CZ133293A3 - Enzymatic method of separating racemic mixtures of delta valerolactams - Google Patents

Enzymatic method of separating racemic mixtures of delta valerolactams Download PDF

Info

Publication number
CZ133293A3
CZ133293A3 CZ931332A CZ133293A CZ133293A3 CZ 133293 A3 CZ133293 A3 CZ 133293A3 CZ 931332 A CZ931332 A CZ 931332A CZ 133293 A CZ133293 A CZ 133293A CZ 133293 A3 CZ133293 A3 CZ 133293A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
delta
formula
enantiomerically pure
hydroxy
reaction
Prior art date
Application number
CZ931332A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Pochlauer
Marion Dipl Ing Wagner
Original Assignee
Chemie Linz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Gmbh filed Critical Chemie Linz Gmbh
Publication of CZ133293A3 publication Critical patent/CZ133293A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Způsob dělení racemických směsí beta-hydroxy nebo betacyloxy-delta-valerolaktonů, které jsou v poloze 2 a/nebo 5 laktonového se 4 až 20 atomy uhlíku, které jsou popřípadě přerušeny atomem kyslíku, nebo jsou substituovány aralkylovými skupinami, přičemž obě polohy nejsou substituovány vodíkem, reakcí racemické směsi za pomoci hydrolásy s nebo bez esterifikačního činidla v ředidle a rozdělením reakční směsi, která obsahuje enantioměrně čistý beta-hydroxy-delta-vale-rolakton a enantiomerně čistý beta-acyloxy-delta-valero-lakton, obvyklými metodami na enantioměrně čisté sloučeniny, použití způsobu pro výrobu enantiomerně čistého oxetanonu a enantiomerně čistého beta-acyloxy-delta-valerolaktonu.
f'·'
Enzymatický způsob dělení racemických směsí delta-kraTerdlaktonů ; S' ý
5blast technikv to tu
X.
Vynález se týká způsobu enzymatického kých směsí delta-valerolaktonů.
-eni racemicDosavadní stav techniky
V EP-A-0443449 js uvedeno, že zejména určité enantiomery oxetanonů, které jsou substituovány alkylovými řetězci nebo arylovými skupinami, vykazují dobré farmaceutické účinnosti.
Provvýrobu těchto enantiomerních oxetanonů jsou v EP-A 0443449 popsány dva reakční sledy. Podle reakčního sledu 1 se vychází z methýlesteru kyseliny octové, vyrobí se jako meziprodukt racemická směs (2PS, 3PS, 5SP)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu, který ve více stupních reaguje na racemickou (2F.S, 3BS, 5SP)-5-benzyloxy-2-hexyi3-h.ydroxydekanovou kyselinu. V tomto stupni se provádí racemické štěpení tvorbou soli za pomoci enantiomerního aminu, přičemž se oddělí (2S, 3S, 5P)-enantiomer od (2P, 3P, 53)· enantiomeru. Potom se eyklizuje enantiomerně čistá (2S, 33, 5R)-sloučenina na enantiomerně čistý oxetanon. Při tomto reakčním postupu se štěpení racemétu provádí velmi pozdě a v mnoha stupních musí společně reagovat enantiomer, který je nepoužitelný pro výrobu enantiomerně čistého oxetanonu, před tím než se s konečnou platností odloží. Podle reakčního postupu 2 se nechá enantiomerně čistý ester kyseliny 3-hydroxytetradekanové převést ve více stupních na enantiomerně čistý 5- ((?.)-3-benzyioxy-1 -hydroxytetradecyliden)-2,2-dimeth.yl-m-dioxan-4 , o-dion, který je možno bez racemizace cyklizovat na (P)-5,6-dihydro-6-undecyI-2H-pyrar.2,4(3H)-dion a ve více stupních dále reagovat na enantiomerně čistý oxetanon. Musí se vsak jako výchozí látka použít
-2enar.tiomerně čistý ester kyseliny 3-h.ydroxytetradekanové, který není jednoduché vyrobit. Jelikož výše popsaná cyklizace na pyran probíhá ve velmi špatných výtěžcích, dochází při tomto reakčním sledu ke ztrátám velkých množství enantiomerně Čistého materiálu.
Nyní bylo zjištěno, že se při výrobě enentiomerně čistého oxetanonu podle EP-A-0443449 může provádět racemické štěpení již v některém z dřívějších stupňů reakce reakčního sledu 1* velmi jednoduchým a účinným způsobem, přičemž se zabrání výše uvedené cyklizacx na pyran.
Jestliže se výše popsaná racemická směs beta-hydroxydelta-valerolaktonů popř. beta-acyloxy-delta-valerolaktonů selektivně esterifikuje popř. hydrolyzuje za použití hydrolásy, získá se jednoduchým způsobem směs enantiomerně čisté ho (2S, 3S, 5H)-beta-hydroxy-delta-valerolaktonu s enantiomerně čistým (2R, 3R, 5S)-beta-acyloxy-delta-valerolaktonem popř. směs enantiomerně čistého (2R, 3R, 5S)-beta-hydroxydelta-valerolaktonu s enantiomerně čistým (2S, 3S, 5R)-betaac.yloxy-delta-valerolaktonem, které je pak možno jednoduchým způsobem oddělit. Požadované enantiomerně čisté oxetanony mohou být, podle např. v EP-A-0443449 popsané metody, být získány, popřípadě po odštěpení acylové skupiny, získány.
enzymatická reakce
Přitom ukončena v extrémně krátká době. Toto je zcela neo popsáno, že enzymatické ta-valerolaktonů, které stituovány v laktonovém čekávané, nebot v EP-A-0439779 je dělení, alfa- nebo beta-hydroxy-deljsou nesubstituované nebo jscu subkruhu methylovými skupinami, za pomoci esterifikace probíhá až 150 ho obecně ukončena j hydroxyskupiny l;pásou a vinvlesterem, din. naproti tomu je reakce podle vynálezu iž během několika málo hodin, v mnoha pří-3padech již během 1 až 2 hodin, ačkoliv beta-hydroxy-valerolaktony podle předloženého vynálezu jsou substituovány alkylovými řetězci nebo arylovými skupinami, takže ze sférických důvodů by reakce musela probíhat ještě pomaleji ne; reakce popsaná v EP-A-O43S779.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tedy způsob dělení racemických směsí sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém P. znamená vodík nebo acylovou skupinu a P^ a R~ nezávisle znamenají vodík, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 4 až 20 atomy uhlíku, která je popřípad v tmě nszpOiOZe alfa nebo beta přerušena atomem kyslíku, nebo nesubstituovanou nebo za podmínek reakce inertními skupinami substituovanou arnikylskupinu, s podmínkou, že P. a p£ současně neznamenají vodík, vyznačující se tím, še se racemická směs sloučeniny obecného vzorce 1 zpracuje s ředidlem a za přítomnosti hydrolásy a v případě, že R v obecném vzorci 1 znamená vodík, za přítomnosti esterifikačního činidla, reaguje, čímž vzniká reakční směs, která obsahuje beta-hvdroxy-deIta-valerolakton,ckterý je enantiomerně čistý a enantiomerně čistý beta-acylox.y-delta-valerolakton, které se oddělí obvyklým zoůsobem.
-4racemické směsi sloučenin vzorce I jsou považovány nejen směsi, které obsahují enantiomery v poměru 1:1, ale i směsi, které obsahují enantiomery v libovolném složení, ve kterých může být jelen z enantiomerv obohacen.
V obecném vzorci I znamená 3 volík nebo acylovou skupinu, výhodně vodík. Acylová skupina je skupina obecného vzorce -CO-R^, ve kterém Rj znamená popřípadě substituovanou alkylovou nebo arylovou skupinu, výhodně nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 C-atomy, nejvýhodněji s 1 až 4 C-atomy.
R^ a í?2 znamenají nezávisle na sobě vodík, přičemž R1 a R2 neznamenají současně vodík, alkylovou skupinu se 4 až 20, výhodně se 4 až 17 C-atomy, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, výhodně ale přímý řetězec, alkylovou skupinu se 4 až 29, výhodně se 4 až 17 C-atomy, která je přímá nebo rozvětvená a která je v některé z dalších poloh jako v poloze alfa- nebo beta přerušena atomem kyslíku, nebo nesubstituovanou nebo alkylovýai nďos slkcxylcvými skupinami substituovanou aralkylovou skupinu, přičemž alkylové nebo alkoxylová skupin?/ výhodně obsahují 1 až 6 Cšatcmů. Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylové skupina. Výhodně známe nají R^ a R2 nezávisle na sobě vodík nebo alkylové skupiny, zvláště výhodně znamenají R^ a R2 alkylové skupiny.
Zcela zvláště výhodným beta-hydroxy-delta-valerolaktonem obecného vzorce 1 je ten, kde R znamená vodík nebo acylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu se 4 až 17 C-atomy a R2 znamená alkylovou skupinu se 6 až 17 C-atomy.
Výroba racemických směsí sloučeniny obecného vzorce
1, kde R znamená vodík, může být provedena například způsooem zveřejněným v ΞΡ-Α-0443449. Racemické směsi sloučeniny, ve které R znamená acylovou skupinu,’se mohou vyrobit pomocí esterifikace, kterou se zavede skupina R, z racemické směsi sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená vodík. Výhodně se esterifikace provádí reakcí racemické směsi sloučeniny obecného vzorce 1, kde R znamená vodík, anhydridem karboxylové kyseliny nebo chloridem karboxylové kyseliny za přítomnosti bází jako je pyridin, triethylamin, dimethylaminopyridin.
Při provedení způsobu podle vynálezu se racemická směs sloučeniny obecného vzorce I umístí do ředidla. V případě,
Že R znamená acylovou skupinu se nepřidává žádné esterifikační činidlo. Jako ředidlo se v tomto případě použije voda nebo vodný roztok soli nebo pufru, výhodně fosfátového pufru, který má hodnotu pH, která je pro použité esterásy optimální. Roztok pufru může být .. použit jako takový nebo spolu s organickými ředidly. Jako organická ředidla přicházejí v úvahu například alifatické nebo aromatické uhlovodíky jako je hexan, toluen, xylen, ether jako je diethylether, diisopropylether, terč.buty1-methylether, tetrahydrofuran, ketony jako aceton, butanon, terč.buty1-methy1keton nebo směsi takových ředidel. Fo přídavku organického ředidla k roztoku pufru se dosáhne rozpuštění nebo částečného rozpuštění racemické výchozí směsi. Jestliže organické ředidlo není mísitelné s vodou, probíhá způsob podle vynálezu jako dvoujfázová reakce, přičemž je nutné v tomto případě zajistit dobré promísení fází.
Pro případ, že R znamená vodík, přidává se k výchozí směsi es verifikační činidlo. Jako estsrifikační činidla mohou být použita obvyklá esterifikační činidla jako jsou estery karboxylových kyselin, například sloučeniny obecného vzorce Rj-COORr, kde RK a Rr znamenají nezávisle na sobě alkvlové, ary lov é nebo aralkylové skupiny, estery karb-'3c.ylových kyselin s vícemocnými alkoholy, například glycerintriacyláty jako
-6glycerintriacetét, gl.ycerinbutyrát, anhydridy karboxylové kyseliny jak jsou zveřejněné v EP-A-0269453, nebo vinylester, např. podle EP-A-Q321 91 S. Výhodně se jako esterifikační činidlo použije ester karboxylové kyseliny obecného vzorce R-COOR< , ve kterém Pc a R^ nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo gl.ycerintriacylát, vinylester obecného vzoroe CE^CK-Q-CO-Ry, ve kterém ΐρ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, zvláště výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, anhydrid karboxylové kyseliny vzorce Rg-CO-O-CO-Rg, kde Rg a Rg jsou stejné nebo rozdílné, výhodně stejné a znamenají alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, zvláště výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Zvláště výhodně se jako esterifikační činidlo používají anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, vinylacetát, vinylbutyrát, ethylester kyseliny octové, glycerintriacetát nebo glycerintribut.yrát.
Jako ředidlo přicházejí v tomto případě v úvahu inertní ředidla jako alifatické nebo aromatické uhlovodíky jako je hexan, toluen, xylen, ethery jako je diethylether, diisopropylether, terč.butyimethylether, ketony jako terč. but.yl-methyiketon, dále esterif ikační činidlo samotné nebo ve směsi s uvedenými ředidly.
Na ekvivalent racemické smssi obecného vzorce I, kde R znamená vodík, se použije nejméně pul ekvivalentu, výhodně 1 až 8 ekvivalentů esterifikačního činidla. Obecně se při přebytku esterifikačního činidla dosáhne lepších výsledků. Zvláště výhodně se esterifikační činidlo použije současně také jako ředidlo, přičemž se použije toto esterifikační činidlo ve velmi vysokém ořebytku.
-ΊJestllže se jako esterifikační činidlo použije anhydrid karboxylové kyseliny, přidává se k reakční směsi pro vázání vznikající kyseliny báze jako je uhličitan draselný nebo sodný.
Roztok nebo suspenze racemické výchozí směsi se pak uvede do kontaktu s hydrolásou. Hydrolásami se rozumí např. lipásy, esterásy, proteásy. Výhodné jsou lipásy nebo esterás.y, z nich jsou zvláště výhodné lipásy nebo esterásy mikroorganismů Alcaligenes, Pseudomonas, Jandida, Mucor. Hydrolásy mohou být použity ve formě přečištěných enzymových frakcí nebo ve formě suspenze mikroorganismů, která obsahuje hydrolásu, výhodně se však používají ve formě přečištěných enzymových frakcí. Kydrolása může být jako taková nebo být zmobilizována, to znamená navázána na nosič fyzikálně nebo chemicky. Hydrolásy jsou obchodně dostupné a pokud jde o reakční podmínky je výhodné postupovat podle návodu prodejce.
Při přeměně postupem podle vynálezu ztrátě uvedené aktivity a může být proto nedojde k žádné použita opakovaně.
Vhodné množství h,ydrolásy závisí na chemické povaze použité výchozí sloučeniny, použité hydroláse, použitém ředidle a popřípadě použitém esterifikačním činidle a může snadno být stanoveno předběžným pokusem. Jelikož je použitá hydrclása opět použitelná, může v případech, ve kterých má velké množství hydrolásy dobrý vliv na reakční rychlost, být bez potíží použito velké množství hydrolásy, aniž by způsobu. Výhodně zorce I použije as došlo ke zvýšení nákladů na provedení na gram výchozí sloučeniny obecného v 0,05 až 2 g hydrolásy.
se i
-eHydrolásy jak vytvářejí esterové vazby, tak je také opět siohou rušit, takže mohou provádět jak selektivní hydrolýsu sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená acylovou skupinu, tak také selektivní esterifikací sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená vodík.
Hydrolása se buá přidá k reakční směsi, nebo se reakční směs čerpá pres hydrolásu. Jako reakční teplota se výhodně volí taková teplota, při které vykazuje' enzym svoji nejvyšší aktivitu. Tato teplota je u obchodně dostupných hydrolás obecně udávána a jinak je možno ji stanovft jednoduchým předběžným pokusem, ^eakční teplota závisí na použité hydroláse a na použitém substrátu a činí od -10 °C do teploty desaktivace použité hydrolásy. Obecně leží reakční teploty v rozsahu mezi teplotou místnosti a 60 °C.
Uvedením hydrolásy do kontaktu s racemickou směsí sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě esterifikačním činidlem, vzniká z racemické výchozí směsi reakční směs, která obsahuje enantiomerně čistý 'oeta-hydroxy-delta-valerolakton a enantiomerně čistý beta-acyloxy-delta-valerolakton. Naprosto neočekávaně probíhá reakce, zejména při esterifikaci vinylesterem ve velmi krátké době a prakticky se 100% selektivitou. Ukázalo se, se se reakce po přeměně jednoho z enantiomerů sama prakticky zcela uklidní. Přeměnu je tak možno sledovat jednoduchou chromatografií na tenké vrstvě nebo plynovou chromatografií a není nutné, jako při méně selektivních reakcích, přerušovat reakci při stanoveném stupni přeměny, aby se zabránilo přereasování a znečištění požadovaného produktu. Protože enz/my jen velmi zřídka vykazují selektivitu takového typu a zejména o lipásách je známe, že sice při přeměmně upřednostňují jeden enantiomer, ale že současně však reagují obecně také s druhým enanticmerem, jakmile je substrát ochuzen o upřednostňo·» váný enantiomer, je tato vysoká selektivita reakce provedené podle vynálezu v nejvyšší míře překvapující.
-9Z reakční směsi se potom oddělí požadovaný enantiomer. Protože v reakční směsi tvoří jeden enantiomer sloučenina s volnou a druhý enantiomer sloučenina s aevlovanou hydroxyskupinou, je oddělení velmi jednoduše proveditelné a může být provedeno známými metodami jako je krystalizace, extrakce, destilace, chromatografie.
Jako zvláště překvapující se u sloučenin, ve kterých R1 znamená hexylovou a R^ undecylovou skupinu ukázalo, že se směs enantiomerně čistých hydroxy- a acyloxysloučenin nechá oddělit krystalizaci, přičemž hlavně vykrystaluje sloučenina s volnou hydroxyskupinou, zatímco sloučenina s acy lovanou hydroxyskupinou převážně zůstává v roztoku. Odfiltrováním krystalizátu se získá enentiomerně čistá acetoxysloučenina v matečném louhu.
Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená acylovou skupinu a R^ a Rg má výše uvedený význam, s výjimkou (2S, 3S, 5R)-2-hexyl-3-benzoyloxy-5undecvl-delta-valerolaktonu, který je popsán v ER-A-0443449, jsou nové a rovněž podstatou vynálezu.
Oddělené sloučeniny mohou potom být přečištěn?/ obvyklými metodami jako krystalizaci, překrystalováním, chromatoerafií a oodobně.
lote X o τ*4 τ
Ve výhodná form·3 provedení vynálezu se suspenduje racemická směs sloučenin?/· obecného vzorce I, kde R^ a R? znamenají alkylové skupiny se 4 až 20 atom?/ uhlíku a R znamená acylovou skupinu, v pufru fosforečnanu sodného při pK 7 za přídavku organického ředidla. Reakční směs se při tep místnosti až 60 °C uvede do kontaktu s lipasou, přise lipása bud přidává k reakční směsi, nebo se reakční směs kontinuálně čerpá ořeš lioásu nerozpustnou v reakční
-10směsi, výhodně přes imobilizovanou lipásu. Hodnota pH reakční směsi se udržuje přidáváním vodné báze na téměř konstantní hodnotě. Průběh reakce se sleduje chromatograficky nebo podle množství spotřebované báze. Získaná směs, která obsahuje prakticky enantiomerně čistý beta-hydroxydelta-valerolakton a prakticky enantiomerně čistý betaacyloxy-delta-valerolakton se rozdělí jednoduchým ochlazením reakční směsi, při kterém se vyloučí krystalická hydrox.ysloučenina, zatímco acyloxysloučenina zůstane v roztoku.
V jiných výhodných formách provedení vynálezu se racemická směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená vodík a R1 a alkylové skupiny se 4 až 20 atomy uhlíku rozpustí nebo suspenduje v esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce R^COORg, vinylalkanoátu obecného vzorce C^^H-O-CORy nebo v anhydridu kyseliny karboxylové obecného vzorce Rg-CO-O-CO-R^, kde R^, Rg, R?, Rg a R^ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo v glycerintriacylátu, zvláště výhodně v glycerintriacetátu, glycerintribut.yrátu, viny láce tátu, vinylbutyrátu, anhydridu kyseliny octové, anhydridu kyseliny propionové nebó ethylesteru kyseliny octové, popřípadě za použití inertního ředidla. V případě použití anhydridu kyseliny karboxylové se přidává báze, jako hydrogenuhličitan draselný, pro udržení konstantní graficky, čemž se z hodnoty pH. Po dosažení reakčni směs be se ne ta-hydroxy-delta-valerolakton ve i kační činidlo se odpaří na rotační oddělí beta-hydroxy-delta-valerol bo rekrystalizaci od beta-acyloxyPrůběh přeměny sa sleduje chrom přeměny se reakční směs ochladí, i vyloučí prakticky enantiomerně .atopřióistý
Ormě krystalů a esteriodparce a ze zbytku akton krystalizací de 11 a- va le r o la k t onu.
1
Zpusco posxvtuje Cista ensntiomery ssts-r.vcrcxv- a bets-acyicxy-delta-vsleroisktonů. Závisí přitom .ts spsoiíitč použitá hydrciásy, zda v reakční směsi bude přeměněn (2R,3H, ~T . w *. w \ j J*-* j Z'U / · * »n ·> 1.
55)—e n an t i o me
SfitlCniS1*· t .OSZCtřín CPl·· pádě vzniká směs, obsahující jeden enantiomer jako hydroxvsioučeninu a druhý enantiomer .jako acvioxysloučenínu, protože hydrolása v případe, že R v obecném vzorci I znamená acylovou skupinu, hydroiyzuje jen (23, 33, 5H)-enantiomer nebo jen (2R, 33, 53)-enantícmer a v případe, že R ve vzorci I znamená' vodík, acyluje jen (2S, 33, 53)-enentiomer nebo jen (2R, 33, 53)-enantiomer a druhy enantiomer zůstává vždy nezreagovaný v reakční směái. Hydroxysloučeniny mohou být snad no odděleny od acyloxysloučenin známými metodami. Po oddělení být jak reagující tak nereagující enantiomer dáie přeměňován. Jestliže se požadovaný enantiomer vylučuje· jako acyiovaný produkt, múze se odštěpením acylová skupiny, například alkalickou hydroiýzou, snadno převést na požadovaný enantiomerně čistý beta-hydroxy-vslerolaktca.
Z racemátu oddělený,podle vynálezu připravený enantiomerně Čistý (23, 33, ?R)-2-hexyi-3-hydroxy-5-undecyi-v3lerolakton může být použit pro výrobu N-íormyl-L-ieucin-CS)1-(((23, 33)-3-hexyl-4-oxooxet an-2-yi)-methyl)-dcdecylesteru, který je pod triviálním názvem tetrahydrolipstatin (THL) jako látka potlačující lipasu. Výroba TEL z enantiomerně čistého (23, 33, 53)-2-hexyi-3--hydroxy-5-undecyl-valeroiaktonu je popsán v 27-A-C 443 44$. Použití způsobu podie vynálezu pro výrobu THL je rovněž podstatou vynálezu.
Dělení racemátu ve způsobu podle vynalezu prc výrobu THL se provádí ve velmi časném reakčním stupni, čímž se nepotv* θ ř? * Γ θ í-j 4· i θ -ir», rp 2 m n fš .4 z?. O O y * Tl PO i*“£ X £1 Ť φ •Uc J2 podle vynálezu tak představuje vzhledem k vysoké reakční rychlosti a vysoké selektivitě obohacení stavu techniky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
0,1 g rac-(2RS, 3R3, 5SR)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyldelta-vaierolaktonu (0,33 mmol) (IUPA3: rac-(1,u)-3-hex.yl4-hydrox.y-6-undecyl-3,4,5,b-tetrahydropyran-2-on) se suspenduje- ve 2 ml vinylacetátu a smísí s 0,1 g lipásy z Candida cylindraeea. Inkubace se provádí při teplotě místnosti na třepačce při 230 ot.rnin“1. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Po 2 hodinách byl (2R, 3R, 55)-enantiomer plně převeden na odpovídající (2R, 3R, 53)-2-hexyl-3-acetoxy-5-undecyI-delta-valerolakton a reakce se zastavila.
Optická otáčivost acetátu, alfa^20 činí -65°, teplota tání 93 °C, což odpovídá teoretickým hodnotám.
Příklad 2
Postupuje se podle příkladu 1, přičemž se jako lipasa použije 0,1 g iioásy z Pseudomcnas. Výsledky odpovídají výsledkům z příkladu i,
Příklad 3
Postupuje se podle příkladu 1, ale za použití 1 g racemátu, 15 mí vinylscetátu a 1 z Po 4 hodinách se reakce zastaví, ipasy z Oar.dida cylmdracea. .ipása se odfiltruje, řediclo se oddestiluje na rotační odparce a zbytek se chromatograficky oddělí (Silikagel 60, eluční činidlo diisopropylether: n-hexan= 2:1).
·13·
Získá se tak (23, 3R, 53)-2-hexyl-3-acstoxy-5-undeΓΑ Λ _ cyl-delta-valerolakton s alfa^ -55,j a teplotou tání 9 3 °C a (23, 33, 5H)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecvl-delta-valerolaku tou s alfa^Q +49,7° (teoreticky: +43 až +50°) a teplo tání 108 °C (teoreticky: 106 - 108 0
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 3, přičemž se použije jako lipása 1 g lipasy z Pseudcmonas. Výsledky odpovídají výsledkům z příkladu- 3·
Příklad 5
300 ml 5 % hmotn. roztoku rw=(2R3, 333, 533)-2-nexyl3-hydroxy-5-undecyl-delta-vaierolaktonu ve vinylacetátu se při teplotě 40 °C čerpá přes 10 g lipasy z pseudomor.as naplněné do modulu. Průběh reakce se sleduje po derivatizsci vzorků pomocí Ν,Ο-bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamidu plynovou chromatografií.
?o 4,75 hodinách byl (23, 3&, 53)-ensntiomsr prakticky úplně převeden na 3-acetoxyderávát a reakce se zastavila, lipása se promyje vinylacetátem a reakčni směs se ochladí n;
o,-,
Přitom se vyloučí krystalický (23, 38, 53)-2-hexyl-3hydroxy-p-undecyl-deita-valerclaktcn ve výtěžku 4,5 g, což jest 60 -á teorie, óťstcta je vyšší než 9o 7í.
Příklad 6
Postupuje se podle příklad racemátu, 1100 ml vinylacetátu u 3, sis za použití 50 g a 20 c lioásv z Pseudcmonas.
-14Po 5,25 hodinách je přeměny- dosaženo asi z 50 %. výtěžek Krystalické (23, 38, 53)-hyrrox.ysioučeniny Činí 12,5
2U n g, což je 50 % teorie, s alfa^ +49 .
Příklad l
5,0^rac- (233, 333, 5S3)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyldelta-vslerolaktonu se rozpustí ve 102 cil vinylacetátu při 40 °C s po přídavku 0,5 g lipásy z ALcaiigenes se inkubuje za míchání. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Po 3 hodinách je (2h, 33, 5S)-enantiomer plně převeden. na odpovídající (2h, 33, 5S)-2-hexyl-3-scetoxy-5-undsc.yl· delta-valerolakton a reakce se zastaví. Po filtraci se reakční roztok ochladí na 10 °C a získaná sraženina se překrystaluje z vinylacetátu. Získá se tak (23, 33, 53)-2-hexyi^3hydroxy-5-undecyl-delta-vslerciakton ve výtěžku 60 ?é teorie a v 97% čistotě.
Příklad tí
Postupuje se jako v příkladu 3, ale za použití 300 ml ethylacetátu místo vinylacetátu, za přídavku 2 ekvivalentů vinylacetátu vztaženo na rscemat a za.použití 5 g lipásy z Pseudomonaa. Po 30 hodinách je (23, 33, 53)-ensntiomer prakticky úplně převeden na (23, 33, 53)-aceccxyderivát. Po ochlazení reakční směsi na 10 θύ se vyloučí krystalický (23, 33, p 3) - 2 - h e xy 1 - 3 - hy d r o xy- 5 - u n d e c y 1 - d e 11 a - v a 1 e r o 1 sk t o π ve výtěžku z? % teorie s. alfa *47, a s teolctou tání 106
Příklad 9
300 mí 5% hmotn. roztoku rac-(2P3, 333, 53h)-2-aexyl3-hydroxy-p-undecyl-delta-valerolaktonu v ethylacetátu se smísí se b ekvivalenty vinylaoetátu vztaženo pásy z Pseudomonas a inkubuge se při 40 a r ace mát a 5 g i i za níehání. Po
On ky
1? hodinách je (23, 3?., 53J-enantiomer veden na (23, 33, >3)-scetoxyderivát. reakční směs se ochladí na lO cC.
oomtruge a
Vyloučí se tak krystalický (23, 3b, roxy-5-undecyl-celta-valerolakton ve výt +4S,4° a s teplotou tání 10b 0(J.
)-2-hexyl-3-h.ydžku 25 % s alfa
Příklad 10
Postupuje se jgko v příkladu ě, ale za použití roztoku racemátu v terč.buty1-methvletheru místo v ethylacetátu, ekvivalentů vinylaoetátu místo 2 ekvivalentů a 10 g lipasy z Pseudomonas místo 5 g.
Fo i6',75 hodinách js 33, ob)-enantiomsr prakticky úplně převeden na (2K, J3, ob)-acetoxyderivát. výtěžek činí •annio p1*o 20 +,gw
X sř j Gi — ,J tz ' ♦
2,i g, což jest 23 % ·»*«// i <· ·. 4 * rriklan ι1
ÚP n= ze
-*.0 . w „· Λ. O ·.
IG £ 3 Θ O ú í —1 6Získá se tak 261,1 g, to jest 83,6 % teorie, krystalického (23, 33, 5H}-2-hexyi-3-h”drox.y-5-undecyl-deita-v3Íerolaktonu s chemickou čistotou více než 97 .3 a enantiomerní čistotou více než 99,5 Za*
Příklad 12
Postupuje se podle příkladu. 11, ale za použití 123 ml vinylbutyrátu místo 1120 mi a 10,0 g imobiiizátu oholesteroiesterásy z Pseudomonas na anorganickém nosiči místo 150 g Alcaligenes lipásy, přičemž reakce je ukončena po 25,9 hodinách.
Získá se tak. 251,7 g tj. 80,5 % teotie* krystalického (23, 33, 5P)-2-hexyl-3-hydřOxy-5-undecyl-deita-vaierolaktonu s chemickou čistotou vyšší než 98 % a enantiomerní čistotou vyšší než 97,5 %·
Příklad 13
Postupuje se podle příkladu 11, ale za použití 20,9 g racemické výchozí směsi místo 625,0 g, 156,3 mi toluenu místo 4685 mi, 37,4 ml vinylbutyrátu miste 1120 ml a 5 g Pseudomonas lipásy, která je imobilizována na anorganickém nosiči, místo 150 g Alcaligenes lipásy, přičemž je reakce ukc.učena pc 5 hodinách. --.odul se promyje 100 mi toluenu místo 1000 ml.
Získá se tak 10,0 g, to jest 95,4 ?á teorie, krystaiické(2S, no , 33, 5H)-2-hexyl-J-hydrox.y-3-und9cyi-áeita-valerclaktonu s chemickou čistotou více než 97 O a enantiomerní čistotou vyšší než 99,5 %.
7Příklaď 14
300 ml 5% hmotn. roztoku rac-(235, 333, 5S3)-2-hexyi3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu v toluenu se po pří davka vždy jednoho ekvivalentu anhydridu kyseliny octové a sušeného, práškovaného hydrogenuhličitanu draselného při 40 °C čerpá přes modul naplněný 5 g lipásy z Pseudomonas. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě- Po dosazení přeměny se reakční směs filtruje a extrahuje zředě ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad' síranem sodným a potom se ochladí na 10 °0
Vyloučí se přitom 3,5 g (23, 3S, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy
5-undecyl-delta valerolaktonu, výtěžek 46 % teorie s čistotou 93 %·
Příklad 15
400 ml 2,5?a hmotn. roztoku rac-(233, 333, 5S3)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu v ethylacetátu se při teplotě 40 °C čerpá přes modul naplněný 5 g lipásy. Při reakci vznikající ethanol se kontinuálně oddestilovává»
Průběh reakce se :hromatomrafií na tenké vrstPo dosažení ořeměny s ax
Získá se tsiu.je z vmyxaoetať hexyl-3-hydroxy-5-undecyi-delta-valerolektonu, teorie, s čistotou 97 5.
Příklad 16
Postupuje se jako v příkladu 1.5, ale za použití 25 g racemátu, 350 ml ethylacetátu a 10 g lipásy z Pseudomonas
-18při 50 JC,
Po ukončené přeměně se reakční roztok ochladí, přičemž se získá 10,4 g krystalické směsi složené ze 73 ?á (23, 33, 53)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu a 27 % (2R, 33, 5S)-2-hexyl-3-acetoxy-5-undeoyl-delta-valerolaktonu·. Po rekrystalizací z ethylacetátu se získá (23, 33, 53)h.ydroxysloučenina s čistotou 97 ;ó.
Příklad 17 g rac-(233, 333, 553)-2-hexylT3-acetoxy-5-undecyldelta-valerolaktonu, získaného esterifikací rsc-(23S, 333, 533)-2-hexyI-3-hydroxy-5-undecyI-delta-valerolaktonu anhydridem kyseliny octové za přítomnosti dimathylaminopyridinu v pyridinu, se suspenduje v 60 ml 0,01 molárního pufru fosforečnanu sodného, pH= 7,0 a 3 ml tetrahydrofuranu. Po přídavku- 0,5 g lipásy z Pseudomonas. se reakční směs inkubuje při 40 °C, přičemž se pH-hodnota udržuje konstantní přidáváním. vodného 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. 3eakce se sleduje: chromatografií na tenké vrstvě a podle spotřebovaného roztoku hydroxidu sodného.
Po asi 40 hodinách se dosáhne 5O?5 přeměny vztaženo na racemický výchozí produkt a reakce je ukončena.
^eakční směs se vytřete s ethylacetátem a crsanická fáze se. suší nad síranem sodným a odpaří se. zbytek se re— krystaluje z vinvlacetátu.
a c · tí» L
Gotická otáčivos-
Získá se tak 0,3 g (23, 33, 53)-*2-hexyi-3-hydroxy-5undecvl-delta-valerclaktonu, to jest 50 % teorie, s alfa^ý o O Λ
J-u * X. j 'i Λ --- t -·! -Po «5/-» --)> ~ u !--aT) <rc>, jo, c3.-2-hgxyj.-3scetoxy-delta-valerolaktonu činí +55°.
Příklad 18
2,0 g (5,o5 mmol) rac-(2R3, 3P3, 53?.)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undeoyl-delta-valeroiaktonu se rozpustí v 10 ml toluenu při 40 C a smísí se s 5 g anhydridu kyseliny propionové,
g. hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 g lipasy z Pseudomonas. Inkubace se provádí při 40 °C na třepačce při 230 ot.minr1.
Po 3 hodinách se dosáhne přeměny blízké 50 ?£. Po odfiltrování se reakční směs ochladí na 10 °G, čímž se získá 4S0 mg, tj. 48 % teorie, krystalického, čistého (2S, 3S, 5P)2-hexy I- 3-hydroxy-5-undeoyl-delta-valero laktonů.
Příklad 19
Postupuje se podle příkladu 13, ale za použití lipásy z Aloaligenes jako hydrolásy.
Po 2 hodinách se dosáhne téměř 503 přeměny. Po cdfiltro1«^ vání se reakční směs ochladí na 10 G, čímž vvkrystaiuje' 0,5 g, to jest 50 % teorie (23, 33, 5H}-2-hexyi-3-hvdrcxy-5-undecyi-ceits-vaiercisxtonu, který je znečištěn jícího (2?., 33, 53;-propionátu.
oooovina2,0 g rsc-C233, 333, 533)-2-hexyi-3-hvdroxy-5-undecyideita-vaieroiaktonu (5,55 mmol) se roz; Dři 40 .ouuenu ' p1 s smísí s 5 x sci vo s ri o. t Γ* i b u ΐ’* i?á * 3 ^,5 Σ ioás-’··’* z ~seuco’2oru 230 ot.min“' inkubace 'ejGacoe· on
Po 48 hodinách se dosáhne přeměny z 50 %. Po odfi vání enzv' a zředěni reakční směsi ml toluenu Ty krystaluje při ochlazení reakční směsi na Q °C 750 mg, tj. 75 % teorie·, (23, 33, 53)-2-hexyi-3-hydroxy-5-undecyl-delts-valerol2ktOnu, znečištěného 5 % (23, 33, 53)-butyrátu.
Příklad 21
Postupuje se jako v příkladu 20, ale zs použití 0,5 g lipasy z Alcaligenes.
Po 48 hodinách se dosáhne 50 % přeměny. Enzym se odfiltruje· a reakční směs se ochladí na 10 °C,čímž se získá 50 % teorie krystalického. (2S, 33, 53)-2-hexyl-3-hydroxy5-undecyl-delta-valerolaktonu, který je znečištěn 1,5 % odpovídajícího (23, 33, 5S)-butyrátu.
Příklad 22
Postupuje se jako v příkladu 20, ale za použití 5 g glycerintriacetátu jako esterifikačního činidla. Po 24 hodinách se dosáhne 50% přeměny. Enzym se odfiltruje- a reakční směs se ochladí na 10 °0, čímž se získá 890 mg krystslizátu, který obsahuje 73 % enantiomerně čistého (2S, 33, 53)-2hsxyl-3-hydroxy-5-undscyi-dslta-v9Íerolaktonu a 27 % odpovídajícího (23, 33, 53)-ocetátu. Po rekrystalizací z terc.ou:vlmethviethsru se ··?*** y 'čd 7·» -·♦ 7? *· ***· r* ? i A -· 13 -4 λ X j-nvnroxys-oucenonv 3 slf.% a jaxo v línásv z Alcalivenes «— y V Tí? r.
,··<
'
7- r\ y <» .** .··» * •‘'a a λ -? Λ r jí r* ·? ,m> *·· o*·» — 'iltruje a reakční směs se o .-hladí na 10 '0. čimž se >50 mg, t. 53% teorie, krystalického (25, 33, 53)-2-hexyl-3·
-Z I— fcydroxy-5-undecyI-delta-valsrolsktonu s čistotou 53 ;á g krystalické směsí 77 % (23, 33, 53)-2-haxyi-3-hydroxy-5-undecyl-delta-valerolakto.nu se 23 % (2R, 3R, 53)2-hexyi-3-acetoxy-5-undecyi-delta-valerolaktonu se rekr.yšteluje z terč.butyl-methyletheru. Získá se tak 1,8 g (23, 33, 5R)-2-hexyi-3-hydroxy-5-unáecyl-delta-vsleroiaktcnu, což jes.t 78 % vztaženo na použitý ensntiomer, s hodnotou alfa-n.
+ 48°·
Příklad 25
15,θ9 g ekvimolárního krystalické směsi (2S, 33, 5?J2-hexyl-3-hydroxy-5-undeoyI-delta-valerciaktonu a (23, 33, 53)-2-hexyI-3-aostoxy-5-undecvi-deIta-vaIerolaktcnu se rekrystaluje ze 300 mi toluenu. Získá se tak 3,5 g, to jest 46 % teorie, (23, 33, 5R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-undecyl-deltavalerolaktonu v 9776 čistotě.
Chromatografie na tenké vrstvě, která je očesána v příkladech, byla prováděna v diisopropyletheru:n-hexanu = 2:1, se síranem ceru jako postřikovačům činidlem. Optická otácivost aifa^u^ bvla stanovena v chloroformovém roztoku (o = υ
- /Ί Q 0 mi ' · V Z !f*úná -i c ··> ι, in/a. si»·* v - ;Α-' >1 η - o Ό— -i vztaženy na množství Čistého enantiomerů v racemické výchozí směsi.
Enanticmerní čistota (23, 33, 53)- a (23, 33, 53)-2hexyl-3-3cetoxy-5-undeoyl-deIta-valsrciaktonu se stanoví pomocí ' Η'Π23 28 použití tris (3-(2,2 ; 2-trifiuer-1-hydrexyethySP.
lider )-d-kamf orúto )-europi a. Optická ctáčivost alfa-,“'' činí pro )23, 33, 53)-sloučeninu-65' a pro 123, 33, 53Ι-sloučeninu
Γί -n O + c5~. 1'eolota tání je >3 C.
-221 . Způsob dčlení vzorce I rscsmických směsí sloučeniny obecného
R,
OR (I) kde R znamená vodík, nebo acylovou skupinu a R^ a Rg nezávisle na sobě znamenají vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, která je v jiné polo-
ze n.< SŽ je alfa- nebo beta popřípadě přerušena atomem kys-
líku nebo nesubstituovanou nebo za reakčních podmínek inertn:
3 XUC in sni substituovanou aralkylovou skupinu, s tou podmiň·
kou, že R1 a Rg neznamenají současně vodík,
v v

Claims (7)

  1. n a č
    10 1 se t i m, ze se racemioxa snes sloučenin?/ obecného vzorce I umístí do ředidla a za přítomnosti hydrolásy a v případě, že R znamená vodík, sa oři temnosti ssterifikačního činidla se nechá reagovat, čímž vzniká Γ*$ rm CΠX 3 T.ě3 ) O OS 3Γ.í Oí aflSCt i ^**b*TrC**CXVdelta-valerolskton. a enantiomerně čistý beta-acyloxy-del tavalerolskton. které se oddělí bažným způsobem.
    -222.
    t ί
    Způsob oodle nároku 1 , v y z n ují ze: se oouzije sloučenina ooecnenc vzorce kde R.
    a R
  2. 2 nezávisle na sobě znamenají alkylový řetězec- se 4 až 20 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob podle jednoho z nároků 1 nebo 2, v y z n ačující se t í m, že se použije sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík.
  4. 4. Způsob; podle jednoho z nároků 1 až 3, v y z n a č uj í c í se t í m, že se jako esterifikační činidlo použi je ester karboxylové kyseliny obecného vzorce 031,= GE-G-CCR? nebo anhydrid karboxylové kyseliny obecného vzorce Rg-CC-O-GO-Rg, kde R.-, Rg, Ry, Rg nebo RQ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,nebo glycerintriacylát.
  5. 5. Způsob podle jednoho z nároků 1 nebo 2, v y znáčů j £ c í se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená acylovou skupinu.
  6. 6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 5, v y z n a č u jící se t í s, že se jsko hydrolása použije lipasa.
  7. 7.
    Použiti zoůsobu oodle jednoho z nároků az c vs zou sobu výroby enantiomsrnč čistého oxetsncnu.
    G 'o/ ·
    Použití oodle nároku 7 oro výrobu N-formvl-L-leucinf s ’Z ' O 7 _ 0-/2^ CH — 7 _ : * Ί ' vl 'í o ^4 i —
    k. O \ \ \ 40 y jO /· x / .ut; bu?/ i / v.. ~ w.< — esteru
    -249. Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce I kde R znamená acylovou skupinu a Kj a R^ nezávisle na sobě znamenají vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku, která může být na jiné než alfa- nebo bets-poloze přerušena atomem kyslíku, nebo nesubstituovanou nebo za reakčních podmínek inertními skupinami substituovanou aralkylovou skupinu, s výjimkou (23, 33, 5R)-2-hexyl-3-benzoyloxy-5-undecyl-delta-valerolaktonu.
    (23, 33, 5R)-2-Hexyl-3-acylox.y_5-undecyl-deltavalerolskton.
CZ931332A 1992-07-06 1993-07-01 Enzymatic method of separating racemic mixtures of delta valerolactams CZ133293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0137492A AT398579B (de) 1992-07-06 1992-07-06 Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ133293A3 true CZ133293A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=3512505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931332A CZ133293A3 (en) 1992-07-06 1993-07-01 Enzymatic method of separating racemic mixtures of delta valerolactams

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5412110A (cs)
EP (1) EP0578016A3 (cs)
JP (1) JPH06153988A (cs)
KR (1) KR940005806A (cs)
CN (1) CN1082113A (cs)
AT (1) AT398579B (cs)
AU (1) AU670088B2 (cs)
BR (1) BR9302763A (cs)
CA (1) CA2096597A1 (cs)
CZ (1) CZ133293A3 (cs)
FI (1) FI933079A (cs)
HR (1) HRP931019A2 (cs)
HU (1) HUT67439A (cs)
IL (1) IL105720A (cs)
MX (1) MX9304057A (cs)
MY (1) MY109188A (cs)
NO (1) NO932030L (cs)
NZ (1) NZ247636A (cs)
SI (1) SI9300361A (cs)
SK (1) SK69793A3 (cs)
TR (1) TR27224A (cs)
YU (1) YU40493A (cs)
ZA (1) ZA933682B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020500A (en) * 1995-08-22 2000-02-01 The Lubrizol Corporation Hydroxy-substituted monolactones useful as intermediates for preparing lubricating oil and fuel additives
KR100238290B1 (ko) * 1997-06-16 2000-01-15 윤종용 테이프 레코더의 릴디스크 제동장치
JPH11165762A (ja) * 1997-12-01 1999-06-22 Lintec Corp チップ体搬送用カバーテープおよび封止構造体
EP1651627A2 (en) * 2003-07-15 2006-05-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of oxetan-2-ones
KR101035526B1 (ko) * 2004-04-26 2011-05-23 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 커버 테이프 및 전자 부품 포장용 캐리어 테이프 시스템
KR101145344B1 (ko) * 2010-04-09 2012-05-14 박진성 전자 부품 이송용 커버 테이프

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE87036T1 (de) * 1986-11-28 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern.
DE3743824C2 (de) * 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
JP2542941B2 (ja) * 1990-02-02 1996-10-09 チッソ株式会社 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法
DE4005150A1 (de) * 1990-02-17 1991-08-22 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von pantolacton
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
CA2118795A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 John Crosby Pyranones
WO1993006235A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
DE4225817A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Chemie Linz Deutschland Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen

Also Published As

Publication number Publication date
NO932030L (no) 1994-01-07
MY109188A (en) 1996-12-31
SI9300361A (en) 1994-03-31
US5412110A (en) 1995-05-02
AU670088B2 (en) 1996-07-04
TR27224A (tr) 1994-12-20
FI933079A0 (fi) 1993-07-05
EP0578016A3 (en) 1995-03-01
ZA933682B (en) 1993-12-21
HRP931019A2 (en) 1997-04-30
BR9302763A (pt) 1994-02-16
KR940005806A (ko) 1994-03-22
JPH06153988A (ja) 1994-06-03
MX9304057A (es) 1994-02-28
CA2096597A1 (en) 1994-01-07
HUT67439A (en) 1995-04-28
NO932030D0 (no) 1993-06-03
HU9301956D0 (en) 1993-10-28
ATA137492A (de) 1994-05-15
YU40493A (sh) 1996-07-24
IL105720A0 (en) 1993-09-22
IL105720A (en) 1998-01-04
FI933079A (fi) 1994-01-07
NZ247636A (en) 1995-04-27
SK69793A3 (en) 1994-05-11
AT398579B (de) 1994-12-27
EP0578016A2 (de) 1994-01-12
CN1082113A (zh) 1994-02-16
AU4132593A (en) 1994-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ133293A3 (en) Enzymatic method of separating racemic mixtures of delta valerolactams
EP0274277B1 (en) A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives
CA2600436A1 (en) Enzymatic transformation of a prostaglandin (bimatoprost) intermediate
US5266710A (en) (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
CZ191698A3 (cs) Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám
JPH05236992A (ja) 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
US5084387A (en) Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
EP0435293B1 (en) Methods of producing optically active hydroxyesters
EP0579370B1 (en) An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
JP2612671B2 (ja) 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法
US5654440A (en) Method for production of optically active (+)-4,4,4-trifluoro-3-(indole-3-)butyric acid
US5449793A (en) Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane
JP4510809B2 (ja) 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法
KR0150287B1 (ko) 광학활성 2-페닐-1,3-프로판디올 유도체의 제조방법
EP0491548A2 (en) Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
DE4225817A1 (de) Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen
JPH0654699A (ja) 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
JPS6012992A (ja) 光学活性カルボン酸の製造法
JPH0892269A (ja) 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法
EP1428888A1 (en) Method for the production of (1S,4R)-(-)-4-Hydroxycyclopent-2-enyl esters
JPH0799994A (ja) 光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方法
JPS6349099A (ja) 光学活性な３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製造法
JPH0678789A (ja) 光学活性なｅｘｏ−３−アリル−ｅｎｄｏ−２−ノルボルナノールの製造法
JP2000166592A (ja) （２ｓ，３ｒ）−２，３−エポキシ酪酸エステルの製造法