KR100456181B1 - 항진균제합성용중간체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 1.0의 결정질 키랄성 하이드록시 에스테르의 제조방법이 기재되어 있다. 당해 방법은 화학식 2.0의 디올을 유효량의 아세토니트릴 속에서 유효량의 이소부티르산 무수물 및 유효량의 리파제 효소와 저온에서 반응시킴을 포함한다.
화학식 1.0
화학식 2.0
위의 화학식에서,
X1및 X2는 각각 독립적으로 F및 C1로부터 선택된다.
Description
발명의 배경
미국 특허 제5,403,937호(1995년 4월 4일자로 허여됨) 및 WO/94/25452(1994년 11월 10일자로 공개됨)에는 항진균제 합성용 중간체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
화학식
의 화합물을 효소, 가장 바람직하게는 노보(Novo) SP435의 존재하에 적합한 용매(예: 톨루엔 또는 CH3CN) 속에서 0 내지 35℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서 약한 아실화제, 바람직하게는 화학식 R1-C(0)-OR3의 에스테르[여기서, R1은 C1-6알킬, 아릴 또는 -(CH2)nCO2H(여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이다)이고, R3은 트리플루오로에틸, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이다], 가장 바람직하게는 비닐 아세테이트로 처리하여 화학식
의 키랄성 하이드록시 에스테르(여기서, X1및 X2는 독립적으로 F 또는 C1이다)를 형성시킬 수 있다는 것이 기재되어 있다.
매우 과량의 에난티오머로 키랄성 하이드록시 에스테르를 수득하는 관점에서, 이러한 에스테르를 제공하는 방법은 당해 기술 분야에 유리한 기여를 할 것이다. 본원에서 기술하는 본 발명은 바로 이러한 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 2.0의 디올을 이소부티르산 무수물로 입체 선택적 아실화하여 화학식 1.0의 결정질 키랄성 하이드록시 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 2.0의 디올과 이소부티르산 무수물 및 리파제 효소를 저온에서 적합한 유기 용매(예: 아세토니트릴) 속에서 반응시킴을 포함한다. 충분한 양의 효소 및 이소부티르산 무수물을 사용하여 반응을, 디에스테르의 형성을 최소화하면서 키랄성 하이드록시 에스테르를 형성시키기에 합당한 속도로 진행시킨다.
따라서, 본 발명은 적합한 유기 용매 속에서 화학식 2.0의 디올을 유효량의 이소부티르산 무수물 및 유효 촉매량의 리파제 효소와 반응시킴(당해 반응은 저온에서 수행한다)을 포함하여, 화학식 1.0의 결정질 키랄성 하이드록시 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1.0]
[화학식 2.0]
위의 화학식에서,
X1및 X2는 각각 독립적으로 F 및 C1로부터 선택된다.
디올(화학식 2.0)과 이소부티르산 무수물 및 리파제 효소와의 반응은 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기하에 수행한다. 또한, 반응을 무수 조건하에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 1.0 및 2.0에서, X1과 X2는 각각 바람직하게는 F이다.
화학식 2.0의 디올은 각각 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,403,937호(1995년 4월 4일자로 허여됨) 및 WO/94/25452(1994년 11월 10일자로 공개됨)의 명세서에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이소부티르산 무수물(이후, "무수물"이라 함)은 유효량, 즉 디에스테르를 형성시키지 않고 화학식 1.0의 모노 키랄성 하이드록시 에스테르를 효과적으로 제공할 수 있는 양으로 사용된다. 불충분한 양의 무수물을 사용하면, 목적한 에난티오머 과량(이후, "e.e."라 함)이 수득되지 않는다. 급냉되지 않은 과량의 무수물을 사용하면 디에스테르가 대량으로 형성된다.
일반적으로, 약 1몰 당량(Meq) 이상의 무수물을 사용할 경우, 약 1 내지 약 1.1Meq가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.1Meq이며, 약 1.1Meq가 가장 바람직하다.
목적한 e.e.가 수득되자 마자 적합한 급냉제를 반응 혼합물에 가한다면, 과량의 무수물(즉, 1.1Meq를 초과하는 양)을 사용할 수 있다. 급냉제는 잔류하는 무수물과 반응하여 반응을 중지시킨다. 따라서, 1.1Meq를 초과하는 양을 사용할 경우, 목적한 e.e.가 수득되자 마자-즉, 약 97 내지 약 100%의 e.e.가 수득되자 마자 적합한 급냉제를 반응 혼합물에 첨가하다면, 무수물을 약 1 내지 약 3Meq의 양으로 사용할 수 있다. 잔류하는 무수물과 반응하여(소비하여) 반응을 중지시키기에 충분한 양의 급냉제를 가한다. 적합한 급냉제에는 물 및 알콜[예: C1-3알칸올 (예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
사용되는 리파제 효소는 단일 키랄성 하이드록시 에스테르(예: 화학식 1.0)가 높은 e.e.로 형성될 수 있도록, 대칭적 프로키랄성 디올(예: 화학식 2.0)의 에스테르화를 촉매화할 수 있는 것이다. S-모노에스테르를 제조하는데 바람직한 효소 제제는 상품명 노보 SP435[캔디다 안타르티카(Candida antartica), 노보자임(Novozym) 435, 노보 노르디스크(Novo Nordisk) 공급]로 시판되고 있다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 이것이 캔디다 안타르티카의 고정 형이라는 것을 이해할 것이다. 이 효소는 트리아실글리세롤 하이드롤라제(E.C. no. 3.1.1.3)인 동시에, 유효한 카복실에스테라제로서 작용하는 것으로 공지되었다.
효소는 유효 촉매량, 즉 합당한 반응 속도에서 화학식 2.0의 디올을 화학식 1.0의 하이드록시 에스테르로 에스테르화하는 반응을 효과적으로 촉매화하는 양으로 사용된다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 효소가 약 1 내지 약 100중량%(화학식 2.0의 디올의 양에 대하여)로 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 일반적으로, 효소는 약 1 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 7중량%, 가장 바람직하게는 약 5중량%의 양으로 사용된다.
적합한 유기 용매에는 THF(테트라하이드로푸란), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 아세토니트릴이 사용된다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 용매가, 반응물을 효과적으로 용해시키고 반응을 합당한 속도로 진행시킬 수 있는 양으로 사용된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 용매는 약 5중량 용적 이상(즉, 화학식 2.0의 디올의 양의 5배(5X) 이상의 과량인 용적)의 양으로, 바람직하게는 약 5중량 용적의 양으로 사용될 수 있다.
아세토니트릴은 무수물과 반응할 수 있는 잔류 물(예: 약 0.03 내지 약 0.05%)을 함유할 수 있다. 사용되는 무수물의 양은 아세토니트릴 중에 존재할 수 있는 물을 고려한다. 예를 들어, 무수물 1.1Meq를 사용하는 경우, 무수물 약 0.05Meq와 아세토니트릴 중의 잔류 물과의 반응 및 무수물 약 1.05Meq와 화학식 2.0의 디올과의 반응을 고려한다.
당해 반응은 불필요한 부산물의 형성을 감소시키기에는 충분히 낮지만 불합리하게 긴 반응 시간을 요할 만큼 낮지는 않은 온도에서 수행한다. 적합한 온도는 약 -15내지 약 +5℃이고, 바람직하게는 약 -15 내지 약 0℃이다.
경우에 따라, 목적한 화학식 1.0의 하이드록시 에스테르는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 기법으로 단리시킬 수 있다. 예를 들어, 단리는 수성 중탄산염과 물을 사용하여 후처리한 다음, 진공하에 헵탄으로 용매를 치환시킴으로써 성취될 수 있다.
다음 실시예는 청구된 발명을 예시하고자 하는 것으로 명세서 또는 청구된 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
질소하에, 화학식 2.1의 디올(80g)을 무수 아세토니트릴 400ml(5용적)에 용해시킨다. 이 용액에 중탄산나트륨 58.9g과 노보자임 SP 435 4.0g을 가하고 혼합물을 -10 내지 -15℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물이 냉각될 때, 97%순수한 이소부티르산 무수물 62.88g을 온도를 유지하면서 교반된 용액에 충전시킨다. 약 20시간 동안 등온 교반한 후, 약 4%수준의 디에스테르와 함께 목적한 e.e.%가 수득된다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 아세토니트릴 25ml 분량으로 2회 세척한다. 용액을 메틸 3급 부틸 에테르 800ml(10용적)로 희석한 다음, 최종 pH가 6.5 내지 7에 달할 때까지 5% 수성 중탄산염 600ml 분량으로 3회 연속 세척하고 탈이온수 600ml 분량으로 2회 연속 세척한다. 용액을 진공하에 농축시킨 후 헵탄으로 진공하에 용매를 치환시켜 헵탄 중의 백색 고체의 슬러리를 수득한다. 용적을 헵탄을 사용하여 750ml(9용적)로 만든다. 이 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하여 용액을 수득한다. 농축 슬러리는 주위 온도로 서서히 냉각시킨 다음, 빙/아세톤 욕에서 -12℃로 냉각시켜 수득한다. 30분 동안 교반한 후, 생성물을 진공 여과하여 단리시키고 -10℃ 헵탄 80ml(1용적)로 세척한다. 주위 온도에서 진공 건조 후, 순도가99%이고 보정된 e.e.%가 99.4%인 백색 침상의 화학식 1.1의 하이드록시 에스테르 95.3g(이론치의 91%)을 수득한다. 보정된 e.e.%= (S-에스테르% -R-에스테르%)/(S-에스테르% + R-에스테르% + 화학식 2.1의 디올). 추가의, 화학식 1.1의 하이드록시 에스테르 5g(이론치의 5%, 보정된 e.e.%= 97.9%)을 모액으로부터 농축, 여과하여 단리시킨다.
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.53-7.47(m, 1H), 6.91-6.86(m, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 4.17-4.13(dd, 1H), 4.09-4.04(m, 2H), 3.87-3.84(dd, 1H), 3.69(s, 2H), 2.59-2.53(m, 3H), 2.19-2.12(dd, 1H), 1.17(s, 3H), 1.15(s, 3H).
실시예 2
질소하에, 화학식 2.1의 디을 8kg을 아세토니트릴 40ℓ (5X)에 용해시킨다. 생성된 혼합물은 카를 피셔(Karl Fischer) 분석에 의하면 0.9% 물을 나타낸다. 이는 8mol%의 물에 해당한다. 중탄산나트륨 USP 5.6kg을 충전시키고 용액을 약 -10℃로 냉각시킨다. 노보자임 SP 435 400g을 냉각된 용액에 충전시킨다. 이소부티르산 무수물 5.92kg(1.1당량)을 충전시키고 반응 혼합물을 약 -10℃에서 밤새 교반한다.16시간 후, 효소에 의한 아실화를 통해, e.e.%가 98.3%이고 4% 디에스테르와 화학식 2.1의 0.6% 디올이 함유된 혼합물을 수득한다.
키랄팍(Chiralpak) AS 칼럼(4.6mm × 250mm), 용매로서 헵탄 중의 5% 에탄올, 1ml/min의 유속, 215nm의 파장으로 설정된 검출기를 사용하여 HPLC 분석을 수행하여, 16시간 후에 취한 샘플에 대하여 다음과 같은 결과를 수득한다. 0.4% 출발물질, 3.9% 디에스테르, 94.8% S-에스테르 및 0.8% R-에스테르.
실시예 3
비교 실시예
질소하에, 화학식 2.1의 디올 33kg을 아세토니트릴 165ℓ에 용해시킨다. 노보자임 SP 435 1.65kg을 용액에 충전시키고 반응 혼합물을 약 0 내지 약 5℃로 냉각시킨다. 비닐 아세테이트 19.8kg을 진탕시킨 용액에 가한다. 4.5시간 후, 효소를 스파클러(sparkler)를 통해 반응 혼합물로부터 여과 제거한다.
반응을, 키랄팍 AS 칼럼(4.6mm × 250mm), 용매로서 헵탄 중의 5% 에탄올, 1ml/min의 유속, 215nm의 파장으로 설정된 검출기를 사용하여 HPLC에 의해 모니터한다. 4.5시간 후, HPLC는 다음과 같은 결과를 수득한다: 0.4% 출발 물질, 31.0% 디에스테르, 68.0% S-에스테르, 0.5% R-에스테르 및 98.4%의 e.e.%.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 함께 기술되는 반면에, 이의 많은 대안, 개질 및 변형이 당해 기술 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다. 이러한 대안, 개질 및 변형 모두는 본 발명의 취지 및 범위 내에 속한다.
Claims (17)
- 화학식 2.0의 디올을 THF(테트라하이드로푸란), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매 속에서 약 1 내지 약 1.1Meq의 유효량의 이소부티르산 무수물 및 약 1 내지 약 25중량%의 유효 촉매량의 리파제 효소와 저온에서 반응시킴을 포함하는, 화학식 1.0의 결정질 키랄성 하이드록시 에스테르의 제조방법.화학식 1.0화학식 2.0위의 화학식에서,X1및 X2는 각각 독립적으로 F 및 C1로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, X1과 X2가 F인 방법.
- 제1항에 있어서, 이소부티르산 무수물이 약 1.05 내지 약 1.1Meq의 양으로 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 효소가 노보(NOVO) SP435인 방법.
- 제4항에 있어서, 효소가, 화학식 2.0의 디올의 양을 기준으로 하여, 약 3 내지 약 5중량%의 양으로 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
- 제1항에 있어서, 반응이 약 -15 내지 약 +5℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응이 약 -15내지 약 0℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 효소가 노보 SP435이고, 반응이 약 -15 내지 약+5℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제9항에 있어서, 효소가, 화학식 2.0의 디올의 양을 기준으로 하여, 약 3 내지 약 7중량%의 양으로 사용되고, 이소부티르산 무수물이 약 1.05 내지 약 1.1Meq의 양으로 사용되는 방법.
- 제10항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
- 제11항에 있어서, 효소가, 화학식 2.0의 디올의 양을 기준으로 하여, 약 5중량%의 양으로 사용되는 방법.
- 제12항에 있어서, 반응이 약 -15 내지 약 0℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제10항에 있어서, X1과 X2가 F인 방법.
- 제11항에 있어서, X1과 X2가 F인 방법.
- 제12항에 있어서, X1과 X2가 F인 방법.
- 제13항에 있어서, X1과 X2가 F인 방법.
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