KR101156495B1 - 에스시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 중간체들의 분리방법 - Google Patents

에스시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 중간체들의 분리방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸벤조니트릴 및 그의 아실화된 유도체의 혼합물과, 카르복실산기를 함유하는 4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴의 유도체를 형성하는 화합물의 반응에 의해, 4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴의 아실화된 유도체를 분리 및 단리시키는 방법에 관한 것이다. 카르복실산기를 함유하는 아실화된 유도체의 침전물이 일단 형성되면, 반응 혼합물로부터 쉽게 분리될 수 있다.

Description

에스시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 중간체들의 분리 방법{METHOD FOR THE SEPARATION OF INTERMEDIATES WHICH MAY BE USED FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM}
본 발명은 에스시탈로프람 (escitalopram) 의 제조에 유용한 광학 활성 중간체들의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
시탈로프람 (citalopram) 은 현재 수년간 시판되어 온 주지의 항우울 약물이다.
이는 선택적인, 중심적으로 작용하는 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제로서, 따라서 항우울 활성을 갖는다.
시탈로프람은, US 4,136,193 대응하는 DE 2,657,013 에 처음 개시되었다. 이 특허 공보는 적당한 용매 중의 쿠프러스 시아나이드 (cuprous cyanide) 와의 반응 및 5-브로모-프탈레인의 알킬화에 의한 대응 5-브로모-유도체로부터의 시탈로프람 제조 방법을 개시한다.
EP-B1-347 066 에 대응하는 미국 특허 제 4,943,590 호는 에스시탈로프람 (시탈로프람의 S-거울상 이성질체 (enantiomer)) 의 제조에 대한 두 가지 방법을 기술한다. 두 방법 모두 하기 식을 가지는 라세미체의 디올 (racemic diol)을 출 발물질로서 사용한다:
Figure 112006057325473-pct00001
.
첫 번째 방법에 따르면, 화학식 (I) 의 디올을 거울상이성질적으로 순수한 산 유도체, 예컨대 (+) 또는 (-)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드와 반응시켜 부분입체 이성질성 (diastereomeric) 에스테르의 혼합물을 생성시키고, 이를 HPLC 또는 분별 결정 (fractional crystallization) 에 의해 분리시키는데, 여기서 올바른 입체화학을 갖는 에스테르가 거울상 이성질체 선택적으로(enantioselectively) 에스시탈로프람으로 변환된다. 두 번째 방법에 따르면, 화학식 (II) 의 디올을, 거울상이성질적으로 순수한 산, 예컨대 (+)-디-p-톨루오일타르타르산을 이용한 입체선택적 결정화에 의해 거울상 이성질체들로 분리하고, 이 때 화학식 (I) 의 디올의 S-거울상 이성질체가 거울상 이성질체 선택적으로 에스시탈로프람으로 변환된다.
에스시탈로프람은 현재 항우울제로서 개발되어 왔다. 따라서, 에스시탈로프람 제조에 있어서 개선된 방법이 요구되고 있다.
상기 화학식 (I) 의 디올의 S-거울상 이성질체 및 그의 아실화된 유도체를, 그 라세미체의 디올 중의 1 차 히드록실기의 선택적인 효소적 아실화에 의해 제조하여 광학 순도가 높은 화학식 (I) 의 S-디올 또는 그의 아실화된 유도체를 수득할 수 있으며, 나아가 수득한 거울상 이성질체들을, 카르복실산기를 함유하는 화학식 (I) 의 디올의 유도체를 형성하는 화합물과 화학식 (I) 의 디올의 반응에 의해 효과적으로 분리시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 침전물로 형성된 유도체는 일단 형성되면 반응 혼합물로부터 쉽게 분리될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 목적은, 하기 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염, 및/또는 하기 화학식 (II) 의 디올 또는 그의 염을, 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 디올을 함유하는 혼합물로부터 단리 및 정제하는 방법으로서, 하기 단계 a) 및 b) 를 포함하는 방법에 관한 것이다;
Figure 112006057325473-pct00002
[식 중, R 은 시아노이거나 시아노기로 전환될 수 있는 기이고,
점선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고,
Hal 은 할로겐이고,
Z 는 디메틸아미노메틸기이거나, Z 는 디메틸아미노메틸기로 전환될 수 있는 기이고,
W 는 O 또는 S 이고,
Y 는 하나의 결합, O, S 또는 NH 이고,
R1 은 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐이고, 이들은 모두 C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노, 디-(C1-10-알킬)아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있거나, 또는 R1 은 아릴이고, 여기서, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기들 중 임의의 것이 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노 및 디-(C1-10-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있음],
Figure 112006057325473-pct00003
[식 중, R, Z, Hal 및 점선은 앞서 정의된 바와 같음];
a) 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 디올을 함유하는 상기 혼합물을, 하기 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 환형 무수물 또는 이미드와 반응시켜, 화학식 (IV) 의 화합물 및 하기 화학식 (V) 의 에스테르의 혼합물을 형성하는 단계:
Figure 112006057325473-pct00004
[식 중, X 는 -(CHR''')n- 이고, 여기서, n 은 0 ~ 2 이고;
R', R'' 및 R''' 은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아릴옥시, C1-6-아실옥시, 아릴-CO-O 로부터 선택되고, 여기서, 각각의 아릴은 C1-6-알킬로 치환될 수 있거나, 또는 화학식 (Ia) 의 무수물 중 R' 및 R'' 는 함께 -O-CR4R5-O- 이고, 여기서, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 화학식 (Ib) 의 무수물 중 R' 및 R'' 는 인접해 있고, 이들이 부착된 두 개의 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고;
Q1 및 Q2 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이거나, 또는 이들은 둘다 탄소이고;
A 는 C1-6-알킬렌, 페닐렌 또는 나프틸렌이고, 여기서, C1-6-알킬렌, 페닐렌, 또는 나프틸렌기는 C1-6-알킬로 1 회 이상 임의 치환될 수 있음],
Figure 112006057325473-pct00005
[식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같고, V 는 -CHR'-X-CR''-COOH, -X-CHR''-CO-NH-A-COOH, - CHR''-X-CO-NH-A-COOH,
Figure 112006057325473-pct00006
(식 중, R', R'', X 및 A 는 앞서 정의된 바와 같음) 임];
b) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해, 화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 에스테르로부터 분리하는 단계:
i) 화학식 (V) 의 산 또는 그의 염을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염의 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 분리하고, 임의로는 그 이후, 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 반응 혼합물로부터 단리시키는 것;
ii) 유기 용매 및 수성 용매 사이를 분획시켜, 화학식 (IV) 의 화합물이 유기상에 용해되게 하는 반면 화학식 (V) 의 화합물이 수성상에 용해되게 하고, 상기 상들을 분리하고, 임의로는 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키고/단리시키거나 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것; 및
iii) 화학식 (V) 의 화합물을 염기성 수지 상에 흡착시키고, 화학식 (IV) 의 화합물을 함유하는 용매를 상기 수지로부터 분리하고, 화학식 (V) 의 화합물을 상기 염기성 수지로부터 제거시키고, 임의로는 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키고/단리시키거나 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것.
본 발명의 두번째 목적은 앞서 기술한 방법을 포함하는 에스시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 특정 구현예에 따르면, 화학식 (II) 의 한 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체의 형태인 화학식 (IV) 의 화합물로부터 분리한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물을, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리한다.
본 발명의 보다 특정 구현예에 따르면, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터 분리한다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물을, 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를, 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리한다.
본 발명의 보다 특정 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터 분리한다.
본 발명의 한 구체적 구현예에 따르면, 사용되는 반응물이 화학식 (Ia) 의 화합물이고, 적합하게는 무수 숙신산 또는 무수 글루타르산이다.
또다른 구체적 구현예에 따르면, 사용되는 반응물이 화학식 (Ib) 의 화합물이고, 적합하게는 무수 프탈산이다.
본 발명의 세번째 구현예에 따르면, 반응물이 화학식 (Ic) 의 이미드이고, 적합하게는 페닐 고리에서 카르복시기로 치환된 N-페닐-숙신이미드이다.
본 발명의 추가의 구현예에 따르면, S-거울상 이성질체의 형태로 수득되는 화학식 (V) 의 화합물 중의 R 기를 시아노로 임의 전환시키고, 수득되는 화학식 (V) 의 화합물 중의 Z 기를 디메틸아미노메틸기로 임의 전환시키고, Hal 을 플루오로로 임의 전환시키고/시키거나, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 임의 전환시키고 (어느 순서로든 가능), 이후, 화학식 (V) 의 화합물을 염기로 처리하여 에스시탈로프람 또는 하기 화학식 (VI) 을 갖는 그의 유도체로 전환시키고, 임의로는 그 이후 (어느 순서로든 가능) R 기를 시아노기로 전환시키고, Z 기를 디메틸아미노메틸기로 전환시키고, Hal 을 플루오로로 전환시키고, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 전환시키고; 임의로는 그 이후, 에스시탈로프람 또는 화학식 (VI) 의 유도체를 그의 염으로 전환시킨다:
Figure 112006057325473-pct00007
[식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, S-거울상 이성질체의 형태로 수득되는 화학식 (IV) 의 화합물 중의 R 기를 시아노로 임의 전환시키고, 수득되는 화학식 (IV) 의 화합물 중의 Z 기를 디메틸아미노메틸기로 임의 전환시키고, Hal 을 플루오로로 임의 전환시키고/시키거나, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 임의 전환시키고 (어느 순서로든 가능), 이후, 화학식 (IV) 의 화합물을 염기로 처리하여 에스시탈로프람 또는 하기 화학식 (VI) 을 갖는 그의 유도체로 전환시키고, 임의로는 그 이후 (어느 순서로든 가능) R 기를 시아노기로 전환시키고, Z 기를 디메틸아미노메틸기로 전환되고, Hal 이 플루오로로 전환되고, 이중 결합을 나타내는 점선이 단일 결합으로 전환시키고; 임의로는 그 이후, 에스시탈로프람 또는 화학식 (VI) 의 유도체를 그의 염으로 전환시킨다:
Figure 112006057325473-pct00008
[식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같음].
본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물의 혼합물 (식 중, R 은 시아노이고, 점선은 단일 결합이고, Z 는 디메틸아미노메틸이고, Hal 은 플루오로이고, Y 는 하나의 결합이고, R1 은 -CH2-CH2-CH3 임) 이 화학식 (Ia) 의 환형 무수물 (식 중, X 는 -(CH2)0-1 임) 과 반응하여 상응하는 화학식 (V) 의 S-거울상 이성질체 및 화학식 (IV) 의 R-거울상 이성질체의 혼합물이 형성된다. 이후, 단리된 화학식 (V) 의 화합물이 NaH 로 처리되어 화학식 (VI) 의 화합물이 형성된다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 (II) 및 (IV) 의 혼합물은, 아실화제로서의 비닐부티레이트 및 효소인 칸디다 안타르티카 (Candida antartica) 리파아제 B 를 사용한 화학식 (II) 의 화합물 (식 중, R 은 시아노이고, 점선은 단일 결합이고, Z 는 디메틸아미노메틸이고, Hal 은 플루오로임) 의 효소적 아실화에 의해 바람직하게 제조된다.
발명의 상세한 설명
화학식 (II), (IV), (V) 및 (VI) 의 화합물에 관하여 사용되는 경우, 용어 "거울상 이성질체", "R-거울상 이성질체", "S-거울상 이성질체", "R-형", "S-형", "R-디올", 및 "S-디올" 은 4-Hal-페닐기가 부착되는 탄소 원자 주위의 기들의 배향을 나타낸다.
여기서 사용되는 바와 같이, 용어 C1-10-알킬은, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 펜틸, 헥실 및 헵틸을 포함하는 탄소수 1 내지 10 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타낸다. C1-6-알킬은, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 펜틸 및 헥실을 포함하는 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타낸다. C1-4-알킬은, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타낸다. C1-3-알킬은, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필을 포함하는 탄소수 1 내지 3 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타낸다.
유사하게, C2-10-알케닐 및 C2-10-알키닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10 의 분지형 또는 비분지형 알케닐 및 알키닐기를 각각 나타낸다. C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알케닐 및 알키닐기를 각각 나타낸다. C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알케닐 및 알키닐기를 각각 나타낸다. C2-3-알케닐 및 C2-3-알키닐은 에테닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐과 같이, 각각 하나의 이중 결합 및 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 3 의 분지형 또는 비분지형 알케닐 및 알키닐기를 각각 나타낸다.
용어 C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, C1-10-알킬아미노 및 디-(C1-10-알킬)아미노 등은 앞서 정의된 바와 같이 알킬기가 C1-10-알킬인 기를 나타낸다. 용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬아미노 및 디-(C1-6-알킬)아미노 등은 앞서 정의된 바와 같이 알킬기가 C1-6-알킬인 기를 나타낸다. 용어 C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬아미노 및 디-(C1-4-알킬)아미노 등은 앞서 정의된 바와 같이 알킬기가 C1-4-알킬인 기를 나타낸다. 용어 C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오, C1-3-알킬아미노 및 디-(C1-3-알킬)아미노 등은 앞서 정의된 바와 같이 알킬기가 C1-3 알킬인 기를 나타낸다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도를 의미한다.
여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "역용매 (Anti-solvent)" 는 용매-용질계에 첨가되는 경우 용질의 용해성을 감소시키는 액체를 나타낸다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 에스테르로부터 분리하는 단계는, 화학식 (V) 의 산을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 화학식 (V) 의 화합물의 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 분리하고, 임의로는 그 이후, 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 상기 반응 혼합물로부터 단리시키는 것에 의해 수행된다.
본 발명의 특정 구현예에서, R', R'' 및 R''' 은 서로 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, Q1 및 Q2 는 둘다 탄소이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물은 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 60 % 초과로, 예컨대 70 % 초과, 80 % 초과, 90 % 초과, 95 % 초과, 98 % 초과 또는 99 % 초과로 함유한다.
본 발명의 또다른 동등한 특정 구현예에서, 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물은 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 60 % 초과로, 예컨대 70 % 초과, 80 % 초과, 90 % 초과, 95 % 초과, 98 % 초과 또는 99 % 초과로 함유한다.
이에 더하여 본 발명의 또다른 동등한 특정 구현예에서, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물은 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 60 % 초과로, 예컨대 70 % 초과, 80 % 초과, 90 % 초과, 95 % 초과, 98 % 초과 또는 99 % 초과로 함유한다.
이에 더하여 본 발명의 또다른 동등한 특정 구현예에서, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물은 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 60 % 초과로, 예컨대 70 % 초과, 80 % 초과, 90 % 초과, 95 % 초과, 98 % 초과 또는 99 % 초과로 함유한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R 은 할로겐 또는 시아노이고, 가장 바람직하게는 시아노이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, Hal 은 플루오로이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 (II), (IV) 및 (V) 내의 점선은 단일 결합이다.
또한 추가의 바람직한 구현예에서, Z 는 디메틸아미노메틸이거나, 디메틸아미노메틸로 전환될 수 있는 기이다. 바람직한 구현예에서 Z 는 디메틸아미노메틸이다.
가장 바람직하게는, Hal 은 플루오로이고, R 은 시아노이고, 점선은 단일 결합이고, Z 는 디메틸아미노메틸이다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 는 O 또는 S 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 는 NH 이다.
그러나, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 는 결합이다.
적합하게는, 상기 임의의 구현예에서 정의된 바와 같이, 화학식 (IV) 의 화합물 중 치환체 R1 이 하기와 같다: R1 이 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고, 이들은 모두 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4-알킬아미노 및 디-(C1-6-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있고, 보다 적합한 R1 은 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐이고, 이들 모두는 C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4-알킬아미노 및 디-(C1-4-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있고, 바람직하게는 R1 이 C1-3-알킬, C2-3-알케닐 또는 C2-3-알키닐이고, 이들 모두는 C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3-알킬아미노 및 디-(C1-3-알킬)아미노로 1 회 이상 임의 치환될 수 있고, 보다 바람직한 R1 은 C1-3-알킬, C2-3-알케닐 또는 C2-3-알키닐이고, 보다 적합한 R1 은 C1-3-알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 비분지형 C1-3-알킬이다.
본 발명은 S- 또는 R-거울상 이성질체의 형태인 화학식 (II) 의 화합물 및 반대 거울상 이성질체의 형태인 화학식 (IV) 의 화합물 (WO 2004/014821 로서 공개된 WO 출원 제 PCT/DK/0300537 호에 기술된 공정에 따른 효소적 분할에 의해 수득됨) 의 분리에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 구현예에 따라, 상기 방법에 사용되는 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물의 혼합물이 선택적인 효소적 아실화 또는 선택적인 효소적 탈아실화에 의해 제조된다.
본 발명의 특정 잇점은 하기의 형성, 화학식 (V) 의 화합물이 반응 혼합물로부터 침전되고, 이에 따라 쉽게 단리된다는 것이다.
본 발명의 또다른 특정 잇점은, 염기를 이용한 처리에 의해 고리 폐쇄되어 에스시탈로프람 또는 그의 유도체를 즉시 형성할 수 있는 생성물의 분리 및 단리를 초래한다는 것이다 (사용되는 화학식 (Ia) ~ (Ic) 의 특정 반응물에 의존).
한 거울상 이성질체의 형태인 화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물의 혼합물의 반응은, 비활성 유기 용매, 예컨대 테트리히드로푸란, 바람직하게는 그 내부에서 화학식 (V) 의 산이 침전을 형성하는 용매 중에서, 화학식 (V) 의 산이 침전을 형성하는 특정 용매의 양에서 수행될 수 있다. 적합한 용매가 당업자에 의해 결정될 수 있다.
대안적으로는, 화학식 (V) 의 산이 침전을 형성하지 않는 용매 중에서 반응이 수행되고, 화학식 (V) 의 화합물의 형성후 역용매가 첨가됨으로써, 화학식 (V) 의 산이 침전을 형성한다.
반응은 정확히 또는 대략 실온 (25 ℃) 에서 적절하게 수행될 수 있다.
화학식 (V) 의 화합물은 여과 또는 배출 (decanting) 에 의해, 또는 액체로부터 고체를 분리하는 임의의 기타 적합한 방법에 의해 화학식 (IV) 의 화합물로부터 적절히 분리된다.
단리된 화학식 (V) 의 화합물이 S-거울상 이성질체인 경우, 이는 적합한 유기 용매 중에서 염기를 이용한 처리에 의해 즉시 고리 폐쇄될 수 있다.
에스시탈로프람 또는 화학식 (VI) 의 또다른 화합물을 형성하기 위한 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체의 거울상 이성질체 선택적인 (enantioselective) 고리 폐쇄는 낮은 온도에서 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, DMSO, DMF, t-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 화학식 (V) 의 화합물을 염기, 예컨대 KOC(CH3)3 또는 기타 알콕시화물, NaH 및 기타 수화물, 또는 아민, 예컨대 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘으로 처리함으로써 적합히 수행될 수 있다. 이 방법은 미국 특허 제 4,943,590 호에 기술된 것과 유사하게 수행될 수 있다.
동일한 방법으로, 화학식 (IV) 의 화합물 (S-거울상 이성질체의 형태이며, 반응 혼합물로 부터 분리된 화합물) 이 염기를 이용한 처리에 의해 고리 폐쇄될 수 있다.
일부 경우에서, 고리 폐쇄가 수행되기 전에 화학식 (IV) 의 화합물 중 -CW-Y-R1 기 또는 화학식 (V) 의 화합물 중 -CO-V 기를 교환하는 것은 보다 불안정한 기를 위해 유리할 수 있다. 그러한 불안정한 기 (이탈기) 는 전형적으로 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 10-캄포르술포닐옥시, 트리플루오로아세틸옥시 및 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 할로겐에서 선택되는 기일 수 있다.
전형적으로, 이후, 화학식 (IV) 또는 (V) 의 화합물을 물 또는 알콜 또는 이의 혼합물 내에서 NaOH, KOH 또는 LiOH 와 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해시켜 화학식 (II) 의 화합물을 형성한 후, 유기 염기의 존재하에 유기 용매 내에서 활성 이탈기, 예컨대 -O-SO2-A 기 (여기서, A 는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 또는 임의로는 C1-6-알킬 치환 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬임), 특히 메실클로라이드 또는 토실클로라이드, 또는 트리플루오로아세틸클로라이드, 아세틸클로라이드 또는 포름산의 한 형태, 예컨대 포름산 및 무수아세트산의 혼합물과 반응시킨다.
바람직하게는, 화학식 (V) 의 화합물 중 치환체 V 가, 염기를 이용한 처리에 의해 화학식 (V) 의 화합물의 즉각적인 고리 폐쇄를 가능하게 하는 치환체이다. 보다 바람직하게는, V 가 -CH2-CH2-COOH 또는 -CH2-CH2-CH2-COOH 이다.
에스시탈로프람 생성물의 광학 순도는 고리 폐쇄 후 향상되어야 할 것이다. 광학 순도의 향상은 키랄 정지상에서의 크로마토그래피에 의해 또는 WO 03/000672 에 기술된 방법에 따른 라세미체의 시탈로프람 염기 또는 그의 염의 결정화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따라 수득된 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물의 R-거울상 이성질체는 WO 03/000672 에 기술된 방법에 따라 산성 환경에서 고리 폐쇄에 의해 라세미체의 시탈로프람 및 에스시탈로프람을 제조하는데 사용될 수 있다. 산성의 고리 폐쇄를 수행하기 위해 적합한 산은 광물성 산, 카르복실산, 술폰산 또는 술폰산 유도체, 보다 적합하게는 H2SO4 또는 H3PO4 이다.
본 발명에 따른 분리 방법에 사용되는 출발 물질은, WO 2004/014821 로서 공개된 WO 출원 제 PCT/DK/0300537 호에 기술된 바와 같이, 가수분해 효소, 예컨대 리파아제, 에스테라제, 아실라제 또는 프로테아제가 사용되는 효소적 아실화 또는 탈아실화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 효소적 아실화는 칸디다 안타르티카 (Candida antartica) 로부터의 노보자임 435 (Novozyme 435), 테르모마이세스 라누기노서스 (Thermomyces lanuginosus) 로부터의 리포자임TM TL IM (LipoZymeTM TL IM) (이들 둘 모두는 노보자임스 A/S (Novozymes A/S) 사로부터 구입 가능) 또는 지질단백질 리파제 슈도모나스 종 (Lipoprotein Lipase pseudomonas sp. (슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas Cepacia) 로부터 단리되고, 플루카 (Fluka) 로부터 수득됨) 이 사용되어 수행될 수 있음을 알아내었고, 특히 칸디다 안타르티카로부터의 노보자임 435 또는 지질단백질 리파제 슈도모나스 종이 사용되는 경우 양호한 결과가 관찰되었다.
"효소" 또는 "가수분해 효소" 는 공지된 방법에 의하여 세포체로서 또는 효소 자체로서 고정될 수 있고, 고정된 형태 (immobilized form) 로 사용될 수 있다. 고정은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 담체 결합 (carrier bonding), 가교, 캡슐화 등을 포함하는 방법에 의하여 수행될 수 있다. 따라서, 가수분해 효소는 고정된 효소 또는 가교된 효소 결정 (Cross-Linked Enzyme Crystal, CLEC) 효소의 형태로 사용될 수 있다.
상기 언급된 효소는 또한 효소를 포함하는 배양된 생성물, 예컨대 세포체를 포함하는 배양액, 또는 배양된 세포체, 배양된 생성물의 처리된 산물 및 상기 효소/배양된 생성물의 임의의 고정된 형태의 형태로 사용될 수 있다.
선택적인 아실화 또는 탈아실화를 수행할 수 있는, 앞서 구체적으로 언급된 효소의 돌연변이, 변형 또는 임의의 등가물이 또한 사용될 수 있다. 이의 변형 또는 등가물은 슈도모나스, 칸디다 또는 테르모마이세스의 다양한 균주, 또는 임의의 기타 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 또는 이들은 효소의 아미노산 조성물의 변형을 야기하는, 앞서 언급된 효소를 코딩하는 DNA 의 돌연변이에 의해 제조될 수 있다. 앞서 언급된 효소의 적합한 돌연변이 또는 변형은, 단일한 아미노산이 제거되거나 기타 아미노산으로 대체된 변형 및 돌연변이이고, 변형 또는 돌연변이의 적합한 아미노산 서열은 앞서 언급된 효소와 60 % 초과만큼 동일하고, 바람직하게는 80 % 초과, 가장 바람직하게는 90 % 초과만큼 동일하다. 효소적 아실화/탈아실화를 위한 바람직한 반응 조건은 사용되는 특정 효소 (이것이 고정되었는지 여부 등에는 무관) 에 따라 상이하다.
반응에 적합한 온도는 0 ~ 80℃, 보다 바람직하게는 20 ~ 60℃, 더욱 바람직하게는 30 ~ 50℃ 이다.
사용될 효소의 양은 특별히 제한되지는 않으나, 기질에 대한 중량비로서, 통상 0.01 ~ 1.0, 바람직하게는 0.02 ~ 0.5, 보다 바람직하게는 0.02 ~ 0.3 이다.
반응은 회분식 공정으로 수행되거나 연속 공정으로 수행될 수 있다. 효소는 수회에 걸쳐 반복적으로 또는 연속적으로 사용될 수 있다. 반응 시간은 특별히 제한되지는 않으며, 사용되는 효소 및 규모 및 제조 방법의 유형 (회분식 또는 연속식) 에 따라 달라질 것이다.
WO 2004/014821 로서 공개된 WO 출원 제 PCT/DK/0300537 호에 따르면, 효소적 아실화에 사용되는 아실화제가 하기 화학식 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc) 의 반응물, 또는 화학식 R1-N=C=O 의 이소시아네이트 또는 화학식 R1-N=C=S 의 이소티오시아네이트일 수 있다:
Figure 112006057325473-pct00009
[식 중, X 는 O 또는 S 이고; W 는 O 또는 S 이고; U 는 O 또는 S 이고; V 는 할로겐이고;
R0 는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐이고, 이들은 모두 C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노, 디-(C1-10-알킬)아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있거나, 또는 R0 는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기들 중 임의의 것이 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노 및 디-(C1-10-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있고;
R1 은 R0 에 대하여 정의된 바와 같고;
R2 는 R0 에 대하여 정의된 바와 같거나, 또는 R2 는 적당한 비가역적 아실 공여체기이거나;
또는 R0 은 R1 이 함께 탄소수 3 내지 5 의 사슬을 형성하고;
단, X 가 S 인 경우 W 및 U 는 S 가 아님].
바람직하게는, U 가 화학식 (IIIa) 의 화합물에서 O 이다.
바람직하게는, W 가 상기 아실화제 중 임의의 것에서 O 이다.
바람직하게는, X 가 상기 아실화제 중 임의의 것에서 O 이다.
바람직하게는, R1 및 R0 이 C1-3-알킬이고, 특히 비분지형 C1-3-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 바람직하게는 R2 가 할로겐으로 1 회 이상 치환된 C1-3-알킬이거나, R2 가 C2-3-알케닐이고, 가장 바람직하게는 R2 가 비닐과 같은 C2-3-알케닐이다.
바람직한 아실화제는 비닐 부티레이트이다.
효소적 탈아실화는 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112006057325473-pct00010
[식 중, R, Z, W, Y, Hal, 점선 및 R1 은, 출발 물질로서, 앞서 정의된 바와 같음].
적합하게는, R1 이 C1-10-알킬이고, 바람직하게는 비분지형 C1-10-알킬이고, 보다 바람직하게는 R1 이 효소적 탈아실화에 사용되는 출발 물질에서 비분지형 C4-10-알킬이다.
선택적인 효소적 아실화는 실질적으로 억제 가수분해 (suppressing hydrolysis) 의 조건 하에서 수행된다. 아실화 반응의 역반응인 가수분해는, 반응계 내에 물이 존재하는 경우 일어난다.
따라서, 선택적인 효소적 아실화는 바람직하게는 무수 유기 용매 또는 거의 무수인 유기 용매 (효소는 일반적으로 활성이 되기 위하여 약간의 물의 존재를 요구함) 내에서 수행된다. 특정 반응계에서 허용되는 물의 비율은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
아실화 반응을 위해 사용될 수 있는 유기 용매는, 사용되는 효소를 불활성화시키지 않는 한 특별히 중요하지는 않다. 적합한 유기 용매에는 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 벤젠 및 톨루엔; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, tert-부틸 메틸 에테르 및 디메톡시에탄; 케톤, 예컨대 아세톤, 디에틸 케톤, 부타논 및 메틸 에틸 케톤; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 부티레이트, 비닐 부티레이트 및 에틸 벤조에이트; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,1,1-트리클로로에탄; 2차 및 3차 알콜, 예컨대 tert-부탄올; 질소 함유 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토아미드, 포름아미드, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포러스 트리아미드가 포함된다.
이들 중, 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 벤젠 및 톨루엔, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르 및 에스테르, 예컨대 비닐 부티레이트가 바람직하다. 어떤 효소에 대해서, 가장 바람직한 용매는 에테르 및 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 가장 바람직하게는 톨루엔이며, 또다른 효소에 대해서는 가장 바람직한 용매가 에테르, 예컨대 1,4-디옥산이다. 상기 용매는 단독으로 또는 둘 이상의 용매의 배합물로서 사용될 수 있다.
용매 중 시약의 높은 농도는 화학식 (II) 의 라세미체의 디올의 비-선택성 아실화를 초래할 수 있기 때문에, 화학식 (II) 의 라세미체의 디올 및 아실화제의 농도가 너무 높아서는 안된다. 화학식 (II) 의 라세미체의 디올 및 아실화 시약의 적합한 농도는 각각 1.0 M 미만, 보다 적합하게는 0.5 M 미만, 보다 더 적합하게는 0.2 M 미만 또는 보다 더욱 적합하게는 0.1 M 미만이다. 당업자는 화학식 (II) 의 라세미체의 디올 및 아실화제의 최적의 농도를 결정할 수 있을 것이다.
선택적인 효소적 탈아실화는 바람직하게는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물 내에서, 적합하게는 완충제의 존재 하에서 수행된다. 반응에서 사용될 수 있는 유기 용매는, 사용되는 촉매를 불활성화시키지 않는 한 특별히 중요하지 않다. 적합한 유기 용매는 물과 섞일 수 있는 용매, 예컨대 알콜, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 디옥산, DME 및 디글림이다. 당업자는 기타 적합한 용매를 식별할 수 있을 것이다. 당업자는 반응에서 사용되는 화학식 (IV)의 라세미체의 화합물의 최적의 농도를 결정할 수 있을 것이다.
사용되는 효소의 입체 선택성은, 유기 산 및/또는 유기 염기의 존재 하에 아실화 또는 탈아실화를 수행함에 의해 증가될 수 있다.
특히, 효소적 아실화 또는 효소적 탈아실화가 유기 산, 적합하게는 유기 카르복실산의 존재하에서 수행된다.
적합하게는, 앞서 언급한 유기산이 방향족 카르복실산 또는 지방족 카르복실산이다.
본 반응에서 사용될 수 있는 적합한 유기 산은 알킬카르복실산, 시클로알킬카르복실산, 시클로알킬알킬카르복실산, 임의 치환된 페닐알킬카르복실산 및 임의 치환된 페닐카르복실산이다. 적합한 지방족 카르복실산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소-부티르산, 2-에틸부티르산, n-발레산, 이소-발레산, 피발산, n-카프로산, 이소-카프로산, 데칸산, 크로톤산, 팔미트산, 시클로펜탄카르복실산, 시클로헥산카르복실산, 페닐-C1-4-알킬카르복실산, 예컨대 3-페닐프로피온산, 4-페닐부티르산, 옥살산, 말론산 및 타르타르산과 같은 카르복실산이다. 적합한 방향족 카르복실산은 예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, p-니트로벤조산, p-메톡시벤조산, p-톨루엔산, o-톨루엔산, m-톨루엔산, 나프토익산 (naphtoic acid), 프탈산 및 테레프탈산, 살리실산, 히드로신남산 등의 산을 포함한다.
바람직하게는, 효소의 입체 선택성을 개선하기 위하여 사용되는 유기 산이 n-프로피온산, 이소-프로피온산, n-부티르산, 이소-부티르산, 이소-발레산, 2-에틸부티르산, 크로톤산, 팔미트산, 시클로헥산카르복실산, 피발산, 벤조산 및 p-톨루엔산, 살리실산 및 3-페닐프로피온산으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 카르복실산이 피발산이다.
사용될 유기 산의 양은 특별히 제한되지는 않지만, 기질에 대한 몰비가 보통 0.1 내지 10, 바람직하게는 1.0 내지 3.0, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0 이다.
대안적으로, 유기 염기가, 효소의 선택성을 향상시키기 위하여 단독으로 또는 앞서 언급된 임의의 유기 산과 함께 사용될 수 있다. 적합한 유기 염기로서, 트리에틸 아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘이 언급될 수 있고, 피리딘이 바람직하다. 유기 산 및 유기 염기의 적합한 배합물은 예를 들어 벤조산 및 피리딘이다.
사용될 유기 염기의 양은 특별히 제한되지는 않지만, 기질에 대한 몰비가 보통 0.5 내지 3.0 이고, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 이다.
앞서 언급된 바와 같이, R 기는 시아노를 의미하거나, 시아노기로 전환될 임의의 다른 기를 의미한다.
시아노기로 전환될 기에는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로와 같은 할로겐이 포함되며, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.
시아노로 전환될 기타 기에는 CF3-(CF2)n-SO2-O- (여기서, n 은 0 ~ 8 임), -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR5, -CHNOH, -COOR6, -CONR6R7 이 포함되는데, 여기서 R5 는 수소 또는 C1-6 알킬카르보닐이며, R6 및 R7 은 수소, 임의 치환된 C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 아릴 및 하기 화학식 (Ⅶ) 의 기로부터 선택된다:
[식 중, Z 은 O 또는 S 이며; R8 ~ R9 는 서로 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, R8 및 R9 는 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고; R10 은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, R11 은 이에 따라 수소, C1-6 알킬, 카르복시기 또는 전구체기로부터 선택되거나, R10 및 R11 이 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성함].
R 이 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로인 경우, 시아노로의 전환이 US 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926 및 WO 01/02383 에 기술된 바와 같이 수행될 것이다.
US 4,136,193 에 따라면, 브로모기의 시아노기로의 전환이 CuCN 과의 반응에 의해 수행된다.
WO 00/13648 및 WO 00/11926 는 Pd 또는 Ni 촉매의 존재 시 시안화물 공급원을 이용한 시안화에 의한 할로겐 또는 트리플레이트기의 시아노기로의 전환을 기술하고 있다.
R 기가 화학식 (Ⅶ) 의 기인 화합물은 WO 00/23431 에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 상응하는 시아노 화합물로 전환될 수 있다.
R 기가 0H, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3 또는 상기 기 중 임의의 것인 화합물은 WO 01/68632 에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 상응하는 시아노 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (II) 의 라세미체의 화합물은 앞서 언급된 특허에서 기술된 방법 또는 미국 특허 제 4.136.193 호에 기술된 알킬화 방법 또는 EP 171 943 에 기술된 이중 그리냐드 (double grignard) 반응 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV) 의 라세미체의 화합물은, 화학식 (Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc), R1-N=C=O 및 R1-N=C=S 에 의해 정의된 바와 같은 무수물, 에스테르, 카르보네이트, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 이용한 비-선택적 아실화에 의해 화학식 (II) 의 라세미체의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일부 경우에서, 화학식 (II) 의 라세미체의 화합물은 황산염과 같은 산부가염의 형태로 이용가능할 수 있고, 이 경우 화학식 (II) 의 화합물의 유리 염기는, 염을 물 및 유기 용매 또는 혼합물 중의 염기로 처리함으로써 수득되어 화학식 (II) 의 화합물을 유기상으로 이동시킬 수 있다.
바람직하게는, R 이 시아노이다. R 이 시아노가 아니면, R 기의 시아노기로의 전환이 고리 폐쇄 후 적절히 수행되어 화학식 (Ⅴ) 의 화합물이 형성되다.
바람직하게는, Hal 이 플루오로이다. Hal 이 플루오로가 아니면, Hal 기의 플루오로로의 전환이 고리 폐쇄 후에 적절히 수행되어 화학식 (Ⅴ) 의 화합물이 형성된다. 이러한 전환을 수행하기 위한 과정이 문헌 [Speciality Chemicals Magazine, 2003 년 4 월, 36 - 38 쪽] 에 기술되어 있다.
디메틸아미노메틸로 전환될 수 있는 Z 기는 -CH2-L, -CH2-NO2, -MgHal, 시아노, 알데하이드, -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R12)(A1R13), -(A1R14)(A2R15)(A3R16), -COOR17, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R18 또는 -CONHR19 (여기서, Pg 는 알콜기에 대한 보호기이며, Pg1 및 Pg2 는 아미노기에 대한 보호기이며, R12 및 R13 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 임의로 알킬 치환된 아릴 또는 아랄킬기로부터 독립적으로 선택되거나 R12 및 R13 은 함께 탄소수 2 내지 4 의 사슬을 형성하고, 각각의 R14 ~ R18 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 임의로 C1-6-알킬 치환된 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R19 는 수소 또는 메틸이고, A1, A2 및 A3 는 O 및 S 로부터 선택되고 ; L 은 할로겐 또는 -O-SO2-A 와 같은 이탈기이고, 여기서, A 는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 임의로 C1-6 알킬 치환된 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬임) 와 같은 기이다.
알콜-보호기, Pg, 는 트리알킬실릴기, 벤질기 또는 테트라히드로피라닐기 (THP) 일 수 있다.
적합한 Pg1 및 Pg2 기는 아랄킬 또는 -SO2-R0 기이고, 여기서, R0 은 알킬, 아랄킬, 아릴 또는 알킬, 전형적으로는 메틸로 치환된 아릴, 벤질 또는 토실이거나, 또는 Pg1 및 Pg2 가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 임의 치환된 프탈이미드기를 형성한다.
Z 가 -CH2-O-Pg 인 화합물은 WO 01/43525, WO 01/51478 또는 WO 01/68631 에 기술된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -CH2-L 인 화합물 (여기서, L 은 이탈기임) 은 동일한 방식으로 디메틸아미노메틸기로 전환될 수 있다.
Z 가 -CO-N(CH3)2 및 -CO-NHR19 인 화합물 (여기서, R19 는 수소 또는 메틸임) 은 WO 01/43525 또는 WO 01/68631 에 기술된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -CH2-NMe(Pg1) 또는 -CH2-N(Pg1)(Pg2) 인 화합물은 WO 01/43525 또는 WO 01/68631 에 기술된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -CH(A1R12)(A2R13) 인 화합물은 WO 01/43525 또는 WO 01/68631 에 기술된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -C(A1R14)(A2R15)(A3R16) 인 화합물은 WO 01/68631 에 기술된 바와 같이 또는 유사한 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -COOR17 인 화합물은 카르복실산 에스테르로부터 출발하여, 앞서 기술된 바와 같이 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -CH2-CONH2 인 화합물은 WO 01/43525 또는 WO 01/68631 에 기술된 또는 유사 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -CH=CHR18 인 화합물은 WO 01/43525 또는 WO 01/68631 에 기술된 또는 유사 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 시아노 또는 -CH2-NO2 인 화합물은 WO 01/68629 에 기술된 또는 유사 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
Z 가 -MgHal인 화합물은 WO 01/68629 에 기술된 또는 유사 방법에 의해 Z 가 디메틸아미노메틸인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
바람직하게는, Z 가 디메틸아미노메틸이다. Z 가 디메틸아미노메틸이 아닌 경우, Z 의 디메틸아미노메틸기로의 전환은 고리 폐쇄후 적합하게 수행된다.
점선이 이중 결합을 나타내는 화합물은, WO 01/68630 에 기술된 방법 또는 유사한 방법에 의해, 점선이 단일 결합인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는 고리 폐쇄 후 환원이 수행된다.
실험
하기 실시예에서, 전환율% 및 광학 순도는 하기 기술된 바와 같이 측정 및 계산되었다.
HPLC 분석 조건 (전환율용):
컬럼: Lichrospher RP-8 컬럼, 250 × 4 mm (5 ㎛ 입자 크기)
용출액: 하기와 같이 제조된 완충된 MeOH/물: 1.1 ㎖ Et3N 을 150 ㎖ 의 물에 첨가하고, 10 % H3PO4(aq) 을 pH=7 이 될 때까지 첨가하고, 물을 합계 200 ㎖ 까지 첨가한다. 상기 혼합물을 1.8 L MeOH 에 첨가한다.
온도: 35℃
유속: 1 mL/분
압력: 16.0 MPa
검출: UV 254 nm
주입 부피: 1O ㎕
전환율 (%) = P/(S＋P) × 100, (P: 생성물의 양, S: 잔류 기질의 양).
초임계 유체 크로마토그래피. 분석 조건 (광학 순도용):
컬럼: 크기가 250 × 4.6 mm 인 Daicel AD 컬럼 (5 ㎛ 입자 크기)
이동상: 이산화탄소
개질제: 디에틸아민 (0.5 %) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 %) 이 함유된 메탄올.
개질제 구배: 4 분에 1 ~ 2 %
4 분에 2 ~ 4 %
4 분에 4 ~ 8 %
4 분에 8 ~ 16 %
4 분에 16 ~ 32 %
1.62 분에 32 ~ 45 %
온도: 상온
유속: 2 mL/분
압력: 20 mPa
검출: UV 230 nm 및 254 nm
주입 부피: 10 ㎕
광학 순도 (%ee) = (A－B) / (A＋B) × 100, (A 및 B 는 상응하는 입체 이성질체를 나타낸다, A>B)
E 값 = ln ((1－c/100) ×(1－Es/100))/ln ((1－c/100) ×(1＋Es/100))
(c: 전환율, Es: 잔류 기질의 광학 순도)
실시예 1
(S)-1-(3-디메틸아미노-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-카르보니트릴 히드로겐 옥살레이트
50 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 3.7 g 의 4-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-히드록시메틸벤조니트릴 및 6.3 g 의 부티르산 5-시아노-2-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-벤질 에스테르 (R/S = 3:1) 의 혼합물에 1.2 g (1.1 당량) 의 무수 숙신산을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전된 숙신산 모노-{5-시아노-2-[(S)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시부틸]-벤질}에스테르를 여과 제거시키고, 차가운 테트라히드로푸란으로 세정하여, 98 % 순도의 에스테르 3.1 g 을 수득하였다. 결정을 오븐에서 건조시키고, 이어서 50 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 상기 용액에 1.1 g 의 NaH (오일 중 60 % 현탁액) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 이용하여 혼합물을 반응 종료시키고, 50 ㎖ 의 디에틸에테르로 3 회 추출하였다. 배합된 유기상을 50 ml 의 물로 세정하고, Na2SO4 를 이용하여 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔존하는 오일을 14 ml 의 아세톤에 용해시키고, 630 mg 의 옥살산을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과 제거시키고, 차가운 아세톤으로 세정하여, 2.02 g 의 에스시탈로프람 히드로겐 옥살레이트를 수득하였다 (ee-값 95 %).
실시예 2
(실시예 1 에서 사용된 혼합물의 제조)
(S)-4-[4-디메틸아미노-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-히드록시메틸-벤조니트릴
무수 1,4-디옥산 (142.5 ㎖) 중 라세미체의 4-[4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-부틸]-3-히드록시메틸벤조니트릴 (29 mmol, 10 g) 및 비닐부티레이트 (58 mmol, 7.5 ㎖) 의 교반된 용액에 리포프로테인 리파아제 슈도모나스 종 (160 U, 250 mg) 을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃ 로 가열한 후, HPLC 하였다. 192 시간 후 41 % 의 전환에서, 추가의 250 mg 의 리파아제를 첨가하였다. 504 시간 후, 63 % 의 전환에서 반응을 종료시켰다. 효소를 여과 제거시키고, 소량의 1,4-디옥산으로 세정하였다. 배합된 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 이어서 초임계유체 크로마토그래피 상에서 분석하였다. 수득된 ee-값은 ((S-디올) = 95 % (S-디올/R-디올 = 40:1) 이었다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염, 및/또는 하기 화학식 (II) 의 디올 또는 그의 염을, 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 디올을 함유하는 혼합물로부터 단리 및 정제하는 방법으로서, 하기의 단계 a) 및 b) 를 포함하는 방법:
    Figure 112011090172061-pct00019
    [식 중,
    R 은 시아노, 할로겐, CF3-(CF2)n-SO2-O-, -CHO, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -COOR6, -CONR6R7, 또는 하기 화학식 (Ⅶ) 의 기로부터 선택되고:
    Figure 112011090172061-pct00020
    여기서, n 은 0 ~ 8 이고,
    R6 및 R7 은 임의 치환된 C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴-C1-6 알킬 또는 임의 치환된 아릴에서 독립적으로 선택되고,
    식 (VII) 중, Z 은 O 또는 S 이며,
    R8 및 R9 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되거나, R8 및 R9 는 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성하고,
    R10 은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고,
    R11 은 수소, C1-6 알킬, 카르복시기 또는 이를 위한 전구체기로부터 선택되거나, R10 및 R11 이 함께 C2-5 알킬렌 사슬을 형성함으로써 스피로 고리를 형성함;
    점선은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
    Hal 은 할로겐이고;
    Z 는 디메틸아미노메틸기, -CH2-L, -CH2-NO2, 시아노, 알데하이드, -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R12)(A1R13), -(A1R14)(A2R15)(A3R16), -COOR17, 또는 -CH=CH-R18 이고:
    여기서, Pg 는 알콜기에 대한 보호기이고,
    Pg1 및 Pg2 는 각각 독립적으로 아미노기에 대한 보호기이고,
    R12 및 R13 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 임의로 알킬 치환된 아릴 또는 아랄킬기로부터 독립적으로 선택되거나 R12 및 R13 은 함께 탄소수 2 내지 4 의 사슬을 형성하고,
    각각의 R14 ~ R18 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 임의로 C1-6-알킬 치환된 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    A1, A2 및 A3 는 독립적으로 O 또는 S 이고,
    L 은 이탈기임;
    W 는 O 또는 S 이고;
    Y 는 결합, O, S 또는 NH 이고;
    R1 은 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐이고, 이들은 모두 C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노, 디-(C1-10-알킬)아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의 치환될 수 있거나, 또는 R1 은 아릴이고, 여기서, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기들 중 임의의 것이 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C1-10-알콕시, C1-10-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-10-알킬아미노 및 디-(C1-10-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있음],
    Figure 112011090172061-pct00021
    [식 중, R, Z, Hal 및 점선은 앞서 정의된 바와 같음];
    a) 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (II) 의 디올을 함유하는 상기 혼합물을, 하기 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 환형 무수물 또는 이미드와 반응시켜, 화학식 (IV) 의 화합물 및 하기 화학식 (V) 의 에스테르의 혼합물을 형성하는 단계:
    Figure 112011090172061-pct00022
    [식 중, X 는 -(CHR''')n- 이고, 여기서, n 은 0 ~ 2 이고;
    R', R'' 및 R''' 은 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아릴옥시, C1-6-아실옥시, 아릴-CO-O 로부터 선택되고, 여기서, 각각의 아릴은 C1-6-알킬로 치환될 수 있거나, 또는 화학식 (Ia) 의 무수물 중 R' 및 R'' 는 함께 -O-CR4R5-O- 이고, 여기서, R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 화학식 (Ib) 의 무수물 중 R' 및 R'' 는 인접해 있고, 이들이 부착된 두 개의 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고;
    Q1 및 Q2 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이거나, 또는 이들은 둘다 탄소이고;
    A 는 C1-6-알킬렌, 페닐렌 또는 나프틸렌이고, 여기서, C1-6-알킬렌, 페닐렌, 또는 나프틸렌기는 C1-6-알킬로 1 회 이상 임의 치환될 수 있음],
    Figure 112011090172061-pct00023
    [식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같고, V 는 -CHR'-X-CR''-COOH, -X-CHR''-CO-NH-A-COOH, - CHR''-X-CO-NH-A-COOH,
    Figure 112011090172061-pct00024
    (식 중, R', R'', X 및 A 는 앞서 정의된 바와 같음) 임];
    b) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해, 화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 에스테르로부터 분리하는 단계:
    iv) 화학식 (V) 의 산 또는 그의 염을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 상기 반응 혼합물로부터 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염의 침전물을 분리하고, 임의로는 그 이후, 반응 혼합물로부터 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것;
    v) 유기 용매 및 수성 용매 사이를 분획시켜, 화학식 (IV) 의 화합물이 유기상에 용해되게 하는 반면 화학식 (V) 의 화합물이 수성상에 용해되게 하고, 상기 상들을 분리하고, 임의로는 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키고/단리시키거나 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것; 및
    vi) 화학식 (V) 의 화합물을 염기성 수지 상에 흡착시키고, 화학식 (IV) 의 화합물을 함유하는 용매를 상기 수지로부터 분리하고, 화학식 (V) 의 화합물을 상기 염기성 수지로부터 제거시키고, 임의로는 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키고/단리시키거나 화학식 (V) 의 화합물 또는 그의 염을 단리시키는 것.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물을 화학식 (V) 의 에스테르로부터 분리하는 단계는, 화학식 (V) 의 산을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 화학식 (V) 의 화합물의 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 분리하고, 임의로는 그 이후, 화학식 (IV) 의 화합물 또는 그의 염을 상기 반응 혼합물로부터 단리시키는 것에 의해 수행되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R', R'' 및 R''' 이 서로 독립적으로 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, Q1 및 Q2 가 둘다 탄소인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물을, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체가 50 % 초과로 함유되는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 (V) 의 화합물의 S-거울상 이성질체를 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 R-거울상 이성질체로부터 분리하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체, 또는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 거울상 이성질체의 혼합물을, 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를, 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터, 또는 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체를 50 % 초과로 함유하는 화학식 (V) 의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 아실 유도체의 S-거울상 이성질체를 화학식 (V) 의 화합물의 R-거울상 이성질체로부터 분리하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, S-거울상 이성질체의 형태로 수득되는 화학식 (V) 의 화합물 중의 R 기를 시아노로 임의 전환시키고, 수득되는 화학식 (V) 의 화합물 중의 Z 기를 디메틸아미노메틸기로 임의 전환시키고, Hal 을 플루오로로 임의 전환시키고/시키거나, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 임의 전환시키고 (어느 순서로든 가능), 이후, 화학식 (V) 의 화합물을 염기로 처리하여 에스시탈로프람 또는 하기 화학식 (VI) 을 갖는 그의 유도체로 전환시키고, 임의로는 그 이후 (어느 순서로든 가능) R 기를 시아노기로 전환시키고, Z 기를 디메틸아미노메틸기로 전환시키고, Hal 을 플루오로로 전환시키고, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 전환시키고; 임의로는 그 이후, 에스시탈로프람 또는 화학식 (VI) 의 유도체를 그의 염으로 전환시키는 방법.
    Figure 112010006907063-pct00017
    [식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같음].
  11. 제 7 항에 있어서, S-거울상 이성질체의 형태로 수득되는 화학식 (IV) 의 화합물 중의 R 기를 시아노로 임의 전환시키고, 수득되는 화학식 (IV) 의 화합물 중의 Z 기를 디메틸아미노메틸기로 임의 전환시키고, Hal 을 플루오로로 임의 전환시키고/시키거나, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 임의 전환시키고 (어느 순서로든 가능), 이후, 화학식 (IV) 의 화합물을 염기로 처리하여 에스시탈로프람 또는 하기 화학식 (VI) 을 갖는 그의 유도체로 전환시키고, 임의로는 그 이후 (어느 순서로든 가능) R 기를 시아노기로 전환시키고, Z 기를 디메틸아미노메틸기로 전환시키고, Hal 을 플루오로로 전환시키고, 이중 결합을 나타내는 점선을 단일 결합으로 전환시키고; 임의로는 그 이후, 에스시탈로프람 또는 화학식 (VI) 의 유도체를 그의 염으로 전환시키는 방법.
    Figure 112010006907063-pct00018
    [식 중, R, Z 및 Hal 은 앞서 정의된 바와 같음].
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 염기성 고리 폐쇄가, KOC(CH3)3 또는 기타 알콕시화물, NaH 또는 기타 수화물, 또는 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 피리딘과 같은 아민과 같은 염기를 이용한 처리에 의해 수행되는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Hal 이 플루오로이고, R 이 할로겐 또는 시아노인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 점선이 단일 결합을 나타내는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 디메틸아미노메틸이거나, -CH2-L, -CH2-NO2, 시아노, 알데하이드, -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R12)(A1R13), -(A1R14)(A2R15)(A3R16), -COOR17, 또는 -CH=CH-R18 인 방법[여기서, Pg, Pg1, Pg2, R12 내지 R18, A1, A2 ,A3 및 L 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 무수물이 화학식 (Ia) 의 화합물인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 무수물이 무수 숙신산 또는 무수 글루타르산인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 무수물이 화학식 (Ib) 의 화합물인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 무수물이 무수 프탈산인 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응물이 화학식 (Ic) 의 이미드인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 이미드가, 페닐 고리에서 카르복시기로 치환된 N-페닐-숙신이미드인 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 가 결합인 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 가 O 또는 S 인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 가 O 인 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물 중 Y 가 NH 인 방법.
  26. 제 22 항에 있어서, R1 이 C1-4-알킬, C2-4-알케닐 및 C2-4-알키닐로부터 선택되고, 이들 모두는 C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4-알킬아미노 및 디-(C1-4-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이상 임의 치환될 수 있는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, R1 이 C1-3-알킬, C2-3-알케닐 및 C2-3-알키닐로부터 선택디고, 이들 모두는 C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3-알킬아미노 및 디-(C1-3-알킬)아미노로부터 선택되는 치환체로 1 회 이 상 임의 치환될 수 있는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, R1 이 C1-4-알킬인 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, R1 이 C1-3-알킬인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물의 혼합물이 선택적인 효소적 아실화 또는 선택적인 효소적 탈아실화에 의해 제조되는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는 에스시탈로프람의 제조 방법.
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