CZ191698A3 - Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám - Google Patents
Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám Download PDFInfo
- Publication number
- CZ191698A3 CZ191698A3 CZ981916A CZ191698A CZ191698A3 CZ 191698 A3 CZ191698 A3 CZ 191698A3 CZ 981916 A CZ981916 A CZ 981916A CZ 191698 A CZ191698 A CZ 191698A CZ 191698 A3 CZ191698 A3 CZ 191698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- diol
- reaction
- enzyme
- acetonitrile
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- -1 hydroxy ester Chemical class 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Casting Devices For Molds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných prot i houbám
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám.
Dosavadní stav techniky
US patent 5 403 937, vydaný 4.IV.1995, a WO/94/25452, zveřejněná 10.XI.1994, popisují způsob výroby meziproduktů pro syntézu protihoubových činidel obecného vzorce
Uvádí se, že sloučenina
alkenyl), enzymu, nebo C2-6 přítomnosti se může uvádět v reakcí s mírným acylačním činidlem, výhodně s esterem obecného vzorce R1-C(0)-0R3 (v němž R1 je Ci-6 alkyl, aryl nebo -(CH2)nC03H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, a R3 je trifluormethyl, Ct-6 alkyl nejvýhodněji s viny1acetátem, v nejvýhodněji přípravku Novo SP435, ve jako je toluen nebo CH3CN, při O až 35 °C, s výhodou při asi 25 °C, za vzniku chirálního hydroxyesteru obecného vzorce R3 vhodném rozpouštědle,
přičemž X1 a X2 v obou shora uvedených vzorcích značí jednotlivě F nebo Cl.
• · · ·
Vzhledea k zájmu získávat chirální hydroxyestery ve velkém enantiomernim nadbytku, byl by způsob získávání takových esterů vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky. Popisovaný vynález posktuje takový způsob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalických chirálních hydroxyesterů obecného vzorce 1.0 stereoselektivní acylací diolu obecného vzorce 2.0 isobutyranhydridem. Způsob zahrnuje reakci diolu obecného vzorce 2.0 s isobutyranhydridem a lipázovým enzymem ve vhodném organickém rozpouštědle (např. acetonitrilu) za nízké teploty. Používají se dostatečná množství enzymu a isobutyranhydrIdu, aby reakce probíhala v přiměřeném poměru k tvorbě chirálního hydroxyesterů, zatímco vznik diesterů se udržoval na minimu.
Tento vynález je proto řízen na způsob přípravy krystalického chirálního hydroxyesterů obecného vzorce 1.0
vyznačuj ící se Lita, že se diol obecného vzorce 2.O
(2.0) a X2 znač í kde v obou vzorcích X1 jednotlivě F nebo Cl, uvede v reakci s účinným množstvím isobutyranhydridu a • · · * • · účinným katalytickým množstvím lipásového enzymu ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž se uvedená reakce provádí při nízké teplotě.
Reakce diolu vzorce 2.0 s isobutyanhydridem a lipázovým enzymem se s výhodou provádí pod inertní atmosférou, jako je dusík. Je rovněž vhodné provádět reakci za bezvodých podm í nek.
V obecných vzorcích 1.0 a 2.0 značí X1 a X2 s výhodou F.
Diol vzorce 2.0 se může připravovat způsoby popsanými v US patentu 5 403 937, vyšlém 4.IV.1995 a W0/94Z25452, zveřejněné
10.XI.1994.
Isobutyranhydrid, dále označovaný jako anhydrid”, se používá v účinném množství, tj. v množství, jež účinně poskytuje monochirální hydroxyester vzorce 1.0 za potlačení tvorby diesteru. Použije-li se nedostačující množství anhydridů, nezíská se požadovaný nadbytek enantiomerů. Použije-li se mírný přebytek anhydridů, vznikají větší množství diesteru.
Obecně řečeno, používá se alespoň jeden molekvivalent (mekv) anhydridů, s výhodou asi 1 až 1,1 mekv, výhodněji asi 1,05 až 1,1 mekv a nejvýhodněji 1,1 mekv.
Nadbytek anhydridů, tj. množství větší než 1,1 mekv, se může používat za předpokladu, že se do reakční směsi přidává vhodné mírnící činidlo, jakmile se dosáhne požadovaného enantiomerního nadbytku. Mírnící činidlo zastavuje reakci tak, že reaguje se zbylým anhydridem. Anhydrid lze tudíž používat v množství asi 1 mekv až 3 mekv, za předpokladu, že jsou-li používaná množství větší než 1,1 mekv, přidává se do reakční směsi vhodné mírnící činidlo, jakmile se dosáhne požadovaného enantiomerního nadbytku, tj. jakmile se dosáhne enantiomerního nadbytku asi 97 až asi 100 % hmotn. Mírnící činidlo se přidává v dostatečném množství, aby reagovalo se zbylým anhydridem (tj.aby jej spotřebovávalo) a zastavilo reakci. Vhodná mírnící činidla zahrnují, bez jakéhokoliv omezení, vodu a alkoholy < např. C1-3 alkanol, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol).
Používaný lipázový enzym je jedním z prostředků, který může • · · · • · katalyzovat esterifikaci symetrického prochirálního diolu tvoří jediný chirální ve vysokém enantiomerním př i výrobě přípravkem (např. vzorce 2.0), takže se hydroxyester (např. vzorce 1.0) nadbytku. Výhodným enzymatickým
S-monoesteru je komerčně získatelný produkt pod obchodním označením NOVO SP435 (Candida antartica, Novozym 435 od fy Novo Nordisk). Odborník v tomto oboru sezná, še se jedná o immobi1izovanou formu Candida antartica. O tomto enzymu se uvádí, še se jedná o triacylglycerolhydrolasu (E.C. č. 3.1.1.3), která současně působí jako účinná karboxylesterasa. Enzym se používá v katalyticky katalyžuje, účinném množství, tj. v při přiměřené rychlosti diol vzorce 2.0 esterifikuje na Odborník v tomto oboru vyhodnotí, že v množstvích asi 1 až 100 y
'O množství, které účinně reakce, při níž se hydroxyester vzorce 1.0 se enzym muže používat hmotnostních v poměru k vsázce diolu vzorce 2.0. Oběcně, enzym se používá v množstvích asi 1 až 25 % hmotnostních, s výhodou asi 1 až 10 % hmotnostních, výhodněji asi 3 až % hmotnostních a nejvýhodněji asi 5 % hmotnostních.
Mezi vhodná organická rozpouštědla patří, bez jakéhokoliv omezení, tetrahydrofuran (THF), ethylacetát, acetonitril, toluen a a methylenchlorid. Používá se především acetonitril. Odborník v daném oboru sezná, že se rozpouštědlo používá v množství, které účinně rozpouští reaktanty (reakční složky) a umožňuje průběh reakce rozpouštědlo, jako je v množství alespoň asi 5 hmotnostních který je v přebytku alespoň přiměřenou rychlostí. Například, acetonitril, se může používat objemů (tj. objem, pětkrát (5x) větším než množství diolu vzorce 2.0), s výhodou asi 5 hmotnostních objemů.
Acetonitril muže obsahovat zbytkovou vodu, např. asi 0,03 až 0,05 % hmotn., která muže reagovat s anhydridem.U množství používaného anhydridu se neuvažuje žádná voda, která může být přítomna v acetonitrilu. Například, při použití 1,1 mekv anhydridu se uvažuje reakce asi 0,05 mekv anhydridu se zbytkovou vodou v acetonitrilu a reakce asi 1,05 mekv anhydridu s diolem 2.0.
Reakce se provádí při dostatečně nízké teplotě, aby se • · • · ·· ·· zabránilo vzniku nežádoucích vedlejších produktů, avšak ne při tak nízké, aby to vyžadovalo reakční dobu nepřiměřené dlouhou. Vhodná teplota je asi -15 až +5 °C, s výhodou asi
-15 až O °C.
Je-1 i to technickými Například, b ikarbonátu žádoucí, může se hydroxyester 1.0 izolovat postupy, jež jsou odborníkovi dobře známy, izolaci lze uskutečňovat použitím vodného a odstraněním vody s následným nahražením rozpouštědlem, ve vakuu, pomocí heptanu.
Vynález je dále podrobněji objasňován na podkladě následujících příkladů jeho konkrétních provedení, aniž by byl omezován pouze na uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pod dusíkem se rozpustí 80 g diolu vzorce 2.1 ve 400 ml (5 objemech) suchého acetonitrilu. K tomuto roztoku se přidá
58,9 g bikarbonátu sodného a 4,O g přípravku Novozym SP 435 a směs se ochladí na teplotu mezi -10 a -15 °C. Když je směs ochlazena, přidá se k míchanému roztoku 62,88 g 97%ního čistého isobutyranhydridů za udržování dané teploty. Po isotermálním míchání po asi 20 hodin získá se požadovaný enantiomerní nadbytek současně s množstvím diesteru asi 4 % hmotn. Reakční směs se zfiltruje skrze celit a filtrační koláč se promyje dvěma 25ml dávkami acetonitrilu. Roztok se zředí 800 ml (10 objemy) methyl-t-butyletheru a potom promyje třemi postupnými 6OOml dávkami 5?íního vodného b i karbonátu a dvakrát postupnými 600ml dávkami deionizované vody, až konečné pH je mezi 6,5 a 7. Roztok se zahustí ve vakuu, načež se rozpouštědlo nahradí heptanei ve vakuu. Získá se kaše bílého tuhého produktu v heptanu. Objem se zvětší na 750 ml (9 objemů) přidáním heptanu. Vzniklá směs se zahřívá na 50 až 60 °C za vzniku roztoku. Pomalým ochlazováním na teplotu místnosti se získá hustá kaše, která se potom ochladí v lázni led/aceton na -12 °C. Po míchání po dobu 30 minut se produkt izoluje vakuovou filtrací a promyje 80 ml (1 objemem) heptanu -10 °C chladným. Po vakuovém vysušení za teploty místnosti se teorie) hydroxyesteru vzorce 1.1 v podobě které mají 99% čistotu a získá 95.3 g (91 % bílých jehliček, korigovaný enantiomerní nadbytek v procentech = 99,4 % hmotn. Korigovaný procentech + R-ester se z (S-ester diol vzorce 2.1). matečného louhu získá dalších teorie, korigovaný enantimérní nadbytek - R-ester)/(S-ester %
Zahuštěním a filtrací g hydroxyesteru vzorce 1.1 (5 % enantiomerní nadbytek = 97,9 % hmotn.).
1H-NMR (400 MHZ, CDC13>: «5 7,53-7,47 (m, 1H) , 6,91-6,86 (m,
1H), 6,83-6,78 (m, 1H) , 4,17-4,13 (dd, 1H) , 4,09-4,04 (m, 2H) , 3.87-3,84 (dd, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 2,59-2,53 (m, 3H) , 2,19-2,12 (dd, 1H) , 1,17 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H) .
Příklad 2
Pod dusíkem se rozpustí 8 kg diolu vzorce 2.0 ve 40 litrech (5násobku) acetonitrilu. Ve výsledné směsi se analýzou Karl
Fischer zjistí 0,9 % hmotn vody. To odpovídá 8 mol % vody. Přidá se 5 kg bikarbonátu USP a roztok se ochladí na asi -10 • ·
°C. K ochlazenému roztoku se přidá 400 g přípravku Novozyme SP 435. Přidá se 5,92 g (1,1 ekvivalentu) isobutyranhydridu a reakční směs se míchá přes noc při asi -IO °C. Po 16 hodinách se enzymatickou acylací získá směs obsahující enantiomérní nadbytek 98,3 % hmotn a obsahující 4 % hmotn diesteru a 0,6 % hmotn diolu vzorce 2.1.
HPLC analýzou uskutečněnou za použití sloupce Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5^ního ethanolu v heptanu jako rozpouštědla, při rychlosti i ml za minutu a detektoru nastavenému na vlnovou délku 215 nm se získají následující výsledky pro vzorky odebrané po 16 hodinách: 0,4 % hmotnostních výchozího materiálu, 3,9 % hmotnostních diesteru, 94,8 % hmotnostních S-esteru a 0,8 % hmotnostních R-esteru.
Příklad 3
Srovnávací příklad
acetonitrilu rozpustí 33 kg se př i dá 1,65 kg př í pravku
Pod dusíkem se ve 165 litrech diolu vzorce 2.1. Do roztoku Novozyme SP 435 a reakční směs se ochladí na asi O až 5 °C. K míchanému roztoku se přidá 19,8 kg vinylacetátu. Po 4,5 hodinách se enzym odstraní z reakční směsi filtrací pomocí sparkleru.
Reakce se monitoruje vysokotlakou kapalnou chromatografií (HPLC) za použití sloupce Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5% ethanolu v heptanu jako rozpouštědla, při rychlosti toku 1 ml za minutu a detektoru nastaveném na vlnovou délku 215 nm. Po
4,5 hodinách se HPLC získají následující výsledky: 0,4 % hmotnostního výchozího materiálu, 31,0 % hmotnostních
• · · diesteru, 68,0 % hmotnostních S-esteru, 0,5 % hmotnostního R-esteru a enantiomerní nadbytek je 98,4 % hmotnostních.
I když tento vynález byl popsán ve spojení se specifickými shora ugvvedenými provedeními, bude mnoho jeho obměn, úprav a změn pro odborníka zcela samozřejmých. Všechny tyto obměny, úpravy a změny je nutno považovat za takové, že spadají pod myšlenku vynálezu a do jeho rozsahu.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru obecného vzorce 1.O (1.0) v němž X1 a X2 značí jednotlivě F nebo Cl, vyznačující se tím, že se diol obecného vzorce 2.0 v němž X1 a X2 maj í shora uvedené významy, uvede v reakci s účinným množstvím isobutyranhydridu a katalyticky účinným množstvím lipázového enzymu ve vhodném rozpouštědle, přičemž se uvedená reakce provádí za nízké teploty.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvádí v reakci diol vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedený isobutyranhydrid používá v množstvích přibližně 1,05 až 1,1 molekvivalent.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako enzym používá přípravek NOVO SP435.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedený enzym používá v množstvích přibližně 3 až 5 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu vzorce 2.0.
- 6. Způsob podle nároku 1, ι/yznačuj ící se tím organické rozpouštědlo používá acetonitril.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě přibližně -15 až +5 °C.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě přibližně -15 až 0 °C.vyznačující se tím, že se jako že se jako
- 9. Způsob podle nároku 1, enzym používá přípravek NOVO SP435 a reakce se přibližně -15 až +5 PC.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, provádí pří že se enzym používá v množstvích přibližně 3 až 7 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu vzorce 2.0 a isobutyranhydrid se používá v množstvích přibližně 1,05 až 1,1 molekvivalent.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo používá acetonitril.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že se enzym používá v množství přibližně 5 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu vzorce 2.0.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě přibližně -15 až 0 °C.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se v reakci uvádí diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se v reakci uvádí diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že se v reakci uvádí diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se v reakci uvádí diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57533495A | 1995-12-20 | 1995-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ191698A3 true CZ191698A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ292649B6 CZ292649B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=24299896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981916A CZ292649B6 (cs) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868525B1 (cs) |
| JP (4) | JP2000501946A (cs) |
| KR (1) | KR100456181B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090240C (cs) |
| AT (1) | ATE232906T1 (cs) |
| AU (1) | AU716642B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612082A (cs) |
| CA (1) | CA2240408C (cs) |
| CZ (1) | CZ292649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69626308T2 (cs) |
| DK (1) | DK0868525T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187684T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010563A1 (cs) |
| HU (1) | HU225765B1 (cs) |
| IL (2) | IL125005A0 (cs) |
| MX (1) | MX9804958A (cs) |
| NO (1) | NO320154B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325566A (cs) |
| PL (1) | PL185775B1 (cs) |
| SK (1) | SK284149B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997022710A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6995001B2 (en) | 2002-10-03 | 2006-02-07 | Wyeth Holdings Corporation | Processing for preparing monoprotected diols from symmetric diols |
| CN102906087B (zh) | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
| RU2585683C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| RU2580318C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| CA2838051C (en) | 2011-06-16 | 2019-09-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a chiral compound |
| EP2789610A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-15 | Sandoz Ag | Purification of Posaconazole Intermediates |
| CN108727196A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-02 | 安徽华星化工有限公司 | 一种生产2-甲基-4-氯苯氧乙酸的酯类的方法 |
| CN115448912B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-09-12 | 四川澄华生物科技有限公司 | 泊沙康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3978193A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-29 | Cognis, Inc. | Process of preparing enriched enantiomers of glycerol carbonate and derivatives thereof for synthesis of beta -blockers |
| US5403937A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-04 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5442093A (en) * | 1994-05-09 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
-
1996
- 1996-12-18 HU HU9902113A patent/HU225765B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 AT AT96944241T patent/ATE232906T1/de active
- 1996-12-18 CA CA002240408A patent/CA2240408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 WO PCT/US1996/019423 patent/WO1997022710A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-18 DE DE69626308T patent/DE69626308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 AU AU14101/97A patent/AU716642B2/en not_active Ceased
- 1996-12-18 NZ NZ325566A patent/NZ325566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 ES ES96944241T patent/ES2187684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 IL IL12500596A patent/IL125005A0/xx unknown
- 1996-12-18 EP EP96944241A patent/EP0868525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 KR KR10-1998-0704645A patent/KR100456181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 SK SK864-98A patent/SK284149B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CZ CZ19981916A patent/CZ292649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 PL PL96327456A patent/PL185775B1/pl unknown
- 1996-12-18 DK DK96944241T patent/DK0868525T3/da active
- 1996-12-18 BR BR9612082A patent/BR9612082A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 JP JP9522850A patent/JP2000501946A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-18 CN CN96199938A patent/CN1090240C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-18 IL IL125005A patent/IL125005A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 NO NO19982880A patent/NO320154B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 MX MX9804958A patent/MX9804958A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111788A patent/HK1010563A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-18 JP JP2006223570A patent/JP2007020573A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-05-29 JP JP2008141693A patent/JP4906785B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-20 JP JP2011094504A patent/JP2011139715A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4906785B2 (ja) | 抗真菌剤の合成用の中間体を調製する方法 | |
| US5914263A (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| EP0197484B1 (en) | Method for producing optically active glycol derivatives | |
| EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| EP0084892B2 (en) | Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazole-2,4-dione and its intermediates | |
| US5412110A (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| US5756830A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents | |
| US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| US7060471B2 (en) | Stereoselective chemoenzymatic process for the preparation of optically enriched phenylglycidates as precursors of taxol side chain | |
| CS268542B2 (en) | Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| JPH0484896A (ja) | 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法 | |
| JPH0799994A (ja) | 光学活性［４］（１，２）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JPH0560919B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141218 |