HUT67439A - Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions - Google Patents

Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions Download PDF

Info

Publication number
HUT67439A
HUT67439A HU9301956A HU9301956A HUT67439A HU T67439 A HUT67439 A HU T67439A HU 9301956 A HU9301956 A HU 9301956A HU 9301956 A HU9301956 A HU 9301956A HU T67439 A HUT67439 A HU T67439A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
delta
formula
valerolactone
hexyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9301956A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301956D0 (en
Inventor
Peter Poechlauer
Marion Wagner
Original Assignee
Chemie Linz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Gmbh filed Critical Chemie Linz Gmbh
Publication of HU9301956D0 publication Critical patent/HU9301956D0/hu
Publication of HUT67439A publication Critical patent/HUT67439A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban foglaltak szerint különösen olyan meghatározott oxetanon enantiomerek, amelyek alkillánccal vagy arilcsoporttal helyettesítettek, jó farmakológiai hatást fejtenek ki.
Ezen enantiomertiszta oxetanonok előállítására az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban két reakcióutat ismertetnek. Az 1. szerint acetecetsav-metilészterből kiindulva (2RS,3RS,5RS)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton racém elegyet állítanak elő közbenső termékként, amelyet több lépésben racém (2RS,3RS,5SR)-5-(benzil-oxi)-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsawá alakítanak át. Ezután következik a racémelegy egy enantiomer aminnal képezett só segítségével való elválasztása, amely során a (2S,3S,5R)-enantiomert a (2R,3R,5S)-enantiomertői elkülönítik. Végül az enantiomertiszta (2S,3S,5R)-vegyületet enantiomertiszta oxetanonná ciklizálják. Mivel ezen eljárásban a racémelegy elválasztása nagyon későn történik, az enantiomertiszta oxetanon előállítása szempontjából használhatatlan enantiomert sok lépésben tovább kell vinni, mielőtt végérvényesen eldobj ák.
A 2. eljárás során enantiomertiszta 3-hidroxi-tetradekánsav-észtert több lépésben enantiomertiszta 5-[(R)-3-(benzil-oxi)-1-hidroxi-tetradecilidén]-2,2-dimetil-m-dioxán-4,6-dionná alakítanak, amelyet aztán racemizálásmentesen (R)-5,6-dihidro-6-undecil-2H-pirán-2,4-(3H)-dionná ciklizálnak, és több lépésben enantiomertiszta oxetanonná alakítanak. Ehhez azonban kiindulási anyagként enantiomertiszta 3-hidroxi-tetradekánsav-észterre van szükség, amelyet nem egyszerű előállítani. Mivel a fentebb leírt, piránná történő ciklizálás nagyon rossz hozammal hajtható végre, ezt a reakcióutat követve igen nagymennyiségű enantiomertiszta • · anyagot veszítenek el.
Azt találtuk, hogy az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi irat szerinti enantiomertiszta oxetanon előállítása során a racemát elválasztását az 1. eljárás egy korábbi lépésben, nagyon egyszerű és hatásos módon elvégezhetjük, és ezáltal a fentebb leírt, piránná történő ciklizálást elkerüljük.
Ha egy fentebb leírt béta-hidroxi-delta-valerolakton, illetve béta-(acil-oxi)-delta-valerolakton racém elegyet egy hidroláz segítségével szelektíven észterezünk illetve hidrolizálunk, egyszerű módon olyan keveréket kapunk, amely enantiomertiszta (2S,3S,5R)-béta-hidroxi-delta-valerolaktonból és enantiomertiszta (2R,3R,5S)-béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból, illetve enantiomertiszta (2R,3R,5S)-béta-hidrroxi-delta-valerolaktonból és enantiomertiszta (2S,3S,5R)-béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból áll, amelyek aztán könnyen elválaszthatók. Emellett a reakció az egyik enantiomer elreagálása után meglepő módon teljesen leáll, úgyhogy a terméket nagyobb tisztaságban kapjuk. A kívánt enantiomertiszta oxetanonokat az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetett módszerrel, az elválasztott vegyületekből, adott esetben az acilcsoport lehasítása után kaphatjuk meg.
Az enzimatikus reakció még emellett rendkívül rövid idő alatt végbemegy. Ez teljesen váratlan volt, mivel az EP-A-0 439 779 számú szabadalmi iratban közöltek szerint az olyan alfa- vagy béta-hidroxi-delta-valerolaktonok enzimatikus elválasztása, amelyek helyettesitetlenek vagy a laktongyűrűben metilcsoporttal helyettsítettek, a hidroxicsoportnak egy • · lipázzal és egy vinil-észterrel való észteresítése segítségével 150 órát is igénybe vesz. Ezzel szemben a találmány szerinti reakció általában néhány óra alatt, néhány esetben már fél és egy vagy két óra közötti idő alatt végbemegy, jóllehet a jelen találmány szerinti béta-hidroxi-valerolaktonok alkillánccal vagy arilcsoporttal helyettesítettek, úgyhogy a reakció szférikus okok miatt még lassabban játszódik le, mint az EP-A-0 439 779 számú szabadalmi iratban ismertetettek esetében.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek elválasztására, a képletben R hidrogénatom vagy acilcsoport, és
R^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 4-20 szénatomos alkilcsoport, amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg lehet szakitva,vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoportot jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R2 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük, és egy hidroláz jelenlétében, és abban az esetben, ha R az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, egy észterezőszer jelenlétében reagálni hagyjuk, amikoris olyan reakcióelegy képződik, amely enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktont és enantiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tártál máz, amely vegyületeket a szokásos módon elválasztunk.
Az (I) általános képletű vegyület racém elegyei nemcsak azokat foglalják magukba, amelyekben az enantiomerek 1:1 arányban vannak jelen, hanem azokat is, amelyek az enantiomereket tetszőleges összetételben tartalmazzák, amelyekben az enantiomerek egyike feldúsult.
Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy acilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent. Az acilcsoport -CO-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos helyettesitetlen, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Rjl és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, ugyanakkor egyidejűleg nem jelenthetnek hidrogénatomot, 4-20 szénatomos, előnyösen 4-17 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen egyenes szénláncú, 4-20 szénatomos, előnyösen 4-17 szénatomos olyan alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú, és az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg van szakítva, vagy egy helyettesítetlen vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített aralkilcsoport, ahol az alkil- vagy alkoxicsoport előnyösen 1-6 szénatomos. Az aralkilcsoport előnyösen benzilcsoport. R^ és R2 előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen Rj_ és R2 alkilcsoportot jelent.
Különösen előnyös az olyan béta-hídroxi-delta-valero lakton, amelyben R hidrogénatom vagy acilcsoport, 4-17 szénatomos alkilcsoport és R2 6-17 szénatomos alkilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek racém elegyét, amelyekben R hidrogénatom, az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban nyilvánosságra hozott eljárással állíthatjuk elő. Az olyan vegyületek racém elegyeit, amelyekben R acilcsoportot jelent, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyeiből állítjuk elő észterezési eljárással, amely során az R csoportot vezetjük be. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek észterezését előnyösen karbonsavanhidriddel vagy karbonsav-kloriddal bázis, így piridin, trietil-amin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük. Abban az esetben, ha R acilcsoportot jelent, nem kell észterezőszert hozzáadni. Hígítószerként ilyenkor vizet vagy vizes só- vagy pufferoldatot, előnyösen foszfátpuffér oldatot használunk, amelynek a pH-ja az alkalmazott észteráz szempontjából optimális. A pufferoldatot magában vagy szerves higitószerekkel együtt alkalmazhatjuk. Szerves hígítószerként például alifás vagy aromás szénhidrogének, így a hexán, toluol, xilol, éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, tetrahidrofurán, ketonok, így aceton, butanon, tere-butil-metil-keton vagy ilyen hígítószerek elegyei jöhetnek számításba. A szerves hígítószer pufferoldathoz való adása a racém kiindulási elegy oldódásához vagy kiválásához vezet. Amennyiben a szerves hígítószer vízzel nem elegyedik, a találmány szerinti eljárás kétfázisú reakcióként megy végbe, ebben az esetben a fázisok jó keveredéséről kell gondoskodni.
Amikor R hidrogénatomot jelent, a racém kiindulási anyaghoz észterezőszert adunk. Észterezőszerként a szokásos észterezőszereket, így karbonsav-észtereket, RgCOORg általános képletű vegyületeket, amelyekben Rg és Rg egymástól függetlenül alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, többértékű alkoholok karbonsavésztereit, például glicerin-triacilátot, glicerin-tributirátot, karbonsavanhidrideket, amelyeket az EP-A-0 269 453 számú szabadalmi iratban ismertetnek, vagy az EP-A-0 321 918 számú szabadalmi irat szerinti vinilésztereket alkalmazzuk. Észterezőszerként előnyösen Rc£OOORg általános képletű vegyületet, amelyben R5 és Rg egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely glicerin- triacilátot , egy CH2=CH-O-CO-R7 általános képletű vinil-észtert, amelyben R7 hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridet használunk, amelyben Rg és Rg azonos vagy különböző, előnyösen azonos, és alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot, különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Rendkívül előnyös esetben észterezőszerként ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vinil-acetátot, vinil-butirátot, ecetsav-etil-észtert, glicerin-triacetátot vagy glicerin-tributirátot alkalmazunk.
Hígítószerként ilyen esetben közömbös hígítószerek, alifás vagy aromás szénhidrogének, így a hexán, toluol, xilol, éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, ketonok, így a terc-butil-metil-keton, továbbá maga az észterezőszer vagy a fentebb említett hígítószerek elegyei jöhetnek szóba.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyültek racém elegyének egy ekvivalensére számítva legalább fél ekvivalens, előnyösen 1-8 ekvivalens észterezőszert használunk. Általában, ha az észterezőszert feleslegben alkalmazzuk, jobb eredményeket kapunk. Különösen előnyösen az észterezőszert egyidejűleg hígítószerként is használjuk, amikoris az észterezőszer igen nagy feleslegben van jelen.
Ha az észterezőszer valamely karbonsavanhidrid, a reakcióelegyhez a keletkező sav megkötésére valamilyen bázist, például kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adunk.
A racém kiindulási elegy oldatát vagy szuszpenzióját aztán egy hidrolázzal hozzuk érintkezésbe. Hidrolázon például lipázokat, észterázokat, proteázokat értünk. Előnyösek a lipázok vagy észterázok, különösen előnyösek az Alcaliqenes, Pseudomonas, Candida. Mucor mikroorganizmusok lipázai vagy észterázai. A hidroláz lehet tisztított enzimfrakció vagy hidrolázt tartalmazó mikroorganizmusszuszpenzió, de előnyösen tisztított enzimfrakciót alkalmazunk. A hidrolázt szabad vagy immobilizált, azaz egy hordozóanyaghoz fizikailag vagy kémiailag kötött formában használhatjuk.
A hidrolázok a kereskedelemben beszerezhetők, és ezeket az enzimeket előnyösen a reakciókörülményeknek megfelelően, a forgalombahozó útmutatása szerint alkalmazzuk.
A találmány szerinti reakcióban a hidroláz aktivitása gyakorlatilag nem szenved említésreméltó veszteséget, és így az enzim ismételten felhasználható.
A hidroláz megfelelő mennyisége az alkalmazott kiindulási vegyület, az alkalmazott hidroláz, az alkalmazott hígítószer és az adott esetben alkalmazott észterezőszer természetétől függ, és előkísérletben könnyen meghatározható. Mivel a reakcióban használt hidroláz újra alkalmazható, olyan esetekben, amikor a nagy hidrolázmennyiség a reakciósebességet előnyösen befolyásolja, az eljárás költségeinek emelése nélkül adhatunk a rendszerhez nagy enzimmennyiséget. Előnyösen az (I) általános képletű kiindulási anyag egy grammjára számítva kb. 0,05 és 2,0 g közötti mennyiségű hidrolázt alkalmazunk.
Mivel a hidrolázok az észterkötést mind létrehozni, mind ismét feloldani képesek, velük az R helyén acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szelektív hidrolízise, és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szelektív észterezése is megvalósítható .
A hidrolázt vagy a reakcióelegyhez adjuk, vagy a reakcióelegyet szivatjuk a hidrolázra. Reakcióhőmérsékletként előnyösen olyan értéket választunk, amelynél az enzim a lég10 nagyobb aktivitást mutatja. Ezt a hőmérsékletet a vásárolt hidrolázok esetében általában megadják, egyébként egyszerű kísérletekkel könnyen meghatározhatjuk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott hidroláztól és az alkalmazott szubsztráttól függően -10°C és az alkalmazott hidroláz dezaktíválási hőmérséklete közötti tartományban van. Általában a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 60°C közötti.
A hidroláz és az (I) általános képletű vegyület racém elegye, valamint adott esetben az észterezőszer reakcióbavitele következtében a kiindulási racém elegyből olyan reakcióelegy képződik, amely egy enantiomertiszta béta-hidroxidelta-valerolaktont és egy enantiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tartalmaz. Teljesen váratlan módon a reakció, különösen valamely vinil-észterrel való észterezés esetében igen rövid idő alatt és gyakorlatilag 100 %-os szelektivitással megy végbe, mivel megmutatkozott, hogy a reakció az egyik enantiomer elreagálása után magától, gyakorlatilag teljesen leáll. A reakció előrehaladását azért egyszerű vékonyréteg- vagy gázkromatográfiás módszerrel követhetjük, és nem szükséges, mint a kevésbé szelektív reakciók esetében, a reakciót egy meghatározott átalakulási arány elérésekor önkényesen megszakítani a kívánt termék túlreagálása és szennyeződésének megakadályozása érdekében. Mivel az enzimek csak nagyon ritkán mutatnak olyan nagy szelektivitást, és ez különösen a lipázokról ismert, hogy a reakció során csak az egyik enantiomert részesítik előnyben, általában a második enantiomerrel is reagálnak, ennek következté11 ben a szubsztrát az előnyös enantiomerben szegényebbé válik, a találmány szerinti reakció magas szelektivitása a legnagyobb mértékben meglepő.
A reakcióelegyből ezután a kívánt enantiomert elkülönítjük. Mivel a reakcióelegyben levő egyik enantiomer egy szabad, a másik enantiomer acilezett hidroxicsoportot tartalmaz, az elválasztás igen egyszerűen megoldható, és ismert módszerekkel, így kristályosítással, extrakcióval, desztillációval vagy kromatográfiásan történhet.
Különösen meglepő az helyén hexil- és R2 helyén undecilcsoportot tartalmazó vegyületeknél, hogy az enantiomertiszta hidroxi- és acil-oxi-vegyületek kristályosítással elválaszthatók, a szabad hidroxi-csoportot tartalmazó vegyület túlnyomórésze kikristályosodik, míg az acilezett hidroxicsoportot tartalmazó vegyület túlnyomó része oldatban marad. A kristályok kiszűrése után az enantiomertiszta acetoxi-vegyület az anyalúgban található.
Az olyan (I) általános képletű enantiomertiszta vegyületek, amlyekben R acilcsoport és Rj, és R2 jelentése a fentebb megadott, az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetett (2S,3S,5R)-2-hexil-3-(benzoil-oxi)-5-undecil-delta-valerolakton kivételével újak, és a találmány tárgyát képezik.
Az elválasztott vegyületet aztán adott esetben szokásos módon, így kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal még tovább tisztíthatjuk.
A találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint R| és R2 helyén 4-20 szénatomos alkilcsoportot és R helyén acil12 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém elegyét 7-es pH-jú nátrium-foszfát pufferben egy szerves hígítószer hozzáadása mellett szuszpendáljuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet és 60°C közötti hőmérsékleten egy lipázzal visszük reakcióba, a lipázt vagy a reakcióelegyhez adjuk, vagy a reakcióelegyet folyamatosan egy, a reakcióelegyben oldhatatlan, előnyösen immobilizált lipázra szívatjuk. A reakcióelegy pH-ját vizes bázis hozzáadásával állandó értéken tartjuk. A reakció lefutását kromatográfiásan vagy az elhasznált bázis mennyisége alapján követjük. A kapott elegyet, amely egy gyakorlatilag enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktonból és egy gyakorlatilag enatiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktonból áll,, a reakcióelegy egyszerű lehűtésével választjuk szét, amikoris a hidroxivegyület kristályosán kiválik, és az acil-oxi-vegyület oldatban marad.
A találmány egy másik előnyös kiviteli módja szerint az R helyén hidrogénatomot és R^ és R2 helyén 4-20 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racém elegyét R^COORg általános képletű karbonsav-észterben, CH2=CH-O-COR7 általános képletű vinil-alkanoátban vagy egy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridben, a képletekben R5, Rg, R7, Rg és Rg 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy glicerin-triacilátban, különösen előnyösen glicerin- triacetátban, glicerin-tributirátban, vinil-acetátban, vinil-butirátban, ecetsavanhidridben, propionsavanhidridben vagy ecetsav-etil-észterben, adott esetben egy közömbös hí13 gítószer alkalmazása mellett feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Karbonsavanhidrid alkalmazása esetében egy bázist, például kálium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez, hogy a reakció pH-ját állandó értéken tartsuk. A reakció előrehaladását kromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, ekkor a gyakorlatilag enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolakton kristályosán kiválik a reakcióelegyből, vagy a hígítószert és az észterezőszert forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk, és a maradékból a béta-hidroxi-delta-valerolaktont kristályosítással vagy átkristályosítással a béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktontól elválasztjuk.
Az eljárással tiszta béta-hidroxi- és. béta-(acil-oxi) -delta-valerolaktonokat kapunk. Emellett az alkalmazott hidroláz specifitásától függ, hogy a (2R,3R,5S)-enantiomer lép-e reakcióba. Minden esetben olyan keveréket kapunk, amely az egyik enantiomert hidroxivegyület és a második enantiomert acil-oxi-vegyület formájában tartalmazza, mivel a hidroláz olyan esetben, amikor az (I) általános képletben R acilcsoportot jelent, csak a (2S,3S,5R)-enantiomert vagy csak a (2R,3R,5S)-enantiomert hidrolizálja, és olyan esetekben, amikor az (I) általános képletben R hidrogénatomot jelent, csak a (2S,3S,5R)-enantiomert vagy csak a (2R,3R,5S)-enantiomert acilezi, míg a mindenkori másik enantiomer reagálatlanul a reakcióelegyben marad. A hidroxi-vegyületek az acil-oxi-vegyületektől ismert módszerekkel könnyen elválaszthatók. Az elválasztás után mind az elreagált, mind a reagálatlan enantiomert továbbalakíthatjuk. Amennyiben egy kívánt enantiomert acilezett termékként kapunk, az acilcsoportot például bázikus hidrolízissel eltávolítva könnyen egy kívánt, enantiomertiszta béta-hidroxi-valerolaktonhoz jutunk.
A jelen találmány szerint egy racemátból elkülönített enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecilvalerolaktont N-formil-L-leucin-(S)-1-{[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetán-2-il]-metil}-dodecil-észter előállítására használhatunk fel, mely vegyület tetrahidrolipsztatin (THL) néven lipázgátlóként ismert. A THL enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-valerolaktonból való előállítását az EP-A-0 443 449 számú szabadalmi iratban ismertetik. A találmány szerinti eljárásnak egy THL előállítási eljárásban való alkalmazása is a találmány tárgyát képezi.
A racemátelválasztás a találmány szerinti THL előállítási eljárásban a reakciósor egy nagyon korai lépése, igy a használhatatlan enantiomert kevesebbszer kell reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás ennek következtében, és a nagy reakciósebesség és nagy szelektivitás miatt a technikát gazdagítja.
1. példa
0,1 g (0,33 mmol) racém (2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont (IUPAC: rác-(l,u)-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-3,4,5,6-tetrahidropirán-2-ont) 2 ml vinil-acetátban szuszpendálunk, és 0,1 g Candida cvlindra• ·4 * • · • Λ
- 15 cea-ből származó lipázt adunk hozzá. Az inkubációt szobahőmérsékleten, rázógépen, 230 fordulat/perc mellett végezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer teljes mértékben a megfelelő (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonná alakul, és a reakció leáll.
Az acetát optikai forgatási értéke [a]D = -65°, olvadáspontja 93°C, amely adatok megfelelnek az elméleti értékeknek.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,1 g, Pseudomonas-ból származó lipázt használunk. Az eredmények megfelelnek az 1. példában kapottaknak.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 1 g racemátot, 15 ml vinil-acetátot és 1 g Candida cvlindracea-ből származó lipázt használunk. A reakció 4 óra eltelte után leáll, a lipázt kiszűrjük, a hígítószert forgó bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél 60 adszorbensen kromatográfiásan elválasztjuk, eluálószerként diizopropil-éter és n-hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont, amelynek [a.]D értéke -65,3°, olvadáspontja 93°C, és (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont
- 16 kapunk, amelynek [a]D-értéke +49,7° (az elméleti +48 és +50 között van) és olvadáspontja 108°C (az elméleti 106-108°C).
4. példa
A 3. példában leírtakat követjük, azonban 1 g Pseudomonas-ból származó lipázt használunk. Az eredmények megfelelnek a 3. példában kapottaknak.
5. példa
300 ml, 5 tömeg%-os vinil-acetátos rác-(2RS,3RS, 5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 40°C-on Pseudomonas-ból származó 10 g lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakció előrehaladását az N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal reagáltatott minta gázkromatográfiás vizsgálata segítségével követjük.
4,75 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen 3-acetoxi-származékká alakul, és a reakció leáll. A lipázt vinil-acetáttal mossuk, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűt j ük.
A (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton kristályos formában kiválik. Hozam 4,5 g (az elmélet 60 %-a), a termék tisztasága 96 % feletti.
6. példa
A 3. példában leirt módon járunk el, azonban 50 g racemátot, 1100 ml vinil-acetátot és 20 g, Pseudomonas-ból származó lipázt használunk.
»· ««· ··
4»·
5,25 óra alatt az átalakulás csaknem 50 %-os. A kristályos (2S,3S,5R)-hidroxi-vegyület hozama 12,5 g (az elméleti 50 %-a), [a]D értéke +49°.
7. példa g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 102 ml vinil-acetatban 40°C-on feloldunk, és 0,5 g Alcaliqenes-ből származó lipáz hozzáadása után keverés közben inkubálunk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer teljesen a megfelelő (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonná alakul, és a reakció leáll. A reakcióelegyet szűrés után 10°C-ra hűtjük, és a kapott csapadékot vinil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont az elméleti 60 %-ának megfelelő kitermeléssel és 97 %-os tisztasággal kapjuk.
8. példa
A 3. példában leírt eljárást követjük, azonban 300 ml ecetsav-etil-észtert használunk vinil-acetát helyett, a racemátra számítva 2 ekvivalens vinil-acetátot adunk az elegyhez, és a reakciót 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázzal végezzük.
óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-acetoxi-származékká alakul. A reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, ekkor a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5• ·· ···· ·· · · · · · · * ··· · · • · · · ·
-undecil-delta-valerolakton kristályosán kiválik, a hozam az elméleti 25 %-a, az [a]D értéke +47,1°, és az olvadáspont 106°C.
9. példa
300 ml, 5 tömeg%-os etil-acetátos rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldathoz a racemátra számítva 6 ekvivalens vinil-acetátot és 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázt adunk, majd az elegyet 40°C-on keverés közben inkubáljuk. 15 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-3-acetoxi-származékká alakul. A lipázt kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük.
Ekkor a (2S , 3S , 5R)-2-hexil-3-hidroxi-.5-undecil-delta-valerolakton kristályos formában kiválik, a hozam az elméleti 25 %-a, [a]D = +48,4°, op. 106°C.
10. példa
A 8. példában leírtakat követjük, azonban az ecetsav-etil-észter helyett a racemátot terc-butil-metil-éterben oldjuk, 2 ekvivalens helyett 6 ekvivalens vinil-acetátot használunk, és az elegyhez 10 g, Pseudomonas-ból származó lipáz helyett 5 g-ot adunk.
16,75 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen (2R,3R,5S)-acetoxi-származékká alakul. A hozam 2,1 g, az elméleti 28 %-a, az [a]D = +48°.
11. példa
625,0 g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 40°C-on 4688 ml toluolban oldunk, az oldathoz 1120 ml vinil-butirátot adunk, és az oldatot Alcaligenes-bol származó 150 g lipázzal töltött egységbe szívatjuk. A reakció lefutását az 5. példában leírtak szerint követjük.
5,8 óra alatt a (2R,3R,5S)-enantiomer gyakorlatilag teljesen a 3-butiroil-származékká alakul. Az egységet 100 ml toluollal utánaöblítjük, a mosófolyadékot minimális térfogatra bepároljuk, a reakcióoldathozadjuk, és az elegyet 4°C-ra hűtjük.
Ekkor 261,1 g (az elméleti hozam 83,6 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton válik ki, amelynek kémiai tisztasága 97 % feletti és enantiomertisztasága 99,5 % feletti.
12, példa
A 11. példában leírt eljárást követjük, azonban a 1120 ml helyett 123 ml vinil-butirátot, és a 150 g, Alcaligenes-ből származó lipáz helyett 10,0 g, Pseudomonas-ból származó, szervetlen hordozón immobilizált koleszterin-észterázt használunk, ilyen körülmények között a reakció 25,9 óra alatt megy végbe.
251,7 g (az elméleti hozam 80,5 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek kémiai tisztasága 98 % feletti és enantiomertisztasága 97,5 % feletti.
13. példa
A 11. példa szerint járunk el, azonban a reakcióban 625,0 g racém kiindulási elegy helyett 20,9 g-ot, 4688 ml toluol helyett 156,3 ml-t, 1120 ml vinil-butirát helyett 37,4 ml-t és a 150 g, Alcaligenes-bői származó lipáz helyett 5 g, szervetlen hordozón immobilizált, Pseudomonas-ból származó lipázt alkalmazunk. A reakció 5 óra alatt végbemegy. Az egység öblítésére 1000 ml helyett 100 ml toluolt használunk.
Ily módon 10,0 g (az elméleti hozam 95,4 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek kémiai tisztasága 97 %-nál nagyobb és enantiomertisztasága 99,5 % feletti.
14. példa
300 ml, 5 tömeg%-os toluolos rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 1-1 ekvivalens ecetsavanhidrid és szárított, porított kálium-hidrogén-karbonát hozzáadása után 40°C-on 5 g, Pseudomonas-ból származó lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Az átalakulás befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, és híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és aztán 10°C-ra hűtjük.
Ily módon 3,5 g (az elméleti hozam 46 %-a) (2S,3S,5R)-2-hexil- 3-hidroxi- 5-undecil-délta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 93 %.
15. példa
400 ml, 2,5 tömeg%-os, ecetsav-etil-észteres rac-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton-oldatot 40°C-on 5 g, Pseudomonas-bői származó lipázzal töltött egységbe szívatunk. A reakcióban keletkező alkoholt folyamatosan ledesztilláljuk.
A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
Az átalakulás befejeződése után a hígítószert ledesztil láljuk. A maradékot vinil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g (az elméleti hozam 50 %-a) (2S, 3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 97 %-os.
16. példa
A 15. példa szerinti eljárást követjük, azonban 25 g ra cemátot, 350 ml ecetsav-etil-észtert és 10 g, Pseudomonas-bői származó lipázt használunk, és a reakciót 50°C-on ját szatjuk le.
Az átalakulás befejeződése után a reakcióoldatot lehűtjük, így 10,4 g kristályos keveréket kapunk, amely (73 %) (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktonból és 27 % (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktonból áll. Ecetsav-etil-észterből való átkristályosítás után 97 %-os tisztaságú (2S,3S, 5R)-hidroxi-vegyületet kapunk .
17. példa g rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont, amelyet a rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton ecetsavanhidriddel, dimetil-amino-piridin jelenlétében, piridinben való észterezésével kapunk, 60 ml 0,01 mólos, 7-es pH-jú nátrium-foszfát-pufferben és 3 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0,5 g Pseudomonas-bői származó lipáz hozzáadása után a reakcióelegyet 40°C-on inkubáljuk, miközben a pH értékét 0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával állandó értéken tartjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan és a felhasznált nátrium-hidroxid mennyisége figyelembevételével követjük.
óra alatt a racém kiindulási anyag 50 %-a alakul át, és a reakció leáll.
A reakcióelegyet ecetsav-etil-észterrel kirázzuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vinil-acetátból átkristályosítjuk.
Ily módon 0,3 g (az elméleti hozam 60 %-a) (2R,3R,5S)-2-hexil- 3-hidroxi-5-undeci1-delta-valerolaktont kapunk, amelynek [a]D értéke -48,2°. A (2S,3S,5R)-2-hexíl-3-acetoxi-delta-valerolakton [a]D értéke +65°.
18. példa
2,0 g (5,65 mmol) rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexíl-3-hidroxí-5-undecil-delta-valerolaktont 10 ml toluolban 40°C-on oldunk, és az oldathoz 5 g propionsavanhidridet, 1 g nátrium23
-hidrogén-karbonátot és 0,5 g, Pseudomonas-bői származó lipázt adunk. Az inkubálást 40°C-on, 230-as percenkénti fordulatszámú rázógépen végezzük.
óra alatt az átalakulás majdnem eléri az 50 %-ot. A reakcióelegyet szűrjük, majd 10°C-ra hűtjük, így 480 mg (az elméleti hozam 48 %-a) kristályos, tiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk.
19, példa
A 18. példában leírtak szerint járunk el, azonban
0,5 g, Alcaligenes-ből származó lipázt használunk hidrolázként.
óra elteltével az átalakulás közel .50 %-os. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 10°C-ra hűtjük. így 0,5 g (az elméleti hozam 50 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amely 1,5 % megfelelő (2R,3R,5S)-propionátot tartalmaz szennyezésként.
20. példa g (5,65 mmol) rác-(2RS,3RS,5SR)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont 10 ml toluolban 40°C-on oldunk, és az oldathoz 5 g glicerin-tributirátot és 0,5 g, Pseudomonas -ból származó lipázt adunk. Az inkubálást 40°C-on, percenként 230-as fordulatszámú rázógépen végezzük.
óra alatt az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzim kiszűrése után a reakcióelegyet 10 ml toluollal hígítjuk, és
23. példa
A 22. példa szerinti eljárást követjük, azonban 0,5 g, Alcaligenes-bői származó lipázt használunk.
óra elteltével az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük. így 630 mg (az elméleti hozam 63 %-a) kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek tisztasága 93 %-os.
24. példa g, 77 % (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta -valerolaktont és 23 % (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont tartalmazó kristályos keveréket terc-butil-metil-éterből átkristályosítunk. Ily módon 1,8 g (a kiindulási enantiomerre számítva 78 %) (2S,3S, 5R)-2-
-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amelynek [alD értéke +48°.
25. példa
15,89 g, a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5~undecil-delta-valerolaktont és a (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolaktont ekvimoláris mennyiségben tartalmazó kristályos keveréket 300 ml toluolból átkristályosítunk. Ily módon 3,5 g (az elméleti hozam 46 %-a) (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk 97 %-os tisztaságú termék formájában.
A vékonyéteg-kromatografáláshoz, amelyre a példákban a reakcióelegy O°C-ra való hűtését követően 750 mg (az elméleti hozam 75 %-a) (2R,3R,5S)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont kapunk, amely 5 % (2R,3R,5S)-butiráttal szennyezett.
21. példa
A 20. példa szerinti eljárást követjük, azonban a reakcióhoz 0,5 g, Alcalioenes-ből származó lipázt használunk.
óra alatt az átalakulás eléri az 50 %-ot. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük. Ekkor kristályos (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolakton válik ki az elméleti 50 %-ának megfelelő hozamban, amely 1,5 % megfelelő (2R,3R,5S)-butiráttal szennyezett.
22. példa
A 20. példában leírt módon járunk el, azonban észterezőszerként 5 g glicerin-triacetátot használunk.
óra eltelte után az átalakulás 50 %-os. Az enzimet kiszűrjük, és a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, amikor 890 mg kristályos anyagot kapunk, amely 73 % enantiomertiszta (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-undecil-delta-valerolaktont és 27 % megfelelő (2R,3R,5S)-acetátot tartalmaz. terc-Butil-metil-éterből való átkristályosítás után a fenti kristályos anyagra vonatkoztatva 78 %-os hozammal kapjuk a (2S,3S,5R)-hidroxi-vegyületet, amelynek [a)D értéke +48°.
utalunk, diizopropil-éter és n-hexán = 2:1 térfogatarányú elegyet és cérium-szulfát reagenst használunk. Az optikai forgatási értéket, az [a]D-t kloroformos oldatban (c = 1 g/ml) határozzuk meg. A hozamokat, amelyeket a példákban megadunk, a racém kiindulási elegyben levő tiszta enantiomerek mennyiségére vonatkoztatva számítjuk ki.
A (2S,3S,5R)- és (2R,3R,5S)-2-hexil-3-acetoxi-5-undecil-delta-valerolakton enantiomertisztaságát 1HNMR-spektru maik segítségével, trisz[3-(2,2,2-trifluor-2-hidroxi-etili dén)-d-kamforato]-európium alkalmazásával határozzuk meg. (2R,3R,5S)-vegyület [a]D értéke -65°, a (2S,3S,5R)-vegyületé +65°. Az olvadáspont 93°C.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R hidrogénatom vagy acilcsoport és
    Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 4-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben egy oxigénatommal meg lehet szakítva, vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R]_ és R2 egyidőben nem jelenthet hidrogénatomot racém elegyeinek elválasztására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület racém elegyét valamely hígítószerbe helyezzük, és egy hidroláz jelenlétében, és abban az esetben, ha R az (I) általános képletben hidrogénatomot jelent, egy észterezőszer jelenlétében reagálni hagyjuk, amikoris olyan reakcióelegy képződik, amely enantiomertiszta béta-hidroxi-delta-valerolaktont és enentiomertiszta béta-(acil-oxi)-delta-valerolaktont tartalmaz, amelyeket a szokásos módon elválasztunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben és R2 egymástól függetlenül 4-20 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R hidrogénatomot jelent.
  4. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterezőszerként egy R5COOR5 általános képletű karbonsavésztert, CH2=CH-O-COR7 általános képletű vinil-alkanoátot vagy egy Rg-CO-O-CO-Rg általános képletű karbonsavanhidridet, amely képletekben R5, Rg, R7, Rg és Rg 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy glicerin-triacilátot használunk.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R acilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrolázként egy lipázt alkalmazunk.
  7. 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás enantiomertiszta oxetanonok előállítására való alkalmazása.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás N-formil-L-leucin-(S)-1-{[)2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetán-2-il]-metil}-dodecil-észter előállítására.
  9. 9. Enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületek, a képletben
    R acilcsoport és
    R·^ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, 4-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, • 4
    - 29 amely az alfa- vagy béta-helyzettől eltérő helyzetben oxigénatommal meg lehet szakítva, vagy helyettesítetlen vagy a reakciókörülmények között közömbös csoporttal helyettesített aralkilcsoport, a (2S,3S,5R)-2-hexil-3-(benzoil-oxi)-5-undecil-delta-valerolakton kivételével.
  10. 10. (2S,3S,5R)-2-Hexil-3-(acil-oxi)-5-undecil-delta-va- lerolakton.
HU9301956A 1992-07-06 1993-07-05 Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions HUT67439A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0137492A AT398579B (de) 1992-07-06 1992-07-06 Enzymatisches verfahren zur trennung racemischer gemische von delta-valerolactonen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301956D0 HU9301956D0 (en) 1993-10-28
HUT67439A true HUT67439A (en) 1995-04-28

Family

ID=3512505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301956A HUT67439A (en) 1992-07-06 1993-07-05 Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5412110A (hu)
EP (1) EP0578016A3 (hu)
JP (1) JPH06153988A (hu)
KR (1) KR940005806A (hu)
CN (1) CN1082113A (hu)
AT (1) AT398579B (hu)
AU (1) AU670088B2 (hu)
BR (1) BR9302763A (hu)
CA (1) CA2096597A1 (hu)
CZ (1) CZ133293A3 (hu)
FI (1) FI933079A (hu)
HR (1) HRP931019A2 (hu)
HU (1) HUT67439A (hu)
IL (1) IL105720A (hu)
MX (1) MX9304057A (hu)
MY (1) MY109188A (hu)
NO (1) NO932030L (hu)
NZ (1) NZ247636A (hu)
SI (1) SI9300361A (hu)
SK (1) SK69793A3 (hu)
TR (1) TR27224A (hu)
YU (1) YU40493A (hu)
ZA (1) ZA933682B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020500A (en) * 1995-08-22 2000-02-01 The Lubrizol Corporation Hydroxy-substituted monolactones useful as intermediates for preparing lubricating oil and fuel additives
KR100238290B1 (ko) * 1997-06-16 2000-01-15 윤종용 테이프 레코더의 릴디스크 제동장치
JPH11165762A (ja) * 1997-12-01 1999-06-22 Lintec Corp チップ体搬送用カバーテープおよび封止構造体
EP1651627A2 (en) * 2003-07-15 2006-05-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of oxetan-2-ones
KR101035526B1 (ko) * 2004-04-26 2011-05-23 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 커버 테이프 및 전자 부품 포장용 캐리어 테이프 시스템
KR101145344B1 (ko) * 2010-04-09 2012-05-14 박진성 전자 부품 이송용 커버 테이프

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE87036T1 (de) * 1986-11-28 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern.
DE3743824C2 (de) * 1987-12-23 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung
JP2542941B2 (ja) * 1990-02-02 1996-10-09 チッソ株式会社 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法
DE4005150A1 (de) * 1990-02-17 1991-08-22 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von pantolacton
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
CA2118795A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 John Crosby Pyranones
WO1993006235A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
DE4225817A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Chemie Linz Deutschland Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen

Also Published As

Publication number Publication date
NO932030L (no) 1994-01-07
MY109188A (en) 1996-12-31
SI9300361A (en) 1994-03-31
US5412110A (en) 1995-05-02
AU670088B2 (en) 1996-07-04
TR27224A (tr) 1994-12-20
FI933079A0 (fi) 1993-07-05
EP0578016A3 (en) 1995-03-01
ZA933682B (en) 1993-12-21
HRP931019A2 (en) 1997-04-30
CZ133293A3 (en) 1994-02-16
BR9302763A (pt) 1994-02-16
KR940005806A (ko) 1994-03-22
JPH06153988A (ja) 1994-06-03
MX9304057A (es) 1994-02-28
CA2096597A1 (en) 1994-01-07
NO932030D0 (no) 1993-06-03
HU9301956D0 (en) 1993-10-28
ATA137492A (de) 1994-05-15
YU40493A (sh) 1996-07-24
IL105720A0 (en) 1993-09-22
IL105720A (en) 1998-01-04
FI933079A (fi) 1994-01-07
NZ247636A (en) 1995-04-27
SK69793A3 (en) 1994-05-11
AT398579B (de) 1994-12-27
EP0578016A2 (de) 1994-01-12
CN1082113A (zh) 1994-02-16
AU4132593A (en) 1994-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5084392A (en) Process for producing optically active hydroxy lactones
EP0274277B1 (en) A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives
HUT67439A (en) Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions
US5169779A (en) Process for the preparation of methyl (-)-(2R,3S)-2,3-epoxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionate
JP2002505112A (ja) ３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法
US5266710A (en) (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
CZ191698A3 (cs) Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám
US5102793A (en) Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms
US4894336A (en) Racemic dissociation of 3-acyloxy bicyclo(3.3.0)octan-7-one-2-carboxylic acid esters by stereospecific enzymatic or microbiological acylate hydrolysis
US5248609A (en) Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
HU202289B (en) Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis
US5084387A (en) Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
JPS62272983A (ja) ３，４−エポキシ酪酸エステルから出発するｌ−（−）−カルニチンクロライドの製造方法
EP0579370B1 (en) An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
US5272069A (en) Method of producing optically active hydroxyesters
US5449793A (en) Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane
JP3010382B2 (ja) （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法
US5329018A (en) Optically active 1-5-disubstituted-2,4-o-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
IE903437A1 (en) Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol
HU216797B (hu) Eljárás a (2S, 3S)-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)- és (2R, 3R)-treo-2-alkanoil-oxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)-propionát-származékok előállítására
EP0491548A2 (en) Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
HU213569B (en) Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer
JPH0513636B2 (hu)
JPH07322889A (ja) 光学活性な２，５−ピロリジンジオン誘導体の製造法
DE4225817A1 (de) Enzymatisches Verfahren zur Trennung racemischer Gemische von delta-Valerolactonen

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee