HU199807B

HU199807B - Process for producing ace-inhibitors from substituted 2-oxo-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-3-ylamines

Info

Publication number: HU199807B
Application number: HU657987A
Authority: HU
Inventors: Stephen K Boyer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1990-03-28
Also published as: AT395008B; DK169322B1; DD263771A5; NO872226D0; FI88723B; FI872306A0; FI88723C; FI872306A; DK271087D0; DK167018B1; GR870819B; PT84947B; HUT44534A; NO170489B; DK130992A; ES2005880A6; HU199832B; DK130992D0; NO170489C; DK271087A

Description

A találmány tárgya eljárás ACE-inhibitorok előállítására helyettesített 2-oxo-5-fenil-2,5-dihidro-furán3-il-aminokból.

Eddig az angiotenzint átalakító enzim (I) általános képlető inhibitorainak (ACE-inhibitorok) az előállítása, e képletben

R¹ karboxicsoport és

R² karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- csoport, költséges, sok lépésből álló, időrabló eljárással történt, amely számos tisztító lépést, a végén Borsch-redukciót és rendkívül nehéz diasztereomer szétválasztást igényel. Ennek az eljárásnak egyes részletei a 4 410 520 és a 4 473 575 számú USA-beli szabadalmi leírásokbúl ismerhetők meg. A jellegzetes szintézismenet a Drugs of the Future, 9. kötet, 5. szám, 1984. irodalmi helyen van leírva. Eszerint racém 3-amino-l-karboximetiU2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-ont, amely az alábbi (H) általános képletnek felel meg, ahol R¹ karboxicsoport, nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, metanol-ecetsav elegyben a 3-benzil-piroszőlősav ilészterével kondenzálnak és a kapott terméket költséges elválasztó és tisztító műveletekkel alakítják a kívánt (S.S)-izomerré.

A találmány tárgya új eljárás a fenti ACE-inhibitorok előállítására, amelyenek során kevésbé költséges és kevésbé toxikus reagenseket alkalmazunk és a hagyományos szintézissel ellentétben leegyszerűsített, hatásos és olcsó diasztereomerszétválasztást valósítunk meg.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű, angiotenzint átalakító enzim-inhibitorok (ACEI) vagy ezek sóinak az előállítására, amely szintézisút egyszerűbb és olcsóbb, mint az ismert eljárások.

A találmány kidolgozásával az volt a célunk, hogy olyan ACEI- szintézisútat alakítsunk ki, amelynél számos nagyont toxikus, az ismert szintézisnél szükséges reagenst kiküszöbölünk.

Ezt a célt és további fontos célokat a találmány megvalósítása útján érjük el, amely szerint az (I) általános képletű megfelelő ACE-inhibitorokat, a képletben R¹ karboxicsoport és R² karboxicsoport vagy

1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport, vagy ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy N-R, N-(2-oxo-5- fenil2,5-dihidro-furán-3-il)-aminokat, amelyeket kívánt esetben transz-2-oxo-4-fenil-but-3-énsav R-NH2 (Π) általános képletű aminnal való kondenzálásával állítunk elő a T/44534 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben leírt módon, hidrogénezünk, így a 2,5-dihidrofurángyűrűt telítjük és felnyitjuk. A benzilegységben levő hidroxi funkciós csoportot hidrogénezzük, így diasztereomer racémelegy keletkezik, amelyből a lényegében tiszta (S,S)-diasztereomert úgy különítjük el, hogy a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk vagy abban szuszpendáljuk.

A leírásban szereplő megjelölések jelentése a következő:

R jelentése 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2on-3(S)-il- csoport, amely az 1-es helyzetben, azaz a gyűrű nitrogénatomon R'-CHj-csoporttal van helyettesítve

R^l és R² egymástól függetlenül karboxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; az (I) általános képletű vegyületekben R* azonban kizárólag karboxicsoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport” megjelölése 1-4 szénatomos alkilcsoportokra, különösen egy vagy két szénatomos alkilcsoportokra vonatokozik.

Az (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport például metoxi- karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- vagy butoxi- karbonil-csoport, így például tercbutoxi-karbonil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal sókat képeznek és előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, így a hidrogén-halogenidekkel például a hidrogén-kloriddal képezett sók, vagy olyan savakkal és bázisokkal alkotott sók, amelyek a 4 410 520 számú USA-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.

Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyagot a T/44534 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben szereplő eljárással állítjuk elő úgy, hogy egy (Π) általános képletű amint, amelyben R¹ (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, transz-2-oxo-4fenil-but-3-énsavval reagáltatunk alkohol, előnyösen

1-4 szénatomos alkanol, különösen etanol, jelenlétében és így (ΠΙ) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R¹ 1-4 szénatomos alkoxi-kabonil-csoport.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületet az a) eljárás szerint katalitikusán hidrogénezzük, ugyancsak alkohol, előnyösen 1—1 szénatomos alkanol, különösen etanol jelenlétében és így (IV) általános képletű termékhez jutunk. A hidrogénezési reakció telíti a kettőskötést a 2,5-dihidrofurángyűrűben és felszakítja a laktonkötést, így a gyűrűt nyitja. Mivel ez egy benziles hidroxifunkcióhoz vezet, a hidrogénezés tovább megy és ennek eredményeként (IV) általános képletű terméket kapunk. Jóllehet alapjában véve a legtöbb hidrogénezési katalizátor számításba jön, de a palládium-szén-katalizátor előnyös.

A találmány meglepő és fontos szempontja az a körülmény, hogy a (IV) általános képletű S,SR-racém-elegy szétválasztása a kívánt (I) általános képletű

S,S-vegy ületekké egyszerűen és gyorsan végrehajtható úgy hogy a (IV) képletnek megfelelő elegyet acetonitrilből átkristályosítjuk vagy abban szuszpendáljuk. Az S,S-diasztereomert szokásosan több, mint 98%-os tisztaságban kapjuk.

Abban az esetben, ha R² a kívánt (I) általános képletű vegyületben karboxicsoportot jelent, akkor a kívánt terméket például hidrogén-kloriddal való reakció útján kapjuk. Azesetben, ha a kívánt (I) általános képletű terméknek R² szubsztituensként 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot kell tartalmaznia, akkor a kristályosítás vagy szuszpendálás termékét a kívánt

1—4 szénatomos alkanollal, különösen etanollal, reagáltatjuk tionilklorid jelenlétében. Abban az esetben, ha ezt a terméket tovább kezeljük például körülbelül 4 normál sósav- oldattal vagy körülbelül 1 normál alkálifém-hidroxid-oldattal, így nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal, körülbelül 50 ’C-on körülbelül legkevesebb 1 óra hosszat, akkor az R¹- karboxicsoportot felszabadítjuk anélkül, hogy az R²-észtert az befolyásolná. Továbbá kezelés savval vagy bázissal ezután az R²-karboxicsoportot is felszabadítja. Savként ismét csak a sósav, alkálifém-hidroxidként pedig a nátrium- vagy a kálium- hidroxid alkalmas.

Minden esetben, ha olyan (I) általános képlető vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R² szabad

HU 199807 Β karboxicsoport, akkor valamennyi olyan alkohol alkalmas az R² karboxicsoport időleges észterezésére, amely egyébként a molekula más részével nem reagál és ismert módon ismét könnyen eltávolítható. Mivel az (I) általános képletű vegyületben a szabad R¹karboxicsoport kívánatos, ezért, a kiindulási anyagban, bármilyen észtercsoport szerepelhet, feltéve, hogy ismét könnyen eltávolítható, még akkor is, ha itt részleteiben nem ismertettük azokat.

A találmány szerinti eljárást a következőkben néhány kiviteli példán is bemutatjuk, de a példák csak tájékoztató jellegűek és a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákra. A hőmérsékletértékeket Celsius fokokban, a százalékot pedig tömegszázalékokban adjuk meg.

7. példa

a) l-Etoxi-karbonil-metil-3S-l(2-oxo-5S-fenil-2,5dihidro-furan- 3-il)-amino]-2,3,4,5-tetrabidro-JH-()]benzazepin-2-on előállítása (ΙΠ) képletű vegyület

0,935 g (0,0055 mól) transz-2-oxo-4-fenil- but-3énsav 8-10 ml hideg etanollal készített oldatához 0 ’C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,3 g (0,005 mól) 1-etoxi- karbonil-metil-3S-amino-2,3,4,5tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on (II) képletű vegyület; R'= etoxi-karbonil-csoport/etanolos oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20 ’C-on keveijük 1 óra hosszat, azután pedig az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre engedjük emelkedni. A termék 20-48 óra elteltével kicsapódik és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 60% és 90% közötti mennyiségben kapjuk a kívánt terméket a reakcióidőtől és a hőmérséklettől függően. A termék olvadáspontja 144-146 ’C (nyers) vagy 146-148 ’C átkristályosítás után.

b) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^!= -COOEt és R-- -COOH g (0,06 mól) (III) általános képletű, a) pont szerint előállított telítetlen aminolaktont 1500 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzíűhoz hozzáadunk 50 g 4 Á méretű molekulaszitát, valamint 5 g palládiumot 5% szénre felvive. Az eleyet körülbelül 20 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amikoris az elméletileg szükséges hidrogénfelvétel végbemegy. A reakcióelegyet szűrjük a katalizátor és a molekulaszita eltávolítása érdekében és a szűrőlepényt körülbelül 1000 ml firss etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket celiten ismét átszűrjük, így tisztítjuk és betöményítjük, így 25 g fehér színű szilárd anyagot kapunk (nyers tennék). A nyers terméket körülbelül 200 ml 80 ’C-os acetonitrilből átkristályosítjuk és lehűtjük. Ily módon 8,3 g S,S-diasztereomert kapunk (első tennék), amely az (I) általános képletnek felel meg, amelyben R = COOEt és R = COOH.

Op.: 185-186 ’C.

[a]²⁵D= -156,87 ’C (1% etanol).

c) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R¹ és R² egyaránt -COOEt csoport

8,0 g (0,0188 mól) b) pontban leírt vegyület körülbelül 80 ml etanollal készített szuszpenziójához, amelyet 6 ’C-ra hűtöttünk le, cseppenként hozzáadunk

3,2 ml (4,88 g, 0,41 mól) tionilkloridot. Ekkor átlátszó oldatot kapunk, amelyet körülbelül 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk 1:1 arányú toluol/etil-acetát elegy és 17:3:3 arányú etil- acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat elegy felhasználásával. Ily módon olyan nyers terméket kapunk, amely HPLC-analizis szerint 91%-on felüli arányban tartalmaz tiszta S,S- diasztereomert, amely az (I) általános képletnek felel meg, amelyben R¹ és R² egyaránt -COOEt csoport.

d) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R^!= -COOH és R²= -COOEt csoport (alka likas körülmények) g (0,002 mól) c) pontban leírt diészter 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 212 mg (0,002 mól) nátrium- karbonát 8 ml vízzel készített oldatát, majd hozzáadunk 1,8 ml (0,0018 mól) 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük és HPLC-vel ellenőrizzük (Cigoszlop, víz —»metanol-gradiensek alkalmazása 20 perc alatt). A reakció lejátszódása után az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot dietiléterrel kétszer extraháljuk (a reagálatlan kiindulási anyag eltávolítása érdekében) és a vizes fázis pH-ját 12 normál sósavval 4,3-ra állítjuk be. A vizes fázist diklór- metánnal erőteljesen extraháljuk, utána a kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon körülbelül 400 mg (körülbelül 46%) olyan (1) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amelyben R¹ karboxicsoport és R² etoxi-karbonil-csoport, amely az 1-karboxi-metil-3S-( 1S- etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)'-2,3,4,5tetrahidro-lH-[l]- benzazepin-2-on vegyület.

Op.: 148-149 ’C.

e) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R²= -COOH és R² -COOEt csoport (savas körülmények)

0,5 g (0,01 mól) c) pontban leírt diészter 10 ml 4 normál sósav- oldattal készített szuszpenzióját 4 óra hosszat 50 ’C-on melegítjük. Ekkor az elegy homogénné válik, amelyet HPLC segítségével ellenőrizünk 25:75 arányú víz/metanol elegy felhasználása mellett. így több mint 88,5%-os hozammal kapjuk a kívánt (I) általános képletű monoésztert. Ezután az elegyet lehűtjük és a termék ekkor kikristályosodik. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon olyan nyers terméket kapunk, amely olyan (I) általános képletnek felel meg, amelyben R¹ karboxicsoport és R² etoxi-karbonil- csoport, tehát az l-karboxi-metil-3S-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil- propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η- [ 1 ]-benzazepin-2-on, amely HPLC szerint több, mint 96%-os tisztaságú (szennyezés: körülbelül 1% disav és 2% diészter).

f) Olyan (1) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R¹ és R² egyaránt -COOH csoport hidrokloridsó formájában g (0,002 mól) d) pontban leírt vegyület körülbelül 10 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 4 ml 1,9 normál kálium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten és 10 percig 50 ‘C-on, majd lehűtjük. Ezután az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes oldat pH-ját 12 normál sósavval 1-re állítjuk be. A kívánt termék kiválik az oldatból, amelyet szűréssel elkülönítünk, acetonnal mosunk és szárítunk. Ily módon olyan (I) általános képletű vegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelyben R¹ és R² egyaránt karboxicsoport.

HU 199807 Β

A vegyület tehát az l-karboxi-metil-3S- (lS-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on. Op. 278-280 ’C

2^4. példa

Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a (II) általános képletű vegyület metoxi-karbonil-, terc-butoxi- karbonil-, illetve karboxicsoportot tartalmaz R* szubsztituensként. Abban az esetben, ha R¹ karboxicsoport, akkor a (ΙΠ) általános képletű vegyület hidrogénezése és acetonitrilből való átkristályosítása közvetlenül a disavhoz vezet.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített benzazepin- származékok vagy sóik előállítására, a képletben R* karboxicsoport és R² karboxicsoport vagy l-A- szénatomos alkoxikarbonil- csoport, azzal jellemezve, hogy

i) egy adott esetben (II) általános képletű vegyület acilezésével előállított (általános képletű vegyületet, amelyben

R* karboxicsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonil- csoport, alkohol jelenlétében hidrogénezzük és a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk vagy acetonitrilben szuszpendáljuk és ii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben

R* és R² egyaránt karboxicsoport, sósavval hidrolizáljuk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben

R¹ karboxicsoport és

R² 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport tionilklorid jelenlétében 1-4 szénatomos alkanollal észterezzük és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben

R¹ és R² 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, 4 normál sósavval vagy 1 normál nátriumhidroxid- vagy 1 normál kálium-hidroxid-oldattal szelektíven hidrolizáljuk és iv) adott esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben

R¹ és R² karboxicsoport a iii) lépésben kapott vegyületet sósavval, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal teljesen hidrolzáljuk és kívánt esetben

v) a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagot

- a képletben

R¹1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent- egy (II) általános képletű vegyület - amelyben R¹ a fenti jelentésű alkohol jelenlétében, transz-2-oxo-4-fenil-but-3-énsavval való reagáltatásával állítjuk elő.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben

R¹ és R² karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárás i), ii) és kívánt esetben v) lépései szerint járunk el.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben

R¹ karboxicsoport és

R² 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont i) és iii) és kívánt esetben v) lépései szerint járunk el.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás l-karboxi-metil-3S(1 S-etoxi- karbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,4,5tetrahidro-lH-[l]- benzazepin-2-on vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.