CN1090240C - 制备合成杀真菌剂的中间体的方法 - Google Patents

制备合成杀真菌剂的中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1090240C
CN1090240C CN96199938A CN96199938A CN1090240C CN 1090240 C CN1090240 C CN 1090240C CN 96199938 A CN96199938 A CN 96199938A CN 96199938 A CN96199938 A CN 96199938A CN 1090240 C CN1090240 C CN 1090240C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
glycol
enzyme
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96199938A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1209171A (zh
Inventor
C·M·尼尔森
A·苏德哈卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1209171A publication Critical patent/CN1209171A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1090240C publication Critical patent/CN1090240C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Casting Devices For Molds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了制备式(1.0)的结晶手性羟基酯的方法，该方法包括在有效量的乙腈中使式(2.0)的二醇与有效量的异丁酸酐和有效量的脂肪酶反应，所述反应在低温下进行，在以下结构式中X1和X2各自独立地选自F或Cl。

Description

制备合成杀真菌剂的中间体的方法
发明的背景
U.S.5,403,937(1995年4月4日公布)和WO/94/25452(1994年11月10目公布)公开了制备合成杀真菌剂的中间体的方法，即公开了下式的化合物：
Figure C9619993800041
该化合物可以用温和的酰化剂，优选用酯R1-C(O)-OR3(其中R1是C1-C6烷基，芳基或-(CH2)nCO2H，其中n是1，2，3，或4，以及R3是三氟乙基，C1-C6烷基，或C2-C6链烯基)处理，更优选用醋酸乙烯酯处理，得到下式的手性羟基酯：
Figure C9619993800042
其中，上式中的X1和X2独立地是F或Cl，反应在酶、最优选在Novo SP435存在下，在合适的溶剂如甲苯或CH3CN中，于0-35℃，优选在约25℃下进行。
从有利于以大量对映体过量的方式得到手性羟基酯的观点看，提供这种酯的方法对于本技术是一个受欢迎的贡献，本发明正是提供了这种方法。
发明概述
本发明提供通过用异丁酸酐立体选择地酰化式2.0的二醇制备式1.0的结晶手性羟基酯的方法。该方法包括在合适的有机溶剂(例如乙腈)中及低温下使式2.0的二醇与异丁酸酐和脂肪酶反应，使用足量的酶和异丁酸酐可以使反应以合理的速度进行，形成手性羟基酯，并且使形成的二酯保持最少。
因此本发明的目的是制备如下式的结晶手性羟基酯的方法：
Figure C9619993800051
该方法包括在合适的有机溶剂中使下式的二醇：
Figure C9619993800052
与有效量的异丁酸酐和有效催化量的脂肪酶反应，所述的反应在低温下进行，在以上结构式中X1和X2每个独立地选自F或Cl。发明的详细说明
二醇(2.0)与异丁酸酐和脂肪酶的反应优选在惰性气氛如氮气中进行，同时优选反应在无水条件下进行。
在式1.0和2.0的化合物中，X1和X2各自优选F。
式2.0的二醇可以按照US 5,403,937(1995年4月4日公布)和WO/94/25452(1994年11月10日公布)中所述的方法制备，上述公开作为本文的参考。
反应使用有效量的异丁酸酐(下文称为酸酐)，有效量即有效地提供式1.0的手性单羟基酯，同时避免形成二酯的数量。假如使用不足量的酸酐，则不能得到所需的对映体过量(下文用“e.e.”表示)；假如使用大大过量的酸酐，则形成大量的二酯。
一般来说至少使用大约1摩尔当量(Meq)的酸酐，优选大约1-1.1Meq，更优选大约1.05-1.1Meq，最优选大约1.1Meq。
可以使用过量的酸酐(即多于1.1Meq)，条件是一旦达到所需的e.e.时，即往反应混合物中加入合适的淬灭剂，淬灭剂通过和残留的酸酐反应来停止反应。所以可以使用大约1-3Meq的酸酐，条件是当其量超过1.1Meq时，一旦达到了所需的e.e.即e.e.达到大约97-100％时，立即往反应混合物中加入合适的淬灭剂。要加入足量的淬灭剂以便和残留的酸酐反应使反应停止。合适的淬灭剂包括但不限于水和醇类(例如1-3个碳原子的链烷醇，如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)。
所用的脂肪酶是能够催化对称性前手性二醇(例如式2.0)的酯化反应的脂肪酶，以便能够以高的e.e.得到单一的手性羟基酯(例如式1.0)。得到S-单酯的优选的酶制剂市场上可以买到，名称为NOVO SP435(Candida antartica，Novozym 435；Novo Nordisk)。本领域的技术人员清楚这是Candida antartica的固定形式。具报道这种酶是三酰基甘油水解酶(E.C.no.3.1.1.3)，同时它是有效的羧酸酯酶。
所用的酶应该是有效催化量的，即在合理的反应速度下能够有效地催化式2.0的二醇酯化成式1.0的羟基酯。本领域的技术人员清楚，所用的酶量大约为1-100wt％(相对于式2.0的二醇的量)，一般来说，所用酶量为大约1-25wt％，优选大约1-10wt％，更优选大约3-7wt％，最优选大约5wt％。
合适的有机溶剂包括但不限于THF(四氢呋喃)，乙酸乙酯，乙腈，甲苯和二氯甲烷，优选乙腈。本领域的技术人员清楚，所用溶剂量应该能够有效地溶解反应物，并且使反应以合理的速度进行，例如乙腈的使用量至少为大约5倍重量的体积(即至少超过二醇2.0的5倍体积(5X))，大约5倍重量体积是优选的。
乙腈可以含有能够和酸酐反应的残留水(例如大约0.03-0.05％)，所用酸酐的量要考虑到可能存在于乙腈中的任何水分。例如使用1.1Meq的酸酐考虑了大约有0.05Meq的酸酐和乙腈中的残留水反应，1.05Meq的酸酐和式2.0的二醇反应。
反应在足够低的温度下进行以便减少付产品的生成，但是温度不应该太低，以致反应时间不合理地延长。合适的反应温度为大约-15℃到大约+5℃，优选-15℃到大约0℃。
如果需要式1.0的羟基酯可以按照本领域公知的技术分离，例如可以使用碳酸氢盐和水处理，随后用庚烷在真空下进行溶剂置换。
以下实施例用于解释本发明，不构成对本发明的限制。
                   实施例1
Figure C9619993800071
在氮气氛下将二醇2.1(80g)溶解在400ml无水乙腈中(5倍体积)，往上述溶液中加入58.9g碳酸氢钠和4.0g Novozym SP 435，将混合物冷却到-10℃到-15℃，混合物冷却后，往搅拌着的溶液中加入62.88g 97％的纯异丁酸酐，同时保持以上温度。反应在同样温度搅拌约20小时后，得到所需的e.e.％，同时含大约4％二酯。用硅藻土过滤反应液，滤饼用乙腈洗涤两次，每次25ml，溶液用800ml(10倍体积)甲基叔丁基醚稀释，然后每次用600ml 5％碳酸氢盐水溶液连续洗涤三次，每次用600ml去离子水连续洗涤两次，直到最终的pH为6.5-7，将溶液真空浓缩，随后于真空下用庚烷进行溶剂置换，得到庚烷中的白色固体的浆状物，加入庚烷使体积达到750ml(9倍体积)，将混合物加热到50-60℃得到溶液。慢慢冷却到室温，然后在冰/丙酮浴中冷却到-12℃得到浓的浆状物，搅拌30分钟后真空过滤分离出产品，用80ml(1倍体积)-10℃的庚烷洗涤，室温真空干燥后得到式1.1的白色针状羟基酯95.3g(理论量的91％)，纯度99％，校准的e.e.％为99.4％，校准的e.e.％＝(S-酯％-R-酯％)/(S-酯％+R-酯％+二醇2.1)，另外5g的羟基酯1.1(理论量的5％，校准的e.e.％＝97.9％)通过浓缩和过滤从母液中分出。            1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.53-7.47(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，4.17-4.13(dd，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.87-3.84(dd，1H)，3.69(s，2H)，2.59-2.53(m，3H)，2.19-2.12(dd，1H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H).
                        实施例2
Figure C9619993800081
氮气氛下将二醇(2.1)8kg溶于40升(5X)乙腈之中，Karl Fischer分析证明所得混合物含有0.9％的水分，相当于8％摩尔的水，加入碳酸氢钠USP 5.6kg，溶液冷却到-10℃，往冷却的溶液中加入Novozyme SP 435400g，再加入异丁酸酐5.92kg(1.1当量)，于大约-10℃搅拌反应混合物过夜，16小时以后，酶酰化得到一混合物，其中e.e.％为98.3％，含有4％二酯和0.6％二醇(2.1)。
使用Chiralpak AS柱(4.6mm×250mm)进行HPLC分析，庚烷中的5％乙醇作溶剂，流速1ml/分钟，检测器设于215nm波长，16小时取出的试样得到以下结果：0.4％原料；3.9％二酯；94.8％S-酯；0.8％R-酯。
                        实施例3
                      比较实施例
氮气氛下将二醇(2.1)33kg溶于165升乙腈之中，往溶液中加入Novozyme SP 435 1.65kg，反应混合物冷至大约0-5℃，往搅拌着的溶液中加入醋酸乙烯酯19.8kg，4.5小时后经sparkler过滤，从反应混合物中除去酶。
反应用Chiralpak AS柱(4.6mm×250mm)的HPLC进行检测，庚烷中的5％乙醇作溶剂，流速1ml/分钟，检测器设于215nm波长，4.5小时后HPLC分析得到以下结果：0.4％原料；31.0％二酯；68.0％ S-酯；0.5％R-酯；e.e.是98.4％。
虽然已经结合上述具体的实施方案说明了本发明，但是对于本领域的普通技术人员来说，许多改进、替换和变化都是显而易见的。所有这些替换、改进和变化都属于本发明的精神和范围之内。

Claims (15)

1.制备下式的结晶手性羟基酯的方法，
Figure C9619993800021
该方法包括在合适的有机溶剂中，使下式的二醇：
Figure C9619993800022
与至少1Meq的异丁酸酐和相对于式2.0的二醇为1-100wt％的脂肪酶反应，所述反应在-15℃-+5℃下进行，在以上结构式中X1和X2各自独立地选自F或Cl。
2.按照权利要求1的方法，其中的X1和X2是F。
3.按照权利要求1的方法，其中异丁酸酐的用量是1.05-1.1Meq。
4.按照权利要求1的方法，其中使用的酶是NOVO SP435。
5.按照权利要求4的方法，其中酶的用量是式2.0的二醇的3-5wt％。
6.按照权利要求1的方法，其中所述的有机溶剂是乙腈。行。
7.按照权利要求1的方法，其中反应是在-15℃到0℃下进行。
8.按照权利要求4的方法，其中酶的用量是式2.0的二醇的3-7wt％，异丁酸酐的用量是1.05-1.1Meq。
9.按照权利要求8的方法，其中所述的有机溶剂是乙腈。
10.按照权利要求9的方法，其中酶的用量是式2.0的二醇的5wt％
11.按照权利要求10的方法，其中反应是在-15℃到0℃下进行。
12.按照权利要求8的方法，其中的X1和X2是F。
13.按照权利要求9的方法，其中的X1和X2是F。
14.按照权利要求10的方法，其中的X1和X2是F。
15.按照权利要求11的方法，其中的X1和X2是F。
CN96199938A 1995-12-20 1996-12-18 制备合成杀真菌剂的中间体的方法 Expired - Fee Related CN1090240C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57533495A 1995-12-20 1995-12-20
US08/575,334 1995-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1209171A CN1209171A (zh) 1999-02-24
CN1090240C true CN1090240C (zh) 2002-09-04

Family

ID=24299896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96199938A Expired - Fee Related CN1090240C (zh) 1995-12-20 1996-12-18 制备合成杀真菌剂的中间体的方法

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0868525B1 (zh)
JP (4) JP2000501946A (zh)
KR (1) KR100456181B1 (zh)
CN (1) CN1090240C (zh)
AT (1) ATE232906T1 (zh)
AU (1) AU716642B2 (zh)
BR (1) BR9612082A (zh)
CA (1) CA2240408C (zh)
CZ (1) CZ292649B6 (zh)
DE (1) DE69626308T2 (zh)
DK (1) DK0868525T3 (zh)
ES (1) ES2187684T3 (zh)
HK (1) HK1010563A1 (zh)
HU (1) HU225765B1 (zh)
IL (2) IL125005A0 (zh)
MX (1) MX9804958A (zh)
NO (1) NO320154B1 (zh)
NZ (1) NZ325566A (zh)
PL (1) PL185775B1 (zh)
SK (1) SK284149B6 (zh)
WO (1) WO1997022710A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003277139A1 (en) 2002-10-03 2004-04-23 Wyeth Holdings Corporation Process for preparing monoprotected diols from symmetric diols
AU2011254656B2 (en) 2010-05-19 2015-04-16 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
CN102906087B (zh) 2010-05-19 2016-03-23 桑多斯股份公司 制备手性三唑酮的方法
AU2011254658B2 (en) * 2010-05-19 2016-02-18 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
WO2011144656A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
CN108727196A (zh) * 2018-07-23 2018-11-02 安徽华星化工有限公司 一种生产2-甲基-4-氯苯氧乙酸的酯类的方法
CN115448912B (zh) * 2022-10-12 2023-09-12 四川澄华生物科技有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022451A1 (en) * 1992-05-01 1993-11-11 Cognis, Inc. PROCESS OF PREPARING ENRICHED ENANTIOMERS OF GLYCEROL CARBONATE AND DERIVATIVES THEREOF FOR SYNTHESIS OF β-BLOCKERS
WO1994025452A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5442093A (en) * 1994-05-09 1995-08-15 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022451A1 (en) * 1992-05-01 1993-11-11 Cognis, Inc. PROCESS OF PREPARING ENRICHED ENANTIOMERS OF GLYCEROL CARBONATE AND DERIVATIVES THEREOF FOR SYNTHESIS OF β-BLOCKERS
US5326885A (en) * 1992-05-01 1994-07-05 Cognis, Inc. Process of preparing enriched enantiomers of glycerol carbonate and derivatives thereof for synthesis of β-blockers
WO1994025452A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5403937A (en) * 1993-04-30 1995-04-04 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON LETTERS,VO.36 1995.3.13 AnilK.Saksena等 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1010563A1 (en) 1999-06-25
NO320154B1 (no) 2005-11-07
NZ325566A (en) 1999-05-28
JP2007020573A (ja) 2007-02-01
NO982880L (no) 1998-06-19
WO1997022710A1 (en) 1997-06-26
IL125005A0 (en) 1999-01-26
AU716642B2 (en) 2000-03-02
PL327456A1 (en) 1998-12-07
CN1209171A (zh) 1999-02-24
CZ191698A3 (cs) 1998-10-14
MX9804958A (es) 1998-09-30
JP2000501946A (ja) 2000-02-22
ES2187684T3 (es) 2003-06-16
EP0868525A1 (en) 1998-10-07
EP0868525B1 (en) 2003-02-19
SK284149B6 (sk) 2004-10-05
DE69626308T2 (de) 2003-07-24
PL185775B1 (pl) 2003-07-31
KR100456181B1 (ko) 2004-12-31
ATE232906T1 (de) 2003-03-15
CA2240408A1 (en) 1997-06-26
DK0868525T3 (da) 2003-04-07
JP2008259512A (ja) 2008-10-30
BR9612082A (pt) 1999-05-11
IL125005A (en) 2006-04-10
HU225765B1 (en) 2007-08-28
CA2240408C (en) 2007-04-24
CZ292649B6 (cs) 2003-11-12
NO982880D0 (no) 1998-06-19
KR20000064470A (ko) 2000-11-06
AU1410197A (en) 1997-07-20
SK86498A3 (en) 1999-01-11
JP4906785B2 (ja) 2012-03-28
HUP9902113A3 (en) 2001-02-28
JP2011139715A (ja) 2011-07-21
DE69626308D1 (de) 2003-03-27
HUP9902113A2 (hu) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1090240C (zh) 制备合成杀真菌剂的中间体的方法
US5756830A (en) Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5256800A (en) Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same
Fabre et al. Versatile enzymatic diacid ester synthesis of butyl α-d-glucopyranoside
JP2779774B2 (ja) ステリルグリコシドの選択的アシル化方法
EP0472336A1 (en) Process for preparing optically active 3-hydroxybutane derivatives
JPH07163382A (ja) ジグリセリン−１−エステルの製造方法
JP2000023693A (ja) 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法
US5637500A (en) Process for preparing optically active alpha-hydroxyalkene derivatives
JP3673603B2 (ja) 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法
EP0467132A2 (en) 4-Substituted-2-hydroxybutanoates and a process for producing them
JP3935992B2 (ja) 光学活性３−クロロラクトニトリル及びそのエステル並びにそれらの製造方法
US20110124064A1 (en) Esterification process of prostaglandins and analogues thereof
JPH06253889A (ja) 光学活性３−ヒドロキシテトラデカン酸エステルの製造法
Santaniello et al. Synthesis of 3-methyl-1, 3, 5-pentanetriol and its mono-and diesters
JPH0873473A (ja) 光学活性含フッ素アルコール化合物の製造方法
JPH10248593A (ja) ω−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールの光学分割方法
JPH0747562B2 (ja) ２−メチレングルタール酸１−モノエステルとその製造法
JPH04200391A (ja) （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MSD CORP.

Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US)

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: new jersey

Patentee after: Schering Corporation

Address before: new jersey

Patentee before: SCHERING CORP (US)

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020904

Termination date: 20141218

EXPY Termination of patent right or utility model