机相中，而式(V)的化合物溶解在水相中，分离所述相，并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物或其盐；和
iii)将式(V)的化合物吸附在基础树脂上，从所述树脂中分离含有式(IV)的化合物的溶剂，从基础树脂上脱附式(V)的化合物，并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物或其盐。
本发明的第二个目的涉及生产艾司西酞普兰的方法，其包括上文所描述的方法。
根据本发明的一种具体实施方案，式(II)的一种对映体是从另一种形对映体的式(IV)的化合物中分离的。
根据本发明的一种实施方案，式(V)的化合物的S-对映体或包括超过50％的式(V)的化合物的S-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体或从包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的R-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物中分离的。
根据本发明的具体实施方案，式(V)的化合物的S-对映体是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体或从包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的R-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物中分离的。
根据本发明的更具体的实施方案，式(V)的化合物的S-对映体是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体中分离的。
根据本发明的另一种实施方案，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体或包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的S-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物是从式(V)的化合物的R-对映体或从包括超过50％的式(V)的化合物的R-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物中分离的。
根据本发明的具体实施方案，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体是从式(V)的化合物的R-对映体或从包括超过50％的式(V)的化合物的R-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物中分离的。
根据更具体实施方案，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体是从式(V)的化合物的R-对映体中分离的。
根据本发明的一个具体实施方案，所使用的制剂是式(Ia)的化合物，合适的是琥珀酐或戊二酐。
根据另一种具体实施方案，所使用的制剂是式(Ib)的化合物，合适的是邻苯二甲酸(phtalic acid)酐。
根据第三种实施方案，所述制剂是式(Ic)的二酰亚胺，合适的是在苯环上用羧基取代的N-苯基-琥珀酰亚胺。
根据本发明的另一种实施方案，以S-对映体形式获得的式(V)的化合物中的R基团被任选地转化成氰基，所获得的式(V)的化合物中的Z基团被任选地转化成二甲氨基甲基，Hal被任选地转化成氟基和/或将表示双键的虚线任选地转化成单键，按任意顺序进行；然后将式(V)的化合物转化成具有下式的艾司西酞普兰或其衍生物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，这通过用碱处理来进行，任选地随后按任意顺序将R基团转化成氰基，将Z基团转化成二甲氨基甲基，将Hal转化成氟基，并且将表示双键的虚线转化成单键；任选地随后将式(VI)的艾司西酞普兰或其衍生物转化成它的盐。
根据本发明的另一种实施方案，以S-对映体形式获得的式(IV)的化合物中的R基团被任选地转化成氰基，所获得的式IV的化合物中的Z基团被任选地转化成二甲氨基甲基，Hal被任选地转化成氟基和/或将表示双键的虚线任选地转化成单键，按任意顺序进行；然后将式(IV)的化合物转化成艾司西酞普兰或其衍生物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，这通过用碱处理来进行，任选地随后按任意顺序将R基团转化成氰基，将Z基团转化成二甲氨基甲基，将Hal转化成氟基，并且将表示双键的虚线转化成单键；任选地随后将式(VI)的艾司西酞普兰或其衍生物转化成它的盐。
根据本发明的最优选的实施方案，让其中的R是氰基，虚线是单键，Z是二甲氨基甲基，Hal是氟基，Y是键，并且R1是-CH2-CH2-CH3的式(II)和(IV)的化合物的混合物与其中的X是-(CH2)0-1的式(Ia)的环酐起反应，以形成式(V)的相应的S-对映体和式(IV)的R-对映体的混合物。然后用NaH处理分离的式(V)的化合物，以形成式(VI)的化合物。
被用作原材料的式(II)和(IV)的混合物优选是通过对式II的化合物进行酶促酰化制备的，其中，R是氰基，虚线是单键，Z是二甲氨基甲基，Hal是氟基，其中使用丁酸乙烯酯作酰化剂，和Candida antartica脂酶B。
发明详述
在与式(II)、(IV)、(V)和(VI)的化合物组合使用时，术语“对映体”、“R-对映体”、“S-对映体”、“R-形式”、“S-形式”、“R-二醇”和“S-二醇”表示4-Hal-苯基所附着的碳原子周围的基团的取向。
如在本文中所用的，术语C1-10-烷基表示分支的或无分支的烷基，其具有1-10个碳原子，1和10也包括在内，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基、己基和庚基。C1-6-烷基表示分支的或无分支的烷基，其具有1-6个碳原子，1和6也包括在内，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、戊基和己基。C1-4-烷基表示分支的或无分支的烷基，其具有1-4个碳原子，1和4也包括在内，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。C1-3-烷基表示分支的或无分支的烷基，其具有1-3个碳原子，1和3也包括在内，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。
类似地，C2-10-链烯基和C2-10-炔基分别表示分支的或无分支的链烯基和炔基，其具有2-10个碳原子，分别包括一个双键和一个三键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。C2-6-链烯基和C2-6-炔基分别表示分支的或无分支的链烯基和炔基，共具有2-6个碳原子，分别包括一个双键和一个三键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。C2-4-链烯基和C2-4-炔基分别表示分支的或无分支的链烯基和炔基，其具有2-4个碳原子，分别包括一个双键和一个三键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。C2-3-链烯基和C2-3-炔基分别表示分支的或无分支的链烯基和炔基，其具有2-3个碳原子，分别包括一个双键和一个三键，如乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基。
术语C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、C1-10-烷基氨基和二-(C1-10-烷基)氨基等表示这样的基团，其中，所述烷基是如上文所定义的C1-10-烷基。术语C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫代、C1-6-烷基氨基和二-(C1-6-烷基)氨基等表示这样的基团，其中，所述烷基是如上文所定义的C1-6-烷基。术语C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫代、C1-4-烷基氨基和二-(C1-4-烷基)氨基等表示这样的基团，其中，所述烷基是如上文所定义的C1-4-烷基。术语C1-3-烷氧基、C1-3-烷基硫代、C1-3-烷基氨基和二-(C1-3-烷基)氨基等表示这样的基团，其中，所述烷基是如上文所定义的C1-3-烷基。
卤素表示氟基、氯基、溴基或碘基。
如在本文中所用的，术语“反溶剂(anti-solvent)”表示这样的液体，在将它添加到溶剂-溶质系统中时，会降低溶质的溶解度。
在本发明的具体实施方案中，式(IV)的化合物从式(V)的酯的分离是通过下述方法进行的，让式(V)的酸从反应混合物中沉淀，并且从反应混合物中分离式(V)的化合物的沉淀，任选地随后从反应混合物中分离式(IV)的化合物或其盐。
在本发明的具体实施方案中，R′、R″和R独立地选自氢和C1-6-烷基，而Q1和Q2都是碳。
在本发明的具体实施方案中，式(V)的化合物的对映体混合物包括超过60％的式(V)的化合物的S-对映体，如超过70％，超过80％，超过90％，超过95％，超过98％或超过99％。
在本发明的另一种同样具体的实施方案中，式(V)的化合物的对映体混合物包括超过60％的式(V)的化合物的R-对映体，如超过70％，超过80％，超过90％，超过95％，超过98％或超过99％。
在本发明的另一种同样具体的实施方案中，式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物包括超过60％的式(V)的化合物的S-对映体，如超过70％，超过80％，超过90％，超过95％，超过98％或超过99％。
在本发明的另一种同样具体的实施方案中，式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物包括超过60％的式(V)的化合物的R-对映体，如超过70％，超过80％，超过90％，超过95％，超过98％或超过99％。
在本发明的优选实施方案中，R是卤素或氰基，最优选氰基。
在本发明的另一种优选实施方案中，Hal是氟基。
在本发明的另一种优选实施方案中，式(II)、(IV)和(V)的虚线是单键。
在另一种优选实施方案中，Z是二甲氨基甲基，或可以转化成二甲氨基甲基的基团。在优选实施方案中，Z是二甲氨基甲基。
最优选的是，Hal是氟基，R是氰基，虚线是单键，而Z是二甲氨基甲基。
根据本发明的一种实施方案，式(IV)的化合物中的Y是O或S。
根据本发明的另一种实施方案，式(IV)的化合物中的Y是NH。
不过，根据本发明的优选实施方案，式(IV)的化合物中的Y是键。
合适地是，如上述任意实施方案所定义的式(IV)的化合物中的取代基R1如下：R1是C1-6-烷基、C2-6-链烯基或C2-6-炔基，它们都任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4-烷基氨基和二-(C1-6-烷基)氨基，更合适的是R1是C1-4-烷基、C2-4-链烯基或C2-4-炔基，它们都任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-4-烷氧基、C1-4-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4-烷基氨基和二-(C1-4-烷基)氨基，优选的是R1是C1-3-烷基、C2-3-链烯基或C2-3-炔基，它们都任选地用以下基团取代一次或多次：C1-3-烷氧基、C1-3-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、(C1-3-烷基)氨基和二-(C1-3-烷基)氨基，更优选的R1是C1-3-烷基、C2-3-链烯基或C2-3-炔基，且更优选的R1是C1-3-烷基，特别是无分支的C1-3-烷基，如甲基、乙基或丙基。
本发明具体适用于分离S-或R-对映体形式的式(II)的化合物和相反的对映体形式的式(IV)的化合物，所述化合物通过在WO申请号PCT/DK/0300537，公开号WO2004/014821中所描述的酶促拆分方法获得。
因此，根据本发明的实施方案，用于所述方法的式(II)和(IV)的化合物的混合物是通过选择性酶促酰化或选择性酶促脱酰作用制备的。
本发明的一个具体优点是在形成之后，式(V)的化合物会从反应混合物中沉淀出来，且随后可以容易地分离。
本发明的另一个具体优点是(取决于所使用的式(Ia)-(Ic)的具体试剂)，它导致了这样的产物的分离和离析，所述产物可以通过用碱处理直接环合，以形成艾司西酞普兰或其衍生物。
一种对映体形式的式(II)的化合物的混合物与式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的反应可以在惰性有机溶剂中进行，如四氢呋喃，优选在这样的溶剂中进行，其中，式(V)的酸形成了沉淀，并且在一定量的具体溶剂中进行，其中，式(V)的酸形成沉淀。合适的溶剂可以由本领域技术人员确定。
可选择地，所述反应是在这样的溶剂中进行的，其中，式(V)的酸不能形成沉淀，并且在形成式(V)的化合物之后添加反溶剂，由此式(V)的酸形成沉淀。
所述反应合适地在室温(25℃)或接近室温的温度下进行。
式V的化合物合适地通过过滤或倾析从式(IV)的化合物中分离，或者通过从液体中分离固体形式的任何其他合适的方法。
当分离的式V的化合物是S-对映体时，它可以是通过在合适的有机溶剂中用碱处理直接环合的。
式(V)的S-对映体的对映体选择性环合以形成艾司西酞普兰或式(VI)的其他化合物可合适地通过用碱处理式(V)的化合物进行，所述碱如KOC(CH3)3或其他醇盐，NaH或其他氢化物，或胺，如三乙胺、乙基二异丙胺或吡啶，其在低温下在惰性有机溶剂中进行，所述有机溶剂如四氢呋喃、甲苯、DMSO、DMF、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、二烷、乙腈或二氯甲烷。这一方法可以类似于美国专利号4,943,590中所描述的方法进行。
用相同方法，对S-对映体形式并且从反应混合物中分离的式(IV)的化合物通过用碱处理进行环合。
在某些情况下，在进行环合之前，将式(IV)的化合物中的-CW-Y-R1基团或式(V)的化合物中的-CO-V基团交换成更不稳定的基团可能是有利的。所述不稳定基团(离去基团)通常可为选自甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、10-樟脑磺酰氧基、三氟乙酰氧基和三氟甲烷-磺酰氧基或卤素的基团。
通常，式(IV)或(V)的化合物随后用含水的碱进行水解，以形成式(II)的化合物，所述碱如溶于水或醇中的NaOH、KOH或LiOH或它们的混合物，然后与激活的离去基团起反应，如基团-O-SO2-A，其中，A是C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基或任选的C1-6-烷基取代的芳基或芳基-C1-6烷基，特别是甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，或三氟乙酰氯、乙酰氯，或一种形式的甲酸，如甲酸和乙酸酐在有机溶剂中的混合物，在存在有机碱的条件下进行。
优选的是，式(V)的化合物中的取代基V是可以通过用碱处理式V的化合物直接环合的取代基。最优选的是，V是-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-CH2-COOH。
在环合之后，必须提高艾司西酞普兰产物的光学纯度。所述光学纯度的提高可以按照描述于WO 03/000672中的方法通过在手性固定相上进行层析或通过使外消旋西酞普兰碱或其盐结晶获得。
按照本发明获得的式(V)和(IV)的化合物的R-对映体可用于通过在酸性环境中环合来制备外消旋西酞普兰和艾司西酞普兰，其按照WO 03/000672中描述的方法进行。用于实现酸性环合的合适的酸是无机酸、羧酸、磺酸或磺酸衍生物，更合适的是H2SO4或H3PO4。
用于本发明的分离方法的起始混合物可以通过用水解酶进行酶促酰化或脱酰作用制备，所述酶如脂酶、酯酶、酰基转移酶或蛋白酶，正如在WO申请号PCT/DK/0300537中所描述的，WO公开号为WO2004/014821。
业已发现本发明的酶促酰化可以利用来自Candida antartica的Novozyme435，来自疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyceslanuginosus)的LipoZymeTM TL IM进行，这两种都可以从NovozymesA/S公司或脂蛋白脂酶假单胞菌属(pseudomonas)物种(从洋葱伯克霍尔德氏菌(Pseudomonas Cepacia)中分离，并且可以从Fluka公司获得)，并且在使用来自Candida antartica或脂蛋白脂酶假单胞菌属物种的Novozyme 435时获得了特别好的结果。
所述“酶”或“水解酶”可以通过已知技术作为酶本身或作为细胞体固定化，并且能够以固定化形式使用。固定化可以通过本领域技术人员所公知的方法进行，例如，所述方法包括载体结合、交联、被囊化等。因此，所述水解酶能够以固定化酶或交联的酶晶体(CLEC)酶的形式使用。
上述酶还能够以含有酶的培养产物的形式使用，如含有细胞体的培养物流体，或培养的细胞体，培养产物的加工产物，和这些酶/培养产物的任何固定化形式。
还可以使用能够进行选择性酰化或脱酰作用的上面具体所述酶的突变体、变体或任何等同形式。所述变体或它的等同物可以从假单胞菌属、假丝酵母属(Candida)或嗜热丝孢菌属(Thermomyces)的各种菌株或任何其他来源中分离，或者可以通过使编码上述酶的DNA突变，从而导致所述酶的氨基酸组成改变而制备。上述酶的合适的突变体或变体是这样的变体和突变体，其中，单个的氨基酸业已被去掉或者被其他氨基酸所取代，并且变体或突变体的合适的氨基酸序列与上述酶超过60％相同，优选超过80％相同，且最优选超过90％相同。酶促酰化/脱酰作用的优选反应条件依赖于所使用的具体的酶、它是否固定化等而不同。
反应的合适温度为0-80℃，更优选20-60℃，或更优选30-50℃。
要使用的酶的量没有具体的限制，不过通常为0.01-1.0，优选0.02-0.5，且更优选0.02-0.3，它是相对底物的重量比率。
所述反应可以以分批法进行，或者它能够以连续法进行。所述酶可以重复地或连续地在多个批次中使用。反应时间没有具体限制，并且取决于所使用的酶和生产方法的规模和类型(分批的或连续的)。
根据WO申请号PCT/DK/0300537，它是以WO2004/014821公开的，用于酶促酰化的酰化剂可以是具有下式的制剂
或具有式R1-N＝C＝O的异氰酸酯或具有式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯；
其中，X是O或S；W是O或S；U是O或S，V是卤素；
R0是C1-10-烷基、C2-10-链烯基或C2-10-炔基，它们都任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10烷基氨基、二-(C1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R0是芳基，其中，芳基和杂芳基中的任意一个任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10-烷基氨基和二-(C1-10-烷基)氨基；
R1的定义与R0相同；
R2的定义与R0相同，或R2是合适的不可逆的酰基供体基团；
或R0和R1共同形成了3-5个碳原子的链；
其前提是当X是S时，W和U不是S。
优选的是，在式(IIIa)的化合物中U是O。
优选的是，在任何上述酰化剂中W是O。
优选的是，在任何上述酰化剂中X是O。
优选的是，R1和R0是C1-3-烷基，具体是无分支的C1-3-烷基，如甲基、乙基或丙基，并且优选地R2是C1-3-烷基，用卤素取代一次或多次，或R2是C2-3-链烯基，且最优选地R2是C2-3-链烯基，如乙烯基。
优选的酰化剂是丁酸乙烯酯。
以具有下式的化合物作为起始材料进行酶促脱酰作用，
其中，R、Z、W、Y、Hal、虚线和R1是如上文所定义的，
在用于进行酶促脱酰作用的起始材料中，合适的R1是C1-10-烷基，优选地是无分支的C1-10-烷基，最优选的R1是无分支的C4-10-烷基。
选择性酶促酰化是在能基本上抑制水解作用的条件下进行的。水解是酰化反应的逆反应，如果在反应系统中存在水的话就会发生。
因此，选择性酶促酰化优选是在无水有机溶剂或几乎无水的有机溶剂中进行的(酶通常需要存在一些水以便有活性)。在具体反应系统中允许的水的百分比可以由本领域技术人员确定。
可用于酰化反应的有机溶剂并不是特别重要，只要它不会使所使用的酶失活就行。合适的溶剂包括烃，如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚，如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二烷、叔丁基甲基醚和二甲氧基乙烷；酮，如丙酮、二乙基甲酮、丁酮和甲乙酮；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸乙烯酯和苯甲酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷和1，1，1-三氯乙烷；仲醇和叔醇，如叔丁醇；含氮的溶剂，如二甲基甲酰胺、乙酰胺(acetoamide)、甲酰胺、乙腈和丙腈；和非酸碱极性溶剂，如二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和六甲基亚磷酰三胺(hexamethyphosphorous triamide)。
其中，优选烃，如己烷、庚烷、苯和甲苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、1，4-二烷和叔丁基甲基醚，和酯，如丁酸乙烯酯。对于一种酶来说，最优选的溶剂可以是醚和芳族烃，如苯或甲苯，最优选甲苯，而对于另一种酶来说，最优选的溶剂可以是醚，如1，4-二烷。上述溶剂可以单独使用或者以两种或两种以上溶剂组合的形式使用。
式(II)的外消旋二醇和酰化剂的浓度不应当太高，因为所述试剂在所述溶剂中的高浓度可能导致式(II)的外消旋二醇的非选择性酰化。式(II)的外消旋二醇和酰化试剂的合适的浓度各自低于1,0M，更优选低于0,5M，更优选低于0,2M，或更优选低于0,1M。本领域技术人员能够确定式(II)的外消旋二醇和酰化剂的最佳浓度。
选择性酶促脱酰作用优选在水或水与有机溶剂的混合物中进行，优选在存在缓冲剂的条件下进行。可用于所述反应中的有机溶剂并不特别重要，只要它不会使所使用的酶失活就行。合适的有机溶剂是容易与水混溶的溶剂，如醇、乙腈、DMF、DMSO、二烷、DME和二甘醇二甲醚。本领域技术人员能够鉴定其他合适的溶剂。本领域技术人员能够确定在反应中所使用的式(IV)的外消旋化合物的最佳浓度。
所使用的酶的立体选择性可以通过在存在有机酸和/或有机碱的条件下进行酰化或脱酰作用而增强。
具体地讲，酶促酰化或酶促脱酰作用是在存在有机酸，优选有机羧酸的条件下进行的。
合适的是，上述有机酸是芳族羧酸或脂族羧酸。
可用于所述反应的合适的有机酸是烷基羧酸、环烷基羧酸、环烷基烷基羧酸、任选取代的苯基烷基羧酸和任选取代的苯基羧酸。合适的脂族羧酸是这样的羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、2-乙基丁酸、正戊酸、异戊酸、新戊酸、正己酸、异己酸、癸酸、巴豆酸、棕榈酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、苯基-C1-4-烷基羧酸，如3-苯基丙酸、4-苯基丁酸、草酸、丙二酸和酒石酸。合适的芳族羧酸，包括这样的酸，例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲苯甲酸、邻甲苯甲酸、间甲苯甲酸、萘甲酸、邻苯二甲酸和对苯二酸、水杨酸、氢化肉桂酸。
优选的是，用于改善酶的立体选择性的有机酸选自正丙酸、异丙酸、正丁酸、异丁酸、异戊酸、2-乙基丁酸、巴豆酸、棕榈酸、环己烷羧酸、新戊酸、苯甲酸和对甲苯甲酸、水杨酸和3-苯基丙酸。所使用的最优选的羧酸是新戊酸。
要使用的有机酸的量没有具体限制，不过，相对底物的摩尔比通常为0.1-10，优选1.0-3.0，更优选1.0-2.0。
可选择地，可以用有机碱改善所述酶的选择性，其单独使用或者与上述任何一种有机酸一起使用。合适的有机碱可提及三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，并且优选吡啶。例如，有机酸和有机碱的合适的组合是苯甲酸和吡啶。
要使用的有机碱的量没有具体限制，不过相对底物的摩尔比通常为0.5-3.0，优选0.5-2.0。
如上文所述，R基团表示氰基或可以转化成氰基的任何其他基团。
可以转化成氰基的基团包括卤素，如氯基、溴基、碘基或氟基，优选氯基或溴基。
可以转化成氰基的其他基团包括CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中，n是0-8)、-OH、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR5、-CHNOH、-COOR6、-CONR6R7，其中，R5是氢或C1-6-烷基羰基，而R6和R7选自氢、任选地取代的C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或芳基、以及具有下式的基团
其中，Z是O或S；R8-R9各自独立地选自氢和C1-6-烷基，或R8和R9共同形成了C2-5-亚烷基链，由此形成螺环；R10选自氢和C1-6-烷基，R11选自氢、C1-6-烷基、羧基或它的前体基团，或R10和R11共同形成了C2-5-亚烷基链，由此形成螺环。
当R的卤素时，特别是溴基或氯基时，转变成氰基可以按照在以下文献中描述的方法进行：US 4,136,193、WO 00/13648、WO 00/11926和WO01/02383。
根据US 4,136,193，将溴基转化成氰基是通过与CuCN起反应进行的。
WO 00/13648和WO 00/11926描述了在存在Pd或Ni催化剂的情况下用氰化物源通过氰化作用将卤素或三氟甲磺酸(triflate)基团转化成氰基。
其中的R基团是式(VII)基团的化合物可以通过类似于WO00/23431中描述的方法转化成相应的氰基化合物。
其中的R是OH、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3或上述任何基团的化合物可以通过类似于WO01/68632中描述的方法转化成相应的氰基化合物。
式(II)的外消旋化合物可以通过在上述专利中描述的方法制备或通过在美国专利号4.136.193中描述的酰化方法制备或者通过在EP171943中描述的双格利雅反应制备或通过类似方法制备。式(IV)的外消旋化合物可以由式(II)的外消旋化合物制备，这通过用酐、酯、碳酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯进行非选择性酰化来进行，这些基团如上面的式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、R1-N＝C＝O和R1-N＝C＝S所定义。
在某些场合下，式(II)的外消旋化合物能够以酸加成盐，如硫酸盐的形式获得，并且在这种场合下，式(II)的化合物的游离碱可以通过在水和有机溶剂的混合物中用碱处理所述盐获得，以将式(II)的化合物转移到有机相中。
优选的是，R是氰基。如果R不是氰基，将R基团转化成氰基合适地是在环合之后进行的，以形成式(V)的化合物。
优选的是，Hal是氟基。如果Hal不是氟基，将基团Hal转化成氟基合适地是在环合之后进行的，以形成式(V)的化合物。进行这种转化的方法描述于以下文献中：Speciality Chemicals Magazine，2003年4月，36-38页。
可以转化成二甲氨基甲基的Z基团是这样的基团，如-CH2-L、-CH2-NO2、-MgHal、氰基、醛、-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CH2NHCH3、-CH2-NH2、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R12)(A1R13)、-(A1R14)(A2R15)(A3R16)、-COOR17、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R18或-CONHR19，其中，Pg是醇基团的保护基团，Pg1和Pg2是氨基的保护基团，R12和R13独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和任选地烷基取代的芳基或芳烷基，或R12和R13共同形成了2-4个碳原子的链，R14-R18中的每一个独立地选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C1-6-炔基以及任选的C1-6-烷基取代的芳基或芳基-C1-6-烷基，R19是氢或甲基，而A1、A2和A3选自O和S；L是离去基团，如卤素或-O-SO2-A，其中，A是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或任选地C1-6-烷基取代的芳基或芳基-C1-6-烷基。
醇保护基团Pg可能是三烷基甲硅烷基、苄基或四氢吡喃基(THP)。
合适的基团Pg1和Pg2是芳烷基或-SO2-R0，其中，R0是烷基、芳烷基、芳基或用烷基(一般是甲基)取代的芳基、苄基或甲苯磺酰基，或Pg1和Pg2连同它们所附着的N原子形成任选地取代的邻苯二甲酰亚胺基团。
其中的Z是-CH2-O-Pg的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO 01/43525、WO01/51478或WO01/68631所述，或者通过类似方法。
其中的Z是-CH2-L的化合物，其中，L是离去基团，可以用相同方法转化成二甲氨基甲基。
其中的Z是-CO-N(CH3)2和-CO-NHR19的化合物，其中，R19是氢或甲基，可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/43525或WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-CH2-NMe(Pg1)或-CH2-N(Pg1)(Pg2)的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/43525或WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-CH(A1R12)(A2R13)的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/43525或WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-C(A1R14)(A2R15)(A3R16)的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-COOR17的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如上文所述，以羧酸酯起始。
其中的Z是-CH2-CONH2的化合物可以转化成相应的化合物。其中，Z如WO01/43525或WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-CH＝CHR18的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/43525或WO01/68631所述或通过类似方法转化。
其中的Z是氰基或-CH2-NO2的化合物可以转化成相应的化合物，其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/68629所述或通过类似方法转化。
其中的Z是-MgHal的化合物可以转化成相应的化合物其中，Z是二甲氨基甲基，如WO01/68629所述或通过类似方法转化。
优选的是，Z是二甲氨基甲基。如果Z不是二甲氨基甲基，将Z转化成二甲氨基甲基优选是在环合之后进行。
其中的虚线表示双键的化合物可以转化成相应的化合物，其中虚线是单键，这通过在WO 01/68630中描述的方法或者通过类似方法进行。优选的是，还原是在环合之后进行的。
实验
在以下例子中，如下所述测量并且计算％转化和光学纯度：
HPLC分析条件(用于转化速度)：
柱：Lichrospher RP-8柱，250×4mm(5μm的粒度)
洗脱液：缓冲过的MeOH/水，按以下方法制备：将1,1ml Et3N添加到150ml水中，将10％H3PO4(含水的)添加到pH＝7，并且加水到总体积为200ml。将该混合物添加到1,8L MeOH中。
温度：35℃
流速：1mL/分钟
压力：16,0MPa
检测：UV 254nm
注射体积：10微升
转化速度(％)＝P/(S+P)×100，(P：产物量，S：残余底物量)。
超临界流体层析。分析条件(用于光学纯度)：
柱：Daicel AD柱，尺寸为250×4,6mm(5μm的粒度)
流动相：二氧化碳
改性剂：甲醇与二乙胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)。
改性剂梯度：
1-2％，4分钟
2-4％，4分钟
4-8％，4分钟
8-16％，4分钟
16-32％，4分钟
32-45％，1,62分钟
温度：环境温度
流速：2mL/分钟
压力：20mPa
检测：UV 230nm和254nm
注射体积：10微升
光学纯度(％ee)＝(A-B)/(A+B)×100，(A和B表示相应的立体异构体，A＞B)
E-值＝ln((1-c/100)×(1-Es/100))/ln((1-c/100)×(1+Es/100))(c：转化比率，Es：残余底物的光学纯度)
实施例1
(S)-1-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈草酸氢盐
向3，7g 4-[(S)-4-二甲氨基-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苄腈和6,3g丁酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-苄酯(R/S＝3∶1)溶于50ml四氢呋喃的混合物中添加1,2g(1,1当量)的琥珀酐。在室温下搅拌过夜。过滤掉沉淀的琥珀酸一-{5-氰基-2-[(S)-4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-苄基}酯，并且用冰冷的四氢呋喃洗涤，以获得纯度为98％的3,1g酯。在烘箱中干燥晶体，并随后溶解在50ml无水二甲基甲酰胺中。向所述溶液中添加1,1g NaH(存在于油中的60％的悬浮液)并且在室温下搅拌过夜。用水使所述混合物骤冷，并且用50ml二乙醚萃取3次。用50ml的水洗涤组合的有机相，并且用Na2SO4干燥，并且在真空中蒸发。将残余的油溶解在14ml丙酮中，并且添加630mg草酸。在室温下搅拌1小时之后，过滤掉沉淀的晶体，并且用冰冷的丙酮洗涤，以获得2,02g艾司西酞普兰草酸氢盐(ee-值95％)。
实施例2
(制备用于实施例1的混合物)
(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苄腈
向外消旋4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苄腈(29mmol，10g)和丁酸乙烯酯(58mmol，7,5ml)溶于无水1，4-二烷(142,5ml)的搅拌的溶液中添加脂蛋白脂酶假单胞菌属物种(160U，250mg)。将反应物加热到50℃，随后进行HPLC。在41％的转化进行192小时之后，添加另外250mg的脂酶。在63％的转化进行504小时之后，终止该反应。将所述酶过滤掉，并且用少量的1，4-二烷洗涤。在真空条件下蒸发组合的有机相，随后在超临界液体层析上进行分析。获得的ee-值((S-二醇)＝95％(S-二醇/R-二醇＝40∶1)。
Claims (32)
1.一种从包含式(IV)的化合物和式(II)的二醇的混合物中分离和纯化具有下式的化合物
其中，R是氰基或可以转化成氰基的基团，
虚线表示双键或单键，
Hal是卤素，
Z是二甲氨基甲基或Z是能够转化成二甲氨基甲基的基团，
W是O或S，
Y是键、O、S或NH，
而R1是C1-10-烷基，C2-10-链烯基或C2-10-炔基，它们都任选地用选自下列一组的一个或多个取代基取代：C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10-烷基氨基、二-(C1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R1是芳基，其中，芳基和杂芳基中的任意一个任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C1-10-烷氧基、C1-10-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-10-烷基氨基和二-(C1-10-烷基)氨基，或其盐，
和/或下式的二醇
其中，R、Z、Hal和虚线是如上文所定义的，或其盐的方法，其包括：
a)让所述包括式(IV)的化合物和式(II)的二醇的混合物与具有下式的环酐或二酰亚胺起反应
其中，X是-(CHR)n-，其中，n是0-2；
并且R′、R″和R独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、C1-6-酰氧基、芳基-CO-O，其中，每一个芳基可以用C1-6-烷基取代，或式(Ia)的酐中的R′和R″一起是-O-CR4R5-O-，其中，R4和R5独立地是氢或C1-6-烷基，或式(Ib)的酐中的R′和R″是靠近的，并且连同它们附着的两个碳原子形成苯环；
Q1和Q2中的一个是氮，而另一个是碳，或两者都是碳；
A是C1-6-亚烷基、亚苯基或亚萘基，其中，C1-6-亚烷基、亚苯基或亚萘基任选地用C1-6-烷基取代一次或多次；
以形成式(IV)的化合物或具有下式的酯的混合物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，而V是-CHR′-X-CR″-COOH、-X-CHR″-CO-NH-A-COOH、-CHR″-X-CO-NH-A-COOH，
其中，R′、R″、X和A是如上文所定义的；
b)通过选自下列一组的方法从式(V)的酯中分离式(IV)的化合物：
iv)让式(V)的酸或其盐从反应混合物中沉淀，并且从反应混合物中分离式(V)的化合物或其盐的沉淀，任选随后从反应混合物中分离式(IV)的化合物或其盐；
v)在有机溶剂和水溶剂之间进行分配，由此式(IV)的化合物溶解在有机相中，而式(V)的化合物溶解在水相中，分离所述相，并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物或其盐；和
vi)将式(V)的化合物吸附在基础树脂上，从所述树脂中分离含有式(IV)的化合物的溶剂，从基础树脂上脱附式(V)的化合物，并且任选地分离式(IV)的化合物或其盐和/或分离式(V)的化合物或其盐。
2.如权利要求1的方法，其中，从式(V)的酯中分离式(IV)的化合物是通过下述方法进行的，让式(V)的酸从反应混合物中沉淀，并且从反应混合物中分离式(V)的化合物的沉淀，任选地随后从反应混合物中分离式(IV)的化合物或其盐。
3.如权利要求1或2中任意一项的方法，其中，R′、R″和R独立地选自氢和C1-6-烷基，而Q1和Q2都是碳。
4.如权利要求1-3中任意一项的方法，其中，式(V)的化合物的S-对映体或包括超过50％的式(V)的化合物的S-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体或从包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的R-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物中分离的。
5.如权利要求4的方法，其中，式(V)的化合物的S-对映体是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体或从包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的R-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物中分离的。
6.如权利要求5的方法，其中，式(V)的化合物的S-对映体是从式(IV)的酰基衍生物的R-对映体中分离的。
7.如权利要求1-3中任意一项的方法，其中，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体或包括超过50％的式(IV)的酰基衍生物的S-对映体的式(IV)的酰基衍生物的对映体混合物是从式(V)的化合物的R-对映体或从包括超过50％的式(V)的化合物的R-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物中分离的。
8.如权利要求7的方法，其中，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体是从式(V)的化合物的R-对映体或从包括超过50％的式(V)的化合物的R-对映体的式(V)的化合物的对映体混合物中分离的。
9.如权利要求8的方法，其中，式(IV)的酰基衍生物的S-对映体是从式(V)的化合物的R-对映体中分离的。
10.如权利要求4-6中任意一项的方法，其中，式(V)的化合物中的R基团是以S-对映体的形式获得的，它被任选地转化成氰基，所获得的式V的化合物中的Z基团被任选地转化成二甲氨基甲基，Hal被任选地转化成氟基，和/或将表示双键的虚线任选地转化成单键，按任意顺序进行，然后将式(V)的化合物转化成具有下式的艾司西酞普兰或其衍生物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，这通过用碱处理来进行，任选地随后按任意顺序将R基团转化成氰基，将Z基团转化成二甲氨基甲基，将Hal转化成氟基，并且将表示双键的虚线转化成单键；任选地随后将式(VI)的艾司西酞普兰或其衍生物转化成它的盐。
11.如权利要求7-9中任意一项的方法，其中，以S-对映体的形式获得的式(IV)的化合物中的R基团被任选地转化成氰基，所获得的式IV的化合物中的Z基团被任选地转化成二甲氨基甲基，Hal被任选地转化成氟基，和/或将表示双键的虚线任选地转化成单键，按任意顺序进行，随后将式(IV)的化合物转化成艾司西酞普兰或其衍生物
其中，R、Z和Hal是如上文所定义的，这通过用碱处理来进行，任选地随后按任意顺序将R基团转化成氰基，将Z基团转化成二甲氨基甲基，将Hal转化成氟基，并且将表示双键的虚线转化成单键；任选地随后将式(VI)的艾司西酞普兰或其衍生物转化成它的盐。
12.如权利要求10或11中任意一项的方法，其中，所述基础环合是通过用碱处理进行的，所述碱如KOC(CH3)3或其他醇盐，NaH或其他氢化物，或胺，如三乙胺，乙基二异丙胺或吡啶。
13.如权利要求1-12中任意一项的方法，其中，所述Hal是氟基，而R是卤素或氰基，优选的R是氰基。
14.如权利要求1-13中任意一项的方法，其中，所述虚线表示单键。
15.如权利要求1-14中任意一项的方法，其中，Z是二甲氨基甲基或可以转化成二甲氨基甲基的基团，优选的Z是二甲氨基甲基。
16.如权利要求1-15的方法，其中，所述酐是具有式(Ia)的化合物。
17.如权利要求16的方法，其中，所述酐是琥珀酐或戊二酐。
18.如权利要求1-17的方法，其中，所述酐是具有式(Ib)的化合物。
19.如权利要求18的方法，其中，所述酐是邻苯二甲酸酐。
20.如权利要求1-15的方法，其中，所述试剂是具有式(Ic)的二酰亚胺。
21.如权利要求20的方法，其中，所述二酰亚胺是在苯环上用羧基取代的N-苯基-琥珀酰亚胺。
22.如权利要求1-21中任意一项的方法，其中，式(IV)的化合物中的Y是键。
23.如权利要求1-21中任意一项的方法，其中，式(IV)的化合物中的Y是O或S。
24.如权利要求23的方法，其中，式(IV)的化合物中的Y是O。
25.如权利要求1-21中任意一项的方法，其中，式(IV)的化合物中的Y是NH。
26.如权利要求22-25中任意一项的方法，其中，R1选自C1-4-烷基、C2-4-链烯基和C2-4-炔基，它们都任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-4烷氧基、C1-4-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4-烷基氨基和二-(C1-4-烷基)氨基。
27.如权利要求26的方法，其中，R1选自C1-3-烷基、C2-3-链烯基和C2-3-炔基，它们都任选地用选自下列一组的取代基取代一次或多次：C1-3-烷氧基、C1-3-烷基硫代、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-3-烷基氨基和二-(C1-3-烷基)氨基。
28.如权利要求26的方法，其中，R1是C1-4-烷基。
29.如权利要求27的方法，其中，R1是C1-3-烷基。
30.如权利要求29的方法，其中，R1是甲基、乙基或丙基，优选丙基。
31.如权利要求1-30中任意一项的方法，其中，式(II)和(IV)的化合物的混合物是通过选择性酶促酰化或选择性酶促脱酰作用制备的。
32.一种生产艾司西酞普兰的方法，其包括权利要求1-31中任意一项的方法。
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