PL185775B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru - Google Patents
Sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestruInfo
- Publication number
- PL185775B1 PL185775B1 PL96327456A PL32745696A PL185775B1 PL 185775 B1 PL185775 B1 PL 185775B1 PL 96327456 A PL96327456 A PL 96327456A PL 32745696 A PL32745696 A PL 32745696A PL 185775 B1 PL185775 B1 PL 185775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amount
- enzyme
- diol
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- -1 hydroxy ester Chemical class 0.000 abstract description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Casting Devices For Molds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru o wzorze w którym X1 i X2 sa niezaleznie wybrane sposród atomów F i Cl, przez estryfikowa- nie diolu za pomoca srodka acylujacego, znamienny tym, ze sposób jest prowadzony ze sku- teczna iloscia bezwodnika izobutyrowego i katalitycznie skuteczna iloscia enzymu lipazy, który katalizuje estryfikacje symetrycznego prochiralnego diolu tak ze tworzy sie w enan cjomerycznym nadmiarze pojedynczy chiralny hydroksyester, w odpowiednim organicz- nym rozpuszczalniku, korzystnie THF, octanie etylu, acetonitrylu, toluenie i chlorku me- tylenu, przy czym reakcje prowadzi sie w niskiej temperaturze. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru o wzorze
(1-0) w którym X1 i X2 są niezależnie wybrane spośród atomów F i Cl, przez estryfikowanie diolu
(2.0) za pomocą środka acylującego, który to sposób jest prowadzony ze skuteczną ilością bezwodnika izobutyrowego i katalitycznie skuteczną ilością enzymu lipazy, który katalizuje estryfikację symetrycznego prochiralnego diolu tak że tworzy się w enancjomerycznym nadmiarze pojedynczy chiralny hydroksyester, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, korzystnie THF, octanie etylu, acetonitrylu, toluenie i chlorku metylenu, przy czym reakcję prowadzi się w niskiej temperaturze.
Korzystnie w sposobie według wynalazku podstawniki X1 i X2 oznaczają atom F.
Korzystnie w sposobie według wynalazku bezwodnik izobutyrowy stosuje się w ilości około 1,05 do około 1,1 równoważnika molowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowany enzym stanowi Candida antarctica, NOVO SP435, a takim przypadku korzystnie stosuje się enzym w ilości około 3 do około 5% wagowych w stosunku do ilości diolu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
Korzystnie w sposobie według wynalazku reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około + 5°C, a zwłaszcza korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około 0°C.
185 775
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu według wynalazku jako enzym stosuje się enzym Candida antarctica, NOVO SP435, a reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około +5°C, w takim przypadku korzystnie stosuje się enzym w ilości około 3 do około 7% wagowych, zwłaszcza około 5% wagowych w stosunku do ilości diolu a bezwodnik izobutyrowy stosuje się w ilości około 1,05 do około 1,1 równoważnika molowego, wtedy korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl, reakcję prowadzi się w temperaturze -15 do +5°C, a X1 'X2 oznaczają atom F.
Reakcję diolu (2.0) z bezwodnikiem izobutyrowym i enzymem lipazy korzystnie prowadzi się w obojętnej atmosferze, takiej jak azot. Także, korzystnym jest aby prowadzić reakcję w warunkach bezwodnych.
W związkach o wzorach 1.0 i 2.0 każdy podstawnik X1 i X2 niezależnie korzystnie oznacza atom F.
Diol o wzorze 2.0 może być wytwarzany według metod opisanych w opisie patentowym US-5,403,937, udzielonym 4 kwietnia 1995, i publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO/94/25452, opublikowanej 10 listopada, 1994; ujawnienia z obu tych dokumentów są włączone do niniejszego zgłoszenia jako odnośniki literaturowe.
Bezwodnik izobutylowy (dalej określany jako „bezwodnik”) stosuje się w skutecznej ilości tj. ilości, która skutecznie zapewnia tworzenie chiralnego hydroksymonoestru o wzorze 1.0, przy czym unika się tworzenia diestru. Jeśli stosuje się niewystarczającą ilość bezwodnika, to pożądany enancjomeryczny nadmiar (dalej określony jako „e.e.”) nie jest otrzymywany. Jeśli stosowany jest niezużywany nadmiar bezwodnika, to tworzy się większa ilość diestru.
Ogólnie, jeśli stosuje się co najmniej jeden równoważnik molowy, który dalej jest określany jako (Meq), bezwodnika to korzystnym jest około 1 do około 1.1 Meq, a jeszcze bardziej korzystne jest około 1.05 do około 1.1 Meq, a najbardziej korzystne jest około 1.1 Meq.
Nadmiar bezwodnika (tj. ilość większa niż 1.1 Meq) może być stosowany pod warunkiem, że do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiedni środek gaszący reakcję, tak szybko jak osiągnie się pożądany nadmiar ilości stechiometrycznej. Środek gaszący zatrzymuje reakcję, gdyż reaguje z pozostałą ilością bezwodnika. Tak więc, bezwodnik można stosować w ilości około 1 Meq do około 3 Meq pod warunkiem, że gdy stosuje się większe ilości niż 1.1 Meq, to do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiedni reagent gaszący reakcję, gdy tylko osiągnie się pożądany nadmiar stechiometryczny tj. jak tylko nadmiar stechiometryczny wyniesie około 97 do około 100%. Dodaje się reagent gaszący w wystarczającej ilości tak, aby reagował (tj. pochłaniał) pozostały bezwodnik do zatrzymania reakcji. Odpowiednie reagenty gaszące reakcję obejmują, ale w sposób nie ograniczający wodę i alkohole (np. C1-C3 alkanol, tak jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol).
Stosowany enzym lipazy jest taki, że może katalizować estryfikację symetrycznego prochiralnego diolu (np. o wzorze 2.0) tak, że tworzy się z wysokim stechiometrycznym nadmiarem pojedynczy chiralny hydroksyester (np. o wzorze 1.0). Korzystny preparat enzymatyczny do wytworzenia S-monoestru jest handlowo dostępny pod znakiem towarowym NOVO SP435 (Candida antartica, Novozym 435 z firmy Novo Nordisk). Fachowiec wie, że jest to immobilizowana postać Candida antartica. Ten enzym określa się jako hydrolazę triacyloglycerolu (E.C. nr 3.1.1.3) a jednocześnie działa on jako skuteczna karboksyloesteraza.
Enzym stosuje się w skutecznej katalitycznie ilości tj. ilości, która skutecznie katalizuje przy racjonalnej szybkości reakcji, esteryfikację diolu o wzorze 2.0 do hydroksyestru o wzorze 1.0. Każdy przeciętny fachowiec w tej dziedzinie uzna, że enzym można stosować w ilości około 1 do około 100% wag. (w stosunku do wsadu diolu 2.0). Ogólnie, enzym stosuje się w ilości około 1 do około 25% wagowych, korzystnie około 1 do około 10% wagowych, a bardziej korzystnie około 3 do około 7% wagowych, a najbardziej korzystnie około 5% wagowych.
Odpowiednie rozpuszczalniki organiczne obejmują, ale w sposób nie ograniczający, THF (tetrahydrofuran), octan etylu, acetonitryl, toluen i chlorek metylenu. Korzystnie stosuje się acetonitryl. Każdy przeciętny znawca tej dziedziny uzna, że rozpuszczalnik stosuje się w ilości, która skutecznie rozpuszcza reagenty i umożliwia przebieg reakcji z racjonalną szybkością.
185 775
Na przykład, rozpuszczalnik taki jak acetonitryl może być stosowany w ilości co najmniej około 5-krotnej objętości (tj. objętości, która jest nadmiarem co najmniej 5-krotnym (5 x) ilości diolu o wzorze 2.0), a korzystniej około 5 wagowych objętości.
Acetonitryl może zawierać resztkową wodę (np. około 0,03 do około 0,05%), która może reagować z bezwodnikiem. Stosowana ilość bezwodnika uwzględnia wodę, która może być obecna w acetonitrylu. Na przykład, użycie 1.1 Mq bezwodnika uwzględnia reakcję około 0.05 Meq bezwodnika z resztkową wodą w acetonitrylu i reakcję około 1.05 Meq bezwodnika z diolem o wzorze 2.0.
Reakcję prowadzi się w dostatecznie niskiej temperaturze aby zredukować tworzenie nie chcianych półproduktów, ale nie tak niskiej, aby nieracjonalnie przedłużyć czas reakcji. Odpowiednia temperatura wynosi od około -15 do około +5°C, a korzystnie od około -15 do około 0°C.
Jeśli jest to pożądane, hydroksyester 1.0 może być izolowany technikami dobrze znanymi fachowcom. Na przykład, wydzielanie można prowadzić stosując wodny roztwór wodorowęglanu i wodę, a potem zastąpienie rozpuszczalnika, w próżni, heptanem.
Poniższe przykłady są przeznaczone do ilustracji zastrzeganego wynalazku i nie powinny być traktowane jako ograniczające ujawnienie lub zastrzegany wynalazek.
Przykład 1
(2.1)
W atmosferze azotu, rozpuszczano diol o wzorze 2.1 (80 g) w 400 ml (5 objętości) suchego acetonitrylu. Do tego roztworu dodano 58,9 g wodorowęglanu sodu i 4,0 g Novozymu SP 435 i mieszaninę schłodzono do temperatury pomiędzy -10 a -15°C. Gdy mieszanina była zimna, do mieszanego roztworu, utrzymując temperaturę, dodano 62,88 g czystego 97% bezwodnika izobutyrowego. Po izotermicznym mieszaniu, które trwało około 20 godzin, otrzymano pożądany procent e.e. z ilością diestru około 4%. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit a placek filtracyjny przemywano dwoma porcjami 25 ml acetonitrylu. Roztwór rozcieńczano 800 ml (10 objętości) eterem metylo-t-butylowym a następnie przemywano trzema kolejnymi 600 ml porcjami wodnego 5% wodorowęglanu i dwoma kolejnymi 600 ml porcjami dejonizowanej wody, aż końcowe pH wynosiło pomiędzy 6,5 a 7. Roztwór zatężano w próżni, potem zastępowano rozpuszczalnik heptanem w próżni, otrzymując zawiesinę białej substancji stałej wheptanie. Objętość dopełniano do 750 ml (9 objętości) heptanem. Tę mieszaninę ogrzewano do 50°C-60°C otrzymując roztwór.
Otrzymano gęstą zawiesinę przez powolne schłodzenie do temperatury otoczenia, po czym schłodzono na łaźni lód/aceton do -12°C. Po mieszaniu przez 30 minut, izolowano produkt przez filtrowanie pod próżnią i przemywano 80 ml (1 objętość) heptanu 0-10°C.
Po suszeniu próżniowym w temperaturze otoczenia otrzymano hydroksyester 1.1, 95,3 g (91% teoretycznej wydajności) w postaci białych kryształów igłowych, o czystości 99% a skorygowany % e.e. wynosił 99,4%. Skorygowany % e.e. liczony jest następująco (% Sester - % R-ester)/(% S-ester + % R-ester + diol 2.1). Dodatkowe 5 g hydroksyestru 1.1 (5% teoretycznie, skorygowany % e.e. = 97,9%) zostało wyizolowane z macierzystego roztworu
185 775 przez zatężanie i filtrację. 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.53-7.47 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.17-4.13 (dd, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.87-3.84 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 3H), 2.19-2.12 (dd, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
Przykład 2
(2.1)
W atmosferze azotu, rozpuszczano 8 kg diolu (2.1), w 40 litrach (5 x) acetonitrylu. Powstała mieszanina wykazywała zawartość 0,9% wody, według analizy Karl Fischer'a. To odpowiada 8% molowym wody. Załadowano 5,6 kg wodorowęglanu sodu o czystości USP i roztwór schłodzono do około -10°C. Do schłodzonego roztworu dodawano 400 gramów Novozymu SP 435. Dodano 5,92 kg (1,1 równoważników), bezwodnika izobutyrowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze około -10°C. Po 16 godzinach enzymatycznej acylacji otrzymano mieszaninę, która miała % e.e. wynoszący 98,3% i zawierała 4% diestru i 0,6% diolu (2.1).
Przeprowadzono analizę HPLC, stosując kolumnę Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5% etanol w heptanie jako rozpuszczalnik, szybkość przepływu 1 ml na minutę, i detektor nastawiony na długość fali 215 nm, otrzymano następujące wyniki dla próbki pobranej po 16 godzinach: 0,4% substancji wyjściowej; 3,9% diestru; 94,8% S-estru i 0,8% R-estru.
Przykład 3
Przykład porównawczy
(2-1)
W atmosferze azotu, rozpuszczono 33 kg diolu (2.1) w 165 litrach acetonitrylu. Do roztworu dodawano Novozym SP 435, w ilości 1,65 kg, i mieszaninę reakcyjną chłodzono do temperatury pomiędzy około 0° do około 5°C. Do mieszanego roztworu dodawano octan winylu w ilości 19,8 kg po 4,5 godzinach, enzym usuwano z mieszaniny reakcyjnej przez filtrację na filtrze ze spieku szklanego.
185 775
Reakcję monitorowano za pomocą HPLC, stosując kolumnę Chiralpak AS (4,6 mm x 250 mm), 5% etanol w heptanie jako rozpuszczalnik, szybkość przepływu 1 ml na minutę, i detektor nastawiony na długość fali 215 nm. Po 4,5 godzinach, HPLC pokazała następujące wyniki: 0,4% substancji wyjściowej; 31,0% diestru; 68,0% S-estru, 0,5% R-estru; a% e.e. wynosiło 98,4.
Mimo tego, że niniejszy wynalazek został opisany łącznie z konkretnymi postaciami jego wykonania to, wiele ich alternatyw, modyfikacji i kombinacji jest oczywistych dla fachowca w tej dziedzinie techniki. Wszystkie takie alternatywy, modyfikacje i kombinacje w zamierzeniu swoim mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru o wzorze(1.0)1 7 w którym X i X są niezależnie wybrane spośród atomów F i Cl, przez estryfikowanie diolu(2-0) za pomocą środka acylującego, znamienny tym, że sposób jest prowadzony ze skuteczną ilością bezwodnika izobutyrowego i katalitycznie skuteczną ilością enzymu lipazy, który katalizuje estryfikację symetrycznego prochiralnego diolu tak że tworzy się w enancjomerycznym nadmiarze pojedynczy chiralny hydroksyester, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, korzystnie THF, octanie etylu, acetonitrylu, toluenie i chlorku metylenu, przy czym reakcję prowadzi się w niskiej temperaturze.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczająatom F.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że bezwodnik izobutyrowy stosuje się w ilości około 1,05 do około 1,1 równoważnika molowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowany enzym stanowi Candida antarctica, NOVO SP435.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się enzym w ilości około 3 do około 5% wagowych w stosunku do ilości diolu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około +5°C.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około 0°C.185 775
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako enzym stosuje się enzym Candida antarctica, NOVO SP435, a reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około +5°C.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się enzym w ilości około 3 do około 7% wagowych w stosunku do ilości diolu a bezwodnik izobutyrowy stosuje się w ilości około 1,05 do około 1,1 równoważnika molowego.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się enzym w ilości około 5% wagowych w stosunku do ilości diolu.
- 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze około -15 do około +5°C.
- 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczająatom F.
- 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczająatom F.
- 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczająatom F.
- 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że X1 i X2 oznaczająatom F.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru będącego związkiem przejściowym do syntezy ważnych środków przeciwgrzybiczych.Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki US-5403937, udzielony 4 kwietnia 1995 i publikacja zgłoszenia międzynarodowego WO/94/25452, opublikowana 10 listopada 1994, ujawniają sposób wytwarzania związków przejściowych do syntezy środków przeciwgrzybiczych. Ujawniono związki o wzorze:które mogąbyć traktowane łagodnym środkiem acylującym, korzystnie estrem o wzorze R'-C(O)-OR3 (w którym R1 oznacza Ci-Cóalkil, aryl lub -(CH2)nCO2H gdzie n oznacza 1, 2, 3 lub 4, aR3 oznacza trifluoroetyl, Ci-Cealkil lub C2-Cóalkenyl), bardziej korzystnie octan winylu, w obecności enzymu, najkorzystniej Novo SP435, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub CH3CN, w temperaturze 0°-35°C, korzystnie około 25°C, tworząc chiralny hydroksyester o wzorze:w którym X1 i X2 niezależnie oznaczająatom F lub Cl.185 775Ze względu na potrzebę otrzymywania chiralnych hydroksyestrów z dużym stechiometrycznym nadmiarem, istnieje zapotrzebowanie na ulepszenie znanego w stanie techniki sposobu otrzymywania takich estrów. Wynalazek opisany poniżej przedstawia właśnie taki sposób.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznych chiralnych hydroksyestrów o wzorze 1.0 na drodze stereoselektywnej acylacji diolu o wzorze 2.0 z bezwodnika izobutyrowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57533495A | 1995-12-20 | 1995-12-20 | |
| PCT/US1996/019423 WO1997022710A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327456A1 PL327456A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL185775B1 true PL185775B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=24299896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327456A PL185775B1 (pl) | 1995-12-20 | 1996-12-18 | Sposób wytwarzania krystalicznego chiralnego hydroksyestru |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0868525B1 (pl) |
| JP (4) | JP2000501946A (pl) |
| KR (1) | KR100456181B1 (pl) |
| CN (1) | CN1090240C (pl) |
| AT (1) | ATE232906T1 (pl) |
| AU (1) | AU716642B2 (pl) |
| BR (1) | BR9612082A (pl) |
| CA (1) | CA2240408C (pl) |
| CZ (1) | CZ292649B6 (pl) |
| DE (1) | DE69626308T2 (pl) |
| DK (1) | DK0868525T3 (pl) |
| ES (1) | ES2187684T3 (pl) |
| HK (1) | HK1010563A1 (pl) |
| HU (1) | HU225765B1 (pl) |
| IL (2) | IL125005A0 (pl) |
| MX (1) | MX9804958A (pl) |
| NO (1) | NO320154B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ325566A (pl) |
| PL (1) | PL185775B1 (pl) |
| SK (1) | SK284149B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997022710A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6995001B2 (en) | 2002-10-03 | 2006-02-07 | Wyeth Holdings Corporation | Processing for preparing monoprotected diols from symmetric diols |
| EP2571847B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-09-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral hydrazides |
| WO2011144657A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and posaconazole intermediates |
| RU2580318C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| CN102906087B (zh) | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
| CN103635465A (zh) | 2011-06-16 | 2014-03-12 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| EP2789610A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-15 | Sandoz Ag | Purification of Posaconazole Intermediates |
| CN108727196A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-02 | 安徽华星化工有限公司 | 一种生产2-甲基-4-氯苯氧乙酸的酯类的方法 |
| CN115448912B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-09-12 | 四川澄华生物科技有限公司 | 泊沙康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3978193A (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-29 | Cognis, Inc. | Process of preparing enriched enantiomers of glycerol carbonate and derivatives thereof for synthesis of beta -blockers |
| US5403937A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-04 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| US5442093A (en) * | 1994-05-09 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
-
1996
- 1996-12-18 AU AU14101/97A patent/AU716642B2/en not_active Ceased
- 1996-12-18 HU HU9902113A patent/HU225765B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 ES ES96944241T patent/ES2187684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 EP EP96944241A patent/EP0868525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 BR BR9612082A patent/BR9612082A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 PL PL96327456A patent/PL185775B1/pl unknown
- 1996-12-18 IL IL12500596A patent/IL125005A0/xx unknown
- 1996-12-18 DE DE69626308T patent/DE69626308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-18 CA CA002240408A patent/CA2240408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-18 NZ NZ325566A patent/NZ325566A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 WO PCT/US1996/019423 patent/WO1997022710A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-18 DK DK96944241T patent/DK0868525T3/da active
- 1996-12-18 AT AT96944241T patent/ATE232906T1/de active
- 1996-12-18 KR KR10-1998-0704645A patent/KR100456181B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 SK SK864-98A patent/SK284149B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CZ CZ19981916A patent/CZ292649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 JP JP9522850A patent/JP2000501946A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-18 CN CN96199938A patent/CN1090240C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-18 IL IL125005A patent/IL125005A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 MX MX9804958A patent/MX9804958A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 NO NO19982880A patent/NO320154B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111788A patent/HK1010563A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-18 JP JP2006223570A patent/JP2007020573A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-05-29 JP JP2008141693A patent/JP4906785B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-20 JP JP2011094504A patent/JP2011139715A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4906785B2 (ja) | 抗真菌剤の合成用の中間体を調製する方法 | |
| Wallace et al. | Resolution of a chiral ester by lipase-catalyzed transesterification with polyethylene glycol in organic media | |
| Hoff et al. | Lipase-catalyzed resolution of esters of 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid: effects of the alkoxy group and solvent on the enantiomeric ratio | |
| US4745066A (en) | Method for producing optically active glycol derivatives | |
| EP0274277B1 (en) | A process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic oxazolidinonic derivatives | |
| US5443971A (en) | Pyranones | |
| US5756830A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents | |
| AU670088B2 (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| US4863859A (en) | Process for preparing optically active glycerol derivatives | |
| US5731464A (en) | Process for preparation of indenol | |
| IT9021404A1 (it) | Processo enzimatico per la separazione degli isomeri ottici di 1, 2-dioli racemi | |
| US5342780A (en) | Methods of enzymatically separating stereoisomers of a racemic mixture of a reactive ester | |
| IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
| WO1994013828A1 (en) | Chiral arylpropionates and their use | |
| WO1999045134A1 (en) | OPTICAL RESOLUTION OF α-ALKYL-β-THIOLACTONES USING HYDROLYTIC ENZYME | |
| EP0491548A2 (en) | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists | |
| JPH09322787A (ja) | ３位にチオ置換基を有する（ｓ）−グルタル酸モノエステル誘導体の製造方法 | |
| EP0490407A2 (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of tosyloxy-alkanols | |
| JPH06239830A (ja) | 光学活性ジオ−ル類、その中間体およびそれぞれの製造方法 |