CZ292649B6 - Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru - Google Patents
Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292649B6 CZ292649B6 CZ19981916A CZ191698A CZ292649B6 CZ 292649 B6 CZ292649 B6 CZ 292649B6 CZ 19981916 A CZ19981916 A CZ 19981916A CZ 191698 A CZ191698 A CZ 191698A CZ 292649 B6 CZ292649 B6 CZ 292649B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- diol
- reaction
- enzyme
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Casting Devices For Molds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru obecného vzorce 1.0, v němž X.sup.1.n. a X.sup.2.n. značí jednotlivě F nebo Cl, spočívá v tom, že se diol obecného vzorce 2.0, v němž X.sup.1.n. a X.sup.2.n. mají shora uvedené významy, uvede v reakci s účinným množstvím izobutyranhydridu a katalyticky účinným množstvím lipázového enzymu ve vhodném rozpouštědle, přičemž se uvedená reakce provede při teplotě -15 až +5 .degree.C.ŕ
Description
Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám.
Dosavadní stav techniky
US patent 5 403 937, vydaný 4.IV.1995, a WO/94/25452, zveřejněná 10.XI. 1994, popisují způsob výroby meziproduktů pro syntézu protihoubových činidel. Uvádí se, že sloučenina obecného vzorce
se může uvádět v reakci s mírným acylačním činidlem, výhodně s esterem obecného vzorce R’-C(O)-OR3 (v němž R1 je Cj_6 alkyl, aryl nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, a R3 je trifluormethyl, Ci~C6 alkyl nebo C2_6 alkenyl), nejvýhodněji s vinylacetátem, v přítomnosti enzymu, nejvýhodněji přípravku Novo SP435, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo CH3CN, při 0 až 35 °C, s výhodou při asi 25 °C, za vzniku chirálního hydroxyesteru obecného vzorce
přičemž X1 a X2 v obou shora uvedených vzorcích značí jednotlivě F nebo Cl.
Vzhledem k zájmu získávat chirální hydroxyestery ve velkém enantiomemím nadbytku, byl by způsob získávání takových esterů vítaných příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky. Popisovaný vynález poskytuje takový způsob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalických chirálních hydroxyesterů obecného vzorce 1.0 stereoselektivní acylací diolu obecného vzorce 2.0 izobutyranhydridem. Způsob zahrnuje reakci diolu obecného vzorce 2.0 s izobutyranhydridem a lipázovým enzymem ve vhodném organickém rozpouštědle (např. acetonitrilu) za nízké teploty. Používají se dostatečná množství
-1CZ 292649 B6 enzymu a izobutyranhydridu, aby reakce probíhala v přiměřeném poměru k tvorbě chirálního hydroxyesteru, zatímco vznik diesterů se udržuje na minimu.
Tento vynález je proto řízen na způsob přípravy kiystalického chirálního hydroxyesteru obecné5 ho vzorce 1.0.
kde v obou vzorcích X1 a X2 značí jednotlivě F nebo Cl, uvede v reakcí s účinným množstvím ío izobutyranhydridu a účinným katalytickým množstvím lipázového enzymu ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž se uvedená reakce provádí při teplotě -15 až +5 °C.
Reakce diolu vzorce 2.0 s izobutyranhydridem a lipázovým enzymem se s výhodou provádí pod inertní atmosférou, jako je dusík. Je rovněž vhodné provádět reakci za bezvodých podmínek.
V obecných vzorcích 1.0 a 2.0 značí X1 a X2 s výhodou F.
Dio! vzorce 2.0 se může připravovat způsoby popsanými v US patentu 5 403 937, vyšlém 4.IV. 1995 a WO/94/25452, zveřejněné 10.XI.1994.
Izobutyranhydrid, dále označený jako „anhydrid“, se používá v účinném množství, tj. v množství, jež účinně poskytuje monochirální hydroxyester vzorce 1.0 za potlačení tvorby diesterů. Použijeli se nedostačující množství anhydridů, nezíská se požadovaný nadbytek enantiomerů. Použije-li se mírný přebytek anhydridů, vznikají větší množství diesterů.
Obecně řečeno, používá se alespoň jeden molekvivalent (mekv) anhydridů, s výhodu asi 1 až 1,1 mekv. výhodněji asi 1,05 až 1,1 mekv a nej výhodněji 1,1 mekv.
Nadbytek anhydridů, tj. množství větší než 1,1 mekv. se může používat za předpokladu, že se do 30 reakční směsi přidává vhodné mimici činidlo, jakmile se dosáhne požadovaného enantiomemího nadbytku. Mimici činidlo zastavuje reakci tak, že reaguje se zbylým anhydridem. Anhydrid lze tudíž používat v množství asi 1 mekv až 3 mekv, za předpokladu, že jsou-li používána množství větší než 1,1 mekv, přidává se do reakční směsi vhodné mimici činidlo, jakmile se dosáhne
-2CZ 292649 B6 požadovaného enantiomemího nadbytku, tj. jakmile se dosáhne enantiomemího nadbytku asi i až asi 100% hmotn. Mimici činidlo se přidává v dostatečném množství, aby reagovalo se zbylým anhydridem (tj. aby jej spotřebovávalo) a zastavilo reakci. Vhodná mimici činidla zahrnují, bez jakýchkoliv omezení, vodu a alkoholy (např. C1-C3 alkanol, jako je methanol, ethanol, propanol nebo izopropanol).
Používaný lipázový enzym je jedním z prostředků, který může katalyzovat esterifikaci symetrického prochirálního diolu (např. vzorce 2.0), takže se tvoří jediný chirální hydroxyester (např. vzorce 1.0) ve vysokém enantiomemím nadbytku. Výhodným enzymatickým přípravkem při výrobě S-monoesteru je komerčně získatelný produkt pod obchodním označením NOVO SP435 (Candida antartica, Novozym 435 od fy Novo Nordisk). Odborník v tomto oboru seznám, že se jedná o mobilizovanou formu Candida antartica. O tomto enzymu se uvádí, že se jedná o triacylglycerolhydrolasu (E.C. č. 3.1.1.3), která současně působí jako účinná karboxylesteráza.
Enzym se používá v katalyticky účinném množství, tj. v množství, které účinně katalyzuje, že přiměřené rychlosti reakce, při níž se diol vzorce 2.0 esterifikuje na hydroxyester vzorce 1.0. Odborník v tomto oboru vyhodnotí, že se enzym může používat v množstvích asi 1 až 100 % hmotnostních v poměru k vsázce diolu vzore 2.0. Obecně, enzym se používá v množstvích asi laž 25% hmotnostních, svýhodou asi 1 až 10% hmotnostních, výhodněji asi 3 až 7 % hmotnostních a nejvýhodněji asi 5 % hmotnostních.
Mezi vhodná organická rozpouštědla patří, bez jakéhokoliv omezení, tetrahydrofuran (THF), ethylacetát, acetonitril, toluen a methylenchlorid. Používá se především acetonitril. Odborník v daném oboru sezná, že se rozpouštědlo používá v množství, které účinně rozpouští reaktanty (reakční složky) a umožňuje průběh reakce přiměřenou rychlostí. Například, rozpouštědlo, jako je acetonitril, se může používat v množství alespoň asi 5 hmotnostních objemů (tj. objem, který je v přebytku alespoň pětkrát (5x) větším než množství diolu vzorce 2.0), svýhodou asi 5 hmotnostních objemů.
Acetonitril může obsahovat zbytkovou vodu, např. asi 0,03 až 0,05 % hmotn., která může reagovat s anhydridem. U množství používaného anhydridu se neuvažuje žádná voda, která může být přítomna v acetonitrilu. Například, při použití 1,1 mekv anhydridu se uvažuje reakce asi 0,05 mekv anhydridu se zbytkovou vodou v acetonitrilu a reakce asi 1,05 mekv anhydridu s diolem 2.0.
Reakce se provádí při dostatečně nízké teplotě, aby se zabránilo vzniku nežádoucích vedlejších produktů, avšak ne při tak nízké, aby to vyžadovalo reakční dobu nepřiměřeně dlouho. Vhodná teplota je asi -15 až +5 °C, s výhodou asi -15 až 0 °C.
Je-li to žádoucí, může se hydroxyester 1.0 izolovat technickými postupy, jež jsou odborníkovi dobře známy. Například, izolaci lze uskutečnit použitím vodného bikarbonátu a odstraněním vody s následným nahražením rozpouštědlem, ve vakuu, pomocí heptanu.
Vynález je dále podrobněji objasněn na podkladě následujících příkladů jeho konkrétních provedení, aniž by byl omezován pouze na uvedené příklady.
-3CZ 292649 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pod dusíkem se rozpustí 80 g diolu vzorce 2.1 ve 400 ml (5 objemech) suchého acetonitrilu. K tomuto roztoku se přidá 58,9 g bikarbonátu sodného a 4,0 g přípravu Novozym SP 435 a směs se ochladí na teplotu mezi -10 a -15 °C. Když je směs ochlazena, přidá se k míchanému roztoku 62,88 g 97% čistého izobutyranhydridu za udržování dané teploty. Po izotermálním míchání po 10 dobu asi 20 hodin se získá požadovaný enantiomemí nadbstek současně s diesterem v množství asi 4 % hmotn. Reakční směs se zfiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje dvěma 25ml dávkami acetonitrilu. Roztok se zředí 800 ml (10 objemy) methyl-t-butyletheru a potom promyje třemi postupnými 600ml dávkami 5% vodného bikarbonátu a dvakrát postupnými 600ml dávkami deionizované vody, až konečné pH je mezi 6,5 a 7. Roztok se zahustí ve vakuu, načež se 15 rozpouštědlo nahradí heptanem ve vakuu. Získá se kaše bílého tuhého produktu vheptanu.
Objem se zvětší na 750 ml (9 objemů) přidáním heptanu. Vzniklá směs se zahřívá na 50 až 60 °C za vzniku roztoku. Pomalým ochlazováním na teplotu místnosti se získá hustá kaše, která se potom ochladí v lázni led/aceton na -12 °C. Po míchání po dobu 30 minut se produkt izoluje vakuovou filtrací a promyje 80 ml (1 objemem) heptanu -10 °C chladným. Po vakuo20 vém vysušení za teploty místnosti se získá 95,3 g (91 % teorie) hydroxyesteru vzorce 1.1 v podobě bílých jehliček, kteiý mají 99% čistotu a korigovaný enantiomemí nadbytek v procentech = 99,4 % hmotn. Korigovaný enantiomemí nadbytek v procentech = (S-ester % - R-ester)/(Sester % + R-ester % + diol vzorce 2.1).
Zahuštěním s filtrací se z matečného louhu získá dalších 5g hydroxyesteru vzorce 1.1 (5 % teorie, korigovaný enantiomemí nadbytek = 97,9 % hmotn.).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,53-7,47 (m 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 4,17-4,13 (dd, 1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,87-3,84 (dd, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 3H), 30 2,19-2,12 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
-4CZ 292649 B6
Příklad 2
Pod dusíkem se rozpustí 8 kg diolu vzorce 2.0 ve 40 litrech (5násobku) acetonitrilu. Ve výsledné směsi se analýzou Karl Fischer zjistí 0,9 % hmotn. vody. To odpovídá 8 mol % vody. Přidá se 5 kg bikarbonátu USP a roztok se ochladí na asi -10 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 400 g přípravku Novozyme SP 435. Přidá se 5,92 g (1,1 ekvivalentu) izobutyranhydridu a reakční směs se míchá přes noc při asi -10 °C. Po 16 hodinách se enzymatickou acylací získá směs obsahující enantiomemí nadbytek 98,3 % hmotn. a obsahující 4 % hmotn. diesterů a 0,6 % hmotn. diolu vzorce 2.1.
HPLC analýzou uskutečněnou za použití sloupce Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5% ethanolu v heptanu jako rozpouštědla, při rychlosti 1 ml za minutu a detektoru nastaveném na vlnovou délku 215 nm se získají následující vzorky pro vzorky odebrané po 16 hodinách: 0,4% hmotnostních výchozího materiálu, 3,9 % hmotnostních diesterů, 94,8 % hmotnostních S-esteru a 0,8 % hmotnostních R-esteru.
Příklad 3
Srovnávací příklad
Pod dusíkem se ve 165 litrech acetonitrilu rozpustí 33 kg diolu vzorce 2.1. Do roztoku se přidá 1,65 kg přípravku Novozyme SP 435 a reakční směs se ochladí na asi 0 až 5 °C. K míchanému roztoku se přidá 19,8 kg vinylacetátu. Po 4,5 hodinách se enzym odstraní z reakční směsi filtrací pomocí sparkleru.
Reakce se monitoruje vysokotlakou kapalinou chromatografíí (HPLC) za použití sloupce Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5% ethanolu v heptanu jako rozpouštědla, při rychlosti toku 1 ml za minutu a detektoru nastaveném na vlnovou délku 215 nm. Po 4,5 hodinách se HPLC získají následující výsledky: 0,4% hmotnostního výchozího materiálu, 31,0% hmotnostních diesterů, 68,0 % hmotnostních S-esteru, 0,5 % hmotnostního R-esteru a enantiomemí nadbytek je 98,4 % hmotnostních.
-5CZ 292649 B6
I když tento vynález byl popsán ve spojení se specifickými shora uvedenými provedeními, bude mnoho jeho obměn, úprav a změn pro odborníka zcela samozřejmých. Všechny tyto obměny, úpravy a změny je nutno považovat za takové, že spadají pod myšlenku vynálezu a do jeho rozsahu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru obecného vzorce 1.0 v němž X1 a X2 značí jednotlivě F nebo Cl, vyznačující se tím, že se diol obecného 15 vzorce 2.0 v němž X1 a X2 mají shora uvedené významy, uvede v reakci s účinným množstvím izobutyranhydridu a katalyticky účinným množstvím lipázového enzymu ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž se uvedená reakce provádí při teplotě -15 až +5 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede v reakci diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvedený izobutyranhydrid 25 použije v množství 1,05 až 1,1 molekvivalent.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako enzym použije Candida antartica.30
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvedený enzym použije v množstvích 3 až 5 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu obecného vzorce 2.0.-6CZ 292649 B6
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije acetonitril.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě -15až0°C.
- 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se enzym použije v množstvích 3 až 7 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu obecného vzorce 2.0 a izobutyranhydrid se použije v množství 1,05 až 1,1 molekvivalent.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije acetonitril.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se enzym použije v množství 5 % hmotnostních vztaženo na vsázku diolu obecného vzorce 2.0.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že reakce provede při teplotě -15až0°C.
- 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se v reakci uvede diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se v reakci uvede diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se v reakci uvede diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
- 15. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že se v reakci uvede diol obecného vzorce 2.0, v němž X1 a X2 jsou F.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57533495A | 1995-12-20 | 1995-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ191698A3 CZ191698A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ292649B6 true CZ292649B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=24299896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981916A CZ292649B6 (cs) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Způsob výroby krystalického chirálního hydroxyesteru |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868525B1 (cs) |
| JP (4) | JP2000501946A (cs) |
| KR (1) | KR100456181B1 (cs) |
| CN (1) | CN1090240C (cs) |
| AT (1) | ATE232906T1 (cs) |
| AU (1) | AU716642B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612082A (cs) |
| CA (1) | CA2240408C (cs) |
| CZ (1) | CZ292649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69626308T2 (cs) |
| DK (1) | DK0868525T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187684T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010563A1 (cs) |
| HU (1) | HU225765B1 (cs) |
| IL (2) | IL125005A0 (cs) |
| MX (1) | MX9804958A (cs) |
| NO (1) | NO320154B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325566A (cs) |
| PL (1) | PL185775B1 (cs) |
| SK (1) | SK284149B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997022710A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6995001B2 (en) | 2002-10-03 | 2006-02-07 | Wyeth Holdings Corporation | Processing for preparing monoprotected diols from symmetric diols |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| WO2011144657A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
| RU2580318C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| CN102906087B (zh) | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
| CN103635465A (zh) | 2011-06-16 | 2014-03-12 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| EP2789610A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-15 | Sandoz Ag | Purification of Posaconazole Intermediates |
| CN108727196A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-02 | 安徽华星化工有限公司 | 一种生产2-甲基-4-氯苯氧乙酸的酯类的方法 |
| CN115448912B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-09-12 | 四川澄华生物科技有限公司 | 泊沙康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3978193A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-29 | Cognis, Inc. | Process of preparing enriched enantiomers of glycerol carbonate and derivatives thereof for synthesis of beta -blockers |
| US5403937A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-04 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5442093A (en) * | 1994-05-09 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
-
1996
- 1996-12-18 AU AU14101/97A patent/AU716642B2/en not_active Ceased
- 1996-12-18 HU HU9902113A patent/HU225765B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 ES ES96944241T patent/ES2187684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 EP EP96944241A patent/EP0868525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 BR BR9612082A patent/BR9612082A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 PL PL96327456A patent/PL185775B1/pl unknown
- 1996-12-18 IL IL12500596A patent/IL125005A0/xx unknown
- 1996-12-18 DE DE69626308T patent/DE69626308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 CA CA002240408A patent/CA2240408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 NZ NZ325566A patent/NZ325566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 WO PCT/US1996/019423 patent/WO1997022710A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-18 DK DK96944241T patent/DK0868525T3/da active
- 1996-12-18 AT AT96944241T patent/ATE232906T1/de active
- 1996-12-18 KR KR10-1998-0704645A patent/KR100456181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 SK SK864-98A patent/SK284149B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CZ CZ19981916A patent/CZ292649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 JP JP9522850A patent/JP2000501946A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-18 CN CN96199938A patent/CN1090240C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-18 IL IL125005A patent/IL125005A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 MX MX9804958A patent/MX9804958A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 NO NO19982880A patent/NO320154B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111788A patent/HK1010563A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-18 JP JP2006223570A patent/JP2007020573A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-05-29 JP JP2008141693A patent/JP4906785B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-20 JP JP2011094504A patent/JP2011139715A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4906785B2 (ja) | 抗真菌剤の合成用の中間体を調製する方法 | |
| EP0605033B1 (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| EP0197484B1 (en) | Method for producing optically active glycol derivatives | |
| US5756830A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents | |
| US5412110A (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| EP0084892A2 (en) | Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazole-2,4-dione and its intermediates | |
| US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| US5731464A (en) | Process for preparation of indenol | |
| US7060471B2 (en) | Stereoselective chemoenzymatic process for the preparation of optically enriched phenylglycidates as precursors of taxol side chain | |
| JP2000023693A (ja) | 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
| JPH0484896A (ja) | 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法 | |
| WO1999045134A1 (en) | OPTICAL RESOLUTION OF α-ALKYL-β-THIOLACTONES USING HYDROLYTIC ENZYME | |
| JPH06253889A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシテトラデカン酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141218 |