JPH06153988A - デルタバレロラクトンのラセミ混合物を分離する酵素的方法 - Google Patents

デルタバレロラクトンのラセミ混合物を分離する酵素的方法

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JPH06153988A
JPH06153988A JP5165567A JP16556793A JPH06153988A JP H06153988 A JPH06153988 A JP H06153988A JP 5165567 A JP5165567 A JP 5165567A JP 16556793 A JP16556793 A JP 16556793A JP H06153988 A JPH06153988 A JP H06153988A
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Peter Poechlauer
ペーター・ペッヒラウアー
Marion Wagner
マリオン・ヴァーグナー
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Chemie Linz AG
Chemie Linz GmbH
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    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、ＲはＨまたはアシル基、Ｒ1 、Ｒ2 はＨ、Ｃ1
〜Ｃ20−アルキル、アルアルキル基またはアルアルキル
基を示す）の化合物のラセミ混合物の分離方法であっ
て、該ラセミ混合物を希釈剤中加水分解酵素の存在下に
導入し、Ｒが水素である場合には、エステル化剤の存在
下に反応させることによって対掌的に純粋なベータ−ヒ
ドロキシ−デルタ−バレロラクトンと対掌的に純粋なベ
ータ−アシルオキシ−デルタ−バレロラクトンを含有す
る反応混合物を製造し、そしてこれを従来の方法で分離
する。 【効果】 完全に対掌体のうちの一つに転化後に反応が
終了し、最高の純度の生成物が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、デルタバレロラクトン
のラセミ混合物を分離する酵素的方法に関する。
【０００２】
【従来技術】ＺＡ９１／１１５３において、特にアルキ
ル鎖またはアリール基により置換されたオキセタノン類
の対掌体が良好な医薬作用を示すことが記載されてい
る。
【０００３】ＺＡ９１／１１５３において、これらの対
掌的に純粋なオキセタノン類を製造のための２つの一連
の反応が記載されている。反応１によると、メチルアセ
トアセトナートから出発して、（２ＲＳ，３ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル
−デルタ−バレロラクトンを中間生成物として製造し、
このものを数段階の手段によりｒａｃｅ−（２ＲＳ，３
ＲＳ，５ＳＲ）−５−ベンジルオキシ−２−ヘキシル−
３−ヒドロキシエキサドデカン酸に転化する。この段階
において、ラセミ体の分割は、対掌的に純粋なアミンの
補助下に塩の形成により行われ、従って（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−対掌体から（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）化合物を分離
している。引き続いて、対掌的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ，
５Ｒ）化合物を対掌的に純粋なオキセタノンに循環す
る。この一連の反応においてラセミ体の分割が非常にゆ
っくりと生じるので、対掌的に純粋なオキセタンの製造
でない限り対掌体は、最終的に拒絶される前に数段階の
方法により転化しなければならない。
【０００４】反応２によると、対掌的に純粋な３−ヒド
ロキシテトラデカン酸エステルを数段階の方法により光
学的に純粋な５−（Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−１−
ヒドロキシテトラデシリデン）−２，２−ジメチル−ｍ
−ジオキサン−４，６−ジオンに転化し、このものを
（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピ
ラン−２，４（Ｈ）−ジオンにラセミ化なしに転化し、
そして更に数段階の方法により対掌的に純粋なオキセタ
ノンに反応させる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うにすることにおいては、製造するのが簡単ではない対
掌的に純粋な３−ヒドロキシテトラドデカン酸エステル
を出発生成物として使用しなければならない。上記のピ
レンへの循環が非常に少ない収率で進行するので、多量
の対掌的に純粋な原料がこの一連の反応の際に損失して
しまう。
【０００６】ＺＡ９１／１１５３による対掌的に純粋な
オキセタノンを製造するために、ラセミ体の分割が反応
１の先の方法段階において非常に簡単にかつ効率的に行
うことができ、それによって上記のピランへの巡回がさ
せられるといことを見出した。
【０００７】上記の通りのベータ−ヒドロキシ−デルタ
−バレロラクトンのまたはベータ−アセトキシ−デルタ
−バレロラクトンのラセミ混合物を加水分解酵素を使用
して選択的にエステル化または加水分解した場合には、
簡単な方法で対掌的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−ベ
ータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクトンと対掌的に
純粋な（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ベータ−アセトキシ−デ
ルタ−バレロラクトンとの混合物または対掌的に純粋な
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ベータ−ヒドロキシ−デルタ−
バレロラクトンと対掌的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−ベータ−アセトキシ−デルタ−バレロラクトンとの混
合物が得られ、これらは次いで非常に簡単な方法で分離
することができる。これによって、驚くべきほど完全に
対掌体のうちの一つに転化後に反応が終了し、もって最
も高い純度の生成物が得られる。所望の対掌的に純粋な
オキセタノンは、上記の分離された化合物から、場合に
よりアセチル基の脱離の後にＺＡ ９１／１１５３に記
載された方法に従って得ることができる。
【０００８】この酵素反応は、極めて短い期間で完了す
る。このことは、総じて期待されなかったことである。
何故ならば、ヨーロッパ特許出願公開第０ ４３９ ７
７９号明細書には、置換されていないかまたはラクトン
環においてメチル基で置換されたアルファまたはベータ
−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクトンの酵素分離は、
リパーゼおよびビニルエステルを用いたエステル化の補
助下に１５０時間までかかることが記載されているから
である。これに対して、本発明による反応は、本発明に
よるベータ−ヒドロキシ−バレロラクトンがアルキル鎖
またはアリール鎖で置換されているとしても本発明によ
る反応は、一般には数時間内で、場合によっては１ない
し２時間で完了し、もってこの反応は、ヨーロッパ特許
出願公開第０ ４３９ ７７９号明細書に記載されたも
のよりも立体的な理由によりより一層ゆっくりと進行さ
せるべきである。
【０００９】従って、本発明の対象は、一般式
【００１０】
【化１０】 （式中、Ｒは水素またはアシル基を示し、そしてＲ1 お
よびＲ2 は、Ｒ1 およびＲ2 が同時に水素原子を意味し
ないという条件で、互いに独立して水素、アルファ位ま
たはベータ位以外の位置で酸素原子により侵入されてい
てもよい４個ないし２０個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルを示すかまたは非置換アルアル
キル基または反応条件下に不活性な基で置換されたアル
アルキル基を示す）で表される化合物のラセミ混合物の
分離方法であって、一般式Ｉで表される化合物のラセミ
混合物を希釈剤中にそして加水分解酵素の存在下に導入
し、そして一般式ＩにおけるＲが水素である場合には、
エステル化剤の存在下に反応させて、これによって対掌
的に純粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクト
ンと対掌的に純粋なベータ−アシルオキシ−デルタ−バ
レロラクトンを含有する反応混合物を製造し、そしてこ
れを従来の方法で分離することを特徴とする方法であ
る。
【００１１】一般式Ｉで表されるラセミ混合物は、１：
１の比率で対掌体を含有する混合物だけでなく任意の組
成で対掌体を含有する、従って一方の対掌体が豊富であ
る混合物と理解される。
【００１２】一般式Ｉにおいて、Ｒは、水素またはアシ
ル基であり、好ましくは水素である。アシル基は、一般
式−ＣＯ−Ｒ3 （式中、Ｒ3 は非置換または反応条件下
に不活性な基で置換されたアルキルまたはアリール基で
あり、好ましくは１個ないし６個のＣ原子、特に好まし
くは１個ないし４個のＣ原子を有するアルキル基であ
る）で表される基である。
【００１３】Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立して水素（但
し、Ｒ1 およびＲ2 は同時に水素を示さない）；４個な
いし２０個、好ましくは４ないし１７個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖状、好ましくは直鎖状のアルキル
基；アルファ位またはベータ位以外の位置で酸素原子に
より侵入されていてもよい４個ないし２０個、好ましく
は４ないし１７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状直鎖状のアルキル基または非置換アルアルキル基ま
たはアルキルまたはアルコキシ基（但し、アルキル基ま
たはアルコキシ基は好ましくは１個ないし６個のＣ原子
を示す）で置換されたアルアルキル基である。好ましく
は、アルアルキル基としてベンジル基がある。好ましく
は、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立して水素原子またはア
ルキル基を示し、特にＲ1 およびＲ2 はアルキル基であ
ることが好ましい。
【００１４】特に好ましいベータ−ヒドロキシ−デルタ
−バレロラクトンは、Ｒが水素またはアシル基を示し；
Ｒ1 が４個ないし１７個のＣ原子を有するアルキル基を
示し、そしてＲ2 が６個ないし１７個のＣ原子を有する
アルキル基を示す一般式Ｉで表されるものである。
【００１５】Ｒが水素を示す一般式Ｉで表される化合物
のラセミ混合物は、ＺＡ ９１／１１５３に記載のいず
れか一つの方法に従って製造することができる。Ｒがア
シル基を示す一般式Ｉで表される化合物のラセミ混合物
は、Ｒが水素を示す一般式Ｉで表される化合物のラセミ
混合物からＲ基を導入することができる方法によるいず
れかのエステル化法によって製造することができる。好
ましくは、エステル化は、Ｒが水素を示す一般式Ｉで表
される化合物のラセミ混合物を無水カルボン酸またはカ
ルボン酸クロライドで塩基、例えばピリジン、トリエチ
ルアミウン、ジメチルアミノピリジンの存在下に転化す
ることによって行われる。
【００１６】本発明による方法を実施するために、一般
式Ｉで表される化合物のラセミ混合物を希釈剤中に導入
する。Ｒがアシル基を示す場合、エステル化剤を添加し
ない。この場合には、水または水性塩あるいは使用する
エステラーゼに至適のｐＨを示す緩衝溶液、好ましくは
燐酸緩衝液を希釈剤として使用する。緩衝溶液は、その
ままあるいは有機希釈剤と一緒に使用される。好適な有
機希釈剤は、例えば脂肪族または芳香族炭化水素類、例
えばヘキサン、トルエン、キシレン、エーテル類、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル−メチル−エーテル、テトラヒドロフラン、
ケトン類、例えばアセトン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル
−ケトンあるいはかゝる希釈剤の混合物である。有機希
釈剤の緩衝溶液の添加により、出発ラセミ混合物の部分
的溶解または分散が達成される。有機溶剤が水と混和性
でない場合、本発明の方法は、２相反応として進行し、
もってこの場合には両相の良好によく混合することが与
えられる。
【００１７】Ｒが水素を示す場合、エステル化剤を出発
ラセミ混合物に添加する。従来のエステル化剤、例えば
カルボン酸エステル類、例えば一般式Ｒ5 ＣＯＯＲ
6 （式中、Ｒ5 およびＲ6 は互いに独立してアルキル、
アリールまたはアルアルキル基を示す）で表される化合
物、多価アルコールのカルボン酸エステル、例えばグリ
セロールトリアシレート、例えばグリセロールトリアセ
テート、グリセロールトリブチラート、無水カルボン
酸、例えばヨーロッパ特許出願公開第０ ２６９ ４５
３号明細書に記載されたようなものまたはビニルエステ
ル類、例えば米国特許第４，９６３，４９２号明細書に
よるようなものをエステル化剤として使用することがで
きる。好ましくは、一般式Ｒ5 ＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ5
およびＲ6 は互いに独立して１個ないし６個のＣ原子を
有するアルキル基を示す）で表されるカルボン酸エステ
ル；グリセロールトリアシレート；一般式ＣＨ2 ＝ＣＨ
−Ｏ−ＣＯＲ7 （式中、Ｒ7 は水素、１個ないし１８個
のＣ原子を有するアルキル基またはフェニル基を示し、
特に好ましくは１個ないし６個のＣ原子を有するアルキ
ル基を示す）で表されるビニルエステル；一般式Ｒ8 −
ＣＯ−ＣＯ−Ｒ9 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は同一または
異なって、好ましくは同一であって、アルキル、アリー
ルまたはアルアルキル基を示し、特に好ましくは１個な
いし６個のＣ原子を有するアルキル基を示す）で表され
る無水カルボン酸をエステル化剤として添加するのが好
ましい。
【００１８】この場合、好適な希釈剤は、不活性希釈
剤、例えば脂肪族または芳香族炭化水素類、例えばキシ
レン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル─メチル−エーテ
ル、ケトン類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチル−ケトン
並びにエステル化剤それ自身または上記希釈剤の混合物
である。
【００１９】少なくとも０．５当量、好ましくは１ない
し８当量のエステル化剤をＲが水素を示す一般式Ｉとの
ラセミ混合物１当量当り添加される。一般には、過剰の
エステル化剤の添加により良好な結果が得られる。特
に、エステル化剤は、希釈剤として同時に添加すること
も好ましく、これによって大過剰のエステル化剤が添加
される。
【００２０】無水カルボン酸をエステル化剤として添加
する場合には、得られた酸を結合するために塩基、例え
ば炭酸水素ナトリウムまたはカリウムを反応混合物に添
加する。
【００２１】次いで、出発ラセミ混合物の溶液または懸
濁液を加水分解酵素に接触させる。加水分解酵素とは、
例えばリパーゼ、エテラーゼ、プロテアーゼと理解され
る。好ましいのは、リパーゼまたはエラストラーゼであ
り、特に好ましい微生物Ａｌｃａｌｉｇｅｎｓ、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｍｕｃｏｒのリパ
ーゼまたはエラストラーゼである。加水分解酵素は、洗
浄された酵素分画としてまたは加水分解酵素を含有する
微生物の懸濁液として添加することができるが、好まし
くは洗浄された酵素分画として添加される。
【００２２】加水分解酵素は購入することができ、そし
て反応条件に関して販売者の指示に従って添加するのが
好ましい。本発明による転化の際には、加水分解酵素は
活性の際立った損失には悩まされず、従って繰り返して
添加することができる。
【００２３】好適な量の加水分解酵素は、使用される出
発化合物、使用される希釈剤および任意のエステル化剤
の化学的性質に依存し、そしてパイロット試験により直
ちに決定することができる。添加された加水分解酵素が
再使用可能であるので、多量のヒドロラアーゼが反応速
度に対して良好な効果を有しているような場合に製造費
用を極めて高価にするとこなしに多量の加水分解酵素を
害なしに添加することができる。約０．０５ないし２ｇ
の加水分解酵素を一般式Ｉで表される出発化合物１ｇ当
り添加するのが好ましい。
【００２４】加水分解酵素がエステル結合を結合および
分解の両方をできるので、これらは、Ｒがアシル基を示
す一般式Ｉで表される化合物の選択的加水分解およびＲ
が水素を示す一般式Ｉで表される化合物の選択的エステ
ル化の両方を行うことができる。
【００２５】加水分解酵素が反応混合物に添加されるか
あるいは反応混合物を加水分解酵素上にポンプ移送する
かのいずれかである。反応温度としては、加水分解酵素
がその最高の活性を示すように選択された温度であるこ
とが好ましい。この温度は、一般には市販加水分解酵素
には記載されており、そしえて別に簡単なパイロット試
験により決定することができる。反応温度は、使用され
る加水分解酵素に依存し、そして使用される基質に依存
して−１０℃から添加加水分解酵素の失活温度までの範
囲である。一般には、反応温度は室温から６０℃までの
範囲である。
【００２６】加水分解酵素を一般式Ｉで表される化合物
のラセミ混合物に接触させると、加水分解酵素は、対掌
的に純粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクト
ンとベータ−アセトキシ−デルタ−バレロラクトンとの
混合物を含有する反応混合物を製造する。特にエステル
化剤としてビニルエステルを使用すると、反応は全体的
に予期できないほどの非常に短い時間で完了する。反応
が対掌体のうちの１つへの転化後にそれ自身で終了をむ
かえるということを見出したのでこの反応は、実質的に
１００％の選択率で進行する。
【００２７】従って、転化に続いて簡単な薄層またはガ
スクロマトグラフィーを行い、そして所望の生成物の過
剰反応および汚染を防ぐために特定の転化度にて反応を
中止する必要はない。酵素がこのような高い選択率をほ
とんど示さず、そしてリパーゼが転化の際に一つの対掌
体を好むがこれらがまた一般に基質が好ましい対掌体を
低下させるとすぐに第２の対掌体を転化するということ
が知られているので、本発明の反応の高い選択率は、極
めて驚くべきことである。
【００２８】所望の対掌体を引き続いて反応混合物から
分離する。反応混合物中の１つの対掌体が遊離基を有し
ている化合物であり、第２の対掌体がアセチル化された
ヒドロキシ基を有している化合物であるので、分離を行
うのは非常に簡単であり、そして分離は公知の方法、例
えば結晶化、抽出、蒸留、クロマトグラフィーによって
行うことができる。
【００２９】Ｒ1 がヘキシルを示しそしてＲ2 がウンデ
シル基を示す化合物の場合、対掌的に純粋なヒドロキシ
およびアシルオキシ化合物が結晶により分離することが
でき、それによって遊離ヒドロキシ基を有する化合物を
有為に晶出させ、一方アセチル化されたヒドロキシ基を
有する化合物を有為に溶液中に残すということは特に驚
くべきことに思われる。結晶物の濾別により、対掌的に
純粋なアセトキシ化合物が母液中で得られる。
【００３０】Ｒがアシル基を示し、およびＲ1 およびＲ
2 が上記意味を持つ一般式Ｉで表される対掌的に純粋な
化合物は、ＺＡ９１／１１５３号明細書に記載されてい
る（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ベンジル
オキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンを除
いて新規であり、そして本発明の対象である。
【００３１】分離された化合物は、引き続いて従来の方
法、例えば結晶化、再結晶化、クロマトグラフィーによ
って更に精製することができる。本発明の好ましい態様
において、Ｒ1 およびＲ2 が４ないし２０個のＣ原子を
有するアルキル基を示し、そしてＲがアシル基を示す一
般式Ｉで表される化合物を有機希釈剤を添加しながらｐ
Ｈ７で燐酸ナトリウム緩衝液に懸濁させる。この反応混
合物を室温ないし６０℃の範囲の温度でリパーゼと接触
させ、この際にリパーゼを反応混合物に添加するかある
いは反応混合物を連続的に反応系に不溶性のリパーゼ、
好ましくは固定化リパーゼ上にポンプ移送する。
【００３２】反応混合物のｐＨ値は、水性の塩基の添加
により一定に保持される。反応の経過は、クロマトグラ
フィーによりあるいは消費された塩基の量の助けにより
追跡される。得られそして実質的に対掌的に純粋なベー
タ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクトンと実質的に対
掌的に純粋なベータ−アセトキシ−デルタ−バレロラク
トンを含有する混合物が反応混合物を単に冷却すること
によって分離され、その際にヒドロキシ化合物は結晶と
して沈澱し、一方アシルオキシ化合物は溶液中に残存す
る。
【００３３】本発明の別の好ましい態様において、Ｒが
水素を示し、Ｒ1 およびＲ2 が４ないし２０個の炭素原
子を有する一般式Ｉで表される化合物のラセミ混合物が
一般式Ｒ5 ＣＯＯＲ6 で表されるカルボン酸エステル、
一般式ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＯＲ7 で表されるビニルア
ルカノエートまたは一般式Ｒ8 −ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ 9
で表される無水カルボン酸（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 またはＲ9 は１個ないし６個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す）またはグリセロールトリアシレート、
特に好ましくはグリセロールトリアセテート、グリセロ
ールトリブチラート、ビニルアセテート、ビニルブチラ
ート、無水酢酸、無水プロピオン酸または酢酸エチルに
溶解または懸濁される。無水カルボン酸を使用する場
合、塩基、例えば炭酸水素カリウムを、反応系のｐＨ値
を一定に保持するために添加する。転化の経過は、クロ
マトグラフィーによって追跡される。転化が終了した
後、反応混合物を冷却し、その際に実質的に対掌的に純
粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクトンが反
応混合物から結晶として晶出し、あるいは希釈剤および
エステル化剤をロータリーエバポレータにより蒸発さ
せ、そしてベータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクト
ンをベータ−アシルオキシ−デルタ−バレロラクトンを
結晶化または再結晶することによって残留物から分離す
る。
【００３４】この方法は、ベータ−ヒドロキシ−および
ベータ−アシルオキシ−デルタ−バレロラクトンの純粋
な対掌体をもたらす。このようにする際に、使用する加
水分解酵素の特異性、混合物の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−
対掌体かまたは（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−対掌体が転化さ
れるかに依存する。いずれの場合においても、ヒドロキ
シ化合物としての１つの対掌体およびアシルオキシ化合
物としての第２の対掌体を含有する混合物が製造され
る。何故なら、一般式ＩにおけるＲがアシル基を示す場
合、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−対掌体だけまたは（２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−対掌体だけがアシル化され、一方他方の
対掌体は、反応混合物中で未反応のままであるからであ
る。ヒドロキシ化合物は、公知の方法に従ってアシルオ
キシ化合物から迅速に分離される。分離に続いて、反応
および未反応対掌体の両者を更に使用する。所望の対掌
体がアシル化生成物として製造された場合には、例えば
アルカリ加水分解によりアシル基を脱離することによっ
て所望の対掌的に純粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ−
バレロラクトンに迅速に転換することができる。
【００３５】本発明によるラセミ体から分離された対掌
的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−
ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトン
は、式
【００３６】
【化１１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記と同じ意味を有する）で
表されるオキセタノンを製造するのに使用することがで
きる。かゝるオキセタノンは、リパーゼ抑制剤、特にテ
トラヒドロリプセタチン（ＴＨＬ）の俗称で知られてい
る式
【００３７】
【化１２】 で表されるＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン−（Ｓ）−１−
（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセ
タン−２−イル）−メチル）−ドデカンエステルの製造
に使用することができる。
【００３８】デルタ−バレロラクトンを介する式ＩＩで
表されるオキセタノンの製造並びにＴＨＬの製造は、Ｚ
Ａ ９１／１１５３号明細書に記載されている。本発明
による下記化合物を対掌的に純粋な形態で提供するため
の式
【００３９】
【化１３】 で表されるデルタ−バレロラクトンからの式ＩＩで表さ
れるオキセタノンの製造並びに式
【００４０】
【化１４】 で表されるデルタ−バレロラクトンの式
【００４１】
【化１５】 で表されるオキセタノンを介する式ＩＶで表される化合
物の製造も本発明の対象である。
【００４２】ＴＨＬを製造するための本発明による方法
におけるラセミ体の分割は、反応順序の非常に初期の段
階にて行われ、その際に有効でない対掌体をほとんど転
化する必要はない。この理由のためおよび高い反応速度
および高い選択率のために、本発明による方法は、技術
的知識の拡大を表す。
【００４３】
【実施例】
実施例１ ０．１ｇのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＲＳ）−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ
−バレロラクトン（０．３３ｍモル）（ＩＵＰＡＣ：ｒ
ａｃｅ−（１，ｕ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
６−ウンデシル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
−２−オン）を２ｍｌの酢酸ビニルに溶解させ、そして
０．１ｇのＣａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａか
らのリパーゼで処理した。インキュベーションを２３０
ｒｐｍの攪拌機上で室温にて行った。反応の経過を薄膜
クロマトグラフィーにより追跡した。
【００４４】２時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−対掌体
が全体的に対応する（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシ
ル−３−アセトキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロ
ラクトンに転化し、そして反応は停止していた。
【００４５】アセテートの光学的旋光量（アルフ
ァD 20）は、−６５°であり、融点は９３℃であり、こ
れは理論値に対応する。 実施例２ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼをリパーゼとし
て使用して実施例１と同様にして実施例２を行った。結
果は、実施例１のものに対応していた。
【００４６】実施例３ １ｇのラセメート、１５ｍｌの酢酸ビニルおよび１ｇの
Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａからのリパー
ゼを使用した以外は実施例１と同様にして実施例３を行
った。４時間後、反応は停止しており、リパーゼを濾別
し、希釈剤をロータリーエバポレータ中での蒸発により
除去し、そして残留物をクロマトグラフィー分離した
（シリカゲル６０，溶離剤 ジイソプロピルエーテル：
ｎ−ヘキサン＝２：１）。
【００４７】そのようにした際に、−６５．３度のアル
ファD 20（および９３℃の融点を有する（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−ヘキシル−３−アセトキシ−５−ウンデシ
ル−デルタ−バレロラクトンが得られ、そして＋４９．
７度のアルファD 20（理論値：＋４８ないし＋５０°）
および１０８℃の融点を有する（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−
２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デル
タ−バレロラクトンが得られた。
【００４８】実施例４ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼをリパーゼとし
て添加して実施例３と同様にして実施例４を行った。結
果は、実施例３のものに対応していた。
【００４９】実施例５ 酢酸ビニル中の３００ｍｌのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンの５重量％溶液を、
１０ｇのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼを充填
したモジュールを通して４０℃の温度でポンプ移送し
た。Ｎ，０−ビス−（トリメチルシリル）−トリフルオ
ロアセトアミドを有するサンプルの誘導の後反応の経過
をガスクロマトグラフィーにより追跡した。
【００５０】４．７５時間の後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
−対掌体が実質的に総じて３−アセトキシ誘導体に転化
し、そして反応が停止していた。リパーゼを引き続いて
酢酸ビニルで洗浄し、反応混合物を１０℃に冷却した。
【００５１】そのようにした際に、（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル
−デルタ−バレロラクトンが結晶として理論量の６０％
である４．５ｇの収量で晶出した。
【００５２】実施例６ ５０ｇのラセミ体、１１００ｍｌの酢酸ビニルおよび２
０ｇのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼを使用い
た以外は実施例３と同様にして実施例６を行った。
【００５３】５．２５時間後、ほぼ５０％の転化に達し
た。結晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキシ化合物の
収量は、理論量の５０％に相当する１２．５ｇであり、
＋４９°のアルファD 20を有していた。
【００５４】実施例７ ５．０ｇのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＳＲ）−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ
−バレロラクトンを４０℃で１０２ｍｌの酢酸ビニルに
溶解し、そして０．５ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓから
のリパーゼの転化後に攪拌しながらインキュベーション
した。反応の経過を薄膜クロマトグラフィーにより追跡
した。
【００５５】３時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−対掌体
が全体に対応する（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラ
クトンに転化し、そして反応が停止していた。濾過後、
反応溶液を１０℃に冷却し、そして得られた沈澱を酢酸
ビニルから再結晶させた。そのようにした際に、（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンが理論値の６０
％の収率でそして９７％純度で得られた。
【００５６】実施例８ 酢酸ビニルの代わりに３００ｍｌの酢酸エチルを使用
し、ラセミ体に基づいて２当量の酢酸ビニルを転化しな
がら、そして５ｇのＰｓｅｕｄｏｍａｓからのリパーゼ
を使用して実施例５と同様にして実施例８を行った。
【００５７】３０時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−対掌
体が全体的に（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−アセトキシ誘導体
に転化した。反応混合物を１０℃に冷却した後、結晶質
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンが理論値の
２５％の収率で＋４７．１度のアルファD 20にてそして
１０６℃の融点で晶出した。
【００５８】実施例９ 酢酸エチル中の３００ｍｌのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンの５重量％溶液を、
ラセミ体に基づいて６当量の酢酸ビニルおよび５ｇのＰ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼで処理し、そして
攪拌しながら４０℃でインキュベーションした。
【００５９】１５時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−対掌
体がほぼ全体的に（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキ
シ誘導体に転化した。リパーゼを濾別し、そして反応混
合物を１０℃に冷却した。
【００６０】このようにした際に、（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル
−デルタ−バレロラクトンが結晶として２５％の収率で
＋４８．４°のアルファD 20および１０６℃の融点で製
造された。
【００６１】実施例１０ 酢酸エチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エー
テル中のラセミ体の溶液および２当量の代わりに６当量
の酢酸ビニルおよび５ｇの代わりに１０ｇのＰｓｅｕｄ
ｏｍａｓからのリパーゼを使用して実施例８と同様にし
て実施例１０を行った。
【００６２】１６．７５時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
対掌体が実質的に全体的に（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−アセ
トキシ誘導体に転化した。収量は２．１ｇであり、これ
は理論値の２８％である。アルファD 20は＋４８°であ
った。
【００６３】実施例１１ ６２５．０ｇのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＳＲ）
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デ
ルタ−バレロラクトンをトルエンに溶解して、そして１
１２０ｍｌのビニルブチラートで処理した。この溶液を
１５０ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓからのリパーゼを充
填したモジュールを通して４０℃の温度でポンプ移送し
た。反応の経過を実施例５に記載のの通りにして追跡し
た。５．８時間後、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−対掌体が実
質的に全て３−ブトキシ誘導体に添加した。モジュール
を１０００ｍｌのトルエンを使用して洗浄し、洗浄溶液
の容量を蒸発により最少化し、残留物を反応混合物と一
緒にし、そして全ての混合物を４℃に冷却した。
【００６４】この方法で、理論値の８３．６％である９
７％以上の化学的純度および９９．５％以上の対掌的純
度を有する２６１．１ｇの結晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デ
ルタ−バレロラクトンが得られた。
【００６５】実施例１２ １１２０ｍｌの代わりの１２３ｍｌのビニルブチラート
および１５０ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓからのリパー
ゼの代わりに無機キャリヤー上のＰｓｅｕｄｏｍａｓか
らのコレステリン−エラスターゼの１０ｇの固定体を使
用して実施例１１に記載の通りに実施例１２を行い、そ
の際に反応を２５．９時間後に終了させた。この方法で
理論値の８０．５％である９８％以上の化学的純度およ
び９７．５％以上の対掌的純度を有する２５１．７ｇの
結晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンが得
られた。
【００６６】実施例１３ ６２５．０ｇの代わりに２０．９ｇのラセミ出発原料、
４６８８ｍｌの代わりに１５６．３ｍｌのトルエン、１
１２０ｍｌの代わりに３７．４ｍｌのビニルブチラート
およびＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓからのリパーゼの代わり
に無機キャリヤー上に固定された５．０ｇのＰｓｅｕｄ
ｏｍａｓからのリパーゼを使用した以外は実施例１１と
同様にして実施例１３を行ったが、その際に反応を５時
間後に終了した。モジュールを、１０００ｍｌの代わり
に１００ｍｌのトルエンで洗浄した。
【００６７】この方法で、理論値の９５．０％である９
７％以上の化学的純度および９９．５％以上の対掌的純
度を有する１０．０ｇの結晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−
２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デル
タ−バレロラクトンが得られた。
【００６８】実施例１４ トルエン中のｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＳＲ）−
２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デル
タ−バレロラクトンの３００ｍｌの５重量％溶液に１当
量の無水酢酸および乾燥し粉末化したＫＨＣＯ3 を添加
した。この反応混合物を４０℃で５ｇのＰｓｅｕｄｏｍ
ａｓからのリパーゼを充填したモジュールを通してポン
プ移送した。反応の経過を薄膜クロマトグラフィーによ
り追跡した。完全な転化後、この反応混合物を濾別し、
そして基希ＮａＨＣＯ3 水溶液で抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして引き続いて１０℃に冷
却した。
【００６９】このようにした際に、３．５ｇの（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンが理論値の４６％の
収率で９３％の純度で得られた。
【００７０】実施例１５ 酢酸エチル中のｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＳＲ）
−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デ
ルタ−バレロラクトンの４００ｍｌの５重量％溶液を４
０℃の温度で５ｇのＰｓｅｕｄｏｍａｓからのリパーゼ
を充填したモジュールを通してポンプ移送した。反応の
際に生成したエタノールを蒸留により連続的に除去し
た。
【００７１】反応の経過を薄膜クロマトグラフィーによ
り追跡した。完全な転化の後に、希釈剤を蒸発させた。
残留物を酢酸ビニルから再結晶させた。
【００７２】このようにした際に、２．５ｇの（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンが理論値の５０％の
収率で９７％の純度で得られた。
【００７３】実施例１６ ２５ｍｌのラセミ体、３５０ｍｌの酢酸エチルおよび１
０ｇのＰｓｅｕｄｏｍａｓからのリパーゼを使用して５
０℃にて実施例１５と同様にして実施例１６を行った。
【００７４】完全な転化の後に、反応溶液を冷却し、こ
のようにして７３％のｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５
ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシ
ル−デルタ−バレロラクトンから１０．４ｇの結晶質混
合物が得られた。引き続いての酢酸エチルからの再結晶
により９７％の純度で（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−ヒドロキ
シ化合物が得られた。
【００７５】実施例１７ ピリジン中で無水酢酸の存在下にｒａｃｅ−（２ＲＳ，
３ＲＳ，５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドトキシ−５
−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンをエステル化す
ることによって得られた１ｇのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３
ＲＳ，５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−アセロキシ−５−
ウンデシル−デルタ−バレロラクトンを６０ｍｌの０．
０１モル燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝７．０）および
３ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた。０．５ｇの
Ｐｓｅｕｄｏｍａｓからのリパーゼを添加した後、この
混合物を４０℃でインキュベートし、その際にｐＨ値を
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を連続的に添加するこ
とによって一定に保持した。反応を薄膜クロマトグラフ
ィーによりそして消費された水酸化ナトリウム溶液によ
り制御した。約４０時間の後、出発ラセミ生成物に基づ
いて５０％の転化が得られ、そして反応は終了した。
【００７６】この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そ
して有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発さ
せた。残留物を酢酸ビニルから再結晶させた。このよう
にした際に、理論値の６０％である０．３ｇの（２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンが−４８．２°のア
ルファD 20で得られた。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘ
キシル−３−アセトキシ−デルタ−バレロラクトンの光
学的旋光量アルファD 20は＋６５°であった。
【００７７】実施例１８ ２．０ｇ（５．５６ｍモル）のｒａｃｅ−（２ＲＳ，３
ＲＳ，５ＳＲ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−
ウンデシル−デルタ−バレロラクトンを４０℃にて１０
ｍｌのトルエンに溶解し、そして５ｇの無水プロピオン
酸、１ｇの炭酸水素ナトリウムおよび０．５ｇのＰｓｕ
ｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼで処理した。２３０ｒｐ
ｍの攪拌装置上で４０℃にてインキュベーションを行っ
た。
【００７８】３時間後、ほぼ５０％の転化が得られた。
濾過に続いて、この反応混合物を１０℃に冷却し、その
際に理論値の４８％である４８０ｍｇの結晶質（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンが得られた。
【００７９】実施例１９ 加水分解酵素として０．５ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
からのリパーゼを使用した以外は実施例１８と同様にし
て実施例１９を行った。
【００８０】２時間後、ほぼ５０％の転化が得られた。
濾過に続いて、この反応混合物を１０℃に冷却し、その
際に理論値の５０％である０．５ｇの結晶質（２Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウン
デシル−デルタ−バレロラクトンが得られた。
【００８１】実施例２０ ２．０ｇのｒａｃｅ−（２ＲＳ，３ＲＳ，５ＳＲ）−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ
−バレロラクトン（５．５６ｍモル）を４０℃にて１０
ｍｌのトルエンに溶解し、そして５ｇのトリブチラート
および０．５ｇのＰｓｕｄｏｍｏｎａｓからのリパーゼ
で処理した。２３０ｒｐｍの攪拌装置上で４０℃にてイ
ンキュベーションを行った。
【００８２】４８時間後、ほぼ５０％の転化が得られ
た。酵素の濾別および反応混合物の１０ｍｌのトルエン
での希釈に続いて、５％の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ブチ
ラートで汚染された理論値の７５％である７５０ｍｇの
結晶質（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンが反
応混合物の０℃への冷却により得られた。
【００８３】実施例２１ 加水分解酵素として０．５ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
からのリパーゼを使用した以外は実施例２０と同様にし
て実施例２１を行った。
【００８４】４８時間後、５０％の転化が得られた。酵
素を濾別し、そしてこの反応混合物を１０℃に冷却する
と、その際に１．５％の対応する（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）
−ブチラートで汚染された理論値の５０％である結晶質
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンが得られ
た。
【００８５】実施例２２ エステル化剤として５ｇのグリセロールを使用した以外
は実施例２０と同様にして実施例２２を行った。
【００８６】４８時間後、５０％の転化が得られた。酵
素を濾別し、そしてこの反応混合物を１０℃に冷却する
と、その際に７３％の対掌的に純粋な（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル
−デルタ−バレロラクトンおよび２７％の対応する（２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−アセテートを含有する８９０ｍｇの
結晶が得られた。ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル
からの再結晶に続いて、＋４８°のアルファD 20を有す
る結晶中で得られた７８％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−ヒ
ドロキシ化合物が得られた。
【００８７】実施例２３ ０．５ｇのＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓからのリパーゼを使
用した以外は実施例２２と同様にして実施例２３を行っ
た。
【００８８】２４時間後、５０％の転化が得られた。酵
素を濾別し、そしてこの反応混合物を１０℃に冷却する
と、理論値の６３％である６３０ｍｇの結晶質（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウ
ンデシル−デルタ−バレロラクトンが９３％の純度で得
られた。
【００８９】実施例２４ ７７％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒ
ドロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンお
よび２３％の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシル−３
−アセトキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクト
ンの３ｇの混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル
から再結晶した。
【００９０】このようにした際に、使用した対掌体に基
づいて７８％である１．８ｇの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−
２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デル
タ−バレロラクトンが＋４８°のアルファD 20で得られ
た。
【００９１】実施例２５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ
−５−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンおよび（２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシル−３−アセトキシ−５
−ウンデシル−デルタ−バレロラクトンの１５．８９ｇ
の当量結晶質混合物を３００ｍｌのトルエンから再結晶
した。このようにした際に、理論値の４６％である３．
５ｇの１．８ｇの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラ
クトンが９７％の純度で得られた。
【００９２】上記の実施例に記載された薄膜クロマトグ
ラフィーを、ジイソプロピルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
２：１，ｃｅｒ−スルフェート噴霧試薬中で行った。光
学的旋光量アルファD 20をクロロホルム溶液（ｃ＝１ｇ
／１００ｍｌ）中で測定した。この実施例において得ら
れた収量は、常に出発ラセミ混合物に転化された純粋な
対掌体の量に基づいている。
【００９３】（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）および（２Ｒ，３
Ｒ，５Ｓ）−２−ヘキシル−３−アセトキシ−５−ウン
デシル−デルタ−バレロラクトンの対掌的純度は、1 Ｎ
ＭＲによりトリス（３−（２，２，２−トリフルオロ−
１−ヒドロキシエチリジン）−ｄ−カンフォレート）−
ユーロピウムを使用して測定した。光学的旋光量アルフ
ァD 20は、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）化合物に関しては−６
５°であり（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）化合物に関しては＋６
５°である。融点は、９３℃である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリオン・ヴァーグナー オーストリア国、カッツドルフ、アイヒヴ ィーゼルシュトラーセ、９

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素またはアシル基を示し、そしてＲ1 お
    よびＲ2 は、Ｒ1 およびＲ2 が同時に水素原子を意味し
    ないという条件で、互いに独立して水素、アルファ位ま
    たはベータ位以外の位置で酸素原子により侵入されてい
    てもよい４個ないし２０個の炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状のアルキルを示すかまたは非置換アルアル
    キル基または反応条件下に不活性な基で置換されたアル
    アルキル基を示す）で表される化合物のラセミ混合物の
    分離方法であって、一般式Ｉで表される化合物のラセミ
    混合物を希釈剤中にそして加水分解酵素の存在下に導入
    し、そして一般式ＩにおけるＲが水素である場合には、
    エステル化剤の存在下に反応させて、これによって対掌
    的に純粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ−バレロラクト
    ンと対掌的に純粋なベータ−アシルオキシ−デルタ−バ
    レロラクトンを含有する反応混合物を製造し、そしてこ
    れを従来の方法で分離する、上記方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 が各々独立して４個ない
    し２０個のＣ原子を有するアルキル鎖である式Ｉで表さ
    れる化合物を使用する請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒが水素である式Ｉで表される化合物を
    使用する請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 一般式Ｒ5 ＣＯＯＲ6 で表されるカルボ
    ン酸エステル、一般式ＣＨ2 ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＯＲ7 で表
    されるビニルアルカノエートまたは一般式Ｒ 8 −ＣＯ−
    Ｏ−ＣＯ−Ｒ9 で表される無水カルボン酸（式中、
    Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ8 またはＲ9 は１個ないし６個の
    炭素原子を有するアルキル基を示す）またはグリセロー
    ルトリアシレートを添加する請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒがアシル基である式Ｉで表される化合
    物を添加する請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 リパーゼを加水分解酵素として添加する
    請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 はＲ1 およびＲ2 が同時に水素
    原子を意味しないという条件で、互いに独立して水素、
    アルファ位またはベータ位以外の位置で酸素原子により
    侵入されていてもよい４個ないし２０個の炭素原子を有
    する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示すかまたは
    非置換アルアルキル基または反応条件下に不活性な基で
    置換されたアルアルキル基を示す）で表される対掌的に
    純粋なオキセタノンを式 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記の通りの意味を有す）で
    表されるデルタ−バレロラクトンから製造する方法にお
    いて、一般式 【化４】 （式中、Ｒは水素またはアシル基を示し、そしてＲ1 お
    よびＲ2 は上記の通りの意味を有す）で表される化合物
    のラセミ混合物を分離するために、一般式Ｉで表される
    化合物おラセミ混合物を希釈剤中にそして加水分解酵素
    の存在下に導入し、そして一般式ＩにおけるＲが水素で
    ある場合には、エステル化剤の存在下に反応させて、こ
    れによって対掌的に純粋なベータ−ヒドロキシ−デルタ
    −バレロラクトンと対掌的に純粋なベータ−アシルオキ
    シ−デルタ−バレロラクトンを含有する反応混合物を製
    造し、そしてこれを従来の方法で分離する、改良された
    方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 およびＲ2 が互いに独立して４個な
    いし２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
    アルキル基を示す式ＩＩで表される対掌的に純粋なオキ
    セタノンの製造のための請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 式 【化５】 で表されれるＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン−（Ｓ）−１
    −（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヘキシル−４−オキソオキセ
    タン−２−イル）−メチル）ドデシル−エステルを、式 【化６】 で表されるデルタ−バレロラクトンから式 【化７】 で表されるオキセタノンを介して製造する方法におい
    て、一般式 【化８】 （式中、Ｒは水素またはアシル基を示す）で表される化
    合物のラセミ混合物を分離するために、一般式Ｉで表さ
    れる化合物のラセミ混合物を希釈剤中にそして加水分解
    酵素の存在下に導入し、そして一般式ＶＩＩにおけるＲ
    が水素である場合には、エステル化剤の存在下に反応さ
    せて、これによって対掌的に純粋なベータ−ヒドロキシ
    −デルタ−バレロラクトンと対掌的に純粋なベータ−ア
    シルオキシ−デルタ−バレロラクトンを含有する反応混
    合物を製造し、そしてこれを従来の方法で分離する、改
    良された方法。
  10. 【請求項１０】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル
    −３−ベンゾイルオキシ−５−ウンデシル−デルタ−バ
    レロラクトンを除く一般式 【化９】 （式中、Ｒはアシル基を示し、そしてＲ1 およびＲ
    2 は、互いに独立して水素、アルファ位またはベータ位
    以外の位置で酸素原子により侵入されていてもよい４個
    ないし２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル基を示すかまたは非置換アルアルキル基また
    は反応条件下に不活性な基で置換されたアルアルキル基
    を示す）で表される対掌的に純粋な化合物。
  11. 【請求項１１】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−ヘキシル
    −３−アセトキシ−５−ウンデシル−デルタ−バレロラ
    クトン
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