JPH1057095A - ３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割 - Google Patents
３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 多数の反応工程を必要とせず、かつ不安定な
β−ケト酸中間体を介しない、光学活性のカルバサイク
リン類縁体の製造方法を提供すること。 【解決手段】 【化１】 式（＋）−Ｉの化合物を製造するに当たり、式（±）−
ＩＩのラセミ体の３α−アシロキシ−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン誘導体に、酵素的または微生物
学的に立体特異性のアシレート加水分解を施し、不鹸化
のエナンチオマー（＋）−ＩＩを鹸化せるビシクロ
［３，３，０］オクタノール誘導体（−）−Ｉと分離
し、かつ引続き化学的なアシレート加水分解を施す方
法。
β−ケト酸中間体を介しない、光学活性のカルバサイク
リン類縁体の製造方法を提供すること。 【解決手段】 【化１】 式（＋）−Ｉの化合物を製造するに当たり、式（±）−
ＩＩのラセミ体の３α−アシロキシ−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン誘導体に、酵素的または微生物
学的に立体特異性のアシレート加水分解を施し、不鹸化
のエナンチオマー（＋）−ＩＩを鹸化せるビシクロ
［３，３，０］オクタノール誘導体（−）−Ｉと分離
し、かつ引続き化学的なアシレート加水分解を施す方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ体の３−ア
シロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン
−２−カルボン酸エステルを、酵素または微生物を使用
し光学的に活性な３−アルコールに立体特異性アシレー
ト加水分解する方法に関する。
シロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン
−２−カルボン酸エステルを、酵素または微生物を使用
し光学的に活性な３−アルコールに立体特異性アシレー
ト加水分解する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性の６ａ−カルバ−プロスタサイ
クリンおよび殊にこれより誘導された若干の化合物は、
天然のプロスタサイクリン（ＰＧＩ2）の安定な類縁体
として大きい治療効果を有する［Ｒ.Ｃ. ニコルソン
（Nikolson）、Ｎ.Ｈ. タウン（Town）、Ｈ. フォル
ブリュツゲン（Vorbrueggen）：プロスタサイクリン−
アナログス（Prostacyclin-Analogs）、メデイカル・リ
サーチ・レビュース（Medical Research Reviews）第５
巻、第１号、１〜５３頁（１９８５年）］。この新たな
展望に示された合成は長時間かかり、かつ部分的にラセ
ミ体のカルバサイクリンを生じるにすぎない。殊に費用
のかかるのは、カルバサイクリンが天然のＰＧＩ2に相
応する絶対配置で生じる合成である。このことは、容易
に入手可能な適当な出発物質がアキラル（achiral）で
ありかつ光学活性が差当り合成進行中にそれに適当な中
間工程中へ導入される必要があることによる。
クリンおよび殊にこれより誘導された若干の化合物は、
天然のプロスタサイクリン（ＰＧＩ2）の安定な類縁体
として大きい治療効果を有する［Ｒ.Ｃ. ニコルソン
（Nikolson）、Ｎ.Ｈ. タウン（Town）、Ｈ. フォル
ブリュツゲン（Vorbrueggen）：プロスタサイクリン−
アナログス（Prostacyclin-Analogs）、メデイカル・リ
サーチ・レビュース（Medical Research Reviews）第５
巻、第１号、１〜５３頁（１９８５年）］。この新たな
展望に示された合成は長時間かかり、かつ部分的にラセ
ミ体のカルバサイクリンを生じるにすぎない。殊に費用
のかかるのは、カルバサイクリンが天然のＰＧＩ2に相
応する絶対配置で生じる合成である。このことは、容易
に入手可能な適当な出発物質がアキラル（achiral）で
ありかつ光学活性が差当り合成進行中にそれに適当な中
間工程中へ導入される必要があることによる。
【０００３】すでに多数の合成が、光学活性な７α−ヒ
ドロキシ−６β−ヒドロキシメチル−２−オキサ−ビシ
クロ［３，３，０］オクタン−３−オン誘導体から出発
する。実際にそれにより、光学活性導入の難点が解決さ
れる。しかしながら、さらに引続く多工程の合成列が、
２−オキサ官能基をメチレン基により置換し、差当りカ
ルバサイクリン類縁体にそれぞれ代表的なα−およびω
連鎖の組込みに適当である３α−ヒドロキシ−２β−ヒ
ドロキシメチル−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７
−オンの誘導体を得るために実施されなければならな
い。
ドロキシ−６β−ヒドロキシメチル−２−オキサ−ビシ
クロ［３，３，０］オクタン−３−オン誘導体から出発
する。実際にそれにより、光学活性導入の難点が解決さ
れる。しかしながら、さらに引続く多工程の合成列が、
２−オキサ官能基をメチレン基により置換し、差当りカ
ルバサイクリン類縁体にそれぞれ代表的なα−およびω
連鎖の組込みに適当である３α−ヒドロキシ−２β−ヒ
ドロキシメチル−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７
−オンの誘導体を得るために実施されなければならな
い。
【０００４】最近の刊行物には、光学活性カルバサイク
リンを合成するためシス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−３，７−ジオン誘導体の使用が記載されている。
小島等（kojima et al.）によりケム・ファーム・ブル
（Chem.Pharm. Bull.）第３３巻、２６８８頁（１９８
５年）に記載された方法は、ラセミ体７，７−エチレン
ジオキシ−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２−カルボン酸のジアステレオマー
塩の分離を包含する。
リンを合成するためシス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−３，７−ジオン誘導体の使用が記載されている。
小島等（kojima et al.）によりケム・ファーム・ブル
（Chem.Pharm. Bull.）第３３巻、２６８８頁（１９８
５年）に記載された方法は、ラセミ体７，７−エチレン
ジオキシ−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２−カルボン酸のジアステレオマー
塩の分離を包含する。
【０００５】さらにまたこの方法は、３−オキソグルタ
ルエステルから出発しカルバサイクリン類縁体の出発物
質を得るため、７つの反応工程を必要とする。さらに、
不安定なβ−ケト酸中間工程を通る。
ルエステルから出発しカルバサイクリン類縁体の出発物
質を得るため、７つの反応工程を必要とする。さらに、
不安定なβ−ケト酸中間工程を通る。
【０００６】さらに、前記せるような光学活性のカルバ
サイクリン類縁体の製造には、簡単な製造を許容する合
成法が知られていない。
サイクリン類縁体の製造には、簡単な製造を許容する合
成法が知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は上記の先行技術の欠点を回避しつつ、式（＋）−Ｉ：
は上記の先行技術の欠点を回避しつつ、式（＋）−Ｉ：
【０００８】
【化３】
【０００９】［式中、Ｒ1およびＲ2が一緒になって酸素
原子または、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝
鎖状アルキレンとしてのＸを有する２結合性の基：−Ｏ
−Ｘ−Ｏ−を表わし、またはＲ1およびＲ2のそれぞれ
が、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝鎖状アル
キルとしてのＲ5を有する基：ＯＲ5を表わし、かつＲ3
が、水素原子、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分
枝鎖状アルキル、Ｃ原子数３〜６を有するシクロアルキ
ル、フェニルまたはＣ原子数７〜１０を有するアルアル
キルとしてのＺを有する基：ＣＯＯＺを表わし、または
Ｒ3が、１〜４の価のｎおよび、Ｃ原子数１〜７を有す
る直鎖−または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子数３〜６を有
するシクロアルキル、フェニルまたはＣ原子数７〜１０
を有するアルアルキルとしてのＲ4を有する基：−（Ｃ
Ｈ2）n−Ｏ−ＣＯＲ4を表わす］の光学活性の（＋）−
ビシクロ［３，３，０］オクタノール誘導体を製造する
のに適当した方法を開発することであった。
原子または、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝
鎖状アルキレンとしてのＸを有する２結合性の基：−Ｏ
−Ｘ−Ｏ−を表わし、またはＲ1およびＲ2のそれぞれ
が、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝鎖状アル
キルとしてのＲ5を有する基：ＯＲ5を表わし、かつＲ3
が、水素原子、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分
枝鎖状アルキル、Ｃ原子数３〜６を有するシクロアルキ
ル、フェニルまたはＣ原子数７〜１０を有するアルアル
キルとしてのＺを有する基：ＣＯＯＺを表わし、または
Ｒ3が、１〜４の価のｎおよび、Ｃ原子数１〜７を有す
る直鎖−または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子数３〜６を有
するシクロアルキル、フェニルまたはＣ原子数７〜１０
を有するアルアルキルとしてのＲ4を有する基：−（Ｃ
Ｈ2）n−Ｏ−ＣＯＲ4を表わす］の光学活性の（＋）−
ビシクロ［３，３，０］オクタノール誘導体を製造する
のに適当した方法を開発することであった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、式（±）
−ＩＩ：
−ＩＩ：
【００１１】
【化４】
【００１２】［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述の
ものを表わす］のラセミ体の３α−アシロキシ−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体に、酵素的また
は微生物学的に立体特異性のアシレート加水分解を施
し、かつ不鹸化のエナンチオマー（＋）−ＩＩを鹸化せ
るビシクロ［３，３，０］オクタノール誘導体（−）−
Ｉと分離し、かつ引続き化学的なアシレート加水分解を
施すことを特徴とする方法により解決される。
ものを表わす］のラセミ体の３α−アシロキシ−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体に、酵素的また
は微生物学的に立体特異性のアシレート加水分解を施
し、かつ不鹸化のエナンチオマー（＋）−ＩＩを鹸化せ
るビシクロ［３，３，０］オクタノール誘導体（−）−
Ｉと分離し、かつ引続き化学的なアシレート加水分解を
施すことを特徴とする方法により解決される。
【００１３】従って、ＸがＣ原子数１〜７を有する直鎖
または分枝鎖状アルキレン基を表わす場合、以下の基が
挙げられる：−（ＣＨ2）n−、但しｎ＝１−７（メチレ
ン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−
およびヘプタメチレン）、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)−、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2、
−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3)
2−ＣＨ2−、−ＣＨ−（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）2
−、−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2
−、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ
2Ｈ5)2−ＣＨ2−等。
または分枝鎖状アルキレン基を表わす場合、以下の基が
挙げられる：−（ＣＨ2）n−、但しｎ＝１−７（メチレ
ン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−
およびヘプタメチレン）、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)−、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ
2−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2、
−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3)
2−ＣＨ2−、−ＣＨ−（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）2
−、−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5）−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)2
−、−ＣＨ2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｃ
2Ｈ5)2−ＣＨ2−等。
【００１４】Ｃ原子数１〜７を有する直鎖または分枝鎖
状アルキル基としてのＺ、Ｒ4およびＲ5は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、第２ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチルを表わ
す。
状アルキル基としてのＺ、Ｒ4およびＲ5は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、第２ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチルを表わ
す。
【００１５】Ｃ原子数７〜１０を有するアルアルキル基
としてのＺないしはＲ4は以下の基を包含する：
としてのＺないしはＲ4は以下の基を包含する：
【００１６】
【化５】
【００１７】Ｃ原子数３〜６を有するシクロアルキル基
としてのＺないしはＲ4は以下の基を包含する：シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル。
としてのＺないしはＲ4は以下の基を包含する：シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル。
【００１８】酵素として、本発明による方法にとくに適
当なのが、アルカリゲネス（Alcaligenes）からのリパ
ーゼ−ＰＬ、［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］ カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)から
のリパーゼ−Ｍｙ［名糖産業社］ リゾプス属（Rhizopus)からのリパーゼ“サイケン”(Sa
iken)［長瀬社（Fa. Nagase)］ リパーゼ“スクレロチニア”(Sclerotinia)［長瀬社］ 牛膵臓からのα−キモトリプシン（α−Chymotrypsin)
［ケミカル・ダイナミックス・コーポレーション社（F
a. Chemical Dynamics Corporation)］ アルカラーゼＴ［ノボ・インダストリアズ社（Fa.Novo
Industrias）］ 豚肝臓からのエステラーゼ［ベーリンガー・マンハイム
社（Fa. Boehringer Mannheim)］ 豚膵臓からのリパーゼ［ケミカル・ダイナミックス・コ
ーポレーション社］ バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis)からのスブ
チリシン（subtilisin)［ベーリンガー・マンハイム
社］であり、その場合これら酵素が、溶解、懸濁される
かまたは、例えばＢｒＣＮ活性化セファロースまたはオ
キシランアクリル粒状物に定着された形で、もしくは任
意の他の定着された形で使用されることができる。
当なのが、アルカリゲネス（Alcaligenes）からのリパ
ーゼ−ＰＬ、［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］ カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)から
のリパーゼ−Ｍｙ［名糖産業社］ リゾプス属（Rhizopus)からのリパーゼ“サイケン”(Sa
iken)［長瀬社（Fa. Nagase)］ リパーゼ“スクレロチニア”(Sclerotinia)［長瀬社］ 牛膵臓からのα−キモトリプシン（α−Chymotrypsin)
［ケミカル・ダイナミックス・コーポレーション社（F
a. Chemical Dynamics Corporation)］ アルカラーゼＴ［ノボ・インダストリアズ社（Fa.Novo
Industrias）］ 豚肝臓からのエステラーゼ［ベーリンガー・マンハイム
社（Fa. Boehringer Mannheim)］ 豚膵臓からのリパーゼ［ケミカル・ダイナミックス・コ
ーポレーション社］ バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis)からのスブ
チリシン（subtilisin)［ベーリンガー・マンハイム
社］であり、その場合これら酵素が、溶解、懸濁される
かまたは、例えばＢｒＣＮ活性化セファロースまたはオ
キシランアクリル粒状物に定着された形で、もしくは任
意の他の定着された形で使用されることができる。
【００１９】微生物として、本発明による方法にとくに
適当なのが、 アルカリゲネス・マルシャリ（Alcaligenes marshalli
i）ATCC ２１０３０ ムコール・ロウキシ（Mucor rouxii) ATCC ８０９７；
ＤＳＭ３８９７ コリネバクテリウム・エクイ（Corynebacterium equi)
ATCC ２１１０７ トリコデルマ・コニンギ（Trichoderma koningi) CBS
８５０６８ サルシナ・ルテア（Sarcina lutea) ATCC ９３４１ ペニシリウム・シトリヌム（Penicillium citrinum) AT
CC ８５０６ フラボノバクテリウム・ルテセンス（Flavonobacterium
lutescens) IFO ３０８５ アルカリゲネス・パラドクスス（Alcaligenes Paradoxu
s）ATCC １７７１３ である。
適当なのが、 アルカリゲネス・マルシャリ（Alcaligenes marshalli
i）ATCC ２１０３０ ムコール・ロウキシ（Mucor rouxii) ATCC ８０９７；
ＤＳＭ３８９７ コリネバクテリウム・エクイ（Corynebacterium equi)
ATCC ２１１０７ トリコデルマ・コニンギ（Trichoderma koningi) CBS
８５０６８ サルシナ・ルテア（Sarcina lutea) ATCC ９３４１ ペニシリウム・シトリヌム（Penicillium citrinum) AT
CC ８５０６ フラボノバクテリウム・ルテセンス（Flavonobacterium
lutescens) IFO ３０８５ アルカリゲネス・パラドクスス（Alcaligenes Paradoxu
s）ATCC １７７１３ である。
【００２０】しかしまた、微生物から単離された酵素が
溶解せるかまたは定着された形で使用されてもよい。
溶解せるかまたは定着された形で使用されてもよい。
【００２１】本発明による方法により製造可能な式
（＋）−Ｉの光学活性ビシクロオクタン誘導体は、薬理
学的に有効なプロスタサイクリン誘導体を合成するのに
有用な中間生成物である。立体特異性加水分解性の多数
の酵素が、式：（±）−ＩＩのラセミ体３α−アシロキ
シ−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体を、
その絶対配置が天然のプロスタサイクリンＰＧＩ2に相
応する式：（＋）−Ｉの光学活性アルコールに鹸化す
る。このことは、分光および光学的特性を、光学活性カ
ルバサイクリン類縁体合成の中間工程から常法により製
造されることのできる比較物質と比較することにより明
白である。こうして得られた生成物は、不鹸化の“擬性
の”エナンチオマー（−）−Ｉを分離した後、直接に、
天然のプロスタサイクリンＰＧＩ2に相応する類縁体の
合成に使用されることができる。
（＋）−Ｉの光学活性ビシクロオクタン誘導体は、薬理
学的に有効なプロスタサイクリン誘導体を合成するのに
有用な中間生成物である。立体特異性加水分解性の多数
の酵素が、式：（±）−ＩＩのラセミ体３α−アシロキ
シ−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体を、
その絶対配置が天然のプロスタサイクリンＰＧＩ2に相
応する式：（＋）−Ｉの光学活性アルコールに鹸化す
る。このことは、分光および光学的特性を、光学活性カ
ルバサイクリン類縁体合成の中間工程から常法により製
造されることのできる比較物質と比較することにより明
白である。こうして得られた生成物は、不鹸化の“擬性
の”エナンチオマー（−）−Ｉを分離した後、直接に、
天然のプロスタサイクリンＰＧＩ2に相応する類縁体の
合成に使用されることができる。
【００２２】しかしながら、例えばα−キモトリプシン
またはアルカラーゼＴのような微生物および酵素も挙げ
られ、これらはラセミ化合物（±）−ＩＩの２つの成分
のうち、“擬性の”非天然形立体配置のエナンチオマー
を（−）−Ｉに鹸化する。この場合、残存せる不鹸化の
エナンチオマー（＋）−ＩＩがＰＧＩ2類縁体であるカ
ルバサイクリンの合成に使用される。
またはアルカラーゼＴのような微生物および酵素も挙げ
られ、これらはラセミ化合物（±）−ＩＩの２つの成分
のうち、“擬性の”非天然形立体配置のエナンチオマー
を（−）−Ｉに鹸化する。この場合、残存せる不鹸化の
エナンチオマー（＋）−ＩＩがＰＧＩ2類縁体であるカ
ルバサイクリンの合成に使用される。
【００２３】他の場合、本発明による方法は、一般に酵
素による反応ないしは微生物による変換で適用されかつ
実施例から明白である一般に公知の操作条件により作業
する。酵素または微生物による変換の経過が、連続的に
採取されるサンプルを分析することにより追跡される。
分析法として、ＨＬＰＣまたは薄層クロマトグラフ高速
分析［メルク社／ダルムシュタット在（Fa. Merck／Dar
mstadt)のシリカゲル板、エーテルによる展開、硫酸／
エタノールによる着色］が適当である。
素による反応ないしは微生物による変換で適用されかつ
実施例から明白である一般に公知の操作条件により作業
する。酵素または微生物による変換の経過が、連続的に
採取されるサンプルを分析することにより追跡される。
分析法として、ＨＬＰＣまたは薄層クロマトグラフ高速
分析［メルク社／ダルムシュタット在（Fa. Merck／Dar
mstadt)のシリカゲル板、エーテルによる展開、硫酸／
エタノールによる着色］が適当である。
【００２４】使用せるラセミ基質の５０％が反応した際
に、反応を中止しかつバッチを処理する。
に、反応を中止しかつバッチを処理する。
【００２５】殊に、本発明による酵素または微生物によ
る立体特異性アシレート鹸化が、以下のラセミ体プロス
タサイクリン中間工程のアシレート鹸化に適当である：
る立体特異性アシレート鹸化が、以下のラセミ体プロス
タサイクリン中間工程のアシレート鹸化に適当である：
【００２６】
【化６】
【００２７】本発明による方法により製造された式：
（＋）−Ｉの光学活性３α−ヒドロキシ化合物から、薬
学的に有効なプロスタサイクリンが製造されることがで
きる。例えば、（＋）−Ｉから出発し有効物質であるア
イロプロスト（Iloprost)（欧州特許明細書第１１５９
１号に記載）が得られる。
（＋）−Ｉの光学活性３α−ヒドロキシ化合物から、薬
学的に有効なプロスタサイクリンが製造されることがで
きる。例えば、（＋）−Ｉから出発し有効物質であるア
イロプロスト（Iloprost)（欧州特許明細書第１１５９
１号に記載）が得られる。
【００２８】１９８６年１１月１１日に、菌株であるム
コル・ロウキシ（Mucor rouxii)（ＤＳＭ ３８９７）
およびアルカリゲネス・マルシャリ(Alcaligenes marsh
allii）（ＤＳＭ ３９００）がドイツチエン・ザンム
ルング・フオン・ミクロオルガニスメン(Deutschen Sam
mlung von Mikroorganismen）に寄託された。
コル・ロウキシ（Mucor rouxii)（ＤＳＭ ３８９７）
およびアルカリゲネス・マルシャリ(Alcaligenes marsh
allii）（ＤＳＭ ３９００）がドイツチエン・ザンム
ルング・フオン・ミクロオルガニスメン(Deutschen Sam
mlung von Mikroorganismen）に寄託された。
【００２９】出発化合物の製造：例Ａ１ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル ５５〜６０％水素化ナトリウム３８．３４ｇをジメチル
カーボネート６１６ｍｌ中に懸濁し、窒素下に５０℃に
加熱し、かつこのものに、３，３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−７−オン４９．３１ｇのジメチルカーボ
ネート３７０ｍｌ中溶液のわずかな量を添加する。メタ
ノール２ｍｌを添加することにより反応を惹起し、これ
に残りの溶液を添加しかつ合計７．５時間５０℃で撹拌
する。氷浴中で冷却し、過剰量の水素化ナトリウムをメ
タノールで分解し、水を添加しかつ酢酸で中和する。生
成物をジクロルメタンで抽出し、真空中で濃縮し、かつ
生成物をヘキサンで結晶化する。融点７２℃の生成物５
３２．４４ｇが得られる。
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル ５５〜６０％水素化ナトリウム３８．３４ｇをジメチル
カーボネート６１６ｍｌ中に懸濁し、窒素下に５０℃に
加熱し、かつこのものに、３，３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−７−オン４９．３１ｇのジメチルカーボ
ネート３７０ｍｌ中溶液のわずかな量を添加する。メタ
ノール２ｍｌを添加することにより反応を惹起し、これ
に残りの溶液を添加しかつ合計７．５時間５０℃で撹拌
する。氷浴中で冷却し、過剰量の水素化ナトリウムをメ
タノールで分解し、水を添加しかつ酢酸で中和する。生
成物をジクロルメタンで抽出し、真空中で濃縮し、かつ
生成物をヘキサンで結晶化する。融点７２℃の生成物５
３２．４４ｇが得られる。
【００３０】例Ａ２ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル 方法Ａ ７，７−（ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−２−カル
ボン酸メチルエステル５２．０ｇを加熱状態でメタノー
ル１０００ｍｌに溶解し、かつ−４０℃に冷却する。そ
の後に、硼水素化ナトリウム２０．９１ｇを装入し、３
０分撹拌し、アセトン１７１ｍｌを徐々に混合し、かつ
引続く１時間後に酢酸で中和する。主量の溶剤を留去し
た後、水およびジクロルメタンを混合し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル 方法Ａ ７，７−（ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−２−カル
ボン酸メチルエステル５２．０ｇを加熱状態でメタノー
ル１０００ｍｌに溶解し、かつ−４０℃に冷却する。そ
の後に、硼水素化ナトリウム２０．９１ｇを装入し、３
０分撹拌し、アセトン１７１ｍｌを徐々に混合し、かつ
引続く１時間後に酢酸で中和する。主量の溶剤を留去し
た後、水およびジクロルメタンを混合し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。
【００３１】残渣をメタノール５５０ｍｌ中にとり、こ
れにナトリウムメチレート９．９４ｇを添加し、かつ１
０５分４０℃に加熱する。氷浴中で冷却し、中和しかつ
前記せるように処理する。得られた粗生成物を、シリカ
ゲルでジクロメタン−エチルアセテート混合物を使用し
クロマトグラフ処理する。所望の化合物４７ｇが得ら
れ、このものはヘキサンで結晶化することができかつ融
点４３℃を有する。
れにナトリウムメチレート９．９４ｇを添加し、かつ１
０５分４０℃に加熱する。氷浴中で冷却し、中和しかつ
前記せるように処理する。得られた粗生成物を、シリカ
ゲルでジクロメタン−エチルアセテート混合物を使用し
クロマトグラフ処理する。所望の化合物４７ｇが得ら
れ、このものはヘキサンで結晶化することができかつ融
点４３℃を有する。
【００３２】方法Ｂ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル５６．６ｇをエチルアセ
テート３００ｍｌに溶解し、かつ二酸化白金５．１ｇを
添加した後、２２℃で常圧下に、水素吸収が終了するま
で水素添加する。触媒と濾別しかつ真空中で濃縮する。
所望の化合物５６．８ｇが得られ、その純度が結晶性エ
ステルを製造するのに十分である。生成物はヘキサンか
ら結晶化することができ、かつ融点４３℃の初結晶体４
４．４ｇが得られる。
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル５６．６ｇをエチルアセ
テート３００ｍｌに溶解し、かつ二酸化白金５．１ｇを
添加した後、２２℃で常圧下に、水素吸収が終了するま
で水素添加する。触媒と濾別しかつ真空中で濃縮する。
所望の化合物５６．８ｇが得られ、その純度が結晶性エ
ステルを製造するのに十分である。生成物はヘキサンか
ら結晶化することができ、かつ融点４３℃の初結晶体４
４．４ｇが得られる。
【００３３】例Ａ３ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル−３−エステ
ル ａ） アセテート（＋）−１ 方法Ｂによる前記実施例で得られた粗生成物１００ｇを
ピリジン５７ｍｌおよび無水酢酸５７ｍｌ中に溶解し、
かつ３時間４０℃に加熱する。冷却した後、氷水を添加
し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を２−ノルマル硫
酸、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、
かつ残渣をヘキサンから結晶化する。融点５４℃の生成
物９７．６ｇが得られる。
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル−３−エステ
ル ａ） アセテート（＋）−１ 方法Ｂによる前記実施例で得られた粗生成物１００ｇを
ピリジン５７ｍｌおよび無水酢酸５７ｍｌ中に溶解し、
かつ３時間４０℃に加熱する。冷却した後、氷水を添加
し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を２−ノルマル硫
酸、炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、
かつ残渣をヘキサンから結晶化する。融点５４℃の生成
物９７．６ｇが得られる。
【００３４】ｂ） ベンゾエート（±）−３ ヒドロキシエステル粗生成物５．０ｇをピリジン１０ｍ
ｌに溶解し、ベンゾイルクロリド２．４７ｍｌを混合
し、かつ４時間２２℃で撹拌する。その後に、徐々に氷
水１００ｍｌに添加し、３０分撹拌しかつ結晶を吸引濾
過する。乾燥しかつメタノールから再結晶することによ
り、融点１０２℃の生成物５．９７ｇが得られる。
ｌに溶解し、ベンゾイルクロリド２．４７ｍｌを混合
し、かつ４時間２２℃で撹拌する。その後に、徐々に氷
水１００ｍｌに添加し、３０分撹拌しかつ結晶を吸引濾
過する。乾燥しかつメタノールから再結晶することによ
り、融点１０２℃の生成物５．９７ｇが得られる。
【００３５】ｃ） イソブチレート（±）−７ 結晶化せるヒドロキシエステル４．２６５ｇをジクロル
メタン４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．１６ｍ
ｌを混合しかつ徐々にイソブチリルクロリド３．１４ｍ
ｌを混合する。２２℃で２．５時間後に、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液４０ｍｌを添加し、有機相を分離し、か
つ２ｎ−硫酸で氷冷下におよび水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。粗生成物を、シリ
カゲルでヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しク
ロマトグラフ処理する。融点４３℃の生成物４．９１ｇ
が得られる。
メタン４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．１６ｍ
ｌを混合しかつ徐々にイソブチリルクロリド３．１４ｍ
ｌを混合する。２２℃で２．５時間後に、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液４０ｍｌを添加し、有機相を分離し、か
つ２ｎ−硫酸で氷冷下におよび水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しかつ真空中で濃縮する。粗生成物を、シリ
カゲルでヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しク
ロマトグラフ処理する。融点４３℃の生成物４．９１ｇ
が得られる。
【００３６】ｄ） ブチレート（±）−６ 結晶化せるヒドロキシエステル４．２６５ｇをピリジン
１０ミリに溶解し、無水酪酸４．９０ｍｌを添加し、か
つ２０時間２２℃で撹拌する。氷水を混合し、ジクロル
メタンで抽出し、かつこのものを炭酸水素ナトリウム溶
液で、氷冷下に２ｎ−硫酸および水で抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で濃縮し、かつシリカゲルでヘ
キサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグラ
フ処理する。生成物５．０３ｇが無色の油状物として得
られる。
１０ミリに溶解し、無水酪酸４．９０ｍｌを添加し、か
つ２０時間２２℃で撹拌する。氷水を混合し、ジクロル
メタンで抽出し、かつこのものを炭酸水素ナトリウム溶
液で、氷冷下に２ｎ−硫酸および水で抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で濃縮し、かつシリカゲルでヘ
キサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグラ
フ処理する。生成物５．０３ｇが無色の油状物として得
られる。
【００３７】ｅ） ヘミサクシネート（±）−８ 結晶化せるヒドロシキエステル４．２６５ｇをピリジン
１０ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１．８
３３ｇおよび無水コハク酸１．５０１ｇを添加し、かつ
２０時間２２℃で撹拌する。その後に氷水に入れ、２ｎ
−硫酸でｐＨ＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、かつ真空中で濃縮する。残渣を炭酸水素ナトリウ
ム溶液にとり、ジエチルエーテルで抽出し、水相をｐＨ
＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出し、このものを
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。生成物５．０４ｇが無色の
油状物として得られる。
１０ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１．８
３３ｇおよび無水コハク酸１．５０１ｇを添加し、かつ
２０時間２２℃で撹拌する。その後に氷水に入れ、２ｎ
−硫酸でｐＨ＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、かつ真空中で濃縮する。残渣を炭酸水素ナトリウ
ム溶液にとり、ジエチルエーテルで抽出し、水相をｐＨ
＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出し、このものを
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。生成物５．０４ｇが無色の
油状物として得られる。
【００３８】例Ａ４ ３α−アセトキシ−７，７−エチレンジオキシ−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸メ
チルエステル（＋）−２ ７，７−エチレンジオキシ−３α−ヒドロキシ−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸メ
チルエステル１０．０ｇを例Ａ３ａ）の条件下に反応さ
せ、かつ粗生成物をシリカゲルでヘキサン−エチルアセ
テート混合物を使用しクロマトグラフ処理する。融点５
０℃の生成物１０．２８ｇが得られる。
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸メ
チルエステル（＋）−２ ７，７−エチレンジオキシ−３α−ヒドロキシ−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸メ
チルエステル１０．０ｇを例Ａ３ａ）の条件下に反応さ
せ、かつ粗生成物をシリカゲルでヘキサン−エチルアセ
テート混合物を使用しクロマトグラフ処理する。融点５
０℃の生成物１０．２８ｇが得られる。
【００３９】例Ａ５ ７，７−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸 例Ａ２からの結晶性ヒドロキシエステル５．０ｇを１ｎ
−苛性ソーダ溶液１７．６ｍｌと３０分２２℃で撹拌
し、エチルアセテートで抽出し、氷冷下に水相を２ｎ−
硫酸でｐＨ＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出し、
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。逐次反応用に十分に純粋で
ある生成物４．６６ｇが得られる。
３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸 例Ａ２からの結晶性ヒドロキシエステル５．０ｇを１ｎ
−苛性ソーダ溶液１７．６ｍｌと３０分２２℃で撹拌
し、エチルアセテートで抽出し、氷冷下に水相を２ｎ−
硫酸でｐＨ＝３に酸性化し、ジクロルメタンで抽出し、
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。逐次反応用に十分に純粋で
ある生成物４．６６ｇが得られる。
【００４０】例Ａ６ ３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチルトリメ
チレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸 （±）−９ 例Ａ５からのオキシ酸３．１３ｇをピリジン１５ｍｌに
溶解し、かつ無水酢酸２．７４ｍｌを添加した後２０時
間２２℃で撹拌する。これに氷水を添加し、３０分撹拌
し、ジクロルメタンで抽出し、このものを水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、かつシリカ
ゲルでヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロ
マトグラフ処理する。生成物３．０４ｇが無色油状物と
して得られる。
チレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸 （±）−９ 例Ａ５からのオキシ酸３．１３ｇをピリジン１５ｍｌに
溶解し、かつ無水酢酸２．７４ｍｌを添加した後２０時
間２２℃で撹拌する。これに氷水を添加し、３０分撹拌
し、ジクロルメタンで抽出し、このものを水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、かつシリカ
ゲルでヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロ
マトグラフ処理する。生成物３．０４ｇが無色油状物と
して得られる。
【００４１】例Ａ７ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル 例Ａ５で得られたオキシ酸４．７８ｇを、アセトン５０
ｍｌ、炭酸カリウム４．９０ｇおよび沃化エタン５．７
２ｍｌとともに２日還流下に加熱する。冷却した後濾過
し、濾液を真空中で濃縮し、水を混合し、ジクロルメタ
ンで抽出し、このものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、かつ残渣をシリカゲルでヘキサン−エチルアセテー
ト混合物を使用し精製する。生成物３．６５ｇが無色油
状物として得られる。
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸メチルエステル 例Ａ５で得られたオキシ酸４．７８ｇを、アセトン５０
ｍｌ、炭酸カリウム４．９０ｇおよび沃化エタン５．７
２ｍｌとともに２日還流下に加熱する。冷却した後濾過
し、濾液を真空中で濃縮し、水を混合し、ジクロルメタ
ンで抽出し、このものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、かつ残渣をシリカゲルでヘキサン−エチルアセテー
ト混合物を使用し精製する。生成物３．６５ｇが無色油
状物として得られる。
【００４２】例Ａ８ ３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチルトリメ
チレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸エチルエステル （±）−１０ 例Ａ７からのヒドロキシエステル３．１０ｇを例Ａ３
ａ）の条件下に反応させ、かつ粗生成物をシリカゲルで
ヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグ
ラフ処理する。無色油状物としての生成物３．２０ｇが
得られる。
チレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸エチルエステル （±）−１０ 例Ａ７からのヒドロキシエステル３．１０ｇを例Ａ３
ａ）の条件下に反応させ、かつ粗生成物をシリカゲルで
ヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグ
ラフ処理する。無色油状物としての生成物３．２０ｇが
得られる。
【００４３】例Ａ９ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル 例Ａ５で得られたオキシ酸３．５２ｇを、アセトン５０
ｍｌ、炭酸カリウム３．５９ｇおよびベンジルクロリド
３．０ｍｌとともに５日還流下に加熱し、かつ例Ａ７に
記載せるように処理する。無色油状物としての生成物
２．０７ｇが得られる。
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル 例Ａ５で得られたオキシ酸３．５２ｇを、アセトン５０
ｍｌ、炭酸カリウム３．５９ｇおよびベンジルクロリド
３．０ｍｌとともに５日還流下に加熱し、かつ例Ａ７に
記載せるように処理する。無色油状物としての生成物
２．０７ｇが得られる。
【００４４】例Ａ１０ ３α−アセトキシ−（２，２−ジメチル−トリメチレン
ジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−
２β−カルボン酸ベンジルエステル （±）−１１ 例Ａ９からのヒドロキシエステル１．８９ｇを例Ａ３
ａ）の条件下に反応させ、かつ粗生成物をシリカゲルで
ヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグ
ラフ処理する。無色油状物としての生成物１．７８ｇが
得られる。
ジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−
２β−カルボン酸ベンジルエステル （±）−１１ 例Ａ９からのヒドロキシエステル１．８９ｇを例Ａ３
ａ）の条件下に反応させ、かつ粗生成物をシリカゲルで
ヘキサン−エチルアセテート混合物を使用しクロマトグ
ラフ処理する。無色油状物としての生成物１．７８ｇが
得られる。
【００４５】例Ａ１１ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇのトルエン５０
ｍｌ中溶液に、ベンジルアルコール１．２ｍｌおよびジ
メチルアミノピリジン２１７ｍｇを添加し、かつこの溶
液を８時間環流温度に加熱する。引続き２５℃に冷却
し、塩化ナトリウム飽和溶液を添加し、メチレンクロリ
ドで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を、シリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン
／酢酸エステル８：２を使用し、無色結晶としての表記
化合物２．６ｇを溶離する。酢酸エステル／ヘキサンか
ら再結晶することにより、融点７８℃の無色の結晶１．
８ｇが得られる。
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸メチルエステル２．５ｇのトルエン５０
ｍｌ中溶液に、ベンジルアルコール１．２ｍｌおよびジ
メチルアミノピリジン２１７ｍｇを添加し、かつこの溶
液を８時間環流温度に加熱する。引続き２５℃に冷却
し、塩化ナトリウム飽和溶液を添加し、メチレンクロリ
ドで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を、シリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン
／酢酸エステル８：２を使用し、無色結晶としての表記
化合物２．６ｇを溶離する。酢酸エステル／ヘキサンか
ら再結晶することにより、融点７８℃の無色の結晶１．
８ｇが得られる。
【００４６】例Ａ１２ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸ベンジルエステル（例１１）１．５ｇを
環流温度でメタノール２５ｍｌに溶解する。引続き−４
０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム４７０ｍｇを添加
し、かつ１時間−４０℃で撹拌する。アセトン３．８ｍ
ｌを添加し、１時間−４０℃で撹拌し、酢酸約０．７ｍ
ｌで中和し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を水１０
０ｍｌと混合し、メチレンクロリドで抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ真空中で蒸発濃
縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステル（６＋
４）を使用しクロマトグラフ処理することにより、無色
油状物としての表記化合物１．４ｇが得られる。
−３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン−
２−カルボン酸ベンジルエステル（例１１）１．５ｇを
環流温度でメタノール２５ｍｌに溶解する。引続き−４
０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム４７０ｍｇを添加
し、かつ１時間−４０℃で撹拌する。アセトン３．８ｍ
ｌを添加し、１時間−４０℃で撹拌し、酢酸約０．７ｍ
ｌで中和し、かつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を水１０
０ｍｌと混合し、メチレンクロリドで抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ真空中で蒸発濃
縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステル（６＋
４）を使用しクロマトグラフ処理することにより、無色
油状物としての表記化合物１．４ｇが得られる。
【００４７】ＩＲ(ＣＮＣｌ3)：３６００，２９６０，
２８７０，１７２２，１４４７ｃｍ-1 例Ａ１３ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸ベンジルエステル（例Ａ１２）
１．３５ｇのメチレンクロリド１４ｍｌ中溶液に０℃で
ピリジン１．４ｍｌおよびベンゾイルクロリド０．６２
ｍｌを添加し、かつ０．５時間０℃でおよび２時間２５
℃で撹拌する。引続き水０．２ｍｌを添加し、１時間撹
拌し、メチレンクロリドで希釈し、順次に水、炭酸水素
ナトリウム５％溶液および水と共に振とうする。硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮残渣をシリカゲル
でクロマトグラフ処理する。ヘキサン／酢酸エステル
（３＋２）を使用し、無色油状物としての表記化合物
１．３６ｇが得られる。
２８７０，１７２２，１４４７ｃｍ-1 例Ａ１３ ７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−３α−ベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−２β−カルボン酸ベンジルエステル ７，７−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
３α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オク
タン−２β−カルボン酸ベンジルエステル（例Ａ１２）
１．３５ｇのメチレンクロリド１４ｍｌ中溶液に０℃で
ピリジン１．４ｍｌおよびベンゾイルクロリド０．６２
ｍｌを添加し、かつ０．５時間０℃でおよび２時間２５
℃で撹拌する。引続き水０．２ｍｌを添加し、１時間撹
拌し、メチレンクロリドで希釈し、順次に水、炭酸水素
ナトリウム５％溶液および水と共に振とうする。硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、かつ蒸発濃縮残渣をシリカゲル
でクロマトグラフ処理する。ヘキサン／酢酸エステル
（３＋２）を使用し、無色油状物としての表記化合物
１．３６ｇが得られる。
【００４８】ＩＲ(ＣＮＣｌ3)：２９６０，２８７０，
１７２５，１６０３ｃｍ−１
１７２５，１６０３ｃｍ−１
【００４９】
【実施例】以下の実施例は、本発明による方法を詳説す
るために使用する。
るために使用する。
【００５０】参考例 １ （±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、かつアルカリゲ
ネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）からのリパーゼ（Lipa
se)−ＰＬ［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］１．５ｇ
の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １ｌ中溶液と２ｌ−エ
ルレンマイヤーフラスコ中で合する。この懸濁液を、３
０℃で回転振とう装置上で振とうし、その場合反応の経
過を、連続的に取出したサンプルを分析することにより
追跡する。２１時間の反応時間後に、使用せる基質の５
０％が変換されている。次いでこのバッチをメチルイソ
ブチルケトンで３回抽出し、抽出物を合し、真空中で乾
燥するまで蒸発濃縮し、かつ未反応のエステルアシレー
トをシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する
（傾斜法：メチレンクロリド−メチレンクロリド／１０
％アセトン）。エナンチオマー形の純粋な（＋）−３α
−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸メチルエステル１．１５ｇが得ら
れ、このものはヘキサン／イソプロピルエーテルから結
晶化することにより６４〜６６℃で溶解する。
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、かつアルカリゲ
ネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）からのリパーゼ（Lipa
se)−ＰＬ［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］１．５ｇ
の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １ｌ中溶液と２ｌ−エ
ルレンマイヤーフラスコ中で合する。この懸濁液を、３
０℃で回転振とう装置上で振とうし、その場合反応の経
過を、連続的に取出したサンプルを分析することにより
追跡する。２１時間の反応時間後に、使用せる基質の５
０％が変換されている。次いでこのバッチをメチルイソ
ブチルケトンで３回抽出し、抽出物を合し、真空中で乾
燥するまで蒸発濃縮し、かつ未反応のエステルアシレー
トをシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する
（傾斜法：メチレンクロリド−メチレンクロリド／１０
％アセトン）。エナンチオマー形の純粋な（＋）−３α
−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸メチルエステル１．１５ｇが得ら
れ、このものはヘキサン／イソプロピルエーテルから結
晶化することにより６４〜６６℃で溶解する。
【００５１】（［α］D 20 ＋２６．２゜、ＨＣＣｌ 3 中
ｃ＝１ . ２５５）。
ｃ＝１ . ２５５）。
【００５２】参考例 ２ （±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル３
００ｍｇを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ＝７ １００ｍｌ
に懸濁し、カンジダ シリンドラセア（Candida cylind
racea）からのリパーゼＭｙ（名糖産業社）７５０ｍｇ
を添加し、かつこの懸濁液をウルトラ・タラツクス（Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）でホモジナイズする。引続
き、この混合物を室温で回転振とう装置上で振とうす
る。３０時間の反応時間後に、基質は５０％が反応して
いる。次いでこのバッチをエーテルで３回抽出し、抽出
物を合し、かつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残
存せる残渣を、未反応の出発物質を分離するためメチレ
ンクロリド−メチレンクロリド／アセトン５％の溶剤傾
斜を使用しシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理
する。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１０５ｍｇが得られ、このものはヘキサンから結
晶化することにより融点６２〜６３℃を有しかつ旋光度
［α］Ｄ ２０ ＋２５゜（ＨＣＣｌ 3 中 ｃ＝１.０１）を
有する。これに対し、真正の比較基準を使用し比較測定
することにより、エナンチオマー過剰率９３．６と判明
した。
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル３
００ｍｇを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ＝７ １００ｍｌ
に懸濁し、カンジダ シリンドラセア（Candida cylind
racea）からのリパーゼＭｙ（名糖産業社）７５０ｍｇ
を添加し、かつこの懸濁液をウルトラ・タラツクス（Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）でホモジナイズする。引続
き、この混合物を室温で回転振とう装置上で振とうす
る。３０時間の反応時間後に、基質は５０％が反応して
いる。次いでこのバッチをエーテルで３回抽出し、抽出
物を合し、かつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残
存せる残渣を、未反応の出発物質を分離するためメチレ
ンクロリド−メチレンクロリド／アセトン５％の溶剤傾
斜を使用しシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理
する。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１０５ｍｇが得られ、このものはヘキサンから結
晶化することにより融点６２〜６３℃を有しかつ旋光度
［α］Ｄ ２０ ＋２５゜（ＨＣＣｌ 3 中 ｃ＝１.０１）を
有する。これに対し、真正の比較基準を使用し比較測定
することにより、エナンチオマー過剰率９３．６と判明
した。
【００５３】参考例 ３ （±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３００ｍｇをエタノールに溶解し、かつリゾプス属（Rh
izopus）からのリパーゼ“サイケン”（Saiken）［長瀬
社（Fa. Nagase）］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液
ｐＨ７ １００ｍｌ中懸濁液に添加する。このバッチ
を、振とう装置上で２８℃で９６時間振とうした後メチ
ルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を乾燥するまで蒸
発濃縮し、かつシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ
処理する。ヘキサンから結晶化後の融点６４〜６５℃で
ある（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１１２ｇが得られる。旋光度が［α］D 20
＋２３．８゜（ＨＣＣｌ 3 中の ｃ＝１ .
０２）、真正の基準に 対
する比較測定によるエナンチオマー過剰率が９２．５％
ｅｅである。
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３００ｍｇをエタノールに溶解し、かつリゾプス属（Rh
izopus）からのリパーゼ“サイケン”（Saiken）［長瀬
社（Fa. Nagase）］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩緩衝液
ｐＨ７ １００ｍｌ中懸濁液に添加する。このバッチ
を、振とう装置上で２８℃で９６時間振とうした後メチ
ルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を乾燥するまで蒸
発濃縮し、かつシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ
処理する。ヘキサンから結晶化後の融点６４〜６５℃で
ある（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１１２ｇが得られる。旋光度が［α］D 20
＋２３．８゜（ＨＣＣｌ 3 中の ｃ＝１ .
０２）、真正の基準に 対
する比較測定によるエナンチオマー過剰率が９２．５％
ｅｅである。
【００５４】例 ４ （±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３００ｍｇを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ
に懸濁し、牛膵臓からのα−キモトリプシン［ケミカル
・ダイナミックス・コーポレーション社（Fa. Chemical
Dynamics Corporation)］７５０ｍｇを添加し、かつウ
ルトラ・タラックスでホモジナイズする。引続き、反応
混合物を２８℃で回転振とう装置上で、使用せるエステ
ルアシレート基質の５０％が反応するまで振とうする。
その後に、このバッチを多数回メチルイソブチルケトン
で抽出し、合した抽出物を真空中で乾燥するまで蒸発濃
縮し、かつ非天然形立体配置の、この場合は鹸化せるエ
ナンチオマーを分離する目的で、メチレンクロリド−メ
チレンクロリド／アセトン５％の溶剤傾斜を使用しシリ
カゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する。フラクシ
ョン１が、その絶対配置が天然のプロスタサイクリンＰ
ＧＩ2に相応する、鹸化されずに残存するエナンチオマ
ー（＋）−ＩＩを含有する。乾燥するまで蒸発濃縮する
ことにより、（＋）−３α−アセトキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル１１５ｍｇが、旋光度が［α］D
＋２．６゜（クロロホルム中ｃ＝１.０３５）を有する
非結晶性の油状物として得られる。
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３００ｍｇを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ
に懸濁し、牛膵臓からのα−キモトリプシン［ケミカル
・ダイナミックス・コーポレーション社（Fa. Chemical
Dynamics Corporation)］７５０ｍｇを添加し、かつウ
ルトラ・タラックスでホモジナイズする。引続き、反応
混合物を２８℃で回転振とう装置上で、使用せるエステ
ルアシレート基質の５０％が反応するまで振とうする。
その後に、このバッチを多数回メチルイソブチルケトン
で抽出し、合した抽出物を真空中で乾燥するまで蒸発濃
縮し、かつ非天然形立体配置の、この場合は鹸化せるエ
ナンチオマーを分離する目的で、メチレンクロリド−メ
チレンクロリド／アセトン５％の溶剤傾斜を使用しシリ
カゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する。フラクシ
ョン１が、その絶対配置が天然のプロスタサイクリンＰ
ＧＩ2に相応する、鹸化されずに残存するエナンチオマ
ー（＋）−ＩＩを含有する。乾燥するまで蒸発濃縮する
ことにより、（＋）−３α−アセトキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル１１５ｍｇが、旋光度が［α］D
＋２．６゜（クロロホルム中ｃ＝１.０３５）を有する
非結晶性の油状物として得られる。
【００５５】例 ５ 例４の条件下に、（±）−３α−アセトキシ−７，７−
エチレンオキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸−メチルエステル３００ｍｇを、
燐酸塩緩衝液ｐＨ７中で、バチスル、スブチリシン（Ba
cillus subtilis）からのスブチリシン(substilisin）
［ベーリンガー・マンハイム社（Fa. Boehringer Mannh
eim)］７５０ｍｇと反応させる。このバッチを、２８℃
で１０時間振とうした後メチルイソブチルケトンで抽出
し、抽出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、シリカゲルカラ
ムを経てクロマトグラフ処理する。メチレンクロリド−
メチレンクロリド／アセトン４％の溶剤傾斜を使用し、
第１のフラクションとして、天然のプロスタサイクリン
に相応する立体配置の、不鹸化の（＋）−エナンチオマ
ーを溶離する。このフラクションを乾燥するまで蒸発濃
縮することにより、（＋）−３α−アセトキシ−７，７
−エチレンジオキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸−メチルエステル１３０ｍｇ
が、旋光度が［α］D ＋２．４゜（クロロホルム中ｃ＝
１.０８５）を有する油状の液体として得られる。
エチレンオキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸−メチルエステル３００ｍｇを、
燐酸塩緩衝液ｐＨ７中で、バチスル、スブチリシン（Ba
cillus subtilis）からのスブチリシン(substilisin）
［ベーリンガー・マンハイム社（Fa. Boehringer Mannh
eim)］７５０ｍｇと反応させる。このバッチを、２８℃
で１０時間振とうした後メチルイソブチルケトンで抽出
し、抽出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、シリカゲルカラ
ムを経てクロマトグラフ処理する。メチレンクロリド−
メチレンクロリド／アセトン４％の溶剤傾斜を使用し、
第１のフラクションとして、天然のプロスタサイクリン
に相応する立体配置の、不鹸化の（＋）−エナンチオマ
ーを溶離する。このフラクションを乾燥するまで蒸発濃
縮することにより、（＋）−３α−アセトキシ−７，７
−エチレンジオキシ−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−２β−カルボン酸−メチルエステル１３０ｍｇ
が、旋光度が［α］D ＋２．４゜（クロロホルム中ｃ＝
１.０８５）を有する油状の液体として得られる。
【００５６】参考例 ６ ペプトン０．１％、コーン・スティープ・リカー（Corn
steep liquor）０．２％、グルコース０．５％および
酵母エキス０．５％よりなる、３０分１２０℃でオート
クレーブ中で滅菌した培養液５００ｍｌをｐＨ７．５に
調節して含有する２ｌ−エルレンマイヤーフラスコに、
アルカリゲネス・マルシャリ（Alcaligenes marshalli
i）ＡＴＣＣ ２１０３０菌株の傾斜管培養物を接種
し、かつ４８時間回転振とう装置上で振とうする。この
成長培養物を、成長培養物と同じ組織の滅菌せる培養媒
体５ｌが充填された１０ｌ−発酵装置に接種する。消泡
剤としてのシリコーンＳＨの添加下に、２９℃で通気
（５ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐｍ）下に成長させ
る。成長工程３６時間後に、基質を、滅菌濾過せる、
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３０ｇのエタノール１２５ｍｌ溶液の形で添加し、かつ
反応経過を、連続的に取出したサンプルを分析すること
により追跡する。基質添加後１０時間で、使用せる基質
の５０％が反応される。次いで、発酵装置内容物をメチ
ルイソブチルケトンそれぞれ３ｌで４回抽出し、抽出物
を合しかつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せ
る残渣をメタノールに溶解し、かつシリコーンオイルを
除去するためひだ付き濾紙を通して濾過する。この濾液
を再び真空中で乾燥させ、かつ残渣を、未反応の非天然
形立体配置の（−）−ＩＩエナンチオマー（フラクショ
ン１）を分離するため、シリカゲルカラムを経てクロマ
トグラフ処理する（傾斜：メチレンクロリド−メチレン
クロリド／アセトン２０％）。フラクション２で、ヘキ
サンから結晶化することにより、融点６３〜６４℃の
（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１０．７ｇが得られ、このことがエナンチオマー収率８
１．９％（理論量の）に相応する。旋光度が［α］D 20
＋２６．１゜（クロロホルム中ｃ＝１.３）、エナンチ
オマー過剰率が９７．５％ｅｅである。
steep liquor）０．２％、グルコース０．５％および
酵母エキス０．５％よりなる、３０分１２０℃でオート
クレーブ中で滅菌した培養液５００ｍｌをｐＨ７．５に
調節して含有する２ｌ−エルレンマイヤーフラスコに、
アルカリゲネス・マルシャリ（Alcaligenes marshalli
i）ＡＴＣＣ ２１０３０菌株の傾斜管培養物を接種
し、かつ４８時間回転振とう装置上で振とうする。この
成長培養物を、成長培養物と同じ組織の滅菌せる培養媒
体５ｌが充填された１０ｌ−発酵装置に接種する。消泡
剤としてのシリコーンＳＨの添加下に、２９℃で通気
（５ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐｍ）下に成長させ
る。成長工程３６時間後に、基質を、滅菌濾過せる、
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
３０ｇのエタノール１２５ｍｌ溶液の形で添加し、かつ
反応経過を、連続的に取出したサンプルを分析すること
により追跡する。基質添加後１０時間で、使用せる基質
の５０％が反応される。次いで、発酵装置内容物をメチ
ルイソブチルケトンそれぞれ３ｌで４回抽出し、抽出物
を合しかつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せ
る残渣をメタノールに溶解し、かつシリコーンオイルを
除去するためひだ付き濾紙を通して濾過する。この濾液
を再び真空中で乾燥させ、かつ残渣を、未反応の非天然
形立体配置の（−）−ＩＩエナンチオマー（フラクショ
ン１）を分離するため、シリカゲルカラムを経てクロマ
トグラフ処理する（傾斜：メチレンクロリド−メチレン
クロリド／アセトン２０％）。フラクション２で、ヘキ
サンから結晶化することにより、融点６３〜６４℃の
（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１０．７ｇが得られ、このことがエナンチオマー収率８
１．９％（理論量の）に相応する。旋光度が［α］D 20
＋２６．１゜（クロロホルム中ｃ＝１.３）、エナンチ
オマー過剰率が９７．５％ｅｅである。
【００５７】参考例 ７ グルコース３％、コーン・スティープ・リカー１．０
％、ＮａＮＯ3 ０．２％、ＫＨ2ＰＯ4 ０．１％、Ｋ2Ｈ
ＰＯ4 ０．２％、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．０５％、Ｆ
ｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．００２％およびＫＣｌ ０．０
５％より成る、３０分１２０℃でオートクレーブ中で滅
菌せる培養液を含有する２ｌ−エルレンマイヤーフラス
コに、ムコール・ロウキシ（Mucor rouxii）菌株（ＡＴ
ＣＣ ８０９７）の傾斜管培養物を接種し、かつ２．５
日３０℃で回転振とう装置上で振とうする。
％、ＮａＮＯ3 ０．２％、ＫＨ2ＰＯ4 ０．１％、Ｋ2Ｈ
ＰＯ4 ０．２％、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．０５％、Ｆ
ｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．００２％およびＫＣｌ ０．０
５％より成る、３０分１２０℃でオートクレーブ中で滅
菌せる培養液を含有する２ｌ−エルレンマイヤーフラス
コに、ムコール・ロウキシ（Mucor rouxii）菌株（ＡＴ
ＣＣ ８０９７）の傾斜管培養物を接種し、かつ２．５
日３０℃で回転振とう装置上で振とうする。
【００５８】これら２つの成長培養物の内容物を、６０
分１２１℃およびゲージ圧１．１ｂａｒで滅菌せる、成
長培養物と同じ組成の媒体１４ｌが充填された２０ｌ−
発酵装置に接種する。消泡剤としてのシリコーンＳＨの
添加下に、２９℃でゲージ圧０．７ｂａｒで通気（１５
ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐｍ）下に成長させる。
成長工程１５時間後に、基質を、滅菌濾過せる、（±）
−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］
オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル９ｇのエ
タノール２２０ｍｌ中溶液の形で添加し、かつ反応経過
を、連続的に取出したサンプルを分析することにより追
跡する。
分１２１℃およびゲージ圧１．１ｂａｒで滅菌せる、成
長培養物と同じ組成の媒体１４ｌが充填された２０ｌ−
発酵装置に接種する。消泡剤としてのシリコーンＳＨの
添加下に、２９℃でゲージ圧０．７ｂａｒで通気（１５
ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐｍ）下に成長させる。
成長工程１５時間後に、基質を、滅菌濾過せる、（±）
−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］
オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル９ｇのエ
タノール２２０ｍｌ中溶液の形で添加し、かつ反応経過
を、連続的に取出したサンプルを分析することにより追
跡する。
【００５９】基質添加後２時間で、使用せる基質の５０
％が反応される。次いで、発酵装置内容物をメチルイソ
ブチルケトンそれぞれ１０ｌで３回抽出し、抽出物を合
しかつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せる残
渣をメタノールに溶解し、かつシリコーンオイルに除去
するためひだ付き濾紙を通して濾過する。濾液を再び真
空中で乾燥させ、かつ残渣を、未反応の出発物質を分離
するためシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る（傾斜：メチレンクロリド５ｌ−メチレンクロリド／
アセトン１０％−５ｌ）。（＋）−３α−ヒドロキシ−
７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カル
ボン酸−メチルエステル３．３ｇが得られ、このものは
ヘキサン／イソプロピルエーテルから結晶化することに
より６４〜６５℃で融解する。旋光度が［α］D 20
＋２５．７゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０４５）である。真
正の基準に対し比較測定することにより、エナンチオマ
ー過剰率を９６％ｅｅと確定した。
％が反応される。次いで、発酵装置内容物をメチルイソ
ブチルケトンそれぞれ１０ｌで３回抽出し、抽出物を合
しかつ真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せる残
渣をメタノールに溶解し、かつシリコーンオイルに除去
するためひだ付き濾紙を通して濾過する。濾液を再び真
空中で乾燥させ、かつ残渣を、未反応の出発物質を分離
するためシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る（傾斜：メチレンクロリド５ｌ−メチレンクロリド／
アセトン１０％−５ｌ）。（＋）−３α−ヒドロキシ−
７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カル
ボン酸−メチルエステル３．３ｇが得られ、このものは
ヘキサン／イソプロピルエーテルから結晶化することに
より６４〜６５℃で融解する。旋光度が［α］D 20
＋２５．７゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０４５）である。真
正の基準に対し比較測定することにより、エナンチオマ
ー過剰率を９６％ｅｅと確定した。
【００６０】参考例 ８ へプトン０．１％、コーン・スティープ・リカー０．２
％、グルコース０．５％および酵母エキス０．５％より
成る滅菌培養液ｐＨ７．３ ５００ｍｌが充填された２
ｌ−エルレンマイヤーフラスコに、コリネバクテリウム
・エイク(Coryne bacterium equi）菌株（ＡＴＣＣ ２
１１０７）の傾斜管培養物を接種し、かつ４８時間３０
℃で振とうする。これら２つの成長培養物の内容物を、
これら成長培養物と同じ組成の滅菌培養媒体１４ｌを装
入した２０ｌ−発酵装置に接種する。消泡剤としてのシ
リコーンＳＨの添加下に、２９℃およびゲージ圧０．７
ｂａｒで通気（１５ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐ
ｍ）下に成長させる。成長時間１６時間後に、基質を
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
６ｇのエタノール１５０ｍｌ中滅菌濾過溶液の形で添加
し、かつ引続き撹拌および通気する。基質添加後３時間
で、使用せる基質の５０％が変換される。次いで、この
バッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物
を真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せる残渣
を、メタノール処理することによりシリコーンオイルと
分離しかつシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理
する。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１．９ｇが得られ、このものはヘキサン／イソプ
ロピルエーテルから結晶化することにより６３〜６５℃
で融解する。旋光度が［α］D 20
＋２５．２゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０４）である。
％、グルコース０．５％および酵母エキス０．５％より
成る滅菌培養液ｐＨ７．３ ５００ｍｌが充填された２
ｌ−エルレンマイヤーフラスコに、コリネバクテリウム
・エイク(Coryne bacterium equi）菌株（ＡＴＣＣ ２
１１０７）の傾斜管培養物を接種し、かつ４８時間３０
℃で振とうする。これら２つの成長培養物の内容物を、
これら成長培養物と同じ組成の滅菌培養媒体１４ｌを装
入した２０ｌ−発酵装置に接種する。消泡剤としてのシ
リコーンＳＨの添加下に、２９℃およびゲージ圧０．７
ｂａｒで通気（１５ｌ／分）および撹拌（２２０ｒｐ
ｍ）下に成長させる。成長時間１６時間後に、基質を
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
６ｇのエタノール１５０ｍｌ中滅菌濾過溶液の形で添加
し、かつ引続き撹拌および通気する。基質添加後３時間
で、使用せる基質の５０％が変換される。次いで、この
バッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物
を真空中で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存せる残渣
を、メタノール処理することによりシリコーンオイルと
分離しかつシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理
する。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１．９ｇが得られ、このものはヘキサン／イソプ
ロピルエーテルから結晶化することにより６３〜６５℃
で融解する。旋光度が［α］D 20
＋２５．２゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０４）である。
【００６１】参考例 ９ 例７の条件下に、トリコデルマ・コニンギ（Trichoderm
a koningi）菌株（ＣＢＳ ８５０６８）の培養物を使
用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを発酵時間２８．５時間で（＋）−３α−ヒ
ドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレン
ジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−
２β−カルボン酸−メチルエステル２．０ｇに変換す
る。ヘキサンから結晶化した物質の旋光度が［α］D 20
＋２４．２゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０１５）である。
a koningi）菌株（ＣＢＳ ８５０６８）の培養物を使
用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−
ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを発酵時間２８．５時間で（＋）−３α−ヒ
ドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレン
ジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−
２β−カルボン酸−メチルエステル２．０ｇに変換す
る。ヘキサンから結晶化した物質の旋光度が［α］D 20
＋２４．２゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０１５）である。
【００６２】参考例 １０ 例８の条件下に、サルチナ・ルテア（Sartina ｌutea）
菌株（ＡＴＣＣ ９３４１）の培養物を使用し、
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
６ｇを発酵時間１３５時間で（＋）−３α−ヒドロキシ
−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−
カルボン酸−メチルエステル１．８５ｇに変換する。旋
光度が［α］D 20 ＋２３．６゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０
１０）である。
菌株（ＡＴＣＣ ９３４１）の培養物を使用し、
（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
６ｇを発酵時間１３５時間で（＋）−３α−ヒドロキシ
−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−
カルボン酸−メチルエステル１．８５ｇに変換する。旋
光度が［α］D 20 ＋２３．６゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０
１０）である。
【００６３】参考例 １１ 例７の条件下に、ペニシリウム・シトリヌム（Penicill
ium citrinum）菌株（ＡＴＣＣ ８５０６）の培養物を
使用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル２．３ｇに変換する。旋光度が［α］D
20 ＋２１．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０５）である。
ium citrinum）菌株（ＡＴＣＣ ８５０６）の培養物を
使用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル２．３ｇに変換する。旋光度が［α］D
20 ＋２１．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０５）である。
【００６４】参考例 １２ 例８の条件下に、フラボバクテリウム・ルテセンス（Fl
avobacterium lutescens）菌株（ＩＦＯ ３０８５）の
培養物を使用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル６ｇを発酵時間４７時間で（＋）−３α
−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸−メチルエステル１．８ｇに変換
する。旋光度が［α］D 20 ＋２１．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ
＝１.１４５）である。
avobacterium lutescens）菌株（ＩＦＯ ３０８５）の
培養物を使用し、（±）−３α−アセトキシ−７，７−
（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−
ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−
メチルエステル６ｇを発酵時間４７時間で（＋）−３α
−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタ
ン−２β−カルボン酸−メチルエステル１．８ｇに変換
する。旋光度が［α］D 20 ＋２１．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ
＝１.１４５）である。
【００６５】参考例 １３ （±）−３α−ブチリルオキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル３００ｍｇのエタノール９ｍｌに溶解し、リゾプ
ス属（Rhizopus）からのリパーゼ“サイケン”(Saiken)
［長瀬社（Fa. Nagase)］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩
緩衝剤ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この懸濁液
を、１５０時間２８℃で回転振とう装置上で振とうしか
つ引続きメチルイソブチルケトンで抽出する。抽出物を
真空中で乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ残渣を、未反応
のエステルアシレートを分離するためシリカゲルカラム
を経てクロマトグラフ処理する。旋光度［α］D 20
＋２２．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝０．９０５）を有する
（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
９５ｍｇが得られる。
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル３００ｍｇのエタノール９ｍｌに溶解し、リゾプ
ス属（Rhizopus）からのリパーゼ“サイケン”(Saiken)
［長瀬社（Fa. Nagase)］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩
緩衝剤ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この懸濁液
を、１５０時間２８℃で回転振とう装置上で振とうしか
つ引続きメチルイソブチルケトンで抽出する。抽出物を
真空中で乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ残渣を、未反応
のエステルアシレートを分離するためシリカゲルカラム
を経てクロマトグラフ処理する。旋光度［α］D 20
＋２２．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝０．９０５）を有する
（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
９５ｍｇが得られる。
【００６６】例 １４ 例１３の条件下に、（±）−３α−ブチリルオキシ−
７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カル
ボン酸−メチルエステル３００ｍｇを燐酸塩緩衝液ｐＨ
７中でアルカラーゼ（Alcalase）Ｔ［ノボ・インダスト
リアズ社（Fa.Novo Industrias）］７５０ｍｇの存在に
おいて反応させる。２．５時間２８℃で振とうした後、
バッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理する。旋光度［α］
D 20 ＋２４．９゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０２０）を有す
る（−）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１００ｍｇが得られる。
７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）
−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カル
ボン酸−メチルエステル３００ｍｇを燐酸塩緩衝液ｐＨ
７中でアルカラーゼ（Alcalase）Ｔ［ノボ・インダスト
リアズ社（Fa.Novo Industrias）］７５０ｍｇの存在に
おいて反応させる。２．５時間２８℃で振とうした後、
バッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理する。旋光度［α］
D 20 ＋２４．９゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０２０）を有す
る（−）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１００ｍｇが得られる。
【００６７】参考例 １５ （±）−３α−ジメチルアセトキシ−７，７−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解し、かつ豚
肝臓からの１：４０希釈エステラーゼ［ベーリンガー社
（Fa. Boehringer）］１．５ｍｌの０．１Ｍ燐酸塩緩衝
液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この混合物を１
時間２８℃で振とう装置上で振とうし、引続きメチルイ
ソブチルケトンで抽出し、かつ真空中で蒸発濃縮せる抽
出物をシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１１４ｍｇが油状物として得られ、これが徐々に
結晶化する。融点６４〜６５℃：［α］D 20
＋２５．１゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０１０）。
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解し、かつ豚
肝臓からの１：４０希釈エステラーゼ［ベーリンガー社
（Fa. Boehringer）］１．５ｍｌの０．１Ｍ燐酸塩緩衝
液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この混合物を１
時間２８℃で振とう装置上で振とうし、引続きメチルイ
ソブチルケトンで抽出し、かつ真空中で蒸発濃縮せる抽
出物をシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る。（＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル１１４ｍｇが油状物として得られ、これが徐々に
結晶化する。融点６４〜６５℃：［α］D 20
＋２５．１゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１.０１０）。
【００６８】参考例 １６ （±）−３α−カルボキシプロピオニルオキシ−７，７
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−メチルエステル３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解
し、かつリパーゼ“スクレロチニア”（Sclerotinia）
［長瀬社（Fa. Nagase)］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩
緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。振とう装置
上で２８℃で３０時間振とうした後、溶液のｐＨ価を
０．１ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．０に調節し、引続きメチ
ルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物を真空中で乾
燥するまで蒸発濃縮する。旋光度［α］D 20
＋２４．０゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０８）を有する
(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１０５ｍｇが得られる。
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−メチルエステル３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解
し、かつリパーゼ“スクレロチニア”（Sclerotinia）
［長瀬社（Fa. Nagase)］７５０ｍｇの０．１Ｍ燐酸塩
緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。振とう装置
上で２８℃で３０時間振とうした後、溶液のｐＨ価を
０．１ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．０に調節し、引続きメチ
ルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物を真空中で乾
燥するまで蒸発濃縮する。旋光度［α］D 20
＋２４．０゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０８）を有する
(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエステル
１０５ｍｇが得られる。
【００６９】参考例 １７ （±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエステル
３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解し、かつ豚膵臓か
らリパーゼ［ケミカル・ダイナミックス社（Fa. Chemic
al Dynamics Corporation)］７５０ｍｇの燐酸塩緩衝液
ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この溶液を２８℃
で回転振とう装置上で振とうし、その場合反応の経過
を、連続的に取出したアンプルを分析することにより追
跡する。反応時間１時間後に、使用せる基質の５０％が
変換されている。次いで、このバッチをメチルイソブチ
ルケトンで３回抽出し、抽出物を合し、真空中で乾燥す
るまで蒸発濃縮し、かつ未反応のエステルアシレートを
分離するため、シリカゲルカラムを経てクロマトグラフ
処理する（傾斜：メチレンクロリド−メチレンクロリド
／アセトン１０％）。旋光度［α］D 20
＋２３．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．２１５）を有する
(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエステル
１１０ｍｇが得られる。
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエステル
３００ｍｇをエタノール９ｍｌに溶解し、かつ豚膵臓か
らリパーゼ［ケミカル・ダイナミックス社（Fa. Chemic
al Dynamics Corporation)］７５０ｍｇの燐酸塩緩衝液
ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液と合する。この溶液を２８℃
で回転振とう装置上で振とうし、その場合反応の経過
を、連続的に取出したアンプルを分析することにより追
跡する。反応時間１時間後に、使用せる基質の５０％が
変換されている。次いで、このバッチをメチルイソブチ
ルケトンで３回抽出し、抽出物を合し、真空中で乾燥す
るまで蒸発濃縮し、かつ未反応のエステルアシレートを
分離するため、シリカゲルカラムを経てクロマトグラフ
処理する（傾斜：メチレンクロリド−メチレンクロリド
／アセトン１０％）。旋光度［α］D 20
＋２３．８゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．２１５）を有する
(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエステル
１１０ｍｇが得られる。
【００７０】参考例 １８ 例１７の条件下に、（±）−３α−アセトキシ−７，７
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−エチルエステル３００ｍｇを、１時間にわたり、豚肝
臓からのエステラーゼ［ベーリンガー・マンハイム社
（Fa. Boehringer Mannheim)］（１：４０希釈）１．５
ｍｌの燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で処理す
る。メチルイソブチルケトンで抽出しかつシリカゲルカ
ラムを経てクロマトグラフ処理することにより、旋光度
［α］D 20 ＋２４．３゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０７５）
を有する(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエ
ステル１１８ｍｇが得られる。
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−エチルエステル３００ｍｇを、１時間にわたり、豚肝
臓からのエステラーゼ［ベーリンガー・マンハイム社
（Fa. Boehringer Mannheim)］（１：４０希釈）１．５
ｍｌの燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で処理す
る。メチルイソブチルケトンで抽出しかつシリカゲルカ
ラムを経てクロマトグラフ処理することにより、旋光度
［α］D 20 ＋２４．３゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０７５）
を有する(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２
−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−エチルエ
ステル１１８ｍｇが得られる。
【００７１】参考例 １９ 例１７の条件下に、（±）−３α−アセトキシ−７，７
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−ベンジルエステル３００ｍｇを、１時間にわたり、ア
ルカリゲネス（Alcaligenes）からのリパーゼ−ＰＬ
［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］７５０ｍｇの燐酸
塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で処理する。その後
に、このバッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、抽
出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ残渣をシリカゲル
カラムを経てクロマトグラフ処理する。旋光度［α］D
20 ＋２３．９゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０４５）を有す
る(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−ベンジルエステ
ル１０５ｍｇが得られる。
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−ベンジルエステル３００ｍｇを、１時間にわたり、ア
ルカリゲネス（Alcaligenes）からのリパーゼ−ＰＬ
［名糖産業社（Fa. Meito Sangyo)］７５０ｍｇの燐酸
塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で処理する。その後
に、このバッチをメチルイソブチルケトンで抽出し、抽
出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ残渣をシリカゲル
カラムを経てクロマトグラフ処理する。旋光度［α］D
20 ＋２３．９゜（ＨＣＣｌ 3 中ｃ＝１．０４５）を有す
る(＋）−３α−ヒドロキシ−７，７−（２，２−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ［３，
３，０］オクタン−２β−カルボン酸−ベンジルエステ
ル１０５ｍｇが得られる。
【００７２】参考例 ２０ 例１７の条件下に、（±）−３α−アセトキシ−７，７
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−ベンジルエステル３００ｍｇを、３時間にわたり、カ
ンジダ・サイクリンドラセア(Candida cyclindracea)か
らのリパーゼＭｙ［名糖産業社（Fa.Meito Sangyo）］
７５０ｍｇの燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で
処理する。その後に、このバッチをメチルイソブチルケ
トンで抽出し、抽出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ
残渣をシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る。旋光度［α］D 20＋２４．５゜（ＨＣＣｌ3中ｃ＝
１．１４５）を有する(＋）−３α−ヒドロキシ−７，
７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シ
ス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン
酸−ベンジルエステル１１５ｍｇが得られる。
−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シス
−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸
−ベンジルエステル３００ｍｇを、３時間にわたり、カ
ンジダ・サイクリンドラセア(Candida cyclindracea)か
らのリパーゼＭｙ［名糖産業社（Fa.Meito Sangyo）］
７５０ｍｇの燐酸塩緩衝液ｐＨ７ １００ｍｌ中溶液で
処理する。その後に、このバッチをメチルイソブチルケ
トンで抽出し、抽出物を乾燥するまで蒸発濃縮し、かつ
残渣をシリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理す
る。旋光度［α］D 20＋２４．５゜（ＨＣＣｌ3中ｃ＝
１．１４５）を有する(＋）−３α−ヒドロキシ−７，
７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−シ
ス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２β−カルボン
酸−ベンジルエステル１１５ｍｇが得られる。
【００７３】例 ２１ 例８の条件下に、アルカリゲネス・パラドクスス（Alca
ligenes paradoxus）菌株（ＡＴＣＣ １７７１３）
に、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを反応させる。基質の添加後４時間で、使用
したラセミ化合物の５０％が変換される。このバッチを
メチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物を真空中
で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存する残渣を、非天然
形立体配置の鹸化せるエナンチオマーを分離する目的
で、シリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する。
この場合フラクション１中に、その絶対配置が天然のプ
ロスタサイクリンＰＧＩ2に相応する不鹸化のエナンチ
オマー（＋）−ＩＩが生じる。このフラクションを乾燥
するまで蒸発濃縮することにより、(＋）−３α−アセ
トキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２
β−カルボン酸−メチルエステル２．４ｇが、旋光度
［α］D＋２．２゜（クロロホルム中ｃ＝１．１１）を
有する非結晶性油状物として得られる。
ligenes paradoxus）菌株（ＡＴＣＣ １７７１３）
に、（±）−３α−アセトキシ−７，７−（２，２−ジ
メチル−トリメチレンジオキシ）−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン−２β−カルボン酸−メチルエ
ステル６ｇを反応させる。基質の添加後４時間で、使用
したラセミ化合物の５０％が変換される。このバッチを
メチルイソブチルケトンで抽出し、かつ抽出物を真空中
で乾燥するまで蒸発濃縮する。残存する残渣を、非天然
形立体配置の鹸化せるエナンチオマーを分離する目的
で、シリカゲルカラムを経てクロマトグラフ処理する。
この場合フラクション１中に、その絶対配置が天然のプ
ロスタサイクリンＰＧＩ2に相応する不鹸化のエナンチ
オマー（＋）−ＩＩが生じる。このフラクションを乾燥
するまで蒸発濃縮することにより、(＋）−３α−アセ
トキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オクタン−２
β−カルボン酸−メチルエステル２．４ｇが、旋光度
［α］D＋２．２゜（クロロホルム中ｃ＝１．１１）を
有する非結晶性油状物として得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:785） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:885） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:20） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 ヴェルナー スクバラ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 28 オルヴェンシュトラーセ 25
Claims (3)
- 【請求項１】 式（＋）−Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2が一緒になって酸素原子または、
Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝鎖状アルキレ
ンとしてのＸを有する２結合性の基：−Ｏ−Ｘ−Ｏ−を
表わし、またはＲ1およびＲ2のそれぞれが、Ｃ原子数１
〜７を有する直鎖−または分枝鎖状アルキルとしてのＲ
5を有する基：ＯＲ5を表わし、かつＲ3が、水素原子、
Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−または分枝鎖状アルキ
ル、Ｃ原子数３〜６を有するシクロアルキル、フェニル
またはＣ原子数７〜１０を有するアルアルキルとしての
Ｚを有する基：ＣＯＯＺを表わし、またはＲ3が、１〜
４の価のｎおよび、Ｃ原子数１〜７を有する直鎖−また
は分枝鎖状アルキル、Ｃ原子数３〜６を有するシクロア
ルキル、フェニルまたはＣ原子数７〜１０を有するアル
アルキルとしてのＲ4を有する基：−（ＣＨ2）n−Ｏ−
ＣＯＲ4を表わす］の化合物を製造するに当り、式
（±）−ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述のものを表わ
す］のラセミ体の３α−アシロキシ−シス−ビシクロ
［３，３，０］オクタン誘導体に、酵素的または微生物
学的に立体特異性のアシレート加水分解を施し、その
際、酵素として、牛膵臓からのα−キモトリプシン(α
−Chymotrypsin)、アルカラーゼＴ又はバチルス・スブ
チリス（Bacillus subtilis）からのスブチリシン(subt
ilisin）、または微生物として、アルカリゲネス・パラ
ドクスス（Alcaligenes paradoxus）を使用し、かつ不
鹸化のエナンチオマー（＋）−ＩＩを鹸化せるビシクロ
［３，３，０］オクタノール誘導体（−）−Ｉと分離
し、かつ引続き化学的なアシレート加水分解を施すこと
を特徴とする光学活性の（＋）−ビシクロ［３，３，
０］オクタノール誘導体の製造法。 - 【請求項２】 酵素を、溶解、懸濁またはＢｒＣＮ活性
化セファロースまたはオキシランアクリル粒状物で固定
化せる形で使用する、請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 酵素として、請求の範囲第１項記載の微
生物から単離せる酵素を、溶解、懸濁または固定化せる
形で使用する、請求項１記載の製造法。
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|---|---|---|---|
| DE3638758.4 | 1986-11-13 | ||
| DE19863638758 DE3638758A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Racematspaltung von 3-acyloxy-bicyclo(3.3.0)octan-7-on-2- carbonsaeureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische acylat-hydrolyse |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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