BRPI0507580B1

BRPI0507580B1 - Métodos para o isolamento e purificação do composto, e, para a fabricação de escitalopram

Info

Publication number: BRPI0507580B1
Application number: BRPI0507580-7A
Authority: BR
Inventors: Ole Lyngso Lars
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-02-02
Publication date: 2018-01-09
Also published as: HK1100922A1; KR101156495B1; SI1716108T1; PE20051139A1; JP4975450B2; UA86403C2; CN1918112B; JP2007524678A; AR047522A1; IL177365A0; UY28743A1; WO2005077891A1; ATE411278T1; TWI339651B; ES2315832T3; NZ548441A; EP1716108A1; EA012503B1; MY144749A; TW200530210A

Abstract

métodos para o isolamento e purifacação do composto, e, para a fabricação de escitalopram. a invenção refere-se a um método de separação e isolamento de um derivado acilado de 4-[(s)-4-dimeti-ilamino-1-(4-fluorofeinil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrila por reação de uma mistura de 4-[(s)-4-dimeti-ilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetil-benzonitrila e um derivado acilado da mesma com um composto que forma um derivado de 4-[(s)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidróxi-butil]-3-hidroximetibenzonitrila contendo um grupo de ácido carboxílico. o derivado acilado contendo um grupo de ácido carboxílico precipita uma vez que ele é formado e pode facilmente ser separado da mistura de reação.

Description

(54) Título: MÉTODOS PARA O ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DO COMPOSTO, E, PARA A FABRICAÇÃO DE ESCITALOPRAM (51) lnt.CI.: C07C 253/34; C07C 253/30; C07C 255/59; C07D 307/87 (30) Prioridade Unionista: 12/02/2004 DK PA200400217,12/02/2004 US 60/544,970 (73) Titular(es): H. LUNDBECKA/S (72) Inventor(es): LARS OLE LYNGSO

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MÉTODOS PARA O ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DO COMPOSTO, E, PARA A FABRICAÇÃO DE ESCITALOPRAM [001] A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de intermediários opticamente ativos utilizáveis para a preparação de escitalopram.

Antecedentes da invenção [002] Citalopram é uma fármaco anti-depressivo bem conhecido que tem sido comercializado há muitos anos.

[003] Ele é um inibidor de recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de atuação central, seletiva tendo, assim, atividades antidepressivas.

[004] Citalopram foi primeiro descrito em DE 2.657.013, correspondendo a US 4.136.193. Esta publicação da patente inter alia descreve um processo para a preparação de citalopram a partir do derivado 5-bromo correspondente por reação com cianureto cuproso em um solvente apropriado e por alquilação de 5-bromo-ftalano.

[005] Patente U.S. número 4.943.590 correspondendo a EP-B1-347 066 descreve dois processos para a preparação de escitalopram (enantiômero S de citalopram). Ambos processos usam o diol racêmico tendo a fórmula

como material de partida. De acordo com o primeiro processo, o diol de fórmula (I) é reagido com um derivado de ácido enantiomericamente puro, como cloreto de (+) ou (-)-a-metóxi-a-trifluorometil-feniiacetila para formar uma mistura de ésteres diastereoméricos, que são separados por HPLC ou cristalização

2/29 fracionária, quando então o éster com a estereoquímica correta é enantiosseletivamente convertido em escitalopram. De acordo com o segundo processo, o diol de fórmula (II) é separado nos enantiômeros por cristalização estereosseletiva com um ácido enantiomericamente puro como ácido (+)-di-ptoluoiltartárico, quando então o enantiômero S do diol de fórmula (I) é enantiosseletivamente convertido em escitalopram.

[006] Escitalopram foi agora desenvolvido como um antidepressivo. Assim, se nota um desejo de um método melhorado para a preparação de escitalopram.

[007] Verificou-se que o enantiômero S do diol de fórmula (I) acima assim como os derivados acilados do mesmo podem ser preparados por acilação enzimática seletiva do grupo hidroxila primário no diol racêmico para obter Sdiol de fórmula (I) ou um derivado acilado do mesmo com pureza óptica elevada e ainda que os enantiômeros obtidos podem ser eficazmente separados por reação do diol de fórmula (I) com um composto que forma um derivado do diol de fórmula (I) contendo um grupo ácido carboxílico. O derivado formado precipita uma vez que ele é formado e pode facilmente ser separado da mistura reacional.

A invenção [008] Consequentemente, um objeto da presente invenção refere-se a um método para o isolamento e a purificação de um composto tendo a fórmula w

R

Hal (IV)

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3/29 em que R é ciano ou um grupo que pode ser convertido em um grupo ciano, a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla, Hal é halogênio, Z é um grupo dimetilaminometila ou Z é um grupo que pode ser convertido em um grupo dimetilaminometila, W é 0 ou S, e Y é uma ligação, 0, S ou NH e R¹ é Ci-ioalquila, C2-io-alquenila ou C2-io-alquinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre Ci-io-alcóxi, Ciίο-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-io-alquilamino, di-(Cvioalquil)amino, arila, arilóxi, ariltio e heteroarila, ou R¹ é arila, em que qualquer um dos grupos arila e héteroarila pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes com substituintes selecionados dentre Ci-io-alquila, C2-io-alquenila, C2-10alquinila, Ci-io-alcóxi, Ci-10-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Cnoalquilamino e di-(Ci-io-alquil)amino, ou um sal do mesmo e/ou um diol da fórmula

em que R, Z, Hal e a linha pontilhada são como definidos acima, ou um sal do mesmo, de uma mistura contendo o composto de fórmula (IV) e o diol de fórmula (II), que compreende:

a) reagir a referida mistura contendo o composto de fórmula (IV) e o diol de fórmula (II) com um anidrido ou imida cíclico(a) de fórmula

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em que X é -(CHR')_n-, em que n é 0-2, e R', R e R' são independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6-alcóxi, arilóxi, Ci-6-acilóxí, aril-CO-O, em que cada arila pode ser substituída com Ci-e-alquila, ou R' e R em um anidrido de fórmula (Ia) juntos são -O-CR⁴R⁵-O-, em que R⁴ e R⁵ são independentemente hidrogênio ou Ci-6-alquila, ou R' e R em um anidrido de fórmula (Ib) são adjacentes e juntos com os dois átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel benzeno; um de Q¹ e Q² é nitrogênio e o outro carbono, ou ambos são carbono;

[009] A é Ci-6-alquileno, fenileno, ou naftileno em que os grupos Ci-6alquileno, fenileno, ou naftileno podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com Ci-6-alquila;

para formar uma mistura do composto de fórmula (IV) e um éster tendo a fórmula

em que R, Z e Hal são como definidos acima e V é -CHR'-X-CR-COOH, -X- CHRCO-NH-A-COOH, -CHR-X-CO-NH-A-COOH ou

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em que R', R, X e A são como definidos acima;

b) separar o composto de fórmula (IV) do éster de fórmula (V) por um método selecionado dentre o grupo consistindo de:

i) deixar o ácido de fórmula (V) ou um sal do mesmo para precipitar da mistura reacional, e separar o precipitado do composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo da mistura reacional, opcionalmente seguido por isolamento do composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo da mistura reacional;

ii) dividir entre um solvente orgânico e um solvente aquoso em que o composto de fórmula (IV) será dissolvido na fase orgânica enquanto o composto de fórmula (V) será dissolvido na fase aquosa, separar as fases, e opcionalmente isolar o composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo e/ou isolar o composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo;

iii) adsorver o composto de fórmula (V) em uma resina básica, separar o solvente contendo o composto de fórmula (IV) da resina, dessorver o composto de fórmula (V) da resina básica, e opcionalmente isolar o composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo e/ou isolar o composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo.

[0010] Um segundo objeto da invenção refere-se a um método para a fabricação de escitalopram compreendendo o método descrito acima.

[0011] De acordo com uma forma de realização particular da invenção, um enantiômero de fórmula (II) é separado de um composto de fórmula (IV) na forma do outro enantiômero.

[0012] De acordo com uma forma de realização da invenção, o enantiômero S do composto de fórmula (V) ou uma mistura de enantiômeros do

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6/29 composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV) ou de uma mistura dos enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV).

[0013] De acordo com uma forma de realização particular da invenção, o enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV) ou de uma mistura de enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV).

[0014] De acordo com uma forma de realização mais particular da invenção, o enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV).

[0015] De acordo com outra forma de realização da invenção, o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) ou uma mistura de enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R do composto de fórmula (V) ou de uma mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do composto de fórmula (V).

[0016] De acordo com uma forma de realização particular da invenção, o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R do composto de fórmula (V) ou de uma mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do composto de fórmula (V).

[0017] De acordo com uma forma de realização mais particular, o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R

7/29 do composto de fórmula (V).

[0018] De acordo com uma forma de realização específica da invenção, o reagente usado é um composto de fórmula (Ia), apropriadamente anidrido succínico ou anidrido glutárico.

[0019] De acordo com outra forma de realização específica, o reagente usado é um composto de fórmula (lb), apropriadamente anidrido de ácido ftálico.

[0020] De acordo com uma terceira forma de realização da invenção, o reagente é uma imida de fórmula (Ic), apropriadamente N-fenil-succinimida substituída no anel fenila com um grupo carbóxi.

[0021] De acordo com uma outra forma de realização da invenção, o grupo R no composto de fórmula (V) obtido na forma do enantiômero S é opcionalmente convertido em ciano, o grupo Z no composto de fórmula (V) obtido é opcionalmente convertido em um grupo dimetilaminometila, Hal é opcionalmente convertido em fluoro e/ou uma linha pontilhada representando uma ligação dupla é opcionalmente convertida em uma ligação simples, em qualquer ordem; seguido por conversão do composto de fórmula (V) em escitalopram ou em um derivado do mesmo tendo a fórmula

Hal (VI) em que R, Z e Hal são como definidos acima pelo tratamento com uma base, opcionalmente seguido por, em qualquer ordem, conversão do grupo R em um grupo ciano, conversão do grupo Z em um grupo dimetilaminometila, conversão de Hal em fluoro, e conversão de uma linha pontilhada representando uma

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8/29 ligação dupla em uma ligação simples; opcionalmente seguido por conversão de escitalopram ou um derivado de fórmula (VI) em um sal do mesmo.

[0022] De acordo com outra forma de realização da invenção, o grupo R no composto de fórmula (IV) obtido na forma do enantiômero S é opcionalmente convertido em ciano, o grupo Z no composto de fórmula IV obtido é opcionalmente convertido em um grupo dimetilaminometila, Hal é opcionalmente convertido em fluoro e/ou uma linha pontilhada representando uma ligação dupla é opcionalmente convertida em uma ligação simples, em qualquer ordem; seguido por conversão do composto de fórmula (IV) em escitalopram ou um derivado do mesmo

em que R, Z e Hal são como definidos acima pelo tratamento com uma base, opcionalmente seguido por, em qualquer ordem, conversão do grupo R em um grupo ciano, conversão do grupo Z em um grupo dimetilaminometila, conversão de Hal em fluoro, e conversão de uma linha pontilhada representando uma ligação dupla em uma ligação simples; opcionalmente seguido por conversão de escitalopram ou um derivado de fórmula (VI) em um sal do mesmo.

[0023] De acordo com a forma de realização mais preferida da invenção, uma mistura do composto de fórmula (II) e (IV) em que R é ciano, a linha pontilhada é uma ligação simples, Z é dimetilaminometila, Hal é fluoro, Y é uma ligação e R¹ é -CH2-CH2-CH3 é reagido com um anidrido cíclico de fórmula (Ia) em que X é -(CH2)o-i para formar uma mistura do enantiômero S correspondente de fórmula (V) e o enantiômero R de fórmula (IV). O composto isolado de fórmula

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9/29 (V) é então tratado com NaH para formar o composto de fórmula (VI).

[0024] A mistura de fórmula (II) e (IV) usada como material de partida é preferivelmente preparada por acilação enzimática de um composto de fórmula II em que R é ciano, a linha pontilhada é uma ligação simples, Z é dimetilaminometila, Hal é fluoro, usando vinilbutirato como agente acilante e a enzima Candida antartica lipase B.

Descrição detalhada da invenção [0025] Quando usado em conexão com os compostos de fórmula (II), (IV), (V) e (VI) os termos enantiômero, enantiômero R, enantiômero S, forma R, forma S, R-diol e S-diol referem-se à orientação dos grupos em torno do átomo de carbono ao qual o grupo 4-Hal-fenila é ligado.

[0026] Como usado aqui, o termo Ci-io-alquila refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de um a dez átomos de carbono inclusive, como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2metil-l-propila, pentila, hexila e heptila. Ci e-alquila refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de um a seis átomos de carbono inclusive, como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2metil-l-propila, pentila e hexila. Ci-4-alquila refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de um a quatro átomos de carbono inclusive, como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2propila e 2-metil-l-propila. C-i-3-alquila refere-se a um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de um a três átomos de carbono inclusive, como metila, etila, 1-propila, 2-propila.

[0027] Similarmente, C₂-io-alquenila e C₂-io-alquinila designam grupos alquenila e alquinila ramificados ou não ramificados, respectivamente, tendo de dois a dez átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla e uma ligação tripla respectivamente, como etenila, propenila, butenila, etinila, propinila e butinila.

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Ci-6-alquenila e C₂-6-alquinila designam grupos alquenila e alquinila ramificados ou não ramificados, respectiva mente, tendo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla e uma ligação tripla respectiva mente, como etenila, propenila, butenila, etinila, propinila e butinila. C2-4-alquenila e C₂-4-alquinila designam grupos alquenila e alquinila ramificados ou não ramificados, respectiva mente, tendo de dois a quatro átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla e uma ligação tripla respectiva mente, como etenila, propenila, butenila, etinila, propinila e butinila. C₂-3-alquenila e C₂-3-alquinila designam grupos alquenila e alquinila ramificados ou não ramificados, respectiva mente, tendo de dois a três átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla-e uma ligação tripla respectiva mente, como etenila, propenila, etinila e propinila.

[0028] Os termos Ci io-alcóxi, Ci-io-alquiltio, Ci-io-alquilamino e di-(Ci-ioalquil)amino, etc. designam tais grupos em que o grupo alquila é Ci-io-alquila como definido acima. Os termos Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquilamino e di(Ci-6-alquil)amino, etc. designam tais grupos em que o grupo alquila é Ci-6-alquila como definido acima. Os termos Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquiltio, Ci-4-alquilamino e di(Ci 4-alquil)amino, etc. designam tais grupos em que o grupo alquila é Ci 4-alquila como definido acima. Os termos Ci-3-alcóxi, Ci-3-alquiltio, Ci-3-alquilamino e di(Ci-3-alquil)amino, etc. designam tais grupos em que o grupo alquila é Ci-3-alquila como definido acima.

[0029] Halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0030] Como usado aqui o termo anti-solvente designa um líquido que quando adicionado a um sistema solvente-soluto reduz a solubilidade do soluto.

[0031] Em uma forma de realização particular da invenção, a separação do composto de fórmula (IV) do éster de fórmula (V) é realizada ao deixar o ácido de fórmula (V) precipitar da mistura reacional, e separar o precipitado do composto de fórmula (V) da mistura reacional, opcionalmente seguido por

11/29 isolamento do composto de fórmula (VI) ou um sal do mesmo da mistura reacional.

[0032] Em uma forma de realização particular da invenção, R', R e R' são independentemente selecionados dentre hidrogênio e Ci-6-alquila, e Q¹ e Q² são ambos carbono.

[0033] Em uma forma de realização particular da invenção, a mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreende mais do que 60% do enantiômero S do composto de fórmula (V), como mais do que 70%, mais do que 80%, mais do que 90%, mais do que 95%, mais do que 98% ou mais do que 99%.

[0034] Em outra forma de realização igualmente particular da invenção, a mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreende mais do que 60% do enantiômero R do composto de fórmula (V), como mais do que 70%, mais do que 80%, mais do que 90%, mais do que 95%, mais do que 98% ou mais do que 99%.

[0035] Em ainda outra forma de realização igualmente particular da invenção, a mistura de enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreende mais do que 60% do enantiômero S do composto de fórmula (V), como mais do que 70%, mais do que 80%, mais do que 90%, mais do que 95%, mais do que 98% ou mais do que 99%.

[0036] Em ainda outra forma de realização igualmente particular da invenção, a mistura de enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreende mais do que 60% do enantiômero R do composto de fórmula (V), como mais do que 70%, mais do que 80%, mais do que 90%, mais do que 95%, mais do que 98% ou mais do que 99%.

[0037] Em uma forma de realização preferida da invenção, R é halogênio ou ciano, mais preferido ciano.

[0038] Em uma outra forma de realização preferida da invenção, Hal é

12/29 fluoro.

[0039] Em uma outra forma de realização preferida da invenção, a linha pontilhada na fórmula (II), (IV) e (V) é uma ligação simples.

[0040] Em ainda uma outra forma de realização preferida, Z é dimetilaminometila ou um grupo que pode ser convertido em dimetilaminometila. Em uma forma de realização preferida, Z é dimetilaminometila.

[0041] Mais preferido, Hal é fluoro, R é ciano, a linha pontilhada é uma ligação simples e Z é dimetilaminometila.

[0042] De acordo com uma forma de realização da invenção, Y no composto de fórmula (IV) é O ou S.

[0043] De acordo com outra forma de realização da invenção, Y no composto de fórmula (IV) é NH.

[0044] No entanto, de acordo com uma forma de realização preferida da invenção, Y no composto de fórmula (IV) é uma ligação.

[0045] Apropriadamente, o substituinte R¹ no composto de fórmula (IV) como definido em quaisquer das formas de realização acima, é como a seguir: R¹ é Ci-6-alquila, C2-6-alquenila ou C2-6-alquinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com os substituintes selecionados dentre Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-4-alquilamino e di-(Ci-6-alquil)amino, R¹ mais apropriado é Ci-4-alquila, C2-4-alquenila ou C₂-4-alquinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com os substituintes selecionados dentre Ci-4-alcóxi, C1-4alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-4-alquilamino e di-(Ci-4alquil)amino, preferivelmente R¹ é Ci-3-alquila, C₂-3-alquenila ou C₂-3-alquinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com C1-3alcóxi, Ci-3-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-3-alquilamino e di13/29 (Ci-3-alquil)amino, R¹ mais preferido é Ci-3-alquila, C2-3-alquenila ou C2-3-alquinila, e R¹ mais apropriado é Ci-3-alquila, em particular Ci-3-alquila não ramificada, como metila, etila ou propila.

[0046] A presente invenção é particularmente utilizável para a separação dos compostos de fórmula (II) na forma do enantiômero S ou R e o composto de fórmula (IV) na forma oposta do enantiômero, obtido por resolução enzimática de acordo com os processos descritos no pedido WO número PCT/DK/0300537, publicado como WO 2004/014821.

[0047] Assim, de acordo com uma forma de realização da invenção, a mistura de um composto de fórmula (II) e (IV) usada no processo é preparada por acilação enzimática seletiva ou desacilação enzimática seletiva.

[0048] Uma vantagem particular da presente invenção é que, após a formação, o composto de fórmula (V) precipita da mistura reacional, sendo a seguir facilmente isolado.

[0049] Outra vantagem particular da presente invenção é que (dependendo do reagente particular de fórmula (la)-(lc) usado) resulta na separação e isolamento de um produto que pode ser fechado no anel diretamente para formar escitalopram ou um derivado do mesmo por tratamento com uma base.

[0050] A reação da mistura de um composto de fórmula (II) na forma de um enantiômero com um composto de fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic) pode ser realizada em um solvente orgânico inerte, como tetraidrofurano, preferivelmente um solvente em que o ácido de fórmula (V) forma um precipitado e em uma quantidade do solvente particular onde o ácido de fórmula (V) forma um precipitado. Os solventes apropriados podem ser identificados pelo técnico no assunto.

[0051] Alternativamente a reação é realizada em um solvente a partir do

14/29 qual o ácido de fórmula (V) não forma um precipitado e um anti-solvente é adicionado após a formação do composto de fórmula (V), assim o ácido de fórmula (V) forma um precipitado.

[0052] A reação apropriadamente pode ser realizada em ou em torno da temperatura ambiente (25⁵C).

[0053] O composto de fórmula V é apropriadamente separado do composto de fórmula (IV) por filtração ou decantação, ou por qualquer outra via apropriada de separação de uma forma sólida de um líquido.

[0054] Quando o composto de fórmula V, que é isolado, é um enantiômero S, ele pode ser fechado no anel diretamente por tratamento com uma base em um solvente orgânico apropriado.

[0055] O fechamento de anel enantiosseletivo de um enantiômero S de fórmula (V) para formar escitalopram ou outro composto de fórmula (VI) pode ser realizado apropriadamente por tratamento do composto de fórmula (V) com uma base como KOCÍChhb ou outros alcóxidos, NaH ou outros hidretos, ou aminas como trietilamina, etildiisopropilamina ou piridina, em temperaturas baixas em um solvente orgânico inerte, como tetraidrofurano, tolueno, DMSO, DMF, éter t-butil metílico, dimetoxietano, dimetoximetano, dioxano, acetonitrila ou diclorometano. Este processo pode ser realizado analogamente ao descrito na patente U.S. número 4.943.590.

[0056] No mesmo modo, um composto de fórmula (IV) na forma do enantiômero S e separado da mistura reacional pode ser submetido ao fechamento de anel por tratamento com uma base.

[0057] Em alguns casos, pode ser vantajoso trocar o grupo -CW-Y-R¹ no composto de fórmula IV ou o grupo -CO-V no composto de fórmula (V) por um grupo mais lábil, antes de realizar o fechamento do anel. Tais grupos lábeis (grupos de saída) podem ser tipicamente um grupo selecionado dentre

15/29 metanossulfonilóxi, p-tolueno-sulfonilóxi, 10-canforsulfonilóxi, trifluoroacetilóxi e trifluorometano-sulfonilóxi ou halogênio.

[0058] Tipicamente, o composto de fórmula (IV) ou (V) é então submetido à hidrólise para formar o composto de fórmula (II) com base aquosa, como NaOH, KOH ou LiOH em água ou álcool ou uma mistura dos mesmos e então reagido com um grupo de saída ativado, como um grupo -O-SO2-A em que A é Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila ou opcionalmente Ci-6-alquila substituída com arila ou aril-Ci-6 alquila, particularmente cloreto de mesila ou cloreto de tosila, ou cloreto de trifluoroacetila, cloreto de acetila ou uma forma de ácido fórmico como uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético em um solvente orgânico na presença de uma base orgânica.

[0059] Preferivelmente, o substituinte V no composto de fórmula (V), é um substituinte que permite o fechamento de anel direto do composto de fórmula V por tratamento com uma base. Mais preferido, V é -CH2-CH2-COOH ou -CH2CH2-CH2-COOH.

[0060] A pureza óptica do produto escitalopram pode precisar ser melhorada após o fechamento de anel. A melhora da pureza óptica pode ser obtida por cromatografia em uma fase estacionária quiral ou por cristalização da base de citalopram racêmico ou um sal do mesmo de acordo com os métodos descritos em WO 03/000672.

[0061] O enantiômero R dos compostos de fórmula (V) e (IV) obtidos de acordo com a invenção pode ser usado para preparar citalopram racêmico e escitalopram por fechamento de anel em meio ácido de acordo com o método descrito em WO 03/000672. Os ácidos apropriados para realizar o fechamento de anel ácido incluem ácido mineral, um ácido carboxílico, um ácido sulfônico ou um derivado de ácido sulfônico, mais apropriado H2SO4 ou H3PO4.

[0062] A mistura de partida usada para o método de separação de acordo

16/29 com a invenção pode ser preparada por acilação ou desacilação enzimática usando uma hidrolase, como uma lipase, uma esterase, uma acilase ou uma protease, como descrito no pedido WO número PCT/DK/0300537 publicado como WO 2004/014821.

[0063] Verificou-se que a acilação enzimática de acordo com a invenção pode ser realizada usando Novozyrne®435, de Candida antartica, LipoZyme™ TL IM de Thermomyces lanuginosus ambos disponíveis da companhia Novozymes A/S ou Lipoprotein Lipase pseudomonas sp. (isolado de Pseudomonas Cepacia e obtido de Fluka), e particularmente bons resultados foram verificados quando usando Novozyme 435, de Candida antartica ou Lipoprotein Lipase pseudomonas sp.

[0064] A enzima ou hidrolase pode ser imobilizada como a própria enzima ou como um corpo da célula por técnicas conhecidas, e pode ser usada na forma imobilizada. A imobilização pode ser realizada por métodos conhecidos do técnico no assunto, tais métodos incluem, por exemplo ligação de veículo, reticulação, encapsulação e outros. Assim, a hidrolase pode ser usada na forma de uma enzima imobilizada ou enzimas de Cristal de Enzima Reticulada (CLEC).

[0065] As enzimas mencionadas acima também podem ser usadas na forma de produtos cultivados contendo a enzima, como fluido de cultura contendo um corpo de célula, ou um corpo de célula cultivado, produto processado do produto cultivado ou quaisquer formas imobilizadas destas enzimas/produtos cultivados.

[0066] Mutantes, variantes ou quaisquer equivalentes das enzimas especificamente mencionadas acima, que são capazes de realizar a acilação ou desacilação seletiva também podem ser usados. As variantes ou equivalentes dos mesmos podem ser isoladas a partir de várias cepas de Pseudomonas, Candida ou Thermomyces, ou qualquer outra fonte, ou elas podem ser

17/29 preparadas por mutação do DNA codificando as enzimas mencionadas acima, levando a variações na composição do aminoácido da enzima. Apropriadamente os mutantes ou variantes das enzimas mencionadas acima são variantes e mutantes dos quais os aminoácidos únicos foram removidos ou substituídos por outros aminoácidos, e a apropriada sequência de aminoácidos da variante ou mutante é mais do que 60% idêntica, preferivelmente mais do que 80% e mais preferido mais do que 90% idêntica à das enzimas mencionadas acima. As condições de reação preferidas para acilação/desacilação enzimática diferem dependendo da enzima particular usada, seja ela imobilizada ou não, etc.

[0067] Uma temperatura apropriada para a reação está entre 0-80°C, mais preferivelmente entre 20-60°C, ou mais preferido entre 30-50°C.

[0068] A quantidade de enzima a ser usada não é particularmente limitada, mas é geralmente de 0,01 - 1,0, preferivelmente de 0,02 - 0,5 e mais preferivelmente de 0,02 - 0,3, como taxa de peso relativa ao substrato.

[0069] A reação pode ser realizada como um processo em batelada ou pode ser realizada como um processo contínuo. A enzima pode ser usada em uma pluralidade de bateladas repetidamente ou continuamente. O tempo de reação não é particularmente restrito, e irá depender da enzima usada e da escala e tipo do método de produção (batelada ou contínuo).

[0070] De acordo com o pedido WO número PCT/DK/0300537 publicado como WO 2004/014821, o agente acilante usado para a acilação enzimática pode ser um reagente de fórmula

U W W W ll ll IX r²^'x^'rⁱ r^cr' v^x—r' (IHa) _ou (Hlb) _QU (HIc) ou um isocianato tendo a fórmula R^X-N=C=O ou um isotiocianato tendo a fórmula

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Ri-N=C=S;

em que X é 0 ou S; W é O ou S; Ué O ou S, V é halogênio;

R° é Ci-io-alquila, C₂-io-alquenila ou C₂-io-alquinila, todos podendo ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com substituintes selecionados dentre Ci-io-alcóxi, Ciio-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-ioalquilamino, di-(Ci-io-alquil)amino, arila, arilóxi, ariltio e heteroarila, ou R° é arila, em que qualquer um dos grupos arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes com substituintes selecionados dentre Ci-ioalquila, C₂-ίο-alquenila, C₂-io-alquinila, Ci-io-alcóxi, Ci-10-alquiltio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, Ci-io-alquilamino e di-(Ci-io-alquil)amino;

R¹ é como definido para R°;

R² é como definido para R°, ou R² é um grupo doador de acila irreversível apropriado;

ou R° e R¹ juntos formam uma cadeia de 3 a 5 átomos de carbono; desde que W e U não é S quando X é S.

[0071] Preferivelmente, U é O no composto de fórmula (IIIa).

[0072] Preferivelmente, W é O em qualquer um dos agentes acilantes acima.

[0073] Preferivelmente, X é O em qualquer um dos agentes acilantes acima.

[0074] Preferivelmente, R¹ e R° é Ci-3-alquila, em particular Ci-3-alquila não ramificada particular, como metila, etila ou propila e preferivelmente R² é C1-3alquila substituída uma ou mais vezes com halogênio ou R² é C2-3-alquenila, e R²mais preferido é C2-3-alquenila, como vinila.

[0075] Um agente acilante preferido é butirato de vinila.

[0076] A desacilação enzimática pode ser realizada usando um composto da fórmula

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em que R, Z, W, Y, Hal, a linha pontilhada e R¹ são como definido acima, como material de partida.

[0077] Apropriadamente, R¹ é Ci-io-alquila, preferivelmente Ci-io-alquila não ramificada e R¹ mais preferido é C4-io-alquila não ramificada no material de partida usado para desacilação enzimática.

[0078] A acilação enzimática seletiva é realizada sob condições substancialmente supressoras de hidrólise. Hidrólise, que é a reação reversa da reação de acilação, ocorre se água está presente no sistema de reação.

[0079] Assim, a acilação enzimática seletiva é preferivelmente realizada em um solvente orgânico anidro ou solvente orgânico quase anidro (enzimas normalmente requerem a presença de alguma água para serem ativas). A porcentagem de água permitida em um sistema de reação particular, pode ser determinada por um técnico no assunto.

[0080] O solvente orgânico, que pode ser usado para a reação de acilação, não é particularmente importante desde que ele não desative a enzima usada. Os solventes apropriados incluem hidrocarbonetos como hexano, heptano, benzeno e tolueno; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter terc-butil metílico e dimetoxietano; cetonas como acetona, dietil cetona, butanona, e metil etil cetona; ésteres como acetato de metila, acetato de etila, butirato de etila, butirato de vinila e benzoato de etila; hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio e

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1,1,1-tricloroetano; álcoois secundários e terciários, como terc-butanol; solventes contendo nitrogênio, como dimetilformamida, acetoamida, formamida, acetonitrila e propionitrila; e solventes polares apróticos como dimetilsulfóxido, /V-metilpirrolidona e hexametilfosforoso triamida.

[0081] Dentre estes, hidrocarbonetos como hexano, heptano, benzeno e tolueno, éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,4-dioxano e éter tercbutil metílico e ésteres como butirato de vinila, são preferidos. Para uma enzima, os solventes mais preferidos podem ser éteres e hidrocarbonetos aromáticos como benzeno ou tolueno, tolueno é mais preferido e para outra enzima os solventes mais preferidos podem ser éteres como 1,4-dioxano. Os solventes acima podem ser usados sozinhos ou em uma combinação de dois ou mais solventes.

[0082] A concentração de diol racêmico de fórmula (II) e agente acilante não deve ser tão elevada, porque uma concentração elevada de reagentes no solvente pode levar à acilação não seletiva do diol racêmico de fórmula (II). Apropriada a concentração de diol racêmico de fórmula (II) e reagente acilante está, cada, abaixo de 1,0 M, mais apropriado 0,5 M, ainda mais apropriado abaixo 0,2 M ou ainda mais apropriado abaixo 0,1 M. Um técnico no assunto será capaz de determinar a concentração ótima de diol racêmico de fórmula (II) e agente acilante.

[0083] A desacilação enzimática seletiva é preferivelmente realizada em água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, apropriado na presença de um tampão. O solvente orgânico, que pode ser usado na reação, não é particularmente importante desde que não desative a enzima usada. Os solventes orgânicos apropriados são os solventes miscíveis com água, como álcoois, acetonitrila, DMF, DMSO, dioxano, DME e diglima. O técnico no assunto será capaz de identificar outros solventes apropriados. Um técnico no assunto

21/29 será capaz de determinar a concentração ótima do composto racêmico de fórmula (IV) usada na reação.

[0084] A estereosseletividade da enzima usada, pode ser aumentada realizando a acilação ou desacilação na presença de um ácido orgânico e/ou uma base orgânica.

[0085] Em particular, a acilação enzimática ou desacilação enzimática é realizada na presença de um ácido orgânico, um ácido carboxílico orgânico apropriado.

[0086] Apropriadamente, o ácido orgânico mencionado acima é um ácido carboxílico aromático ou um ácido carboxílico alifático.

[0087] Os ácidos orgânicos apropriados, que podem ser usados na reação, são ácidos alquilcarboxílicos, ácidos cicloalquilcarboxílicos, ácidos cicloalquilalqulicarboxílicos, ácidos fenilalquilcarboxílicos opcionalmente substituídos e ácidos fenilcarboxílicos opcionalmente substituídos. Os ácidos carboxílicos alifáticos apropriados são os ácidos carboxílicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido n-butírico, ácido /'so-butírico, ácido 2-etilbutírico, ácido n-valérico, ácido /so-valérico, ácido piválico, ácido ncaproico, ácido /so-caproico, ácido decanoico, ácido crotônico, ácido palmítico, ácido ciclopentanocarboxílico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácidos fenil-Ci-4alquilcarboxílicos, como ácido 3-fenilpropiônico, ácido 4-fenilbutírico, ácido oxálico, ácido malônico e ácido tartárico. Os ácidos carboxílicos aromáticos apropriados incluem os ácidos como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido p-nitrobenzoico, ácido p-metoxibenzoico, ácido p-toluico, ácido o-toluico, ácido m-toluico, ácido naftoico, ácido ftálico e ácido tereftálico, ácido salicílico, ácido hidrocinâmico, por exemplo.

[0088] Preferivelmente, o ácido orgânico usado para melhorar a estereosseletividade da enzima é selecionado dentre ácido n-propiônico, ácido

22/29 /so-propiônico, ácido n-butírico, ácido /so-butírico, ácido /so-valérico, ácido 2etilbutírico, ácido crotônico, ácido palmítico, ácido ciclo-hexano-carboxílico, ácido piválico, ácido benzoico e ácido p-toluico, ácido salicílico e ácido 3fenilpropiônico. Mais preferido, o ácido carboxílico usado é ácido piválico.

[0089] A quantidade do ácido orgânico a ser usada não é particularmente limitada, mas a taxa molar relativa para um substrato é geralmente de 0,1 a 10, preferivelmente de 1,0 a 3,0, e mais preferivelmente de 1,0 a 2,0.

[0090] Alternativamente, uma base orgânica pode ser usada para melhorar a seletividade da enzima, ou sozinha ou junto com qualquer ácido orgânico mencionado acima. Como base orgânica apropriada, pode-se mencionar trietilamina, piridina e 4-dimetilamino-piridina, e piridina é preferida. As combinações apropriadas de ácido orgânico e base orgânica são ácido benzoico e piridina, por exemplo.

[0091] A quantidade de base orgânica a ser usada não é particularmente limitada, mas a taxa molar relativa para um substrato é geralmente de 0,5 a 3,0, e preferivelmente de 0,5 a 2,0.

[0092] Como mencionado acima, o grupo R significa ciano ou qualquer outro grupo que pode ser convertido em um grupo ciano.

[0093] Grupos que podem ser convertidos em um grupo ciano incluem halogênio, como cloro, bromo, iodo ou fluoro, preferivelmente cloro ou bromo.

[0094] Outros grupos que podem ser convertidos em ciano incluem CF₃(CF₂)n-SO₂-O-, em que n é 0-8, -OH, -CHO, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -CH₂NO₂, -CH₂CI, CH₂Br, -CH₃, -NHR⁵, -CHNOH, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, em que R⁵ é hidrogênio ou Ci-ealquilcarbonila, e R⁶ e R⁷ são selecionados dentre hidrogênio, Ci-6-alquila, aril-Ci6-alquila ou arila opcionalmente substituídas e, um grupo da fórmula

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(Vil) em que Z é O ou S; R⁸ - R⁹ são cada independentemente selecionados dentre hidrogênio e Ci-e-alquila ou R⁸ e R⁹ juntos formam uma cadeia C2-5-alquileno assim formando um anel espiro; R¹⁰ é selecionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila, R¹¹ é selecionado dentre hidrogênio, Ci-6-alquila, um grupo carbóxi ou um grupo precursor para o mesmo, ou R¹⁰ e R¹¹ juntos formam uma cadeia C2-5alquileno assim formando um anel espiro.

[0095] Quando R é halogênio, em particular bromo ou cloro, a conversão em um ciano pode ser realizada como descrito em US 4.136.193, 15, WO 00/13648, WO 00/11926 e WO 01/02383.

[0096] De acordo com US 4.136.193, a conversão de um grupo bromo em um grupo ciano é realizada por reação com CuCN.

[0097] WO 00/13648 e WO 00/11926 descrevem a conversão de um halogênio ou um grupo triflato em um grupo ciano por cianação com uma fonte de cianureto na presença de um catalisador Pd ou Ni.

[0098] Compostos em que o grupo R é um grupo de fórmula (VII) podem ser convertidos no composto ciano correspondente por métodos análogos aos descritos em WO 00/23431.

[0099] Compostos em que R é OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2CI, CH2Br, -CH3 ou qualquer um dos grupos acima, podem ser convertidos nos compostos ciano correspondentes por métodos análogos aos descritos em WO 01/68632.

[00100] Os compostos racêmicos de fórmula (II) podem ser preparados pelos métodos descritos nas patentes mencionadas acima ou pelo método de alquilação descrito na patente U.S. número 4.136.193 ou a reação de

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Grignard dupla descrita em EP 171 943 ou por métodos análogos. Os compostos racêmicos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos racêmicos de fórmula (II) por acilação não seletiva usando anidridos, ésteres, carbonatos, isocianatos ou isotiocianatos, como definido pelas fórmulas (llla), (lllb), (lllc), R¹-N=C=O e R^X-N=C=S acima.

[00101] Em alguns casos, o composto racêmico de fórmula (II) pode estar disponível na forma de um sal de adição de ácido, como o sal sulfato, e neste caso uma base livre do composto de fórmula (II) pode ser obtida por tratamento do sal com uma base em uma mistura ou água e um solvente orgânico, para transferir o composto de fórmula (II) na fase orgânica.

[00102] Preferivelmente, R é ciano. Se R não é ciano, a conversão do grupo R em um grupo ciano e apropriadamente realizada após o fechamento do anel para formar um composto de fórmula (V).

[00103] Preferivelmente, Hal é fluoro. Se Hal não é fluoro, a conversão do grupo Hal para um fluoro é apropriadamente realizada após fechamento do anel para formar um composto de fórmula (V). Um procedimento para realizar esta conversão é descrito em Speciality Chemicals Magazine, abril de 2003, página 36-38.

[00104] Os grupos Z, que podem ser convertidos em dimetilaminometila são grupos como -CH2-L, -CH2-NO2, -MgHal, ciano, aldeído, -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPgiPg₂, -CH₂-NMePgi, -CH2NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH₃)₂, CH(A¹R¹²)(A¹R¹³), -(A¹R¹⁴)(A²R¹⁵)(A³R¹⁶), -COOR¹⁷, -CH2CO-NH2, -CH=CH-R¹⁸ ou CONHR¹⁹, em que Pg é um grupo de proteção para um grupo álcool, Pgi e Pg2 são grupos de proteção para um grupo amino, R¹² e R¹³ são independentemente selecionados dentre Ci-6-alquila, C2 6-alquenila, C2-6-alquinila e alquila opcionalmente substituída por grupos arila ou aralquila ou R¹² e R¹³ juntos formam uma cadeia de 2 a 4 átomos de carbono, cada de R¹⁴ - R¹⁸ são

25/29 independentemente selecionados dentre Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, Ci-6alquinila e Ci-6-alquila opcionalmente substituída por arila ou aril-Ci-6-alquila, R¹⁹é hidrogênio ou metila e A¹, A² e A³ selecionados formam O e S; L é um grupo de saída, como halogênio ou -O-SO2-A em que A é Ci-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6alquinila ou Ci-6-alquila opcionalmente substituída por arila ou aril-Ci-6-alquila.

[00105] O grupo de proteção de álcool, Pg, pode ser um grupo trialquilsilila, um grupo benzila ou um grupo tetraidropiranila (THP).

[00106] Os grupos Pgi e Pg2 apropriados são os grupos aralquila ou SO2-R⁰ em que R° é alquila, aralquila, arila ou arila substituída com alquila, tipicamente metila, benzila ou tosila, ou Pgi e Pg2 juntos com o átomo N aos quais eles são ligados formam um grupo ftalimida opcionalmente substituído.

[00107] Compostos em que Z é -ChhO-Pg podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/43525, WO 01/51478 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00108] Compostos em que Z é -CH2-L, em que L é um grupo de saída, podem ser convertidos em um grupo dimetilaminometila do mesmo modo.

[00109] Compostos em que Z é -CO-N(CH3)2 e -CO-NHR¹⁹, em que R¹⁹é hidrogênio ou metila, podem ser convertidos nos compostos correspondentes, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/43525 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00110] Compostos em que Z é -ChhNMefPgi) ou -CH2N{Pgi)(Pg2) podem ser convertidos no composto correspondente, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/43525 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00111] Compostos em que Z é -CH(A¹R¹²)(A²R¹³) podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/43525 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

26/29 [00112] Compostos em que Z é -C(A¹R¹⁴)(A²R¹⁵)(A³R¹⁶) podem ser convertidos nos compostos correspondentes, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00113] Compostos em que Z é -COOR¹⁷ podem ser convertidos nos compostos correspondentes, em que Z é dimetilaminometila, como descrito acima, partindo com o éster de ácido carboxílico.

[00114] Compostos em que Z é -CH2-CONH2 podem ser convertidos no composto correspondente, em que Z é como descrito em WO 01/43525 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00115] Compostos em que Z é -CH=CHR¹⁸ podem ser convertidos no composto correspondente, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/43525 ou WO 01/68631 ou por métodos análogos.

[00116] Compostos em que Z é ciano ou -CH2-NO2 podem ser convertidos no composto correspondente, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/68629 ou por métodos análogos.

[00117] Compostos em que Z é -MgHal podem ser convertidos no composto correspondente, em que Z é dimetilaminometila, como descrito em WO 01/68629 ou por métodos análogos.

[00118] Preferivelmente, Z é dimetilaminometila. Se Z não é dimetilaminometila, a conversão de Z em um grupo dimetilaminometila é apropriadamente realizada após fechamento do anel.

[00119] Compostos em que a linha pontilhada representa uma ligação dupla podem ser convertidos no composto correspondente, em que a linha pontilhada é uma ligação simples pelos métodos descritos em WO 01/68630 ou por métodos análogos. Preferivelmente a redução é realizada após fechamento do anel.

Experimental

27/29 [00120] Nos seguintes exemplos, % conversão e pureza óptica foram medidas e calculadas como descrito abaixo:

Condição de análise de HPLC (para taxa de conversão):

Coluna: uma coluna Lichrospher RP-8, 250 x 4 mm (tamanho da partícula 5 μηι)

Eluente: MeOH/água tamponada como a seguir: 1,1 mL de Et3N adicionado em 150 mL de água, 10% de H3PO4 (aq) é adicionado a pH = 7 e água é adicionada em um total de 200 mL. A mistura é adicionada a 1.8 L de MeOH.

Temperatura: 35 -C

Vazão: 1 mL/min

Pressão: 16,0 MPa

Detecção: UV 254 nm

Volume de injeção: 10 microL

Taxa de conversão (%) = P/(S+P) x 100, (P: quantidade de produto, S: quantidade de substrato residual).

[00121] Cromatografia de fluido supercrítico. Condição da análise (para pureza óptica):

Coluna: coluna Daicel AD com as dimensões 250 x 4,6 mm (tamanho da partícula 5 pm)

Fase móvel: dióxido de carbono

Modificador: metanol com dietilamina (0,5%) e ácido trifluoroacético (0,5%).

Gradiente modificador: 1-2% em 4 minutos

2-4% em 4 minutos

4-8% em 4 minutos

8-16% em 4 minutos

16-32% em 4 minutos

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32-45% em 1,62 minutos

Temperatura: temperatura ambiente

Vazão: 2 mL/min

Pressão: 20 mPa

Detecção: UV 230 nm e 254 nm

Volume de injeção: 10 microL

Pureza óptica (% ee) = (A-B) / (A+B) x 100, (A e B representam estereoisômero correspondente, A>B)

Valor E= In ((l-c/100) x (l-Es/100)) / In ((l-c/100) x (l+Es/100)) (c: taxa de conversão, Es: pureza óptica de substrato residual)

Exemplo 1 [00122] Oxalato de hidrogênio (S)-l-(3-dimetilamino-propil)-l-(4fluoro-fenil)-l,3-diidro-isobenzofuran-5-carbonitrila [00123] A uma mistura de 3,7 g de 4-[(S)-4-dimetilamino-l(4^,-fluorofenil)-l-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrila e 6,3 g de éster butírico de ácido 5-ciano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-l-hidroxibutil]-benzílico (R/S = 3:1) em 50 mL de tetraidrofurano foi adicionado 1,2 g (1,1 eq.) de anidrido succínico. Isto foi deixado agitar durante a noite em temperatura ambiente. Éster succínico de ácido mono-{5-ciano-2-[(S)-4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)l-hidroxibutil]-benzil} precipitado foi filtrado e lavado com tetraidrofurano frio para obter 3,1 g de éster 98% puro. Os cristais foram secos em forno e subsequentemente dissolvidos em 50 mL de dimetilformamida anidra. À solução foi adicionado 1,1 g de NaH (60% de suspensão em óleo) e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída 3 vezes com 50 mL de éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e secas com Na2SÜ4 e evaporadas a vácuo. O óleo restante foi dissolvido em 14 mL de acetona e 630 mg de ácido oxálico foi

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29/29 adicionado. Após lh de agitação em temperatura ambiente, os cristais precipitados foram filtrados e lavados com acetona fria para obter 2,02 g de oxalato de hidrogênio de escitalopram (95% de valor ee).

Exemplo 2 [00124] (Preparação da mistura usada no exemplo 1) [00125] (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroxibutil1-3hidroximetil-benzonitrila [00126] A uma solução agitada de 4-[4-Dimetilamino-l-(4fluorofenil)-l-hidróxi-butil]-3-hidroximetilbenzonitrila racêmica (29 mmol, 10 g) e butirato de vinila (58 mmol, 7,5 mL) em 1,4-dioxano anidro (14,5 mL) foi adicionada lipoproteína lipase pseudomonas sp. (160 U, 250 mg). A reação é aquecida a 50 ⁹C e seguida por HPLC. Após 192 horas em uma conversão de 41%, 250 mg de lipase adicionais foram adicionados. Após 504 horas, em uma conversão de 63% a reação foi parada. A enzima é filtrada e lavada com uma quantidade pequena de 1,4-dioxano. As fases orgânicas combinadas são evaporadas in vacuo e subsequentemente analisadas em cromatografia de fluido supercrítico. Valor ee obtido ((S-diol) = 95% (S-diol/R-diol = 40:1).

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1/6

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para o isolamento e purificação do composto tendo a fórmula:

(IV) em que

R é ciano,

Hal é halogênio,

Z é um grupo dimetilaminometila, WéO,

Y é uma ligação, e R¹ é Ci-io-alquila, e/ou de um diol de fórmula:

(II) em que

R, Z, Hal e a linha pontilhada são como definidos acima, ou um sal dos mesmos, a partir de uma mistura contendo o composto de fórmula (IV) e o diol de fórmula

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2/6 (II), o referido método sendo caracterizado pelo fato de compreender:

a) reagir a referida mistura contendo o composto de fórmula (IV) e o diol de fórmula (II) com um anidrido ou imida cíclico(a) de fórmula:

em que

X é -(CHR')_n-, em que n é 0-2;

e R', R e R’ são independentemente selecionados dentre hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6-alcóxi, arilóxi, Ci-6-acilóxi, aril-CO-O, em que cada arila pode ser substituída com Ci-e-alquila, ou R' e R em um anidrido de fórmula (la) juntos são -O-CR⁴R⁵-0-, em que R⁴ e R⁵ são independentemente hidrogênio ou Ci-6-alquila, ou R' e R em um anidrido de fórmula (lb) são adjacentes e juntos com os dois átomos de carbono aos quais são ligados formam um anel benzeno;

um dentre Q¹ e Q² é nitrogênio e o outro carbono, ou ambos são carbono;

A é Ci-6-alquileno, fenileno ou naftileno em que os grupos Ci-6-alquileno, fenileno ou naftileno podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes com Ci-6-alquila;

para formar uma mistura do composto de fórmula (IV) e um éster tendo a fórmula:

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3/6 (V) em que

R, Z e Hal são como definidos acima e V é -CHR'-X-CR-COOH,

-X-CHR-CO-NH-A-COOH, -CHR-X-CO-NH-A-COOH, em que

R', R, X e A são como definidos acima;

b) separar o composto de fórmula (IV) do éster de fórmula (V) por um método selecionado dentre o grupo consistindo em:

iv) deixar o ácido de fórmula (V) ou um sal do mesmo precipitar da mistura reacional, e separar o precipitado do composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo da mistura reacional, opcionalmente seguido por isolamento do composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo da mistura reacional;

v) dividir entre um solvente orgânico e um solvente aquoso, pelo que o composto de fórmula (IV) será dissolvido na fase orgânica enquanto o composto de fórmula (V) será dissolvido na fase aquosa, separar as fases, e opcionalmente isolar o composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo e/ou isolar o composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo; e vi) adsorver o composto de fórmula (V) em uma resina básica, separar o

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4/6 solvente contendo o composto de fórmula (IV) da resina, dessorver o composto de fórmula (V) da resina básica, e opcionalmente isolar o composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo e/ou isolar o composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a separação do composto de fórmula (IV) do éster de fórmula (V) é realizada ao deixar o ácido de fórmula (V) precipitar da mistura reacional, e separar o precipitado do composto de fórmula (V) da mistura reacional, opcionalmente seguido por isolamento do composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo da mistura reacional.

3. Método de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R', R e R' são independentemente selecionados dentre hidrogênio e Ci-6alquila, e Q¹ e Q² são ambos carbono.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do composto de fórmula (V) ou uma mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV) ou de uma mistura dos enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV).
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV) ou de uma mistura dos enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do derivado acila de fórmula (IV).
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do composto de fórmula (V) é separado do enantiômero R do

5/6 derivado acila de fórmula (IV).
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) ou de uma mistura dos enantiômeros do derivado acila de fórmula (IV) compreendendo mais do que 50% do enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R do composto de fórmula (V) ou de uma mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do R-enantiômero do composto de fórmula (V).
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R do composto de fórmula (V) ou de uma mistura de enantiômeros do composto de fórmula (V) compreendendo mais do que 50% do enantiômero R do composto de fórmula (V).
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o enantiômero S do derivado acila de fórmula (IV) é separado do enantiômero R do composto de fórmula (V).
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Hal é flúor e R é ciano.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a linha pontilhada representa uma ligação simples.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o anidrido é um composto de fórmula (Ia).
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o anidrido é anidrido succínico ou anidrido glutárico.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o anidrido é um composto de fórmula (Ib).

6/6
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o anidrido é anidrido de ácido ftálico.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o reagente é uma imida de fórmula (Ic).
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a imida é N-fenil-succinimida substituída no anel fenila com um grupo carbóxi.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-4-alquila.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-3-alquila.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R¹ é metila, etila ou propila, preferivelmente propila.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a mistura de um composto de fórmula (II) e composto de fórmula (IV) é preparada por acilação enzimática seletiva ou desacilação enzimática seletiva.
22. Método para a fabricação de escitalopram, caracterizado pelo fato de compreender o método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.