CS268542B2 - Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production - Google Patents

Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS268542B2
CS268542B2 CS878151A CS815187A CS268542B2 CS 268542 B2 CS268542 B2 CS 268542B2 CS 878151 A CS878151 A CS 878151A CS 815187 A CS815187 A CS 815187A CS 268542 B2 CS268542 B2 CS 268542B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
bicyclo
group
carbon atoms
cis
Prior art date
Application number
CS878151A
Other languages
English (en)
Other versions
CS815187A2 (en
Inventor
Karl Dr Petzoldt
Helmut Dr Dahl
Werner Dr Skuballa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS815187A2 publication Critical patent/CS815187A2/cs
Publication of CS268542B2 publication Critical patent/CS268542B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C12P7/26—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

(57) Opticky aktivní deriváty ( + )-bicyklof3,3,Q]oktanolu vzorce ( + )-I, ve kterém Rj a R^ znamenají společně kyslík nebo dvojvazný zbytek -0-X-0-, ve kterém X znamená C^-Cy-alkylen, nebp R^ a R^ znamenají skupinu OR^, kde R^ znamená C^-Cy-alkyl a R^ znamená skupinu -COOZ, kde Z znamená vodíkt C^-Cy-alkyl, C^-C^-cykloalkyl» fenyl nebp C7”C10~ftríllkyl nebo R^ znamená skupinu -(CH2)n-O-COR^t kde R^ znamená C^-Cy-alkyl, C^-C^-cykloalkylt fenyl nebo Cy-C^Q-aralkyl a n znamená číslo 1 až 4» se připravují tím, Že se racemické deriváty 3X-acyloxy-cÍ8-bicyklof3t3t0joktanu vzorce (+)-11 podrobují enzymaticky nebo mikrobiologicky stereospecifické hydrolýze acylátu a vzniklý, derivát (*)-bicyklof3>3>o}oktanolu vzorce ( + )-I se oddělí od nezmýdelněného bicyklof3>3,Ó]oktanol-acylátu vzorce (-)-II nebo se nezmýdelněný enantiomer vzorce (+)-11 oddělí od zmýdelněného derivátu bicykloví,3,ojoktanolu vzorce (-)-I a poté se podrobí chemické hydrolýze acylátu. Vyráběné deriváty představují cenné meziprodukty pro výrobu farmakologicky účinných derivátů prostacyklinu.
r2
X
oa
OCO34
CS 268 542 B2
Vynález Rn týká způnobu atereoapecifické hydrolýzy acylátů rncemických esterů
3-асу1cxybLcyklo-[3»3»ÓJoktan-7-on-2-karboxylové kyseliny na opticky aktivní sloučeniny 8 hydroxylovou skupinou v poloze 3 pomocí enzymů nebo mikroorganismů.
Postup podle vynálezu je zvláště vhodný к výrobě opticky aktivních derivátů (+)-bicyklof3»3»<0-oktanolu obecného vzorce (♦)-!
OH ve kterém
^1 a ^2 znamenají společně atom kyslíku nebo dvojvaznou skupinu vzcrce -О-Х-О-» kde X znamená přímou nebo rozvětvenou alkvlencvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R^ a znamenají skupinu OR^, ve které znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovcu skupinu e 1 až 7 atomy uhlíku, a
R3 znamená skupinu -COOZ, kde Z znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, nebo R^ znamená skupinu vzorce -(CH2)n-0-c°R4, kde n znamená číslo 1 až 4 a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alk.vlcvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu se 7 až 10 atomy uhlíku.
Postup podle vynálezu spočívá v tom» že se racemické deriváty 3<X -ac.vlcxy-cis-Ъксук1о-Г3,3,o]oktanu obecného vzorce (+)-11
£.
CS 26Θ 542 B2 vc kterém
R^* R2* R^ a R^ mají shora uvedené významy* podrobí enzymaticky nebo mikrobiologicky etereospecifické hydrolýze acylátu a vzniklý derivát ( + )-bicyklof3*3*ojoktanolu obecného vzorce ( + )-£ se cddělí od nezmýdelněného bicyklof3*3,0joktanol-acylátu obecného vzorce (-)-££ nebo se nezmýdelněný enantiomer vzorce (+)-££ oddělí od zmýdelněného derivátu bicyklo-f3*3*0joktanolu vzorce (-)-I a poté se podrobí chemické hydrolýze acylátu.
Jestliže symbol X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem* pak jsou takovouto skupinou míněny následující·skupiny:
-(CH2)n-* kde n = 1 až 7» jako například methylen* ethylen* trimethylen* tetramethylen* pentamethylen* hexamethylen a heptamethylen* -C(CH-^)2-* -СЖСН^)-* -CH(CH^)-сн2-* -с(сн3)2-сн2-, -сн2-сн(сн3)-* -сн2-с(сн3)2> -сн2_сн(сн3)-сн2-, -ch2-c(ch3)2-CH2-* -CH-(C2H5)-* -C(C2H5)2-* -CH(C2H5)-CH2-* -C(C2H5)2-CH2-* -CH2-CH(C2H5)-, -CH2-C(C2H5)2-* -CH2-CH(C2H5)-CH2-* -CH2-C(C2H5)2-CH2- atd.
Symboly Z* a R^ jakcžto přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jsou představovány methylovou skupinou* ethylovou skupinou* n-prcpylovcu skupinou* isopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou* isobutylcvou skupinou* sek.butylovou skupinou* terč.butylovou skupinou, n-pentylovcu skupinou* iscpentylovou skupinou* sek.pentylovou skupinou* neopentylovou skupinou* n-hexylovou skupinou* isohexylovou skupinou* n-heptylovou skupinou a isoheptylovou skupinou.
Symboly Z* popřípadě R^ jako aralkylové skupiny se 7 až 10 atomy uhlíku zahrnují následující skupiny:
-ch2-c6h5* -ch2-cií2-c6h5* -сн2-сн2-сн2-с6н5* -сн2-сн2-сн2-сн2-с6н5* -ch-c6h5*
CH3
-CH2-CH-C6H5* -CH2-CH2-CH-C6H5*
CH3 CH7
-CH-CH2-C6H5*
CH3
-CH-CH2-CH2-C6H^*
CH3
-CH2-CH-CH2-C6H^*
CH3
-CH2-CH-C6H5* -CH-C6H5* -C(CH3)2-C6H5* -CH2-C(CH3)2-C6H5* C2H5 C3H7
-CH-CH-C6H5*
I
CH3 CH3
-C(CH3)2-CH2-C6H5 atd.
Symboly Z* popřípadě R^ ve významu cykloalkylových skupin se 3 aŽ 6 atcmy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu* cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.
Opticky aktivní 6a-karbaprostacyklin a zejména některé sloučeniny* které se cd něj odvozují* mají jako stabilní analogy v přírodě se vyskytujícího prostacyklinu (PGI2) značený terapeutický význam (srov. R. C. Nickolson* Μ. H. Town* H. Vorbruggen: Prostacyclin-Analogs* Medicinal Research Reviews* Vol. 5. Č. 1* str. 1-53 (1985)). Syntézy uvedené v tomto novějším přehledu jsou zdlouhavé a vedou Částečně jen к racemíckým karbacyklindm. Zvláště nákladné jsou syntézy* které vedou ke karbacyklinům v absolutní konfiguraci* která odpovídá v přírodě se vyskytujícímu PGI2·
CS 268 542 B2
Důvodem toho Je skutečnost, Žo dobře dostupné, vhodné výchozí látky jsou achirélníhc charakteru a optické aktivita ae musí zavést teprve v průběhu syntézy v mezistupních, vhodných pro tento účel.
Některé syntézy vycházejí z již opticky aktivních derivátů 7X-h,ydroxy-6-^-hydroxymethyl-2-oxabicyklo(3>3tQ]oktan-3-onu. Tím je sice vyřešen problém zavedení optické aktivity, ale musí ее provést ještě další mnohastupňová syntéza pro substituci
2-oxa-fUnkce methylenovou skupinou, aby se dospělo к derivátům >{-h.ydroxy-2/á-h.ydroxymethylbicyklof3»3>0]oktan-7-onu, které Jsou teprve vhodné pro výstavbu aču-řetězců typických pro analogy karbacyklinu.
Novější publikace popisuje použití derivátů cis-bicyklcf3»3,Ó]oktan-3>7-'dionu к syntéze opticky aktivních karbacyklinů. Kojirna a další popisují v Chem. Pharm. Bull. 33» 2688 (1985) způsob, který zahrnuje dělení diastereomerních solí racemické 7,7-ethylendioxy-3A-hydroxy-cis-bicyklof3, 3,θ] oktan-2-karboxylové kyseliny.
Také tento postup vyžaduje ještě 7 reakčních stupňů, aby se dospělo od esterů
3-oxoglutarové kyseliny Jako výchozích látek к výchozí látce pro analoga karbacyklinu. Navíc nutno jako s mezistupněm počítat s nestálou /3-ketok.yselinou.
Pro výrobu opticky aktivních analogů karbacyklinu, jak již bylo shcra popsánc, není dále známa žádná syntéza, která by umožňovala jednoduchou výrobu.
Nový mikrobiologický, popřípadě enzymatický způsob štěpení racemátu sloučenin obecného vzorce (+)-XÍ na sloučeniny obecného vzorce (+,)-! představuje naproti tomu jednoduchý způsob takového typu.
Jako enzymy se pro postup podle vynálezu hodí výhodně lipáza PL z Alcaligenes (výrobek firmy Meito Sangyo) lipáza My z Candida cylindracea (výrobek firmy Meito Sangyo) lipáza Saiken z Rhizopus (výrobek firmy Nagase) lipáza Sclerotinia” (výrobek firmy Nagase) oC-chymotrypsin z hovězího pankreatu (výrobek firmy Chemical Dynamics Corporaticn) Alcalase T (výrobek firmy Novo Industrias) estíréza z vepřových jater (výrobek firmy Boehringer Mannheim) lipáza z vepřového pankreatu (výrobek firmy Chemical Dynamics Corporaticn) Subtilisin z Bacillus subtilis (výrobek firmy Boehringer Mannheim), přičemž enzymy se mohou používat Jak v rozpuštěném stavu, suspendovaném stavu nebe v imobilisovaném stavu, například na sepharose aktivované bromkyanem nebo na oxiranakrylových perličkách, nebo v nějaké jiné imobilisované formě.
Jako mikroorganismy jsou pro postup podle vynálezu vhodné výhodně Alcaligenes marshallii ATCC 21030 .
Mucor rouxii ATCC 8097
Corynebacterium equi ATCC 21107 •Trichoderma koningi CBS Θ5Ο68 Sarcina lutea ATCC 9341 Penicillium citrinum ATCC 8506 Flavobacterium lutescens XFO 3085 Alcaligenes paradoxus ATCC 17713.
CS 260 542 B2
Používat se však mohou také enzymy izolované z mikroorganismů a to v rozpuštěném nebo tmobilloovaném otavu.
Opticky aktivní deriváty bicyklooktanu obecného vzorce ( + )-!» které lze vyrobit postupem podle tohoto vynálezu» představují cenné meziprodukty pro syntézu farmakologicky účinných derivátů prostacyklinu. Celá řada stereospecificky hydrolyzujících enzymů a mikroorganismů zmýdelňuje racemické deriváty 3<^-acyloxy-cis-bicyklof3»3»oJcktanu obecného vzorce (+)-11 na opticky aktivní alkoholy obecného vzorce (+)-!» které svou absolutní konfigurací odpovídají konfiguraci v přírod? se vyskytujícího prcstacyklinu PGl£· To je zřejmé ze srovnání spektrálních a optických vlastností se srovnávacími látkami» které se. mohou běžné vyrábět z mezistupňů syntézy opticky aktivních analogů karbacyklinu. Takto získané produkty se mohou po oddělení nezmýdelněného “nesprávného enantiomerů vzorce (-)-£ přímo použít к syntéze analogů odpovídajících v přírodě se vyskytujícímu prostacyklinu PG^·
Existují však také mikroorganismy a enzymy» jako například <^-ch.vmo trypsin nebe Alcalase T, které zmýdelňují z obou složek racemátu vzorce (+)-IÍ “nesprávný“ enantiotner, tj. enantiomer; který neodpovídá přirozené konfiguraci, na sloučeniny vzorce (-)-X. V tomto případě se zbylý nezmýdelněný enantiomer vzorce (+)-11 využívá к syntéze karbacyklinů, analogických PGI2·
Postup podle vynálezu se jinak provádí podle obecně známých způsobů, za podmínek, které se obvykle používají při enzymatických reakcích, popřípadě při mikrobiologických přeměnách a které jsou blíže popsány v příkladech. Průběh enzymatické nebo mikrobiologické přeměny se sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků. Jako analytické metody jsou vhodné vysoce účinná kapalinová chromatografie nebo metoda rychlé chromatografie na tenké vrstvě (silikagelové destičky, výrobek firmy Merck, Darmstadt; vyvíjení pomocí etheru; detekce pomocí směsi kyseliny sírové a ethanolu).
Reakce se přeruší a reakční směs se zpracuje, když zreaguje 50 % použitého racemického substrátu.
Enzymatické nebo mikrobiologické stereospecifické zmýdelnění acylátu postupem podle vynálezu je vhodné zejména pro zmýdelňování acylátu následujících racemických meziproduktů prostacyklinu:
i í
i í
i í
I
CS 268 542 B2
П±)-з]
ОСОСН(СН3)2 [(±)-7j
OCOCH3
GCO(CH2)2COOH
OCOCH3 [( + )-9] [(+)-10]
CS 268 542 B2
соосн2сбн5
Z opticky aktivních 3<Á-hydroxyderivátů obecného vzorce ( + )-I, vyrobených postupem podle vynálezu, se dají vyrábět farmakologicky účinné prostacykliny. Tak například se dospěje za použití sloučeniny vzorce ( + )-I jako výchozí látky к účinné látce Iloprost (srov. EP 11591). .
Kmeny mikroorganismů Mucor rouxii (DSM 3897) a Alcaligenes marshallii (DSM 3900) byly uloženy ve sbírce mikroorganismů NSR dne 11. 11. 1986.
V následující části je vynález blíže ilustrován příklady provedení. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Výroba výchozích látek
Příklad AI
Methylester 7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3>3,0]oktan-3-cn-2-karboxylové kyseliny.
38,34 g 55-60% hydridu sodného se suspenduje v 616 ml dimethvlkarbonátu, získaná suspenze se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 50 °C a přidá se к ní malé množství roztoku 49,31 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo(*3,3>0joktan-7-onu ve 370 ml dimethylkarbonátu. Přidáním 2 ml methanolu se vyvolá reakce a poté se к reakční směsi přidá zbývající množství roztoku a reakční směs se míchá celkem 7,5 hodiny při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí na ledové lázni, nadbytečný hvdrid sodný se rozloží methanolem, přidá se voda a provede se neutralizace k.vselincu octovou. Produkt se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanový extrakt se zahustí za sníženého tlaku a produkt se nechá vykr.ystalovat z hexanu. Získá se 53,44 g produktu c teplotě tání 72 °C.
CS 268 542 B2
Příklad А2
Methylester 7>7-(2, 2-di methyl tri methylendi oxy)-3oC“hydroxy-cis-bicyklof3t3,Ó]oktan-2/J-karboxylové kyseliny ’
Metoda A
52,0 g methylesteru 7t7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo^3t3>ojoktan-3-on-2-karboxylové kyseliny se rozpustí za tepla v 1000 ml methanolu a získaný roztok se ochladí na teplotu -40 °C. Potom ee přidá 20,91 g natriumborhydridu, směs ee míchá 30 minut, potom se pozvolna přidá 171 ml acetonu a po dalěí hodině se reakční směs zneutralizuje přidáním kyseliny octové. Po oddestilování hlavního množství rozpouštědla se ke zbytku přidá voda a dichlormethan, organická fáze se vysuSÍ síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjme 550 ml methanolu, přidá se 9»94 g methoxidu sodného a směs se zahřívá 105 minut na teplotu 40 °C. Reakční směs se ochladí na ledové lázni, zneutralizuje se a zpracuje se shora popsaným způsobem. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 47 g žádané sloučeniny, která krystaluje z hexanu a taje při teplotě 43 °C.
Metoda В
56,6 g methylesteru 7»7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3>3>oJoktan-3-on-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a po přidáni 5»1 g oxidu platičitého se provede hydrogenace při teplotě 22 °C za atmosférického tlaku až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 5^,8 g žádané sloučeniny, jejíž Čistota je postačující к výrobě krystalujícího esteru. Získaný produkt lze nechat vykrystalovat z hexanu, přičemž se získá 44,4 g jako prvního krystalizátu o teplotě tání 43 °C.
Příklad A3
Methyl es ter-3-eeter 7,7-(2,2-dimethyltrinethylendioxy)-3ek-hydroxy~cÍB-bicyklo£3,3»0i]' oktan-2|3-karboxylové kyseliny
a) Acetát (+)-1
100 g surového produktu získaného v předchozím příkladu podle metody В se rozpustí v 57 ml pyridinu a 57 ml acetanhydridu a roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu 40 °C. Po ochlazení se přidá ledová voda, provede se extrakce dichlormethanem, organická fáze se promyje 2N roztokem kyseliny sírové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuěí se síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 97,6 g produktu o teplotě tání 54 °C.
CS 268 542 B2
b) Benzonát (4-)-3
5,0 g surového hydroxyesteru se rozpustí v 10 ml pyridinu» к získanému roztoku se přidá 2»47 ml benzoylchloridu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 22 °C. Potom se přidá pozvolna 100 ml ledové vody» směs se míchá 30 minut a krystalizát se odfiltruje. Po vysuěení a překryštelování z methanolu se získá 5»97 g produktu o teplotě téní 102 °C.
c) Isobutyrát (+)-7
4,265 g krystalujícího hydroxyesteru se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu» к získanému roztoku se přidá 4»16 ml triethylaminu a pozvolna 3,14 ml isobutyrylchloridu. Po 2»5 hodině při 22 °C se přidá 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a za chlazení ledem se promyje 2N roztokem kyseliny sírové a vodou» vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 4»91 g produktu o teplotě tání 43 °C.
d) Butyrát (*)-6 ·
4»265 g krystalického hydroxyesteru se rozpustí v 10 ml pyridinu» přidá se 4»90 ml anhydridu máselné kyseliny a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 22 °C. Potom se přidá ledová voda» provede se extrakce dichlormethanem a dichlormethanový extrakt se promyje roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, poté za chlazení ledem, 2N roztokem kyseliny sírové a vodou, vysuší se síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a chromatografuje se na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 5,03 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
e) Hemisukcinát (+J-8
4,265 g krystalického hydroxyesteru se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 1,833 g 4-dimethylaminopyridinu a 1,501 g anhydridu jantarové kyseliny a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 22 °C. Potom se reakční směs vylije do ledové vody, okyselí se 2N roztokem kyseliny sírové na pH 3, provede se extrakce dichlormethanem, dichlormethanový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku.
Zbytek se vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztok se extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí na pH 3, extrahuje1 se-dichlormethanem a dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá ee 5,04 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad A 4
Methylester 3<£-acetoxy-7»7-ethylendioxy-cis-bieyklof3»3»oJoktan-2/3-karboxylové kyseliny (±)-2
10,0 g methylesteru 7»7-ethylendioxy-3/-hydroxy-cis-bicyklo£3,3,oJoktan-2^-karboxylové kyseliny se nechá reagovat za podmínek uvedených v příkladu A 3 a) a surový produkt se chromatografiíje na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 10,28 g produktu o teplotě téní 50 °C.
CS 269 542 B2 p ř í к i · a a 5
7,7-(2,2-Dinethyltrinethylendioxy)-3<í-hydroxy-ci8-bicyklof3, 3,0?okten-2 Д-kerboxylovó kyselina
5*0 g krystalického hydroxyевteru z příkladu A 2 se míchá в 17,6 al 1H roztoku hydroxidu sodného po dobu 30 minut při teplotě 22 °C* poté se provede extrakce ethylacetátem* vodná fáze ве okyselí za chlazení ledem 2N roztokem kyseliny sírové na pH 3» provede se extrakce dichlormethanem* organická fáze ве promyje roztokem chloridu sodného* vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá ве 4*66 g produktu* který je dostatečně Čistý pro následující reakce.
Příklad A 6
3</-Acetoxy-7*7-( 2*2-dimethyltrimethylendioxy)-ci8-byciklof3*3*0]oktan-2/S-karboxylová kyselina (+J-9
3*13 g hydroxykyseliny z příkladu A 5 se rozpustí v 15 ml pyridinu a roztok se po přidání 2,74 ml acetanhydridu míchá 20 hodin při teplotě 22 °C. Potom sa přidá к reakční směsi ledová voda* směs se míchá 30 minut* extrahuje se dichlormethanem, dichlormethanový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zahustí se za sníženého tlaku a chromatografie se na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 3*04 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad A 7
Ethylester 7*7-(2*2-dimethyltrimethylendioxy) -3c/-hydroxy-cis-bicyklof3*3*oJoktan-2/3-karboxylové kyselina
4.78 g hydroxykyseliny žískané v příkladu A 5 se zahřívá s 50 ml acetonu* 4*90 g uhličitanu draselného a 5*72 ml jodethanu po dobu 2 dnů к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje* filtrát ве zahustí za sníženého tlaku* ke zbytku se přidá voda, provede se extrakce dichlormethanem* dichlormethanový extrakt se vysuší síranem sodným, zahustí se a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučních Činidel. Získá se 3*65 g produktu ve formě bezbarvého oleje
Příklad A8
Ethylester 3íó-acetoxy-7*7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3*3*o]oktan-2$-karboxylové kyseliny (+)-10
3,10 g hydroxyesteru z příkladu A 7 se za podmínek uvedených v příkladu A 3 a) nechá reagovat a získaný surový produkt se pak chromatografuje na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Zíeká se 3»2O g produktu ve formě bezbarvého oleje.
CS 268 542 B2
Příklad А 9
Benzylester 7,7-(2,2-dlmethyltrimethylendioxy)-3^-hydroxy-cis-bicyklof3l3,oJoktan-2/e-karboxylové kyseliny
3,52 g hydroxykyseliny získané v příkladu A 5 se zahřívá s 50 ml acetonu, 3,59 g uhličitanu draselného a 3,0 ml benzylchloridu po dobu 5 dnů к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak zpracuje stejným způsobem jako je popsán v příkladu A 7. Získá se 2,07 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad A 10
Benzylester 3ťó-acetoxy-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo/3,3,oJoktan-2/3-karboxylové kyseliny (+)-11
1,39 g hydroxyesteru z příkladu A 9 se nechá reagovat za podmínek uvedených v příkladu A 3 a) a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsí hexanu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 1,78 g produktu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad A 11
Benzylester 7,7-(2,2-dinethyltriiaethylendioxy)-cls-bicyklof3,3,0joktan-3-on-2-karboxylové kyseliny
К roztoku 2,5 g methylesteru 7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo[3,3,0joktan-3-on-2-karboxylové kyseliny v 50 ml toulenu ee přidá 1,2 ml benzylalkoholu a 217 mg dimethylaminopyridinu a reakční roztok se zahřívá 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 25 °C, přidá se nasycený roztok chloridu sodného, provede se extrakce methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu. Za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 se eluuje 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bez'υ barvých krystalů. ‘Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1,8 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 78 °C.
Příklad A 12
Benzylester 7,7-( 2,2-dimethyltrlmethylendioxy)-3<é-hydroxy-cis-bicyklof3,3,ojoktan-2/J-karboxylové kyseliny
1,5 g benzylesteru 7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3>3fo3oktan-3-on-2-karboxylové kyseliny (srov. příklad A 11) se rozpustí ve 25 ml methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční roztok ochladí na teplotu -40 °C, přidá se 470 mg natriumborhydridu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -40 °C. Potom se přidá 3,8 ml acetonu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě -40°C, zneutralizuje
CS 26θ 542 B2 ве asi 0,7 nl ledové kyseliny octové a zahustí ее za sníženého tlaku. Ke zbytku ее přidá 100 nl vody, provede se extrakce methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po chromatografování na silikagelu se za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 jako elučního Činidla získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1Й spektrum (chloroform): 3600, 2960, 2870, 1722, 1447 cm“1.
Příklad A 13
Benzylester 7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-34Ó-benzyloxy-cis-bicyklo[3,3,o]oktan-2/i-karboxylové kyseliny
К roztoku 1,35 g benzylesteru 7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-3t/-hydroxy-cis-bicyklo[3,3,Ó]oktan-20-karboxylové kyseliny (srov. příklad A 12) ve 14 ml methylenchloridu se přidá při teplotě'0 °C 1,4 ml pyridinu a 0,62 ml benzolchloridu a směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě 0 °C a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Potom ее к reakční směsi přidá 0,2 ml vody, reakční směs se míchá 1 hodinu, zředí se methylenchloridem, postupně se extrahuje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou· Poté ее vysuší síranem hořečnatým a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu. Za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla se získá 1,36 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
iC spektrum (chloroform): 2960, 2870, 1725, 1603 cm”1.
Příklady provedení
Následující příklady provedení slouží к objasnění postupu podle vynálezu.
Příklad 1 g methylesteru ( + )-3«C-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,o3oktan-2/3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 1,5 g lipázy PL z Alcaligenes (výrobek firmy Meita Sangyo) v 1 litru O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7 v Erlenmeyerově bance o obsahu 2 litrů. Suspenze se potom protřepává při teplotě 30 °C na rotační třepačce, přičemž se průběh reakce sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků. Po 21 hodinách reakční doby je přeměněno 50 % z použitého substrátu. Směs se nyní třikrát extrahuje methylisobu tylketonem, methylisobutylketonové extrakty se spojí, zahustí se za sníženého tlaku к suchu a zbytek se za účelem oddělení nezreagovaného esteracylátu chromatografuje přes sloupec silikagelu (rozpouStědlová směs: gradient: methylenchlorid-methylenchlorid/10 % acetonu). Získá se 1,15 g enantiomemě čistého methylesteru (♦) - ič-hy dr o xy-7,7 - (2,2-di m e thy 11 ri me t hy 1 end i o xy)-ci s-bi cy kl o £3,3,07ok t an-2/5-k a rb o xylové kyseliny, který po krystalizací ze směsi hexanu a isopropyletheru taje při teplotě 64 až 66 °C.
2° = +26,2 ° (c = 1,255 v chloroformu).
CS 268 542 B2
Příklad 2
300 mg methylesteru (*)-3cá-acetoxy-7*7-( 2*2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3*3*oJoktan-2/J-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 100 ml O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7* poté se к získané suspenzi přidá 750 mg lipázy My z Candida cyclindracea (výrobek firmy Meito Sangyo) a suspenze se homogenizuje pomocí rychloběžného míchadla (Ultra-Turrax). Potom se směs protřepává při teplotě místnosti na rotační třepačce. Po 30 hodinách reakční doby zreaguje 50 % substrátu. Směs se nyní třikrát extrahuje etherem* etherické extrakty se spojí a odpaří se ve vakuu к suchu. Zbylý odparek se za účelem oddělení nezreagované výchozí látky chromátografuje na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlové směsi (gradient: metbylenchlorid-methylenchlorid/5 % acetonu). Získá se 105 mg methylesteru (*)-3<£-hydroxy-7,7-( 2,2-dimethyletrlmethylendioxy)-cis-bicyklo[3*3*oJoktan-2$-karboxylové kyseliny, který taje po krystalizaci z hexanu při teplotě 62 až 63 °C a má hodnotu optické otáčivosti = *^5 0 (c = 1*01 v chloroformu). Srovnávacím měřením za použití autentického srovnávacího standardu bylo zjištěno, že v tomto případě je přítomen nadbytek enantiomeru 93*6 %.
Příklad 3
300 mg methylesteru (+)-i6-acetoxy-7t7-(2*2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo£3*3*oJoktan-2/5-karboxylové kyseliny se rozpustí v ethanolu a získaný roztok se přidá к suspenzi 750 mg lipázy Saiken z Hhizopus (výrobek formy Nagase) ve 100 ml O*1M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Po 96 hodinách protřepávání na třepačce při teplotě 28 °C se směs extrahuje methylisobutylketonem* extrakt se zahustí к suchu a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu. Získá se 112 mg methylesteru (+)-3Z-hydroxy-7*7-(2*2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍB-bicyklo[3*3>0]oktan-2/í-karboxylové kyseliny o teplotě tání 64 až 65 °C po překrystalování z hexanu. Optická otáčivost IX? a *23*8 ° (c = 1*02 v chloroformu). Nadbytek enantiomerů podle srovnávacího měření vůči autentickému standardu Činí 92*5 %»
Příklad 4
300 mg methylesteru (*)-3í/-acetoxy-7*7-(2*2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicykloE3>3*0joktan-2/5-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 100 ml O*1M roztoku fosfátového pufru o pH 7, к získané suspenzi se přidá 750 mg e/-chino tri psinu z hovězího pankreatu (výrobek firmy Chemical Dynamice Corporation) a reakční směs se homogenizuje pomocí rychloběžného míchadla. Potom se reakční směs protřepává při teplotě 28 °C na rotační třepačce až do okamžiku* kdy 50 % z použitého esteracylátového substrátu zreagovalo. Potom se směs několikrát extrahuje methylisobutylketonem* spojené extrakty se zahustí za sníženého tlaku к suchu a za účelem oddělení v daném případě zmýdelněného enantiomerů* který má nepřirozenou konfiguraci, se zbytek chromatografu je na sloupci silikagelu pomocí rozpouštědlového systému (gradient: methylenchlorid-methylenchlorid/5 % acetonu). Frakce 1 obsahuje nezmýdelněný zbylý enantiomer (+)-II* který ve své absolutní konfiguraci odpovídá v přírodě ee vyskytujícímu prostacyklinu PGI^. Po zahuštění к suchu ee získá 115 mg methylesteru ( + )-3c^-acetoxy-7*7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3*3*0joktan-2Z)-karboxylové kyseliny ve formě nekryetalujícího oleje s hodnotou optické otáčivosti = *2,6 0 (c = 1,035 v chloroformu)·
CS 268 542 B2
Příklad 5
Za podmínek uvedených v příkladu 4 se nechá reagovat 300 mg methylesteru (♦}-3<Z-acetoxy-7>7-ethylendioxy-cis-bicyklof3>3>oloktan-2/5-karboxylové kyseliny ve fosfátovém pufru o pH 7 8 750 mg Substillsinu a Bacillue subtllls (výrobek firmy Boehringer Mannheim). Po 10-hodinovém protřepávání při teplotě 28 °C se směs extrahuje methylisobutylketonem» extrakt ee zahustí к suchu a odparek se chromatografuje přes sloupec silikagelu. Pomocí rozpouátědlového systému (gradient: methylenchlorid-methylenchlorid/4 % acetonu) se jako první frakce získá nezmýdelněný (+)-enantiomer, jehož konfigurace odpovídá konfiguraci v přírodě ee vyskytujícího prostacyklinu.
Po zahuětění této frakce к suchu se získá 130 mg methylesteru (+)-3</-acetoxy-7,7-ethylendioxy-cis-bicyklo{3,3tOjoktan-2/5-karboxylové kyseliny ve formě olejovité kapaliny в hodnotou optické otáčívosti = +2,4 ° (c = 1,085 v chloroformu).
Příklad 6
Erlenmeyerova baňka o obsahu 2 litrů, která obsahuje 500 ml živného roztoku z 0,1 % peptonu, 0,2 % kukuřičného výluhu, 0,5 % glukosy a 0,5 % kvasničného extraktu upraveného na pH 7>5> který byl sterilizován v autoklávu po dobu 30 minut při teplotě 120 °C, se naočkuje kulturou kmene Alcaligenes marshallii АТСС 2ЮЗО a obsah baňky ee protřepává 48 hodin na rotační třepačce. Pomocí 300 ml takto vypěstované kultury se naočkuje fermentátor o obsahu 10 litrů, který je naplněn 5 litry sterilní živné půdy stejného složení jako půda к pěstování předchozí kultivační kultury. Poté зе provádí zá přídavku prostředku proti pěnění (silikonu SH) při teplotě 25 °C za provzduáňovéní (5 litrů/minuta) a za míchání frekvence otáček 220 min’1 fermentace. Po růstové fázi trvající 36 hodin se přidá substrát ve formě roztoku 30 g methylesteru (+)-3ť/-acetoxy-7>7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo/3> 3,O.Joktan-2Ó-karboxylové kyseliny ve 125 ml ethanolu, který byl sterilizován filtrací, a reakční průběh se sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků. Ю hodin po přidání substrátu zreaguje 50 % z použitého substrátu. Obsah fermentátoru se nyní čtyřikrát extrahuje vždy 3 litry methylisobutylketonu, extrakty se spojí a odpaří se ve vakuu к suchu. Zbylý odparek se rozpustí v methanolu a za účelem odstranění silikonového oleje se filtruje přes skládaný filtr. Filtrát se znovu odpaří za sníženého tlaku к suchu a odparek se za účelem oddělení nezreagovaného enantiomerů (-)-II s nepřirozenou konfigurací (frakce 1) chromatografúje přes sloupec silikagelu za použití rožpouětědlového systému (gradient: methylenchlorid-methylenchlorid/20 % acetonu).
Ve frakci 2 se po krystalizaci z hexanu získá 10,7 g methylesteru (+)-3^-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo^3,3,0joktan-2/3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 63 až 64 °C, což odpovídá výtěžku enantiomerů 81,9 % teorie.
Optická otáčivost činí = +26,1 0 (c = 1,3 v chloroformu). Nadbytek enantiomerů
97,5 %.
Příklad 7
Erlenmeyerova baňka o obsahu 2 litrů, která obsahuje 500 ml Živného roztoku sestávajícího z 3 % glukosy, 1,0 % kukuřičného výluhu, 0,2 % dusičnanu sodného, 0,1 %
ΚΗ2ΡΟ4, 0,2 % K2HPO4, 0,05 % MgB04.7 H?0, 0,002 % FeSG4.7 H?0 a 0,05 % chloridu draselného, sterilizovaného v autoklávu po dobu 30 minut při teplotě 120 °C, se naočkuje
CS 268 542 B2 kulturou šikmého agaru kmene Mucor rouxii (ATCC 8097) a 2,5 dne se protřepává na rotační tfepačce při teplot? 30 °C.
Obsahem těchto vypěstovaných kultur se naočkuje fermentátor o obsahu 20 litrů, který je naplněn 14 litry živné půdy stejného složení jako má shora uvedený živná roztok pro kultivaci, která bylo sterilizována 60 minut při teplotě 121 °C a při přetlaku 0,11 MPa· Za přídavku prostředku proti pěnění (silikonu SH) se pak při teplotě 29 °C a při tlaku 0,07 MPa za provzdušňování (15 litrů/minuta) a za míchání (frekvence otáček 220 min”1) provádí kultivace. Po růstové fázi trvající 15 hodin se přidá substrát ve formě roztoku 9 g methylesteru ( + )-3<ť5-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍ8-bicyklof3,3,0joktan-2/Jrkarboxylové kyseliny ve 220 ml ethanolu, který byl sterilizován filtrací, a průběh reakce se sleduje analýzou průběžně odebí- , raných vzorků.’ ?
hodiny po přidání substrátu zreagovalo 50 % z použitého substrátu. Obsah fer- * raentétoru se nyní třikrát extrahuje vždy 10 litry methylisobutylketonu, extrakty se» spojí a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Zbylý odparek se rozpustí v methano-;
lu a za účelem odstranění silikonového oleje se filtruje přes skládaný filtr. Fil-I trát se znovu odpaří za sníženého tlaku к suchu a zbytek se za účelem oddělení nez-!
reagované výchozí látky chr matografuje přes sloupec silikagelu. Za použití rozpou-;
štědlového systému (gradient: 5 litrů methylenchloridu - 5 litrů methylenchloridu/lC· % acetonu) se získá 3,3 g methylesteru (+)-3</-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylen- dioxy)-cis-bicyklo£3,3,oJoktan-2/?-karboxylové kyseliny, který po krystalizaci ze směsi hexanu a isopropyletheru taje při 64 až 65 °C.
Hodnota optické otáčivosti [Jj = -»-25,7 0 (c = 1,045 v chloroformu). Srovnávacímí měřením vůči autentickému standardu byl stanoven nadbytek enantiomeru 96 %.
Příklad 8
Erlenmeyerova baňka o obsahu 2 litrů naplněná 500 ml sterilního živného roztoku/ sestávajícího z 0,1 % peptonu, 0,2 % kukuřičného výluhu, 0,5 % glukosy a 0,5 % extraktu z kvasnic, o hodnotě pH 7,3 se naočkuje kulturou šiknému agaru kmene Corynebacterium equi (ATCC 21107) a protřepává se 48 hodin při teplotě 30 °C. Obsahem této druhé kultury se nyní naočkuje fermentátor o obsahu 20 litrů, obsahující 14 litrů sterilní živné půdy stejného složení jako měla živná půda pro předchozí kultivaci.
. Za přídavku prostředku proti pěnění (silikonu SH) se při teplotě 29 °C a při přetlaku 0,07 MPa za provzdušňování (15 litrů/minuta) a za míchání (frekvence otáček 220 min-1) provádí kultivace. Po 16 hodinách doby růstu se přidá substrát ve formě roztoku 6 g methylesteru (+)-3<Z-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo,3 ,ofoktan-2/2>-karboxylové kyseliny ve 150 ml ethanolu, který byl sterilizován filtrací, a směs se dále míchá a provzdušňuje. 3 hodiny po přidání substrátu je 50 % z použitého substrátu přeměněno. Směs se nyní extrahuje methylisobutylketonem a extrakt se zahustí za sníženého tlaku к suchu. Zbylý odparek se působením methanolu zbaví silikonového oleje a chromatografuje se přes sloupec silikagelu. Získá se 1,9 g methylesteru (+)-3oí*-hydroxy-7,7-( 2,2-dioaethyltrime thylendioxy)-ci s-bicyklo£3,3,ojoktan-2/í-karboxylové kyseliny, která po krystalizaci ze směsi hexanu a isopropyletheru taje při teplotě 63 až 65 °C. Optická otáčivostρθ = +25,2 0 (c = 1,04 v chloroformu).
CS 268 542 B2
Příklad 9
Za podmínek uvedených v příkladu 7, avšak za použití kultury kmene Trichoderma koningi (CBS 85068) zreaguje 6 g methylesteru (+)-3^-acetoxy-7,7-(2,2-d±methyltriaethylendioxy)-cis-bicyklo£3,3,0joktan-24-karboxylové kyseliny po době fermetace
28,5 hodiny na 2,0 g methyleateru ( + )-3cí-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍB-bicyklo[3,3,oJoktan-2)e-karboxylové kyseliny. Optická otáčivost látky krystalující z hexanujfZJ= +24,2 ° (c 3 1,015 v chloroformu).
Příklad 10
Za podmínek uvedených v příkladu 8 se za použití kultury kmene Sarcina lutea (ATCC 9341) nechá reagovat 6 g methylesteru (+)-3^-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,0]oktan-2/J-karboxylové kyseliny. Po 135 hodinách trvání fermetace se získá 1,85 g methylesteru (♦)-3Ahydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo[3,3to7oktan-2$-karboxylové kyseliny. Optická otáčivostp° = +23,6 0 (c = 1,010 v chloroformu).
Příklad 11
Za podmínek uvedených v příkladu 7 se za použití kultury kmene Penicillium citrinum (ATCC 8506) nechá reagovat 6 g methylesteru (+)-3^-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo(3,3,o7oktan-2/í-karboxylové kyseliny. Po 8 hodinách trvání fermentace se získá 2,3 g methylesteru (+)-3/-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,Ójoktan-2/5-karboxylové kyseliny. Optická otáčivost [oij = 21,8 ° (c = 1,05 v chloroformu).
Příklad 12
Za podmínek uvedený v příkladu 8 se za použití kmene Flavobacterium lutescens (IFO 3085) nechá reagovat 6 g methylesteru (+)-3Z-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,o)oktan-2/?-karboxylové kyseliny. Po 47 hodinách trvání fermentace se získá 1,8 g methylesteru (+)-3X-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendi oxy) -ci s-bi cyklo£3,3λθ7oktán-2^-karboxylové kyseliny.
Optická otáčivost/Zjp » +21,8 0 (c = 1,145 v chloroformu).
P ř í к 1 a d 13
300 mg methylesteru (+)-3X-butyryloxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍ8-bicyklc^3,3,Qjoktan-^-karboxylové kyseliny se rozpustí v 9 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 750 mg lipázy Saiken z Hhizopus (výrobek firmy Kagase) ve 100 ml O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Suspenze se nyní protřepává 150 hodin při teplotě 28 °C na rotační třepačce a poté se extrahuje methyli sobu ty lke tonem. Extrakt ee zahustí za sníženého tlaku к suchu a zbytek se chromátografuje za účelem oddělení nezreagovaného esteracylátu přes sloupec silikagelu. Získá se 95 mg methylesteru (♦)-3/-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo£3,3,oj-oktan-2/3-karboxylové kyseliny s hodnotou optické otáčivosti^Jρθ = +22,8 0 (c = = 0,905 v chloroformu).
CS 268 542 B2
P ř í к 1 а <1 14
Za podmínek uvedených v příkladu 13 se nechá reagovat 300 mg methylesteru ( + )-3</“butyryloxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo^3>3>o]oktan-24-karboxylové kyseliny ve fosfátovém pufru o pH 7 v přítomnosti 750 mg Alcalasy T (výrobek firmy Novo Industrias). Po 2,5 hodině protřepávání při teplotě 28 °C se směs extrahuje methylisobutylketonem a extrakt se chromatografuje na silikagelu. Získá se 100 mg methylesteru (-)-3<Z-hydroxy-7,7-(2,2-dinethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,0^-oktan-2/S-karboxylové kyseliny s hodnotou optické otéčivostif*/? p° = -24,9 0 (c = = 1,020 v chloroformu).
Příklad 15
300 mg methylesteru (+)-3ol-rdimethylacetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍ8-bicyklof3,3t0joktan-3/3-karboxylové kyseliny se rozpustí v 9 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 1,5 ml esterázy z vepřových jater (výrobek firmy Boehringer) zředěné v poměru 1 : 40 ve 100 ml O,1M roztoku fosfátového pufru. Směs se potom protřepává 1 hodinu při teplotě 28 °C na třepačce, poté se extrahuje methylisobutylketonem a extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom chromatografuje přes sloupec silikagelu. Získá se 114 mg methylesteru ( + )-3</-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cie-bicyklo£3,3,oJoktan-2/í-karboxylové kyseliny ve formě oleje, který pozvolna krystaluje. Teplota tání 64 až 65 °C,· = +25,1 0 (c = 1,010 v chloroformu).
Příklad 16
300 mg methylesteru ( + )-3^-'karboxypropionyloxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3>3,o7oktan-2$-karboxylové kyseliny se rozpustí v 9 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 750 mg lipázy Sclerotinia (výrobek firmy Nagase) ve 100 ml O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Po 30 hodinovém protřepávání na třepačce při teplotě 28 °C se upraví hodnota pH roztoku přidáním O,1N roztoku hydroxidu sodného na pH 9,0. Poté se provede extrakce methylisobutylketonem a získaný extrakt se zahustí za sníženého tlaku к suchu. Získá se 105 mg methylesteru (+)-3Z-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,0joktan-2^-karboxylové kyseliny š hodnotou optické otáčivosti[*6] = +24,0 0 (c = 1,08 v chloroformu).
Příklad 17
300 mg ethylesteru (+)-^C-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bic.yklo[3,3,o7oktan-23-karboxylové kyseliny se rozpustí v 9 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 750 mg lipázy z vepřového pankreatu (výrobek firmy Chemical Danamics Corporation) ve 100 ml fosfátového pufru o pH 7. Roztok ee pak při teplotě 28 °C protřepává na rotační třepačce, přičemž se průběh reakce sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků. Po 1 hodině reakční doby je 50 % z použitého substrátu přeměněno. Směs se nyní třikrát extrahuje methylisobutylketonem, extrakty se spojí, zahustí se za sníženého tlaku к suchu а к oddělení nezreagovaného esteracylátu za použití rozpouStědlového systému (gradient: methylenchlorid-methylenchlorid/10 % acetonu).
CS 268 542 B2
Získá se 110 mg ethylesteru (♦)-3^-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicykloÍ3,3toJoktan-2^-karboxylové кувеИпу o hodnotě optické otáčlvoeti^Jp0 « = *23,8 ° (c = 1,215 v chloroformu).
. Příklad 18 * Za podmínek popsaných v příkladu 17 ее na 300 mg ethylesteru (+)-3ť>£-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍB-bicyklof3,3>o7oktan-2/í-karboxylové kyseliny působí po dobu 1 hodiny roztokem 1,5 ml (zředěn v poměru 1 : 40) estrázy z vepřových jater (výrobek firmy Boehringer Manheim) ve 100 ml fosfátového pufru o pH 7. Po extrakci methyli sobu ty lke tonem a chromátograf ii přes sloupec silikagelu se získá 118 mg ethylesteru (4)-3</-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cÍ8-bicyklo£3|3»oJoktan-20-karboxylové kyseliny e hodnotou optické otáčivosti/^7= >24,3 0 (c = 1,075, chloroform).
: Příklad 19
Za podmínek uvedených v příkladu 17 ее na 300 mg benzylesteru (+)-3o^-acetoxy-7,7-( 2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ci в-bicykl oZ3,3,oJoktan-2/í-karboxylové kyseliny působí po dobu 1 hodiny roztokem 750 mg lipázy PL z Alcaligenes (výrobek firmy Meito Sangyo) ve 100 ml fosfátového pufru o pH 7. Potom ве reakční směs extrahuje methylisobutylketonem, extrakt ве zahustí к suchu a odparek ве chromá tografu je přes sloupec silikagelu. Získá se 105 mg benzylesteru (+)-3eZ-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cie-bicyklof3,3>oJoktan-2/5-karboxylové kyseliny в hodnotou optické otáčivostif°67= 423,9 0 (c = 1,045 v chloroformu).
j Příklad 20 i
i i Za podmínek uvedených v příkladu 17 se na 300 mg benzylesteru (4}-3Z-acetoxy-
-7,7-( 2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklof3,3,oJoktan-20-karboxylové kyseliny působí po dobu 3 hodin roztokem 750 mg lipázy My z Candida cyclindracea (výrobek firmy Meito Sangyo) ve 100 ml fosfátového pufru o pH 7. Potom ве reakční směs extrahuje methylisobutylketonem, extrakt se zahustí к suchu a odparek se chromato}· · grafuje přes sloupec silikagelu. Získá se 115 mg benzylesteru (4)-3/-hydroxy-7,7; -(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo^3,3»Q7oktan-2/?-karboxylové kyseliny s i hodnotou optické otáčivostifťZ4-24,5 0 (c = 1,145 v chloroformu).
Příklad 21
Za podmínek uvedených v příkladu 8 se nechá reagovat kultura kmene Alcaligenes paradoxus (ATCC 17713) se 6 g methylesteru (4)-3<<-acetoxy-7,7-(2,2-dimethyltrimethy1 endioxy) -cis-bicyklof3»3,ojoktan-2$-karboxylové kyseliny.
hodiny po přidání substrátu je 50 % z použitého racemátu přeměněno. Směs se extrahuje methylisobutylketonem a extrakt se zahustí za sníženého tlaku к suchu.
CS 268 542 B2
Zbylý odparek ла za účelem oddělení zmýdelněnóho enantiomerů 8 nepřirozenou konfigurací chromatografuje na sloupci silikagelu. Přitom se ve frakci 1 získá nežatýdelněný zbylý enantiomer (+)-11, který svou absolutní konfigurací odpovídá konfiguraci v přírodě se vyskytujícího prostacyklinu PGI2. Po zahuštění této frakce к suchu se získá
2,4 g methylesteru (♦)-3X-acetoxy-7>7-(2>2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyklo£3»3,Ó^oktan-2/J-karboxylové kyseliny nekrystalujícího oleje s hodnotou optické otáčivostiZX-Jp = +2»2 0 (c = 1,11 v chloroformu.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1» Způsob výroby opticky aktivních derivátů (+)-Ь1сук1о^З,3,0^ок1апо1и obecného vzorce ( + )··!
    *1
    R.
    OH fo-l] ve kterém
    R^ a R2 znamenají společně atom kyslíku nebo dvouvaznou skupinu vzorce -0-X-0, kde
    X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo.R^ a R2 znamená skupinu vzorce OR^, kde
    R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až
    7 atomy uhlíku, a znamená skupinu vzorce -COOZ, kde
    Z znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylovou ekupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, nebo R znamená skupinu vzorce
    -(CH2)n-O-COR4, kde n znamená číslo 1 až 4 a
    R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu в 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aralkylovou ekupinu se 7 až 10 atomy uhlíku,
    CS 268 542 B2 vyznačující se tím, že se racemická deriváty i4-acyloxy-cis-bicyklo^3,3,o7oktanu obecného vzorce (♦)-!!
    ve kterém
    R^, R2, нз a R4 mají shora uvedené významy, podrobují enzymaticky nebo mikrobiologicky stereospecifické hydrolýze acylátu a vzniklý derivát (+)-bicyklo£3,3,θ]oktanolu vzorce ( + )-I se oddělí od nezmýdelněněho bicyklo£3,3,ÓJoktanol-acylátu vzorce (-)-II nebo se nezmýdelněný enantiomer vzorce (4-)-11 oddělí od zmýdelněného derivátu bicyklo£3,3,ojoktanolu vzorce (-)-I a poté se podrobí chemické hydrolýze acylátu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako enzymů používá lipázy PL z Alcaligenes, lipázy My z Candida cylindracea, lipázy Saiken z Rhizopus, lipázy Sclerotinia, βί-chymo trypsinu z hovězího pankreatu, Alcalasy T, estrázy z vepřových jater, lipázy z vepřového pankreatu nebo Subtilisinu z Bacillus eubtilis v rozpuštěném stavu, suspendovaném stavu nebo v zmobilizovaném stavu na sepharose aktivované bromkyanem nebo na oxiranakrylových perličkách.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako mikroorganismů používá Alcaligenes marshallii, Nucor rouxii, Coryne bacteriua equi, Trichoderma koningi, Sarcina lutea, Penicillium citrinum, Flavobacterium lutescens nebo Alcaligenes paradoxus·
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako enzymů používá enzymů izolovaných z mikroorganismů uvedených v bodě 3, v rozpuštěném, suspendovaném nebo v zmobilizovaném stavu.
CS878151A 1986-11-13 1987-11-13 Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production CS268542B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863638758 DE3638758A1 (de) 1986-11-13 1986-11-13 Racematspaltung von 3-acyloxy-bicyclo(3.3.0)octan-7-on-2- carbonsaeureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische acylat-hydrolyse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS815187A2 CS815187A2 (en) 1989-06-13
CS268542B2 true CS268542B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=6313858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878151A CS268542B2 (en) 1986-11-13 1987-11-13 Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4894336A (cs)
EP (1) EP0271432B1 (cs)
JP (2) JP2736066B2 (cs)
AT (1) ATE80664T1 (cs)
AU (1) AU613328B2 (cs)
BG (1) BG48099A3 (cs)
CA (1) CA1301100C (cs)
CS (1) CS268542B2 (cs)
DD (1) DD264233A5 (cs)
DE (2) DE3638758A1 (cs)
DK (1) DK174394B1 (cs)
ES (1) ES2044969T3 (cs)
FI (1) FI92499C (cs)
GR (1) GR3006013T3 (cs)
HU (1) HU202596B (cs)
IE (1) IE61662B1 (cs)
NO (1) NO172903C (cs)
RU (1) RU1788968C (cs)
WO (1) WO1988003567A1 (cs)
ZA (1) ZA878542B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600245D0 (en) * 1986-01-07 1986-02-12 Shell Int Research Preparation of 2-arylpropionic acids
DE3638760A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclo(3.3.0)octandioncarbonsaeureestern
JPH01257484A (ja) * 1987-12-14 1989-10-13 Idemitsu Kosan Co Ltd 光学活性な二級アルコールの製造方法
CA2118795A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 John Crosby Pyranones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644068A (en) * 1983-08-19 1987-02-17 Sagami Chemical Research Center Bicyclo[3.3.0]octenylaldehyde derivatives
US4681951A (en) * 1983-12-27 1987-07-21 Sagami Chemical Research Center Bicyclo(3.3.0)octene derivatives
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
GR3006013T3 (cs) 1993-06-21
IE873046L (en) 1988-05-13
DD264233A5 (de) 1989-01-25
ATE80664T1 (de) 1992-10-15
DE3781775D1 (de) 1992-10-22
IE61662B1 (en) 1994-11-16
EP0271432A3 (en) 1988-06-22
FI92499B (fi) 1994-08-15
ZA878542B (en) 1988-10-26
JPH1057095A (ja) 1998-03-03
NO172903B (no) 1993-06-14
FI92499C (fi) 1994-11-25
DK174394B1 (da) 2003-01-27
BG48099A3 (en) 1990-11-15
EP0271432A2 (de) 1988-06-15
NO172903C (no) 1993-09-22
AU613328B2 (en) 1991-08-01
CS815187A2 (en) 1989-06-13
NO883109D0 (no) 1988-07-12
DE3638758A1 (de) 1988-05-26
JP2786437B2 (ja) 1998-08-13
JP2736066B2 (ja) 1998-04-02
DK389188A (da) 1988-07-12
JPH01501202A (ja) 1989-04-27
ES2044969T3 (es) 1994-01-16
HU202596B (en) 1991-03-28
RU1788968C (ru) 1993-01-15
US4894336A (en) 1990-01-16
NO883109L (no) 1988-07-12
CA1301100C (en) 1992-05-19
FI883316A (fi) 1988-07-12
HUT47157A (en) 1989-01-30
DK389188D0 (da) 1988-07-12
FI883316A0 (fi) 1988-07-12
WO1988003567A1 (fr) 1988-05-19
AU8236487A (en) 1988-06-01
EP0271432B1 (de) 1992-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1117823B1 (en) Resolution of trans-2 -(alkoxycarbonylethyl) -lactams useful in the synthesis of 1- (4-fluorophenyl) -3(r) - 3(s) -hydroxy-3 -(4-fluorophenyl) -propyl)] -4(s) -(4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone
EP0501310B1 (en) Method for optical resolution of corey lactone diols
US5914263A (en) Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
US6136591A (en) Bioresolution of N-acylazetidine-2-carboxylic acids
CS268542B2 (en) Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol&#39;s optically active derivatives production
CA2161849A1 (en) Production of optically active compounds
US5266710A (en) (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
US5102793A (en) Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms
AU670088B2 (en) Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones
EP0528607B1 (en) Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
US5248609A (en) Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
US5084387A (en) Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
US5702928A (en) Process for producing optically active triazole compounds and method of racemizing optically active triazole compounds
WO1999060151A1 (en) New biotechnological process for preparing hydroxylated ml-236b derivatives, known as m-4 and m-4&#39;, and analogues thereof
USH1679H (en) Process for preparing an optically pure intermediate for a phosphonosulfonate soualene synthetase inhibitor
JPH04279576A (ja) 光学活性４−ペンタノライド誘導体の製法
EP0491548A2 (en) Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
FR2700537A1 (fr) 1-Hydroxy-2-alcoxycarbonyl-tétralines optiquement pures, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires clés de synthèse.