EA012503B1 - Способ отделения промежуточных соединений, который может быть использован для получения эсциталопрама - Google Patents

Способ отделения промежуточных соединений, который может быть использован для получения эсциталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA012503B1
EA012503B1 EA200601469A EA200601469A EA012503B1 EA 012503 B1 EA012503 B1 EA 012503B1 EA 200601469 A EA200601469 A EA 200601469A EA 200601469 A EA200601469 A EA 200601469A EA 012503 B1 EA012503 B1 EA 012503B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
enantiomer
Prior art date
Application number
EA200601469A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601469A1 (ru
Inventor
Ларс Оле Люнгсе
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36603240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012503(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200601469A1 publication Critical patent/EA200601469A1/ru
Publication of EA012503B1 publication Critical patent/EA012503B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение связано со способом разделения и выделения ацилированного производного 4-[(S)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил-3-гидроксиметилбензонитрила посредством взаимодействия смеси 4-[(S)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-гидроксиметилбензонитрила и его ацилированного производного с соединением, которое образует производное 4-[(S)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-гидроксиметилбензонитрила, содержащее группу карбоновой кислоты. Ацилированное производное, содержащее группу карбоновой кислоты, выпадает в осадок сразу же после его образования и может быть легко отделено от реакционной смеси.

Description

Настоящее изобретение связано с новым способом получения оптически активных промежуточных соединений, пригодным для получения эсциталопрама.
Основы изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессивное лекарственное средство, ко торое имеется в продаже уже несколько лет.
Циталопрам является селективным, централизованно действующим ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ), имеющим соответствующую антидепрессивную активность.
Циталопрам впервые был описан в документе ΌΕ 2657013, соответствующем документу США 4136193. В указанной патентной публикации, помимо прочего, в общих чертах намечен способ получения циталопрама из соответствующего 5-бром-производного, при взаимодействии его с меднозакисным цианидом в подходящем растворителе и алкилированием 5-бром-фталана.
В патенте США № 4 943 590, соответствующем документу ЕР-В 1-347066, описано два способа получения эсциталопрама (8-энантиомер циталопрама). В обоих способах используют рацемический диол, имеющий формулу
В качестве исходного материала, согласно первому способу диол формулы (I) реагирует с энантиомерно чистым производным кислоты, такой как (+) или (-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорид, с образованием смеси диастереомерных сложных эфиров, который разделяют с помощью НРЬС или фракционной кристаллизации, вследствие чего сложный эфир с корректной стереохимией энантиоселективно превращается в эсциталопрам. Согласно второму способу диол формулы (II) разделяют на энантиомеры с помощью стереоселективной кристаллизации с энантиомерно чистой кислотой, такой как (+)-ди-п-толуоилвиннокаменная кислота, вследствие чего 8-энантиомер диола формулы (I) энантиоселективно преобразуется в эсциталопрам.
Эсциталопрам в настоящее время производится как антидепрессант. Следовательно, существует потребность в усовершенствовании способа получения эсциталопрама.
Было обнаружено, что 8-энантиомер диола формулы (I), указанной выше, также как и его ацилированные производные, может быть получен путем селективного энзиматического ацилирования исходной гидроксильной группы в рацемическом диоле, с получением 8-диола формулы (I) или его ацилированных производных высокой оптической чистоты, и что кроме того полученные энантиомеры могут быть эффективно разделены в результате реакции диола формулы (I) с соединением, которое образует производную диола формулы (I), содержащую группу карбоновой кислоты. Образовавшиеся производные сразу же при образовании выпадают в осадок и могут быть легко выделены из реакционной смеси.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение представляет собой способ выделения и очистки соединения, имеющего формулу
где В представляет собой циано или группу, которая может быть превращена в цианогруппу, где такая группа выбрана из хлора, брома, йода, фтора, СЕ3-(СЕ2)П-8О2-О-, где η принимает значения от 0 до 8, -ОН, -СНО, -СН2ОН, -СН2ИН2, -СН2ЫО2, СН2С1, -СН2Вг, -СН3, -ИНВ5, -СНИОН, -СООВ6, -СОИВ6В7, где В5 представляет собой водород или С1-6-алкилкарбонил, и В6 и В7 выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и группы, имеющей формулу (VII)
где Ζ в формуле (VII) представляет собой О или 8; каждый
В8 и В9 независимо выбраны из водорода и С1-6-алкила, или В8 и В9 вместе образуют цепь из С2-5
- 1 012503 алкилена, образуя, таким образом, спирокольцо; В10 выбран из водорода и С1-6-алкила, В11 выбран из водорода, С1_6-алкила, карбоксигруппы или группы ее предшественников, или В10 и В11 вместе образуют цепь из С2-5-алкилена, образуя, таким образом, спирокольцо, пунктирная линия представляет собой двойную или прямую связь,
На1 представляет собой галоген, где Ζ в формуле (IV) представляет собой диметиламинометильную группу или группу, которая может быть превращена в диметиламинометильную группу, где такая группа выбрана из -СН2-Ь, -СН2-ЫО2, -МдНа1, циано, альдегид, -СН2-О-Р& ^Η2-Ν(Ρ§1)(Ρ&), -С'Н-ХМс (Р&), -СН;-\НСН;. -СН-ХН-. -СОЫ(СН3)2, -СН(А1В12) (А1В13), -С(А1В14)(А2В15) (А3В16), СООВ17, -СН2-СОХН2, -СН=СН-В18ОВ-СОХ1НВ19, где Рд - защитная группа для спиртовой группы, Рд1 и Рд2 являются защитными группами для амино12 13 12 13 группы, В и В независимо выбраны из С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, или В и В вместе образуют цепь из 2-4 атомов углерода, каждый из В14-В18 независимо выбран из С1-6-алкила, С2-6алкенила и С1-6-алкинила, В19 является водородом или метилом, и А1, А2 или А3 выбраны из О и 8; Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген или -О-8О2-А-, где А представляет собой С1-6алкил, С2-6-алкенил и С2-6-алкинил, представляет собой О или 8, Υ представляет собой связь, О, 8 или ХН, и
В1 представляет собсй С1-10-алкил, С2-10-алкенил или С2-10-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-10-алкиламино и ди-(С1-10-алкил) амино, или его соли, и/или диола формулы (II)
На! (П) где В, Ζ, На1 и пунктирная линия определены выше, или его соли, из смеси, содержащей соединение формулы (IV) и диол формулы (II), включающий:
а) введение смеси, содержащей соединение формулы (IV) и диол формулы (II), в реакцию с циклическим ангидридом или имидом формулы
где X представляет собой -(СНВ''')П-, где η принимает значения 0-2;
и В, В'' и В''' независимо выбраны из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-ацилокси, или В' и В в ангидриде формулы Ца) вместе представляют собой -О-СВ4В5-О-, где В4 и В5 независимо представляют собой водород или С1-6-алкил, или В' и В в ангидриде формулы (1Ь)явпяются смежными и, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо;
один из 0' и р2 представляет собой азот, а другой - углерод, или оба они представляют собой угле род;
А представляет собой С1-6-алкилен, фенилен или нафтилен, где С1-6-алкиленовая, фениленовая или нафтиленовая группы необязательно могут быть замещены один или более раз С1-6-алкилом;
с образованием смеси соединения формулы (IV) и сложного эфира формулы (V)
На! (V) где В, Ζ и На1 определены выше, и V представляет собой -СНВ' -Х-СВ-СООН, -Х-СНВ-СО-ХН-АСООН, -СНВ-Х-СО-ХН-А-СООН,
где В', В, X и А определены выше;
- 2 012503
Ь) отделение соединения формулы (IV) от сложного эфира формулы (V) способом, выбранным из группы, состоящей из ίν) способа, согласно которому позволяют кислоте формулы (V) или ее соли выпасть в осадок из реакционной смеси, и отделяют осадок соединения формулы (V) или его соли от реакционной смеси, необязательно с последующим выделением соединения формулы (IV) или его соли из реакционной смеси;
ν) способа распределения между органическим растворителем и водным растворителем, посредством которого соединение формулы (IV) будет растворено в органической фазе, тогда как соединение формулы (V) будет растворено в водной фазе, разделения фаз и необязательно выделения соединения формулы (IV) или его соли и/или выделения соединения формулы (V) или его соли; и νί) способа адсорбции соединения формулы (V) на основе из смолы, отделения растворителя, содержащего соединение формулы (IV), от смолы, десорбции соединения формулы (V) от смоляной основы и необязательно выделения соединения формулы (IV) или его соли и/или выделения соединения формулы (V) или его соли.
В предпочтительном варианте разделение соединения формулы (IV) и сложного эфира формулы (V) производят, позволяя кислоте формулы (V) выпасть в осадок из реакционной смеси, и разделение выпавшего осадка соединения формулы (V) и реакционной смеси, необязательно с последующим выделением соединения формулы (IV) или его соли из реакционной смеси.
Наиболее предпочтителен вариант, когда В', В и В' независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, а О' и О2 оба представляют собой углерод.
Предпочтителен вариант, когда 8-энантиомер соединения формулы (V) или смесь энантиомеров соединения формулы (V), содержащая более чем 50% 8-энантиомера соединения формулы (V), отделяли от В-энантиомера ацильного производного формулы (IV) или от смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% В-энантиомера ацильного производного формулы (IV).
Ещё более предпочтителен вариант, согласно которому 8-энантиомер соединения формулы (V) отделяют от В-энантиомера ацильного производного формулы (IV) или от смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% В-энантиомера ацильного производного формулы (IV). Причем наиболее предпочтительно, когда 8-энантиомер соединения формулы (V) отделяют от В-энантиомера ацильного производного формулы (IV).
В предпочтительном варианте 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) или смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% 8-энантиомера ацильного производного формулы (IV), отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V) или от смеси энантиомеров соединения формулы (V), содержащей более чем 50% В-энантиомера соединения формулы (V).
Ещё более предпочтительно, когда 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V) или от смеси энантиомеров соединения формулы (V), содержащей более чем 50% В-энантиомера соединения формулы (V). Причем наиболее предпочтительно, когда 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V).
В предпочтительном варианте настоящего изобретения В-группа в соединении формулы (V), полученная в виде 8-энантиомера, необязательно превращается в циано, полученная Ζ-группа в соединении формулы V необязательно превращается в диметиламинометильную группу, На1 необязательно превращается во фтор и/или пунктирная линия, представляющая собой двойную связь, необязательно превращается в прямую связь, в любом порядке; с последующим превращением соединения формулы (V) в эсциталопрам или его производное, имеющее формулу
На! (VI) где В, Ζ и На1 представляют собой то же, что и определено выше, посредством обработки основанием, необязательно с последующим, в любом порядке, превращением группы В в цианогруппу, превращением группы Ζ в диметиламинометильную группу, превращением На1 во фтор и превращением пунктирной линии, представляющей собой двойную связь, в прямую связь; необязательно с последующим превращением эсциталопрама или производного формулы (VI) в их соль.
Предпочтительным является способ, согласно которому В-группа в соединении формулы (IV), полученном в виде 8-энантиомера, необязательно превращается в циано, Ζ-группа в полученном соединении формулы (IV) необязательно превращается в диметиламинометильную группу, На1 необязательно превращается во фтор и/или пунктирная линия, представляющая собой двойную связь, необязательно превращается в прямую связь, в любом порядке; с последующим превращением соединения формулы (IV) в эсциталопрам или его производное
- 3 012503
где Я, Ζ и На1 представляют собой то же, что и определено выше, посредством обработки основанием, необязательно с последующим, в любом порядке, превращением группы Я в цианогруппу, превращением группы Ζ в диметиламинометильную группу, превращением На1 во фтор и превращением пунктирной линии, представляющей собой двойную связь, в прямую связь; необязательно с последующим превращением эсциталопрама или производного формулы (VI) в их соль.
При этом наиболее предпочтительно, когда замыкание кольца в основных условиях проводили при обработке основанием, таким как КОС(СН3)3 или другими алкоголятами, ΝαΗ или другими гидридами, или аминами, такими как триэтиламин, этилдиизопропиламин или пиридин.
Предпочтительно, когда в способе согласно настоящему изобретению На1 представляет собой фтор, а Я представляет собой галоген или циано, предпочтительно, Я представляет собой циано.
Предпочтительно, когда пунктирная линия представляет собой прямую связь.
Предпочтительно, когда Ζ представляет собой диметиламинометил.
Предпочтительно, когда ангидрид представляет собой соединение, имеющее формупу (1а). Более предпочтительно, когда ангидрид представляет собой янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид.
Ещё один предпочтительный вариант настоящего изобретения предусматривает, что ангидрид представляет собой соединение, имеющее формулу (1Ь). Причем наиболее предпочтительно, когда ангидрид представляет собой ангидрид фталевой кислоты.
Предпочтительно, когда в способе согласно настоящему изобретению реагент представляет собой имид, имеющий формулу (1с). Причем наиболее предпочтительно, если имид представляет собой Νфенил-сукцинимид, замещенный в фенильном кольце карбоксигруппой.
Предпочтительно, когда в способе согласно настоящему изобретению Υ в соединении формулы (IV) представляет собой связь.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения предусматривает, что Υ в соединении формулы (IV) представляет собой О или 8, причем более предпочтительно, если Υ в соединении формулы (IV) поедставляет собой О.
Ещё один предпочтительный вариант настоящего изобретения предусматривает, что Υ в соединении формулы (IV) представляет собой ΝΗ.
Наиболее предпочтительно, когда Я1 выбран из С1-4-алкила, С1-4-алкенила и С2-4-алкинила, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-4алкокси, С1-4-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-4-алкиламино и ди-(С1-4-алкил)амино. При этом ещё более предпочтитлеьно, если Я1 выбран из С1-3-алкила, С2-3-алкенила и С2-3-алкинила, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-3алкокси, С1-3-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-3-алкиламино и ди- (С1-3-алкил) амино.
Предпочтительно, когда Я1 представляет собой С1-4-алкил, ещё более предпочтительно, когда Я1 представляет собой С1-3-алкил,и наиболее предпочтительно, если Я1 представляет собой метил, этил или пропил, предпочтительно, пропил.
Предпочтительный вариант настоящего изобретения предусматривает способ, в котором смесь соединений формулы (II) и формулы (IV) получают посредством селективного энзиматического ацилирования или селективного энзиматического деацилирования.
Подробное описание изобретения
Используемые в отношении соединений формул (II), (IV), (V) и (VI), термины энантиомер, Яэнантиомер, 8-энантиомер, Я-форма, 8-форма, Я-диол и 8-диол относятся к ориентации групп вокруг атома углерода, к которому 4-На1-фенильная группа присоединена.
Используемый в данном документе термин С1-10-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до десяти атомов углерода, включающей в себя такие как. метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, пентил, гексил и гептил. С1-б-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, пентил и гексил. С1-4-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. С1-3-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до трех атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил.
Сходным образом С2-10-алкенил и С2-10-алкинил означают разветвленные или неразветвленные ал
- 4 012503 кенильную и алкинильную группы, соответственно, имеющие от двух до десяти атомов углерода, включающие в себя одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. С2-б-алкенил и С2-6-алкинил означают разветвленную или неразветвленную алкенильную и алкинильную группы, соответственно, имеющие от двух до шести атомов углерода, включающие в себя одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил. С2-4-алкенил и С2-4-алкинил означают разветвленную или неразветвленную алкенильную и алкинильную группы, соответственно, имеющие от двух до четырех атомов углерода, включающие в себя одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинит. С2-3-алкенил и С2-3-алкинил означают разветвленную или неразветвленную алкенильную и алкинильную группы, соответственно, имеющие от двух до трех атомов углерода, включающие в себя одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, этинил и пропинил.
Термины С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио, С1-10-алкиламино и ди-(С1-ю-алкил)амино и т.д. означают такие группы, в которых алкильная группа является С1-10-алкилом, как определено выше. Термины С1-6алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкиламино и ди-(С1-6-алкил)амино и т.д. означают такие группы, в которых алкильная группа является С1-6-алкилом, как определено выше. Термины С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С1-4-алкиламино и ди-(С1-4-алкил)амино и т. д. означают такие группы, в которых алкильная группа является С1-4-алкилом, как определено выше. Термины С1-3-алкокси, С1-3-алкилтио, С1-3-алкиламино и ди-(С1-3-алкил)амино и т.д. означают такие группы, в которых алкильная группа является С1-3-алкилом, как определено выше.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Используемый в данном документе термин антирастворитель означает жидкость, которая при добавлении в систему раствор-растворенное вещество уменьшает растворимость растворенного вещества.
В конкретном воплощении настоящего изобретения отделение соединения формулы (IV) от сложного эфира формулы (V) проводят, давая возможность кислоте формулы (V) выпасть в осадок из реакционной смеси и отделяя осадок соединения формулы (V) от реакционной смеси, необязательно с последующим выделением соединения формулы (IV) или его соли из реакционной смеси.
В конкретном воплощении настоящего изобретения, В', В и В' независимо выбраны из водорода и С1-6-алкила, а О' и О2 оба представляют собой углерод.
В конкретном воплощении настоящего изобретения смесь энантиомеров соединения формулы (V) содержит более чем 60% 8-энантиомера соединения формулы (V), например более чем 70, более чем 80, более чем 90, более чем 95, более чем 98 или более чем 99%.
В другом столь же конкретном воплощении настоящего изобретения смесь энантиомеров соединения формулы (V) содержит более чем 60% В-энантиомера соединения формулы (V), например более чем 70, более чем 80, более чем 90, более чем 95, более чем 98 или более чем 99%.
Еще в одном столь же конкретном воплощении настоящего изобретения смесь энантиомеров ацильного производного формулы (IV) содержит более чем 60% 8-энантиомера соединения формулы (V), например более чем 70, более чем 80, более чем 90, более чем 95, более чем 98 или более чем 99%.
В другом столь же конкретном воплощении настоящего изобретения смесь энантиомеров ацильного производного формулы (IV) содержит более чем 60% В-энантиомера соединения формулы (V), например более чем 70, более чем 80, более чем 90, более чем 95, более чем 98 или более чем 99%.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения В представляет собой галоген или циано, более предпочтительно, циано.
В следующем предпочтительном воплощении настоящего изобретения На1 представляет собой фтор.
В следующем предпочтительном воплощении настоящего изобретения пунктирная ллния в формулах (II), (IV) и (V) представляет собой прямую связь.
В следующем предпочтительном воплощении Ζ представляет собой диметиламинометил или группу, которая может превращаться в диметиламинометил. В предпочтительном воплощении Ζ представляет собой диметиламинометил.
Наиболее предпочтительно, когда На1 представляет собой фтор, В представляет собой циано, пунктирная линия представляет собой прямую связь, а Ζ представляет собой диметиламинометил.
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения, Υ в соединении формулы (IV) представляет собой О или 8.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения, Υ в соединении формулы (IV) представляет собой ΝΗ.
Однако согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения, Υ в соединении формулы (IV) означает связь.
Соответственно, заместитель В1 в соединении формулы (IV), как определено в любом из вышеперечисленных воплощений, представляет собой следующее: В1 представляет собой С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-4
- 5 012503 алкиламино и ди-(С1_б-алкил)амино, предпочтительнее, когда В1 представляет собой С1-4-алкил, С2-4алкенил или С2-4-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-4алкиламино и ди-(С1-4-алкил)амино, предпочтительно В1 представляет собой С1-3-алкил, С2-3-алкенил или С2-3-алкенил или С2-3-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз С1-3-алкокси, С1-3-алкилтио, гидрокси, галогеном, амино, нитро, циано, С1-3-алкиламино и ди-(С1-3алкил)амино, более предпочтительно, В1 представляет собой С1-3-алкил, С2-3-алкенил или С2-3-алкинил, и более предпочтительно, В1 представляет собой С1-3-алкил, в частности, неразветвленный С1-3-алкил, такой как метил, этил или пропил.
Настоящее изобретение, в частности, предназначено для разделения соединений формулы (II), представленных в виде 8 или В-энантиомера, и соединения формулы (IV), представленного в форме противоположного энантиомера, полученного с помощью энзиматического разложения, согласно способу, описанному в Международной заявке УО № РСТ/ПК/0300537, опубликованной как У02004/014821.
Таким образом, согласно воплощению настоящего изобретения, смесь соединений формулы (II) и формулы (IV), используемую в способе, готовят посредством селективного энзиматического ацилирования или селективного энзиматического деацилирования.
Конкретным преимуществом данного изобретения является то, что после образования соединения формулы (V) оно выпадает в осадок из реакционной смеси, после чего его легко можно выделить.
Другим конкретным преимуществом данного изобретения является (в зависимости от применения конкретного реагента формул Да)-Дс)) то, что оно в результате приводит к разделению и выделению продукта, который может быть напрямую замкнут в кольцо, с образованием эсциталопрама или его производного, посредством обработки основанием.
Взаимодействие смеси соединения формулы (II) в виде одного из энантиомеров с соединением формул Да), ДЬ) или Дс) можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, предпочтительно, в растворителе, в котором кислота формулы (V) образует осадок, и в конкретном количестве такого растворителя, в котором кислота формулы (V) образует осадок. Подходящие растворители могут быть подобраны специалистом в данной области.
Альтернативно, реакцию проводили в растворителе, из которого кислота формулы (V) не выпадает в осадок, и после образования соединения формулы (V) добавляли анти-растворитель, вследствие чего кислота формулы (V) выпадала в осадок.
Подходящей температурой проведения реакции приблизительно является комнатная температура (25°С).
Соединение формулы (V) подходящим образом отделяют от соединения формулы (IV) посредством фильтрования или декантирования или с помощью любого другого подходящего способа отделения твердого вещества от жидкости.
Если выделенное соединение формулы V представляет собой 8-энантиомер, оно может быть напрямую замкнуто в кольцо посредством обработки основанием в подходящем органическом растворителе.
Энантиоселективное замыкание кольца 8-энантиомера формулы (V) с образованием эсциталопрама или другого соединения формулы (VI) может быть подходящим образом проведено путем обработки соединения формулы (V) основанием, таким как КОС(СН3)3 или другими алкоголятами, ΝαΗ или другими гидридами, или аминами, такими как триэтиламин, этилдиизопропиламин или пиридин, при низких температурах, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ΌΜ8Ο, ΌΜΕ, трет-бутиловый метиловый эфир, диметоксиэтан, диметоксиметан, диоксан, ацетонитрил или дихлорометан. Данный процесс может быть проведен аналогично тому, как описано в патенте США № 4943590.
Таким же образом соединение формулы (IV) в виде 8-энантиомера и отделенное от реакционной смеси может быть подвергнуто замыканию кольца посредством обработки основанием.
В некоторых случаях может быть предпочтительна замена группы -СХУ-У-В1 в соединении формулы (IV) или группы -СО-У в соединении формулы (V) более лабильной группой перед тем, как проводить замыкание кольца. Такие лабильные группы (удаляемые группы) обычно могут представлять собой группу, выбранную из метансульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси, 10-камфорсульфонилокси, трифторацетилокси и трифторметансульфонилокси или галогена.
Обычно соединение формулы (IV) или формулы (V) подвергают затем гидролизу с водным основанием до образования соединения формулы (II), с таким основаниями как ΝαΟΗ, КОН или ЫОН в воде или спирте или в их смеси, и затем подвергают взаимодействию с активированной удаляемой группой, такой как группа -О-8О2-А, где А представляет собой С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил или необязательно С1-6-алкил, замещенный арилом или арил-С1-6-алкилом, в частности, метилсульфонилхлоридом или тозилхлоридом, или трифторацетилхлоридом, ацетилхлоридом или в виде муравьиной кислоты, таком как смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида в органическом растворителе в присутствии органического основания.
Предпочтительно, заместитель V в соединении формулы (V) представляет собой заместитель, который способствует прямому замыканию кольца соединения формулы (V) при обработке основанием. Бо
- 6 012503 лее предпочтительно, если V представляет собой -СН2-СН2-СООН или -СН2-СН2-СН2-СООН.
Оптическая чистота продукта-эсциталопрама может быть улучшена после замыкания кольца. Улучшение оптической чистоты можно получить с помощью хроматографии на хиральной стационарной фазе или посредством кристаллизации рацемического основания циталопрама или его соли, согласно способам, описанным в Международной заявке АО 03/000672.
Я-энантиомер соединений формулы (V) и формулы (IV), полученный согласно настоящему изобретению, может быть использован для получения рацемического циталопрама и эсциталопрама путем замыкания кольца в кислотной среде, согласно способу, описанному в Международной заявке АО 03/000672. Подходящими кислотами для проведения кислотного замыкания кольца являются неорганическая кислота, карбоновая кислота, сульфоновая кислота или производное сульфоновой кислоты, более предпочтитепьно Н28О4 или Н3РО4.
Стартовая смесь, применяемая для способа разделения согласно настоящему изобретению, может быть получена путем энзиматического ацилированя или деацилирования с применением гидролазы, такой как липаза, эстераза, ацилаза или протеаза, как описано в Международной заявке АО № РСТ/ИК/0300537, опубликованной как АО 2004/014821.
Было обнаружено, что энзиматическое ацилирование согласно изобретению можно провести с использованием Νονοζνιηο®435 из Сапб1ба аШатбса, Ыро2уте™ ТЕ ΙΜ из Тйеттотусек 1апидшокик, оба из которых предоставляются компанией Νονοζ\τικκ А/8, или липопротеинлипазы ркеиботопак кр. (выделенной из Ркеиботопак Серааа и полученной от Р1ика), и, в частности, хорошие результаты получаются при использовании Nονοζуте4 35 из Сапб1ба аШатбса или липопротеинлипазы ркеиботопак кр.
Фермент или гидролаза могут быть иммобилизованы в виде фермента как такового или в виде клеточной массы с помощью известных технических приемов, и могут быть использованы в иммобилизационной форме. Иммобилизацию можно провести с помощью способов, известных специалистам в данной области, и такие способы включают в себя, например, связывание носителя, поперечную сшивку, энкапсулирование и пр. Таким образом, гидролазу можно использовать в виде иммобилизованного фермента или в виде перекрестно-сшитых ферментов в кристаллической форме (СЬЕС).
Вышеупомянутые ферменты могут быть использованы также в виде культивируемых продуктов, содержащих фермент, таких как культуральная жидкость, содержащая клеточную массу, или культивируемые клетки, переработанный культивируемый продукт и любые иммобилизованные формы таких ферментов/культивируемых продуктов.
Мутанты, варианты или любые эквиваленты вышеупомянутых специально указанных ферментов, которые могут выполнять селективное ацилирование или деацилирование, также могут быть использованы. Варианты или их эквиваленты могут быть выделены из различных штаммов Ркеиботопак, Сапб1ба или Тйеттотусек, или любого другого источника, или же они могут быть получены в результате мутирования ДНК, кодирующей указанные выше ферменты, приводящего к различиям в аминокислотном составе фермента. Подходящие мутанты или варианты указанных выше ферментов представляют собой варианты и мутанты, где отдельные аминокислоты удалены или замещены другими аминокислотами, и подходящая аминокислотная последовательность варианта или мутанта содержит более чем 60% идентичной последовательности, предпочтительно более чем 80% и наиболее предпочтительно более чем 90% последовательности, идентичной указанным выше ферментам. Предпочтительные условия реакции для энзиматического ацилирования/деацилирования сильно варьируют, в зависимости от конкретного используемого фермента, от того является ли он иммобилизованным или нет, и т.д.
Подходящая температура для такой реакции составляет от 0 до 80°С, более предпочтительно от 20 до 60°С или более предпочтительно от 30 до 50°С.
Количество используемого фермента практически не ограничено, но обычно оно составляет 0,011,0, предпочтительно 0,02-0,5 и более предпочтительно 0,02-0,3 в виде весового отношения к субстрату.
Реакция может проводиться в виде периодического процесса, или же она может проводиться в виде непрерывного процесса. Фермент может быть многократно использован периодически или непрерывно. Время реакции особо не ограничено и будет зависеть от используемого фермента и масштаба и типа выбранного способа продуцирования (периодического или непрерывного).
Согласно Международной заявке АО № РСТ/ИК/0300537, опубликованной как АО2004/014821, ацилирующим агентом, используемым для энзиматического ацилирования, может быть агент, имеющий формулу
или
или
апс) или может быть изоцианат, имеющий формулу Я?^=С=О, или изотиоцианат, имеющий формулу К?^=С=8;
где X представляет собой О или 8; А представляет собой О или 8; и представляет собой О или 8, V представляет собой галоген;
- 7 012503
К0 представляет собой С1-10-алкил, С2-10-алкенил или С2.1о-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-10-алкиламино, ди-(С1-10-алкил)амино, арила, арилокси, арилтио и гетероарила, или К0 представляет собой арил, где любая из арильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из С1-10-алкила, С2-10алкенила, С2-10-алкинила, С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-10алкиламино и ди-(С1-10-алкил)амино;
К1 представляет собой то же, что и определено для К0;
К2 представляет собой то же, что и определено для К0, или К2 представляет собой подходящую необратимую ацильную донорскую группу;
или К0 и К1 вместе образуют цепь из 3-5 атомов углерода; при условии, что V и и не являются 8, когда X представляет собой 8.
Предпочтительно, и представляет собой О в соединении формулы (111а).
Предпочтительно, V представляет собой О в любом из указанных выше ацилирующих агентов. Предпочтительно, X представляет собой О в любом из указанных выше ацилирующих агентов.
Предпочтительно, К1 и К0 представляют собой С1-3-алкил, в частности, неразветвленный С1-3-алкил, такой как этил или пропил, и предпочтительно К2 представляет собой С1-3-алкил, замещенный один или более раз галогеном, или К2 представляет собой С2-3-алкенил, и, наиболее предпочтительно, К2 представляет собой С2-3-алкенил, такой как винил.
Предпочтительным ацилирующим агентом является винилбутират.
Энзиматическое деацилирование можно проводить, используя соединение формулы
на (ГУ) в качестве исходного материала, где К, Ζ, V, Υ, На1, пунктирная линия и К1 представляют собой то же, что и определено выше.
Соответственно, К1 представляет собой С1-10-алкил, предпочтительно, неразветвленный С1-10-алкил, и более предпочтительно, К1 представляет собой неразветвленный С4-10-алкил в исходном материале, используемом для энзиматического деацилирования.
Селективное энзиматическое ацилирование предпочтительно проводят в условиях, существенно подавляющих гидролиз. Гидролиз, который представляет собой реакцию, обратную реакции ацилирования, имеет место в присутствии в реакционной системе воды.
Таким образом, селективное энзиматическое ацилирование предпочтительно проводят в безводном органическом растворителе или почти безводном органическом растворителе (ферментам обычно необходимо некоторое количество воды для активности). Процентное содержание воды, допустимое в конкретной реакционной системе, может определить специалист в данной области.
Неважно, какой конкретно органический растворитель будет использован в реакции ацилирования, пока он не инактивирует используемый фермент. Подходящие растворители включают в себя такие углеводороды как гексан, гептан, бензол и толуол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир и диметоксиэтан; такие кетоны как ацетон, диэтилкетон, бутанон и метилэтилкетон; такие сложные эфиры как метилацетат, этилацетат, этилбутират, винилбутират и этилбензоат; галогенизированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,1,1-трихлорэтан; вторичные и третичные спирты, такие как трет-бутанол; азотсодержащие растворители, такие как диметилформамид, ацетоамид, формамид, ацетонитрил и пропионитрил; и апротонные, полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, Ν-метилпирролидон и гексаметилфосфорный триамид.
Среди них предпочтительными являются такие углеводороды как гексан, гептан, бензол и толуол, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир, и сложные эфиры, такие как винилбутират. Для одного фермента наиболее предпочтительными могут быть такие эфиры и ароматические углеводороды как бензол или толуол, наиболее предпочтителен толуол, а для другого фермента более предпочтительными растворителями могут быть эфиры, такие как 1,4-диоксан. Вышеперечисленные растворители могут применяться поодиночке или в сочетании с двумя или более растворителями.
Концентрация рацемического диола формулы (II) и ацилирующего агента не должна быть слишком высокой, так как высокая концентрация реагентов в растворителе может привести к неселективному ацилированию рацемического диола формулы (II). Подходящей концентрацией рацемического диола
- 8 012503 формулы (II) и ацилирующего реагента является для каждого ниже 1,0 М, более предпочтительно, ниже 0,5 М, даже более предпочтительно, 0,2 М, или даже более предпочтительно, ниже 0,1 М. Специалист в данной области способен определить оптимальную концентрацию рацемического диола формулы (II) и ацилирующего агента.
Селективное энзиматическое деацилирование предпочтительно проводят в воде или смеси воды и органического растворителя, лучше в присутствии буфера. Органический растворитель, который может быть использован в реакции, не особо важен, пока он не инактивирует используемый фермент. Подходящими органическими растворителями являются растворители, смешивающиеся с водой, такие как спирты, ацетонитрил, ΌΜΡ, ΌΜ8Θ, диоксан, ΌΜΕ и простой диметиловый эфир циэтиленгликоля. Специалист в данной области способен идентифицировать другие подходящие растворители. Специалист способен определить оптимальную концентрацию рацемического соединения формулы (IV), используемого в реакции.
Стереоселективность используемого фермента может быть увеличена путем проведения ацилирования или деацилирования в присутствии органической кислоты и/или органического основания.
В частности, энзиматическое ацилирование или энзиматическое деацилирование проводят в присутствии органической кислоты, лучше органической карбоновой кислоты.
Лучше, чтобы указанная выше органическая кислота представляла собой ароматическую карбоновую кислоту или алифатическую карбоновую кислоту.
Подходящими органическими кислотами, которые могут быть использованы в реакции, являются алкилкарбоновые кислоты, циклоалкилкарбоновые кислоты, циклоалкилалкилкарбоновые кислоты, необязательно замещенные фенилалкилкарбоновые кислоты и необязательно замещенные фенилкарбоновые кислоты. Подходящими алифатическими карбоновыми кислотами являются такие карбоновые кислоты как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, н-масляная ккслота, изомасляная кислота, 2-этилмасляная кислота, н-валериановая кислота, изо-валериановая кислота, триметилуксусная кислота, н-капроновая кислота, изокапроновая кислота, декановая кислота, кротоновая кислота, пальмитиновая кислота, циклопентанкарбоновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота; такие фенил-С1-4-алкилкарбоновые кислоты как 3-фенилпропионовая кислота, 4-фенилмасляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота и винная кислота. Подходящие ароматические карбоновые кислоты включают в себя, например, такие кислоты как бензойная кислота, пара-хлорбензойная кислота, паранитробензойная кислота, пара-метоксибензойная кислота, пара-толуиловая кислота, о-толуиловая кислота, м-толуиловая кислота, нафтойная кислота, фталевая кислота и терефталевая кислота, салициловая кислота, гидрокоричная кислота.
Предпочтительно, органическая кислота, применяемая для улучшения стереоселективности фермента, выбрана из н-пропионовой кислоты, изопропионовой кислоты, н-масляной кислоты, изомасляной кислоты, изовалериановой кислоты, 2-этилмасляной кислоты, кротоновой кислоты, пальмитиновой кислоты, циклогексанкарбоновой кислоты, триметилуксусной кислоты, бензойной кислоты и паратолуиловой кислоты, салициловой кислоты и 3-фенилпропионовой кислоты. Наиболее предпочтительно, если используемая карбоновая кислота представляет собой триметилуксусную кислоту.
Количество используемой органической кислоты практически не ограничено, но молярное отношение к субстрату обычно составляет от 0,1 до 10, предпочтительно от 1,0 до 3,0 и более предпочтительно от 1,0 до 2,0.
С другой стороны, для улучшения селективности фермента можно использовать органическое основание, либо отдельно, либо вместе с любой из вышеперечисленных органических кислот. В качестве подходящего органического основания может быть назван триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, и предпочтительным является пиридин. Подходящими комбинациями органической кислоты и органического основания являются, например, бензойная кислота и пиридин.
Количество используемого органического основания практически не ограничено, но молярное отношение к субстрату обычно составляет от 0,5 до 3,0, и предпочтительно, от 0,5 до 2,0.
Как указано выше, группа Я означает циано или любую другую группу, которая может быть превращена в цианогруппу.
Группы, которые могут быть превращены в цианогруппу, включают в себя галогены, такие как хлор, бром, йод или фтор, предпочтительно хлор или бром.
Другие группы, которые могут быть превращены в циано, включают в себя СР3-(СР2)п-8О2-О-, где η принимает значения от 0 до 8, -ОН, -СНО, -СН2ОН, -СН2\112. -СН2\О)2. -СН2С1, -СН2Вг, -СН3, -ΝΗΚ5, -ί'ΉΝΟΗ. -СООЯ6, -ίΌΝΡ6Ρ\ где Я5 представляет собой водород или С1-6-алкилкарбонил, и Я6 и Я7 выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкилом, арил-С1-6-алкилом или арилом и группой, имеющей формулу
(VII) где Ζ представляет собой О или 8; каждый Я8-Я9 независимо выбран из водорода и С!-6-алкила, или
- 9 012503
К8 и В9 вместе образуют цепь из С2-5-алкилена, образуя, таким образом, спирокольцо; В10 выбран из водорода и С1-6-алкила, В11 выбран из водорода, С1-6-алкила, карбоксигруппы или группы ее предшественника, или В10 и В11 вместе образуют цепь из С2-5-алкилена, образуя, таким образом, спирокольцо.
Когда В представляет собой галоген, в частности, бром или хлор, превращение в циано может быть проведено, как описано в патенте США № 4136193, Международной заявке АО 00/13648, Международной заявке АО 00/11926 и Международной заявке АО 01/02383.
Согласно патенту США № 4136193, превращение группы брома в цианогруппу проводят в результате реакции с СиСЫ.
В Международной заявке АО 00/13648 и Международной заявке АО 00/1192 6 описано превращение галогена или трифлатной группы в цианогруппу посредством цианирования с источником цианида и в присутствии катализатора Рб или N1.
Соединения, в которых группа В представляет собой группу формулы (VII), могут быть превращены в соответствующее цианосоединение с помощью способов, аналогичных описаным в Международной заявке АО 00/23431.
Соединения, в которых В представляет собой ОН, -СН2ОН, -СН2ЫН2, -СН2ЫО2, -СН2С1, -СН2Вг, -СН3 или любую из вышеназванных групп, могут быть превращены в соответствующие цианосоединения способами, аналогичными описанным в Международной заявке АО01/68632.
Рацемические соединения формулы (II) могут быть получены посредством способов, описанных в вышеуказанных патентах или посредством способа алкилирования, описанного в патенте США № 4136193 или с помощью способа двойной реакции Гриньяра, описанной в ЕР 171943, или аналогичными способами. Рацемические соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений формулы (II) способом неселективного ацилирования с применением ангидридов, сложных эфиров, карбонатов, изоцианатов или изотиоцианатов, что определено выше формулами (Ша), (ШЬ), (Шс), В1-Ы=С=О и В1Ы=С=8.
В некоторых случаях рацемическое соединение формулы (II) может быть представлено в виде соли присоединения кислоты, такой как соль серной кислоты, и в этом случае свободное основание соединения формулы (II) может быть получено путем обработки соли основанием в смеси воды и органического растворителя для переноса соединения формулы (II) в органическую фазу.
Предпочтительно В представляет собой циано. Если В не является циано, превращение группы В в цианогруппу соответствующим образом проводят после замыкания кольца, с образованием соединения формулы (V).
Предпочтительно На1 представляет собой фтор. Если На1 не является фтором, превращение группы На1 во фтор соответствующим образом проводят после замыкания кольца с образованием соединения формулы (V). Способ проведения данного превращения описан в 8рес1а1йу Сйешюак Мадахшс. апрель 2003, стр. 36-38.
Ζ-группы, которые могут быть превращены в диметиламинометил, представляют собой такие группы как -СН2-Ь, -СН2-ЫО2, -МдНа1, циано, альдегид, -СН2-О-Рд, -СН2-ЫРд1Рд2, -СН2-ЫМеРд1, -СН2ЫНСН3, -СН2-ЫН2, -СО-Ы(СН3)2, -СН (А1В12)(А1В13), -(А1В14)(А2В15)(А3В16), -ССОВ17, -СН2-СО-ЫН2, -СН=СН-В18 или -СОЫНВ19, где Рд представляет собой защитную группу для группы спиртов, Рд1 и Рд2 представляют собой защитные группы для аминогрупп, В12 и В13 независимо выбраны из С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и необязательно алкила замещенного арильной или аралкильной группами, или В12 и В13 вместе образуют цепь из 2-4 атомов углерода, каждый из В14-В18 независимо выбран из С1-6алкила, С2-6-алкенила, С1-6-алкинила и необязательно С1-6-алкила, замещенного арилом или арил-С1-6алкилом, В19 представляет собой водород или метил, и А, А2 и А3 выбраны из О и 8; Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген или -О-8О2-А, где А представляет собой С1-6-алкил, С2-6алкенил, С2-6-алкинил или необязательно С1-6-алкил, замещенный арилом или арил-С1-6-алкилом.
Спиртовая защитная группа Рд может представлять собой триалкилсилильную грушу, бензильную группу или тетрагидропиранильную группу (ТНР).
Подходящими группами Рд1 и Рд2 являются аралкил или -8О2-В0-группы, где В0 представляет собой алкил, аралкил, арил или арил, замещенный алкилом, обычно метилом, бензилом или тозилом, или Рд1 и Рд2, вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную фталимидную группу.
Соединения, в которых Ζ представляет собой -СН2-О-Рд, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так, как описано в Международных заявках АО 01/43525, АО 01/51478 или АО 01/68631, или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -СН2-Ь, где Ь представляет собой удаляемую группу, могут быть превращены в диметиламинометильную группу таким же способом.
Соединения, где Ζ представляет собой -СО-Ы(СН3)2 и -СО-ЫНВ19, где В19 представляет собой водород или метил, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так, как описано в Международных заявках АО 01/43525 или АО 01/68631, или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -СН2-ЫМе(Рд1) или -СН2-Ы(Рд1) (Рд2), могут быть превраще
- 10 012503 ны в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международных заявках \¥О 01/43525 или \УО 01/68631, или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -СН(А1К.12)(Л2К13) могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международных заявках \¥О 01/43525 или \УО 01/68631 или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -С(Л1К14)(Л2К.15)(Л3К16), могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международной заявке \¥О 01/68 631 или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -СООК17, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано выше, начиная со сложного эфира карбоновой кислоты.
Соединения, где Ζ представляет собой -СН2-СОИН2, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, как описано в Международной заявке \¥О 01/43525 или \УО 01/68631 или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -СН=СНК18, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международных заявках \¥О 01/43525 или \УО 01/68631 или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой циано или -СН2-ЫО2, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международной заявке \¥О 01/68629 или аналогичными способами.
Соединения, где Ζ представляет собой -МдНа1, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Ζ представляет собой диметиламинометил, так как описано в Международной заявке \¥О 01/68629, или аналогичными способами.
Предпочтительно, Ζ представляет собой диметиламинометил. Если Ζ не является диметиламинометилом, превращение Ζ в диметиламинометильную группу соответствующим образом проводят после замыкания кольца.
Соединения, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, могут быть превращены в соответствующие соединения, где пунктирная линия представляет собой прямую связь, с помощью способов, описанных в Международной заявке XVО 01/68630, или аналогичными способами. Предпочтительно, восстановление проводят после замыкания кольца.
Эксперимент
В следующих примерах % превращения и оптическую чистоту измеряли и рассчитывали, как описано ниже.
Условия анализа НРЬС (для определения степени превращения):
Колонка: колонка Ыейгокрйег КР-8, 250x4мм (размер частиц 5мкм).
Элюент: забуференный МеОН/вода получают следующим образом: 1,1 мл Εΐ3Ν добавляют к 150 мл воды, 10% Н3РО4 (водн.) доводят до рН=7 и добавляют воду до полного объема 200 мл. Смесь добавляют к 1,8 л МеОН.
Температура:35°С.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Давление: 16,0 Мпа.
Детектирование: УФ 254 нм.
Вводимый объем: 10 мкл.
Скорость превращения (%) = Р/(8+Р)х100, (Р: количество продукта, 8: количество остаточного субстрата).
Жидкостная хроматография высокого разрешения. Условия анализа (для оптической чистоты).
Колонка: колонка Эа1ее1 АО с размерами 250x4,6 мм (размер частиц 5 мкм).
Подвижная фаза: диоксид углерода.
Модификатор: метанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%).
Градиент модификатора:
1- 2% за 4 мин
2- 4% за 4 мин
4-8% за 4 мин
8-16% за 4 мин
16-32% за 4 мин
32-45% за 1,62 мин
Температура: температура окружающей среды.
Скорость потока: 2 мл/мин.
Давление: 20 мПа.
Детектирование: УФ 230 нм и 254 нм.
Вводимый объем: 10 мкл.
- 11 012503
Оптическая чистота (% ее)= (А-В) /(А+В) х100, (А и В представляют собой соответствующий стереоизомер, А > В).
Значение Е = 1и((1-с/100)х(1-Е8/100))/1и((1-с/100)х(1+Е8/100)) (с: скорость превращения, Е§: оптическая чистота остаточного субстрата).
Пример 1. (8)-1-(3-Диметиламин(пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил гидрооксалат.
К смеси 3,7 г 4-[(8)-4-диметиламино-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-гидроксиметилбензонитрила и 6,3 г эфира 5-циано-2-[4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-бензилмасляной кислоты (Я/8 = 3:1) в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 1,2 г (1,1 экв.) янтарного ангидрида. Оставляли на ночь при комнатной температуре при постоянном перемешивании. Выпадающий в осадок эфир моно{5-циано-2-[(8)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]бензил}янтарной кислоты фильтровали и промывали холодным тетрагидрофураном, с получением 3,1 г сложного эфира 98% чистоты. Кристаллы сушили в сушильном шкафу и затем растворяли в 50 мл обезвоженного диметилформамида. К раствору добавляли 1,1 г ΝαΗ (60% суспензия в масле) и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили водой и экстрагировали 3 раза 50 мл диэтилэфира. Объединенные органические фазы промывали 50 мл воды и сушили Να28Ο4. и выпаривали в вакууме. Оставшееся масло растворяли в 14 мл ацетона, и добавляли 630 мг щавелевой кислоты. После встряхивания в течение 1 ч при комнатной температуре осажденные кристаллы фильтровали и промывали холодным ацетоном, получая 2,02 г эсциталопрама гидрооксалата (значение ее соответствует 95%).
Пример 2. (Получение смеси, используемой в примере 1).
(8)-4-[4-Диметиламино-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-гидроксиметилбензонитрил.
К встряхиваемому раствору рацемического 4-[4-диметиламино-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-
3-гидроксиметилбензонитрила (29 ммоль, 10 г) и винилбутирата (58 ммоль, 7,5 мл) в безводном 1,4диоксане (142,5 мл) добавляли липопротеинлипазу ркеиботоиак §р. (160 Ед., 250 мг). Реакционную смесь подогревали до 50°С, с последующим НРЬС. Через 192 ч, после 41% превращения, дополнительно добавляли 250 мг липазы. Через 504 ч, после 63% превращения, реакцию останавливали. Фермент фильтровали и промывали в небольшом количестве 1,4-диоксана. Объединенные органические фазы выпаривали в вакууме и затем анализировали методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Полученное значение ее ((8-диол)=95% (8-диол/Я-диол=40 :1).

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ выделения и очистки соединения, имеющего формулу где Я представляет собой циано или группу, которая может быть превращена в цианогруппу, где такая группа выбрана из хлора, брома, йода, фтора, СЕ3-(СЕ2)И-8О2-О-, где и принимает значения от 0 до 8, -ОН, -СНО, -СН2ОН, -СН2ИН2, -СН2ИО2, -СН2С1, -СН2Вг, -СН3, -ИНЯ5, -СНИОН, -СООЯ6, -СОХЧЯ , где Я5 представляет собой водород или С1-6-алкилкарбонил и Я6 и Я7 выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6-алкила и группы, имеющей формулу (VII) где Ζ в формуле (VII) представляет собой О или 8; каждый Я8 и Я9 независимо выбраны из водорода и С1-6-алкила, или Я8 и Я9 вместе образуют цепь из С2-5-алкилена, образуя таким образом спирокольцо; Я10 выбран из водорода и С1-6-алкила, Я11 выбран из водорода, С1-6-алкила, карбоксигруппы или группы ее предшественников, или Я10 и Я11 вместе образуют цепь из С2-5-алкилена, образуя, таким образом, спирокольцо, пунктирная линия представляет собой двойную или прямую связь, На1 представляет собой галоген, где Ζ в формуле (IV) представляет собой диметиламинометильную группу или группу, которая может быть превращена в диметиламинометильную группу, где такая группа выбрана из -СН2-Ь, -СН2-ИО2, -МдНа1, циано, альдегид, -СН2-О-Р& -С^ЖР&ХРй), -СН2-ММе(Р§1), -СН2-ИНСН3, -ϋ^-Ν^, -СОИ(СН3)2, -СЩА'Я^ХА'Я13), -С(А!Я14)(А2Я15)(А3Я16), -СООЯ17, -СН2-СОИН2, -СН=СН-Я18ОЯ-СОИНЯ19, где Рд - защитная группа для спиртовой группы, Рд1 и Рд2 являются защитными группами для амино12 13 12 13 группы, Я и Я независимо выбраны из С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, или Я и Я вместе
    - 12 012503 образуют цепь из 2-4 атомов углерода, каждый из В14-В18 независимо выбран из С1-6-алкила, С1-6алкенила и С1-6-алкинила, В19 является водородом или метилом, и А1, А2 или А3 выбраны из О и 8; Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген или -О-8О2-А-, где А представляет собой С1-6алкил, С2-6-алкенил и С2-6-алкинил, представляет собой О или 8, Υ представляет собой связь, О, 8 или ΝΗ, и В1 представляет собой С1-1о-алкил, С2-1о-алкенил или С2-1о-алкинил, все из которых необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-10-алкокси, С1-10-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-10-алкиламино и ди-(С1-10-алкил)амино, или его соли, и/или диола формулы (II)
    На1 (П) где В, Ζ, На1 и пунктирная линия определены выше, или его соли, из смеси, содержащей соединение формулы (IV) и диол формулы (II), включающий:
    а) введение смеси, содержащей соединение формулы (IV) и диол формулы (II), в реакцию с циклическим ангидридом или имидом формулы (!а) (1Ь) (1с) где X представляет собой -(СНВ')П-, где η принимает значения 0-2;
    и В', В и В' независимо выбраны из водорода, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-ацилокси, или В' и В в ангидриде формулы Да) вместе представляют собой -О-СВ4В5-О-, где В4 и В5 независимо представляют собой водород или С1-6-алкил, или В' и В в ангидриде формулы ДЬ) являются смежными и вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо;
    один из 0' и О2 представляет собой азот, а другой - углерод, или оба они представляют собой угле род;
    А представляет собой С1-6-алкилен, фенилен или нафтилен, где С1-6-алкиленовая, фениленовая или нафтиленовая группы необязательно могут быть замещены один или более раз С1-6-алкилом;
    с образованием смеси соединения формулы (IV) и сложного эфира формулы (V)
    На1 (V) где В, Ζ и На1 определены выше, и V представляет собой -СНВ'-Х-СВ-СООН, -Х-СНВ''-СО-ΝΗ-ΑСООН, -СНВ''-Х-СО-МН-А-СООН, где В', В, X и А определены выше;
    Ь) отделение соединения формулы (IV) от сложного эфира формулы (V) способом, выбранным из группы, состоящей из ίν) способа, согласно которому позволяют кислоте формулы (V) или ее соли выпасть в осадок из реакционной смеси и отделяют осадок соединения формулы (V) или его соли от реакционной смеси, необязательно, с последующим выделением соединения формулы (IV) или его соли из реакционной смеси;
    ν) способа распределения между органическим растворителем и водным растворителем, посредством которого соединение формулы (IV) будет растворено в органической фазе, тогда как соединение формулы (V) будет растворено в водной фазе, разделения фаз и, необязательно, выделения соединения формулы (IV) или его соли и/или выделения соединения формулы (V) или его соли; и νί) способа адсорбции соединения формулы (V) на основе из смолы, отделения растворителя, содержащего соединение формулы (IV), от смолы, десорбции соединения формулы (V) от смоляной основы и, необязательно, выделения соединения формулы (IV) или его соли и/или выделения соединения
    - 13 012503 формулы (V) или его соли.
  2. 2. Способ по п.1, где разделение соединения формулы (IV) и сложного эфира формулы (V) производят, позволяя кислоте формулы (V) выпасть в осадок из реакционной смеси, и разделение выпавшего осадка соединения формулы (V) и реакционной смеси производят, необязательно, с последующим выделением соединения формулы (IV) или его соли из реакционной смеси.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 или 2, где В', В и В' независимо выбраны из водорода и С1-6-алкила, а Ц1 и Ц2 оба представляют собой углерод.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где 8-энантиомер соединения формулы (V) или смесь энантиомеров соединения формулы (V), содержащая более чем 50% 8-энантиомера соединения формулы (V), отделяли от В-энантиомера ацильного производного формулы (IV) или от смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% В-энантиомера ацильного производного формулы (IV).
  5. 5. Способ по п.4, согласно которому 8-энантиомер соединения формулы (V) отделяют от Вэнантиомера ацильного производного формулы (IV) или от смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% В-энантиомера ацильного производного формулы (IV).
  6. 6. Способ по п.5, где 8-энантиомер соединения формулы (V) отделяют от В-энантиомера ацильного производного формулы (IV).
  7. 7. Способ по любому из пп.1-3, согласно которому 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) или смеси энантиомеров ацильного производного формулы (IV), содержащей более чем 50% 8энантиомера ацильного производного формулы (IV), отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V) или от смеси энантиомеров соединения формулы (V), содержащей более чем 50% В-энантиомера соединения формулы (V).
  8. 8. Способ по п.7, согласно которому 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V) или от смеси энантиомеров соединения формулы (V), содержащей более чем 50% В-энантиомера соединения формулы (V).
  9. 9. Способ по п.8, согласно которому 8-энантиомер ацильного производного формулы (IV) отделяют от В-энантиомера соединения формулы (V).
  10. 10. Способ по любому из пп.4-6, согласно которому В-группа в соединении формулы (V), полученная в виде 8-энантиомера, необязательно превращается в циано, полученная Ζ-группа в соединении формулы V необязательно превращается в диметиламинометильную группу, На1 необязательно превращается во фтор и/или пунктирная линия, представляющая собой двойную связь, необязательно, превращается в прямую связь, в любом порядке; с последующим превращением соединения формулы (V) в эсциталопрам или его производное, имеющее формулу
    Ηβΐ (VI) где В, Ζ и На1 представляют собой то же, что и определено выше, посредством обработки основанием, необязательно с последующим, в любом порядке, превращением группы В в цианогруппу, превращением группы Ζ в диметиламинометильную группу, превращением На1 во фтор и превращением пунктирной линии, представляющей собой двойную связь, в прямую связь; необязательно, с последующим превращением эсциталопрама или производного формулы (VI) в их соль.
  11. 11. Способ по любому из пп.7-9, согласно которому В-группа в соединении формулы (IV), полученном в виде 8-энантиомера, необязательно превращается в циано, Ζ-группа в полученном соединении формулы (IV) необязательно превращается в диметиламинометильную группу, На1 необязательно превращается во фтор и/или пунктирная линия, представляющая собой двойную связь, необязательно превращается в прямую связь, в любом порядке; с последующим превращением соединения формулы (IV) в эсциталопрам или его производное где В, Ζ и На1 представляют собой то же, что и определено выше, посредством обработки основанием, необязательно с последующим, в любом порядке, превращением группы В в цианогруппу, превращением группы Ζ в диметиламинометильную группу, превращением На1 во фтор и превращением пунктирной линии, представляющей собой двойную связь, в прямую связь; необязательно с последующим превращением эсциталопрама или производного формулы (VI) в их соль.
    - 14 012503
  12. 12. Способ по любому из пп.10 или 11, где замыкание кольца в основных условиях проводили при обработке основанием таким как КОС(СН3)3 или другими алкоголятами, ΝαΗ или другими гидридами, или аминами, такими как триэтиламин, этилдиизопропиламин или пиридин.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, где На1 представляет собой фтор, а В представляет собой галоген или циано, предпочтительно В представляет собой циано.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где пунктирная линия представляет собой прямую связь.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, где Ζ представляет собой диметиламинометил.
  16. 16. Способ по пп.1-15, где ангидрид представляет собой соединение, имеющее формулу Ца).
  17. 17. Способ по п.16, где ангидрид представляет собой янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид.
  18. 18. Способ по пп.1-17, где ангидрид представляет собой соединение, имеющее формулу СЬ).
  19. 19. Способ по п.18, где ангидрид представляет собой ангидрид фталевой кислоты.
  20. 20. Способ по пп.1-15, где реагент представляет собой имид, имеющий формулу (К).
  21. 21. Способ по п.20, где имид представляет собой Ν-фенилсукцинимид, замещенный в фенильном кольце карбоксигруппой.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-21, где Υ в соединении формулы (IV) представляет собой связь.
  23. 23. Способ по любому из пп.1-21, где Υ в соединении формулы (IV) представляет собой О или 8.
  24. 24. Способ по п.23, где Υ в соединении формулы (IV) представляет собой О.
  25. 25. Способ по любому из пп.1-21, где Υ в соединении формулы (IV) представляет собой N4.
  26. 26. Способ по любому из пп.22-25, где В1 выбран из С1-4-алкила, С2-4-алкенила и С2-4-алкинила, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-4алкокси, С1-4-алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-4-алкиламино и ди-(С1-4-алкил)амино.
  27. 27. Способ по п.26, где В1 выбран из С1-3-алкила, С2-3-алкенила и С2-3-алкинила, все из которых необязательно могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из С1-3-алкокси, С3-3алкилтио, гидрокси, галогена, амино, нитро, циано, С1-3-алкиламино и ди-(С1-3-алкил)амино.
  28. 28. Способ по п.26, где В1 представляет собой С1-4-алкил.
  29. 29. Способ по п.27, где В1 представляет собой С1-3-алкил.
  30. 30. Способ по п.29, где В1 представляет собой метил, этил или пропил, предпочтительно пропил.
  31. 31. Способ по любому из пп.1-30, где смесь соединений формулы (II) и формулы (IV) получают посредством селективного энзиматического ацилирования или селективного энзиматического деацилирования.
EA200601469A 2004-02-12 2005-02-02 Способ отделения промежуточных соединений, который может быть использован для получения эсциталопрама EA012503B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54497004P 2004-02-12 2004-02-12
DKPA200400217 2004-02-12
PCT/DK2005/000075 WO2005077891A1 (en) 2004-02-12 2005-02-02 Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601469A1 EA200601469A1 (ru) 2006-12-29
EA012503B1 true EA012503B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36603240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601469A EA012503B1 (ru) 2004-02-12 2005-02-02 Способ отделения промежуточных соединений, который может быть использован для получения эсциталопрама

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7582780B2 (ru)
EP (1) EP1716108B1 (ru)
JP (1) JP4975450B2 (ru)
KR (1) KR101156495B1 (ru)
CN (1) CN1918112B (ru)
AR (1) AR047522A1 (ru)
AT (1) ATE411278T1 (ru)
AU (1) AU2005212455A1 (ru)
BR (1) BRPI0507580B8 (ru)
CA (1) CA2555980C (ru)
DK (1) DK1716108T3 (ru)
EA (1) EA012503B1 (ru)
ES (1) ES2315832T3 (ru)
HK (1) HK1100922A1 (ru)
IL (1) IL177365A0 (ru)
MY (1) MY144749A (ru)
NZ (1) NZ548441A (ru)
PE (1) PE20051139A1 (ru)
PL (1) PL1716108T3 (ru)
PT (1) PT1716108E (ru)
RS (1) RS50689B (ru)
SI (1) SI1716108T1 (ru)
TW (1) TWI339651B (ru)
UA (1) UA86403C2 (ru)
UY (1) UY28743A1 (ru)
WO (1) WO2005077891A1 (ru)
ZA (1) ZA200606639B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100548974C (zh) * 2007-10-11 2009-10-14 浙江大学 西酞普兰中间体的萃取分离方法
CN108640856B (zh) * 2018-06-11 2021-06-25 淮阴工学院 一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347066A1 (en) * 1988-06-14 1989-12-20 H. Lundbeck A/S New enantiomers and their isolation
WO2003087081A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
WO2004014821A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 H. Lundbeck A/S Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
GB2360281B (en) * 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR034612A1 (es) * 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
DE60217932T2 (de) * 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
ES2194597B2 (es) * 2002-01-25 2004-08-01 Esteve Quimica, S.A. Procedimiento para la obtencion de citalopram.
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
EP1581483B1 (en) * 2002-12-23 2012-06-06 H. Lundbeck A/S A PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM DIOL AND/OR i S- /i OR i R- /i CITALOPRAM DIOLS AND THE USE OF SUCH DIOLS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM, i R- /i CITALOPRAM AND/OR i S- /i CITALOPRAM

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347066A1 (en) * 1988-06-14 1989-12-20 H. Lundbeck A/S New enantiomers and their isolation
WO2003087081A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
WO2004014821A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 H. Lundbeck A/S Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SOLARES L. F. ET AL.: "Enzymatic resolution of a quaternary stereogenic centre as the key step in the synthesis of (S)-(+)-citalopram" TETRAHEDRON: ASYMMETRY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 15, no. 2, 26 January 2004 (2004-01-26), pages 341-345, XP004483504 ISSN: 0957-4166 page 344, column 2, line 1 page 345, column 1, line 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507580B8 (pt) 2021-05-25
KR101156495B1 (ko) 2012-07-06
ES2315832T3 (es) 2009-04-01
NZ548441A (en) 2009-12-24
JP4975450B2 (ja) 2012-07-11
DK1716108T3 (da) 2009-01-19
SI1716108T1 (sl) 2009-02-28
PT1716108E (pt) 2008-12-31
PL1716108T3 (pl) 2009-04-30
UA86403C2 (ru) 2009-04-27
TWI339651B (en) 2011-04-01
AU2005212455A1 (en) 2005-08-25
JP2007524678A (ja) 2007-08-30
CN1918112B (zh) 2011-11-23
AR047522A1 (es) 2006-01-25
WO2005077891A1 (en) 2005-08-25
CA2555980A1 (en) 2005-08-25
IL177365A0 (en) 2006-12-10
EP1716108A1 (en) 2006-11-02
BRPI0507580B1 (pt) 2018-01-09
PE20051139A1 (es) 2006-01-28
MY144749A (en) 2011-10-31
UY28743A1 (es) 2005-09-30
ZA200606639B (en) 2007-12-27
US7582780B2 (en) 2009-09-01
HK1100922A1 (en) 2007-10-05
RS50689B (sr) 2010-06-30
CA2555980C (en) 2010-08-03
KR20060116222A (ko) 2006-11-14
TW200530210A (en) 2005-09-16
EA200601469A1 (ru) 2006-12-29
BRPI0507580A (pt) 2007-07-31
CN1918112A (zh) 2007-02-21
EP1716108B1 (en) 2008-10-15
US20070190624A1 (en) 2007-08-16
ATE411278T1 (de) 2008-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5520077B2 (ja) エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
JP4142444B2 (ja) ２−アゼチジノン誘導体の製造方法
GB2448848A (en) Resolution of escitalopram
EA012503B1 (ru) Способ отделения промежуточных соединений, который может быть использован для получения эсциталопрама
JP2013223458A (ja) 光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法
US5280096A (en) Substantially pure diol and triol stereoisomers, method of preparation and polymers thereof
EP0409712A1 (fr) Procédé de préparation d'un diastéréoisomère d'esters glycidiques, composés intermédiaires et procédé de préparation de dérivés de benzothiazépine-one
MXPA06008977A (en) Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
FR2541998A1 (fr) (3rs,4rs)-benzyl-4-cyanomethyl-3-(1'-hydroxyethyl)-2-azetidinone
JP2002335990A (ja) （−）−（１ｓ，４ｒ，５ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−７−オンの製造方法
JPH07258264A (ja) 光学活性な３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン化合物の対応する鏡像異性体への反転方法
JPH0519534B2 (ru)
JPH09143148A (ja) ２−ベンジル−３−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］プロピルアセテートの製造方法
WO2003002512A1 (fr) Procede de fabrication d'un derive d'hydroxy aminoacide