PT84947B

PT84947B - Processo para a preparacao de derivados de benzazepinonas e de intermediarios para esse fim

Info

Publication number: PT84947B
Application number: PT8494787A
Authority: PT
Inventors: Stephen K Boyer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1990-02-08
Also published as: FI88723C; CA1284499C; DD278787A5; NO170489C; PT84947A; HU199832B; DK271087D0; HU199807B; NO170489B; AT395008B; DK169322B1; ATA135787A; NO872226L; DK167018B1; NO872226D0; DK130992D0; FI88723B; FI872306A0; DK130992A; DK271087A

Description

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE BENZAZEPINONAS E DE INTERMEDIÁRIOS PARA ESSE FIM

em que R representa carboxi e R representa carboxi ou alcóxi inferior-carbonilo, e dos seus sais. Os referidos compostos são inibidores de ACE (agentes inibidores da enzima que transforma a angiotensina).

processo para a sua preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula II • · // \ / ·' ·

—NH?

(II) em que R representa carboxi ou alcóxi inferior-carbonilo com o ácido trans-2-oxo-4-fenil-3-butenoico, em presença de um álcool, de modo a obter-se um composto de fórmula (III)

(III), se hidrogenar este composto, se recristalizar o composto obtido e, caso seja necessário, se transformar o composto obtido de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I).

invento diz também respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (III), que são intermediários importantes na síntese dos compostos de fórmula (I).

presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de compostos inibitórios de ACE, que lança mão de compostos de partida mais económicos e utiliza reagentes menos tóxicos e que, em comparação com a síntese da técnica anterior, permite uma separação de diastereómeros simplificada, mais eficaz e económica. De igual modo, o presente invento diz respeito à preparação dos novos compostos intermédios, [~2,5-diidro-2-oxo-5-fenil-3-furanilJ -aminas, que tornam possível a realização do novo processo de síntese, e bem assim se refere ainda ao processo para a sua preparação.

Até à data, os agentes inibitórios, da enzima que transforma a angiotensina (inibidores da ACE) de fórmula I

em que R e R representam carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, têm sido preparados segundo um processo de síntese dispendioso, demorado, constituído por várias etapas intermédias, e que requer a realização de numerosas etapas de purificação e, no final do processo, passa por uma redução de Borsch e uma se_ paração diastereómera muito difícil. Os pormenores deste processo encontram-se na patente norte-americana n£4 410 420 e ns 4 473 575. Uma via de síntese específica vem indicada na literatura científica 'em Drugs of the Future', volume 9, ns 5, 1984.

Assim, um dos objectivos do presente in vento consiste em apontar uma via de síntese para a obtenção de agentes inibitórios da enzima que transforma a angiotensina (ΑΧΕΙ), de fórmula I, ou dos seus sais, que seja mais simples e mais económica do que os processos já conhecidos.

Uma outra finalidade deste invento é idealizar uma via de síntese para ACEI que permita uma separa ção rápida de compostos diastereómeros.

Além disso, o presente invento diz respeito a uma via de síntese para ACEI, que evite a utilização de grande número de reagentes altamente tóxicos, cuja utilização se impõe no âmbito dos processos de preparação conheci dos.

Estes objectivos e ainda outros objectivos importantes são alcançados através do presente invento, segundo o qual se preparam os correspondentes inibidores de ACE a partir do ácido 2-oxo-4-fenil-trans-3-butenóico, pela condensação deste ácido com uma amina apropriada R-NH^ . Desta forma, obtém-se o novo composto intermédio R-N-£2,5-diidro-2-οχο-5-fenil-3-furanilj-amina. Em seguida, procede-se à hidrogenação para saturar e abrir o anel de furanilo. 0 grupo hidroxi obtido, no anel benzilico, é hidrogenado, obtendo-se uma mistura racémica diastereómera, que pode ser separada no diastereómero _S_,_Sy essencialmente puro, por meio de recristalização do produto obtido em acetonitrilo ou suspendendo o produto em acetonitrilo.

As definições adoptadas no presente invento têm os seguintes significados:

R significa o radical £1J -benzazepin-2-on-(3S)-3-ilo, que está substituído na posição 1, isto é, no átomo de azoto do anel, por R^-CH^Com excepção dos compostos de fórmula

12

I, em que R significa exclusivamente carboxi, R e R , indeI5 pendentemente um do outro, representam carboxi ou alcóxi infe; rior-carbonilo.

termo 'inferior' define grupos contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, de preferência contendo um número máximo de 4 átomos de carbono e, em especial, grupos contendo 1 ou 2 átomos de carbono.

Alcóxi inferior-carbonilo representa, por ex., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo ou butoxicarbonilo, tal como terc.-butoxicarbonilo.

Os sais de compostos de fórmula I podem ser formados com ácidos ou com base e, de preferência, são sais, farmacêuticamente aceitáveis, tal como com ácidos halídricos, por ex., com o ácido clorídrico, ou com os ácidos e bases apresentados na patente norte-americana ns 4.410.520. Por conseguinte, a secção correspondente daquela patente norte-americana fica incorporada no presente invento em virtude da referência que lhe fizemos.

Especificamente, o presente processo abrange a reacção de uma amina de fórmula II

—nh₂ (II) com o ácido trans-2-oxo-4-fenil-3-butenóico, na presença de um álcool, de preferência, em presença de um alcanol inferior, em especial etanol, obtendo-se um novo produto intermédio de fórmula III (III),

Estes compostos intermédios, em que R representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, fazem também parte do presente invento. 0 J. Org. Chem. 33, 3991-3993 (1968) descreve um processo segundo o qual se utilizam anilinas em vez de um composto de fórmula II.

Em seguida, procede-se à hidrogenação catalítica do produto intermédio de fórmula III; e, adicionalmente, na presença de um álcool, de preferência, em presença de um alcanol inferior, em especial, etanol, obtendo-se um com posto de fórmula IV

(IV).

A reacção de hidrogenação satura a ligação dupla no anel de 2,5-diidro-furano e cliva a ligação de lactona, pelo que se abre a estrutura cíclica. Dado que isto resulta na formação de uma função hidroxi benzílico, prossegue a hidrogenação, para se obter o produto de fórmula IV. Embora se possam usar, geralmente, todos os catalizadores de hidrogenação apropriados, prefere-se sobretudo um catalizador à base de paládio-em-carvão.

Um aspecto surpreendente e importante do presente invento reside na circunstância de a separação da mistura racémica S,SR nos desejados compostos _S/S__f de fórmula I, proceder de forma simples e rápida, através da recristalização da mistura a partir de acetonitrilo, ou suspendendo a mistura em acetonitrilo. 0 diastereómero _S/±L obtém-se, geralmente, num grau de pureza superior a 98%.

Se R no composto desejado de fórmula I significar carboxi e já no composto de partida tiver o si gnifiçado de carboxi, o processo terminará a seguir à recristalização em acetonitrilo ou suspensão em acetonitrilo. Por outro lado, se r\ inicialmente, significar alcoxi inferior-carbonilo, obter-se-á o composto requerido através da reacção, por ex., com ácido clorídrico.

Caso no produto desejado, R deva significar alcoxi inferior-carbonilo, pode fazer-se reagir o produto obtido na etapa de recristalização ou suspensão com o alcanol inferior desejado, em especial com etanol, na presença de cloreto de tionilo. 0 tratamento posterior deste produto, por ex., com ácido clorídrico 4n ou com um hidróxido de um metal alcalino de cerca de 1N, tal como hidróxido de sódio ou de potássio, a cerca de 50°C, durante aproximadamente 1 hora, resulta na libertação selectiva do grupo carboxi r\ sem afectar o éster R . Continuando o tratamento com um ácido ou ₂uma base liberta também o grupo carboxi R . Ácidos ou bases apropriados são igualmente o ácido clorídrico ou os hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio ou de potássio.

De qualquer modo, para a preparação de z 2 compostos de formula I, em que R representa o grupo carbóxi livre, são apropriados todos os álcoois (como grupo de esteri2 ficação temporária para R ) que não reajam com a parte restante da molécula e que possam ser removidos facilmente, de manei ra conhecida. Dado que no composto de fórmula I, se pretende obter o grupo carbóxi livre R’¹', podem usar-se quaisquer grupos esterificantes para o grupo carbóxi R^x no composto de partida, desde que se possam remover facilmente, e muito embora não tenham sido referidos especificamente na presente memória descritiva.

Para uma melhor explicitação o presente invento será explicado com base nalguns exemplos práticos, que, no entanto, não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo As temperaturas vêm indicadas em graus centígrados.

Exemplo 1

a) Preparação de 3-C(2,5-diidro-2-oxo-5-fenil-(5S)-3-furanil)-aminoj -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- (3S_) - CL] -benzazepin-l-acetato de etilo de fórmula III

Uma solução etanólica de 1,3 g (0,005 moles) de 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-(3S)- CL]-benzazepin-l-acetato de etilo é adicionada, o 0^o C, gota a gota, sob agitação, a uma solução de 0,935 g (0,0055 moles) de ácido 2-oxo-4-fenil-trans-3-butenóico, em 8 a 10 ml de etanol frio. Após a adição, a mistura resultante é agitada durante 1 hora, a 20° C, e, em seguida, deixa-se que a temperatura suba até à temperatura ambiente. Decorridas 20 a 48 horas, precipita-se o produto e pode ser separado por filtração. Assim, consoante a duração da reacção e a temperatura, obtém-se entre 60 e 90% do composto desejado. O produto tem um ponto de fusão de 144-146° C (em bruto) ou de 146-148° C (após recristalização).

b) Preparação do composto que corresponde à fórmula I, em que i 2

R representa COOEt e R representa COOH.

Suspende-se em etanol (1500 ml) a amino-lactona insaturada de fórmula III (25 g, 0,06 moles). Adicionam-se um crivo molecular (4 Â) (50 g) e 5 g de paládio-em-carvão (a 5%). Procede-se à hidrogenação da mistura, à temperatura ambiente, durante um período de cerca de 20 horas, até ter sido absorvida a quantidade teórica de hidrogénio. Filtra-se a mistura reaccional, para separar o catalizador e o crivo molecular, após o que se lava o produto filtrado com etanol recente (cerca de 1000 ml).

Os filtrados reunidos são novamente filtrados através de 'Celite' e são concentrados, por evaporação, obtendo-se 25 g de uma substância sólida branca (produto em bruto). 0 produto em bruto é recristalizado em acetonitri- , lo (cerca de 200 ml, 80°C), é arrefecido, pelo que se obtêm !

8,3 g (primeira fracção) do S,S-diastereómero de fórmula I, em ; que R^x representa COOEt e R denota COOH. Ponto de fusão I = 185-186° C; rotação específica = Calfa] = -156,87° (1%, em etanol).

c) Preparação do composto que corresponde à fórmula I, em que

2

R e R representam COOEt

Adiciona-se, gota a gota, cloreto de tionilo (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 moles) a uma suspensão do compos to indicado em b) 128,0 g (0,0188 moles), em etanol (cerca de 80 ml), arrefecido até 6°Ç]. Obtém-se uma solução límpida. A mistura é aquecida durante cerca de 40 horas, a refluxo. Em seguida, a mistura é purificada mediante cromatografia em camada fina, com tolueno/acetato de etilo (1:1) e acetato de etilo, metanol e solução de hidróxido de amónio (17:3:3). Concentra-se a mistura por evaporação, até à secagem. Obtém-se o produtc em bruto, que, segundo a análise por HPLC, contém mais de 91% do jS_,S_-diastereómero de fórmula I, em que R e R representam

COOEt.

d) Preparação de composto de fórmula I, em que representa

COOH e R representa COOEt (condições alcalinas).

Uma solução de carbonato de sódio (212 mg, 0,002 moles), em 8 ml de água, à adicionada a uma solução do di-éster referido em c) (1 g, 0,002 moles), em etanol (10 ml), e, em seguida, adiciona-se uma solução 1N de hidróxido de sódio (1,8 ml, 0,0018 moles). Agita-se a mistura obtida à temperatura ambiente e purifica-se mediante HPLC (coluna de C^g, com utilização de um gradiente de água ---<* metanol, durante 20 minutos). Terminada a reacção, separa-se o etanol, num vácuo, e o resíduo aquoso é extraído 2 vezes com éter dietílico (para separar o composto de partida que não reagiu) e, seguidamente, a fase aquosa é ajustada a um pH = 4,3 pela adição de ácido clorídrico 12N. Extrai-se a fase aquosa exaustivamente com diclorometano. Os extractos são reunidos, secos com sulfato de sódio e são concentrados. Obtêm-se, assim, cerca de 400 mg (cerca de 46% de rendimento) do composto de fór1 2 mula I, em que R representa carboxi e R representa etoxicarbonilo, que é 1-carboximetil-(3S)-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH- [Ί]-benzazepin-2-ona.

e) Preparação do composto de fórmula I, em que R·* representa

COOH e R representa COOEt (condições ácidas).

Uma suspensão do di-éster descrito em

c) (0,5 g, 0,01 mole), em 10 ml de ácido clorídrico 4N, é aquecido durante 4 horas, aproximadamente, até 50°C, Em seguida, a mistura é homogeneizada e purificada mediante HPLC (água/metanol, 25:75). Obtém-se, assim, mais de 88,5% do mono-éster de fórmula I. Arrefece-se a mistura, pelo que se separa o produto por cristalização. Separam-se os cristais por filtração e secam-se os cristais. Obtém-se como produto em bruto o composto de fórmula I, em que R representa carboxi e R significa etoxicarbonilo, e que é 1-carboximetil-(3S)-(lS-etoxicarbonil11

-3-fenilpropilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-lH- QlJ-benzazepin-2-ona, que, segundo HPLC, tem um grau de pureza de mais de 96% (as impurezas presentes constituem cerca de 1% de um di-ácido e 2% de um di-éster).

z 1 2

f) Preparação do composto de formula I, em que R e R representam COOH (sob a forma do sal cloridrado).

ml de uma solução 1,9N de hidróxido de potássio são adicionados a uma suspensão do composto referido em d) (lg, 0002 moles), em etanol (cerca de 10 ml). A mistura resultante é agitada, durante 1 hora, à temperatura ambiente, é aquecida até 50°C, durante 10 minutos, e, em seguida, é arrefecida. Separa-se o etanol, num vácuo, e ajusta-se o pH da solução aquosa remanescente a 1 pela adição de ácido clorídrico 12N. 0 produto requerido precipita a partir da solução. Separa-se o produto por filtração, lava-se com acetona e seca-se. Obtêm-se 600

2 mg do cloridrato do composto de fórmula I, em que R e R representam carboxi. Ponto de fusão = 278-280°C.

Exemplos 2 a 4

Repete-se o processo do exemplo 1, com a excepção de que R¹no composto de fórmula II representa metoxicarbonilo, terc.-butoxi-carbonilo ou carboxi caso R·* represente carboxi, a hidrogenação do composto de fórmula III e a recristalização em acetonitrilo conduzem directamente ao di-ácido.

Claims

la. - Processo para a preparação de compostos de fórmula I (I) em que R representa carboxi e R representa carboxi ou alcoxi i inferior-carbonilo, ou de um dos seus sais, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula II (II) em que R representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, com o ácido trans-2-oxo-4-fenil-3-butenoico, em presença de um álcool, obtendo-se um composto de fórmula III (III),

b) se hidrogenar, com catalizadores, o composto de fórmula III, na presença de um álcool,

c) se recristalizar o produto de hidrogenação obtido a partir de acetonitrilo ou se suspender o produto de hidrogenação em acetonitrilo, obtendo-se um composto de fórmula I, em que R significa carboxi,

d) se adicionar ácido clorídrico, caso se pretenda obter um

1 2 composto de fórmula I, em qi.e R e R representam carboxi, sendo que esta etapa d) só se realizará no caso em que R¹ no composto de fórmula II e III represente alcoxi inferior-carbonilo, e

e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que representa carboxi e R representa alcoxi inferior-carbonilo, se fazer reagir ainda o produto obtido na etapa c) com um alcanol inferior, em presença de cloreto de tionilo e fazer reagir o composto assim obtido com ácido clorídrico 4N ou com hidróxido de sódio 1N ou hidróxido de potássio IN, resultando na saponificação selectiva do grupo alcoxi inferior-carbonilo r\
2». - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I, em 1 2 que R e R representam carboxi, caracterizado por se reali zar as etapas a), b) e c) da reivindicação 1, sendo que neste caso, R³· representa alcóxi inferior-carbonilo, e, como última etapa, se proceder à adição de ácido clorídrico para saponificar o grupo r\ obtendo-se compostos de fórmula I, em que R^ e R representam carbóxi.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I, em que

1 2 . .

R representa carbóxi e R significa alcóxi inferior-carbonilo, caracterizado por se realizar as etapas a), b) e c) da reivindicação 1, sendo que neste caso, representa alcóxi inferior-carbonilo, e, como etapas seguintes, se proceder à reacção do produto obtido na etapa c) com um alcanol inferior, em presença de cloreto de tionilo, para se converter o grupo R carbóxi em alcóxi inferior-carbonilo, e à reacção do composto assim obtido com ácido clorídrico 4N ou hidróxido de potássio ou hidroxi de potássio ou hidróxido de sódio IN, resultando na saponificação selectiva do grupo alcóxi inferior-carbonilo .
4-. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar l-carboximetil-3S-lS-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- [Γ|-benzazepin-2-ona.
5^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou de um dos seus sais, caracterizado por

b) se hidrogenar cataliticamente, em presença de um álcool, um composto de fórmula III, em que R^ significa carbóxi ou alcoxi inferior-carbonilo (III),

c) se recristalizar o composto hidrogenado obtido, a partir de acetonitrilo, ou se suspender o composto hidrogenado em acetonitrilo, obtendo-se um composto de fórmula I, em que R representa carboxi.

d) se adicionar ácido clorídrico, caso se pretenda obter um composto de fórmula I, em que R e R representam carboxi, sendo que se realizará esta etapa d) apenas se R no composto de fórmula II e III representar alcoxi inferior-carbonilo, e

e) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R^ representa carboxi e R representa alcoxi inferior-carbonilo, se fazer reagir ainda o composto obtido na etapa c) com um alcanol inferior, na presença de cloreto de tionilo, e se fazer reagir o composto assim obtido com ácido clorídrico 4N ou hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio 1N, resultando na saponificação selectiva do grupo alcoxi inferior-carbonilo R^x.
6^. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula I, 1 2 em que R e R representam carboxi, caracterizado por se realizar as etapas b) e c) da reivindicação 5, sendo que, neste caso, R¹· representa alcoxi inferior-carbonilo, e, como última etapa, se adicionar ácido clorídrico para saponificar o grupo

1 z 1 2

R , obtendo-se o composto de formula I, em que R e R representam carboxi.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de um composto de fórmula I, em

1 2 que R representa carboxi e R representa alcoxi inferior-carbonilo, caracterizado por se efectuarem as etapas b) e c) da reivindicação 5, sendo que nestas etapas, R^ representa alcoxi inferior-carbonilo, e como etapas seguintes, se fazer reagir o composto obtido na etapa c) com um alcanol inferior, na pre2 sença de cloreto de tionilo, para se converter o grupo R carboxi em alcoxi-inferior-carbonilo, e se fazer reagir o composto assim obtido com ácido clorídrico 4N ou hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio IN, para se saponificar selectivamente o grupo alcoxi inferior-carbonilo R¹.
8§. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar l-carboximetil-3S-(lS-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino )-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-C1J-benzazepin-2-ona.
9^. - Processo para a preparação de um composto de fórmula III (III), em que R representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II •—ΝΗ (II) em que R^ representa carboxi ou alcóxi inferior-carbonilo, o ácido trans-2-oxo-4-fenil-3-butenóico, na presença de um cool.