FI88723C - /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer - Google Patents

Description

28 723 [2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amiinit ja niiden käyttö ACE-inhibiittoreiden valmistuksessa Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä ACE-inhibiittoreiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä käytetään halvempia lähtöaineita ja vähemmän myrkyllisiä reagensse-ja ja tavanomaiseen synteesiin verrattuna diastereomee-rierotus tapahtuu yksinkertaisesti, tehokkaasti ja halvalla. Lisäksi keksintö koskee uusia [2,5-dihydro-2-okso- 5-fenyyli-3-furanyyli]amiini-välituotteita, jotka tekevät mahdolliseksi uuden menetelmän suorittamisen.

Tähän asti angiotensiinia muuttavat entsyymi-inhibiittorit (ACE-inhibiittorit), joilla on kaava (I) S\' \ ϊ <s> I II (Si--k—CU—CHi—CKt--f > (I) 1, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 karboksia tai alempi-: alkoksikarbonyyliä, on valmistettu kalliiksi tulevan, ai- kaa vievän valmistusmenetelmän mukaisesti useassa vai-f heessa, joka menetelmä vaatii lukuisia puhdistusvaiheita :·. ja lopuksi Borsch-pelkistyksen ja äärimmäisen vaikean diastereomeerierotuksen. Tämän menetelmän yksityiskohdat voi nähdä US-patenteista 4,410,520 ja 4,473,575. Spesifi-. . nen synteesi on lisäksi esitetty kirjallisuudessa julkaisussa Drugs of the Future, Voi 9, nro 5, 1984.

Tämän keksinnön kohteena on synteesimenetelmä kaavan (I) mukaisten, angiotensiinia muuttavien entsyymi-inhibiitto- 2 «8723 reiden (ACEI) tai niiden suolojen valmistamiseksi, joka on yksinkertaisempi ja halvempi kuin tunnettu menetelmä.

Edelleen keksinnön kohteena on synteesimenetelmä ACEI:den valmistamiseksi, joka tekee mahdolliseksi diastereomee-risten tuotteiden nopean erottamisen.

Keksinnön kohteena on edelleen ACEI-synteesimenetelmä, jossa vältetään lukuisten, erittäin myrkyllisten reagens-sien, jotka tunnetussa synteesissä ovat välttämättömiä, käyttöä.

Nämä ja muut tärkeät tavoitteet saavutetaan tällä keksinnöllä, jonka mukaan vastaavat ACE-inhibiittorit valmistetaan lähtemällä 2-okso-4-fenyyli-trans-3-buteenihaposta, siten, että tämä kondensoidaan sopivan, kaavan R-NH2 mukaisen amiinin kanssa. Tällä tavalla saadaan uusi välituote R-N-[2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-3-furanyyli]amii-ni. Sen jälkeen tämä yhdiste hydrataan, jolloin furanyy-lirengas tyydyttyy ja avautuu. Bentsyyliosassa oleva hyd-roksifunktio hydrataan, niin että muodostuu diastereomee-rinen, raseeminen seos, joka voidaan erottaa suhteellisen puhtaaksi (S,S)-diastereomeeriksi siten, että tuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään sii-: hen.

Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, käytetyillä määritelmillä on seuraavat merkitykset: R on tähde [1]-bentsatsepin-2-on-(3S)-3-yyli, joka 1-ase-massa t.s. rengastyppiatomissa on substituoitu R1-CH2-: Ha.

Paitsi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 tarkoittaa yksinomaan karboksia, ovat R1 ja R^ toisistaan riippumatta karboksi tai alempialkoksikarbonyyli.

i 3 88723

Termi "alempi" määrittelee ryhmät, jotka sisältävät korkeintaan 7 hiiliatomia, mieluimmin korkeintaan 4 hiili-atomia ja erityisesti mieluimmin yhden tai kaksi hiili-atomia .

Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli, etok-sikarbonyyli, propoksikarbonyyli tai butoksikarbonyyli, kuten tert.-butoksikarbonyyli.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa happojen tai emästen kanssa ja niitä ovat mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten halogeenivety-happojen, esim. kloorivetyhapon, tai happojen ja emästen, jotka on esitetty US-patentissa 4,410,520 kanssa muodostetut suolat. Tämän US-patenttijulkaisun vastaava osa liitetään näin tähän selitykseen viitteenä.

Erityisesti menetelmä käsittää kaavan (II) mukaisen amiinin /\ / \ i il (s^—nh2 (ii) I vv( reaktion trans-2-okso-4-fenyyli-3-buteenihapon kanssa alkoholin, mieluimmin alempialkanolin, erityisesti etanolin 4 - B 7 V 5 läsnäollessa, niin että saadaan uusi, kaavan (III) mukainen välituote.

/v~\ i I II (S)' ft— ·==· .·—.

\ /\ / i 1—/ \ 1'N, x-=y (III)' Γ Nämä välituotteet, joissa R1 tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, ovat myös tämän keksinnön kohteena. Menetelmä, jossa kaavan (II) raukaisen yhdisteen sijasta käytetään aniliinia, on kuvattu julkaisussa J. Org.Chem. 33 3991-3993 (1968).

Sen jälkeen kaavan (III) mukainen välituote hydrataan ka-talyyttisesti, jolloin lisäksi on läsnä alkoholia mieluimmin alempialkanolia, ja erityisesti etanolia, kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi.

! (S>R) R—N CH—CHz—CHj—^ (IV).

iooH

Hydrausreaktio tyydyttää kaksoissidoksen 2,5-dihydrofu-raanirenkaassa ja muodostuu laktonisidos, jolloin rengas avautuu. Koska tämä johtaa bentsyylisen hydroksifunktion syntymiseen, jatketaan hydrausta niin, että saadaan kaavan (IV) mukainen tuote. Vaikka periaatteessa useimmat hydrauskatalysaattorit tulevat kysymykseen, on erityisen edullinen palladium/hiili-katalysaattori.

Yllättävä ja tärkeä keksinnön näkökohta on seikka, että S,SR-raseemisen seoksen erottaminen toivotuiksi, kaavan (I) mukaisiksi S,s-yhdisteiksi voidaan suorittaa yksin- i 5 88723 kertaisesti ja nopeasti siten, että seos kiteytetään uudestaan asetonitriilistä tai lietetään siihen. S,S-dia-stereomeeri saadaan tavallisesti puhtaudeltaan yli 98 %:isena.

O

Kun R*· toivotussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa karboksia ja R1 jo lähtöaineessa tarkoittaa kar-boksia, on menetelmä uudelleenkiteyttämisen tai asetonit-riilillä liettämisen jälkeen loppuun suoritettu. Kun toivotun tuotteen tulee sisältää substituenttina R2 alempi-alkoksikarbonyyli, niin kiteyttämis- tai liettämisvaiheen tuote saatetaan reagoimaan toivotun alempialkanolin, erityisesti etanolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa. Tämän tuotteen edelleen käsittely esim. noin 4 N suolahapolla tai noin 1 N alkalimetallihydroksidilla, kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla noin 50°C:ssa noin ainakin 1 tunnin ajan vapauttaa selektiivisesti R^’-karboksi-ryhmän, ilman että vaikutetaan sen R2-esteriin. Käsittelemällä edelleen hapolla tai emäksellä vapautuu myös R2-karboksiryhmä. Happoina tai emäksinä sopivia tässä ovat edelleen suolahappo tai alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi.

Joka tapauksessa, kun halutaan saada kaavan (I) yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vapaata karboksiryhmää, ovat väliaikaisina esteröintiryhminä sopivia kaikki alkoholit, jotka eivät reagoi toisessa kohtaa molekyylin loppuosan kanssa ja voidaan tunnetulla tavalla helposti taas poistaa. Kun kaavan (I) yhdisteessä halutaan saada vapaa R^’-karboksi-ryhmä, on mikä tahansa esteröivä ryhmä sopiva R^karbok-siryhmäksi lähtöaineessa, sillä edellytyksellä, että se voidaan helposti taas poistaa, myös silloin kun sellaisia ryhmiä ei yksityiskohtaisesti tässä mainita.

. Q fi 7 O 7 O * v-· / o

Seuraavassa on esitetty muutamia esimerkkejä, jotta keksintöä olisi parempi ymmärtää, ne on tarkoitetut ainoastaan esimerkiksi eikä keksinnön piirin rajoittamiseksi. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 a) Kaavan (III) mukaisen etyyli-3-[(2,5-dihydro-2-okso-5-fenyyli-5S-3-furanyyli)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso- ( 3S)-[l)-bentsatsepiini-l-asetaatti

Liuokseen, jossa on 0,935 g (0,0055 moolia) 2-okso-fenyy-li-trans-3-buteenihappoa 8-10 ml:ssa kylmää etanolia, lisätään 0°C:ssa tipoittain, samalla sekoittaen, etanolinen liuos, jossa on 1,3 g (0,005 moolia) etyyli-3-amino- 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-(3S)-[1]-bentsatsepiini-l-ase-taattia. Lisäyksen loputtua seosta hämmennetään 20°:ssa 1 tunti, jonka jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. 20-48 tunnin kuluttua tuote saostuu ja voidaan suodattaa. Näin saadaan toivottua tuotetta 60 ja 90 %:n välillä, riippuen aina reaktioajasta ja lämpötilasta. Tuotteen sulamispiste on 144-146°(raaka) tai 146-148 °uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

b) _Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R-*- tarkoittaa COOKt :taja COOH:ta, valmistus

Kaavan (III) mukainen tyydyttymätön aminolaktoni (25 g, 0,06 moolia) suspendoidaan etanoliin (1500 ml). Tähän li-

O

sätään 4 A molekyyliseulaa (50 g) ja 5 g 5 %:sta palla-dium/hiili-katalysaattoria. Seosta hydrataan huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia, kunnes teoreettinen määrä vetyä on kulunut. Reaktioseos suodatetaan, katalysaattorin ja molekyyliseulan poistamiseksi ja suodatuskakku pestään uudella etanolilla (noin 1000 ml). Yhdistetyt suodokset CO"'"7

7 h. O · λ. O

suodatetaan uudestaan Celitellä ja haihdutetaan, näin saadaan 25 g valkoista, kiinteää ainetta (raakatuote). Raakatuote kiteytetään uudestaan asetonitriilistä (noin 200 ml, 80°C) ja jäähdytetään, jolloin saadaan 8,3 g (ensimmäinen annos) kaavan (I) mukaista S,S-diastereomee-ria, jossa tarkoittaa COOEtstä ja R^ COOH:ta, sulamispiste 185-186°C, rotaatio [a]25 = -156,87°(1 % etanolis-. D

sa) .

c) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ ja R^ ovat kumpikin COOEt, valmistus

Kohdassa b) kuvatun yhdisteen suspensioon [8 g (0,0188 moolia) etanolissa (noin 80 1), jäähdytetty 6°:seen] lisätään tipoittain tionyylikloridia (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 moolia). Näin saadaan kirkas liuos. Seosta kuumennetaan noin 40 tuntia keittäen palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen seos ohutkerroskromatografoidaan, eluointiaineena tolueeni/etikkaesteri (1:1) ja, etikkaesteri, metanoli, ammoniumhydroksidiliuos (17:3:3). Reaktio tapahtuu yli 90 %:isesti. Eluaatti haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakatuote, joka HPLC-analyysin mukaan sisältää yli 90 %:a puhdasta, kaavan (I) S,S-diastereomeeria, jossa R^ ja R^ kumpikin tarkoittavat COOEt:tä.

d) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· tarkoittaa C00H:ta ja R^ COOEt:tä, valmistus (alkaliset olosuhteet)

Kohdassa c) kuvatun diesterin (1 g, 0,002 moolia) liuokseen etanolissa (10 ml), lisätään natriumkarbonaatin (212 mg, 0,002 moolia) liuos 8 ml:ssa vettä, jonka jälkeen natriumhydroksidin 1-molaarista liuosta (1,8 ml, 0,0018 moolia). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja HPLC:llä kontrolloidaan (Ci8~kolonni vesi -> metanoli-gradientti 20 minuuttia), milloin reaktio on tapahtunut ,"\ r-> — —> 8 * Ο / ό kokonaan, jonka jälkeen etanoli poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen jäännös uutetaan kaksi kertaa dietyylieette-rillä (reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi), jonka jälkeen vesifaasi säädetään 12 N suolahapolla pH-arvoon 4,3. Vesifaasi uutetaan tarkasti dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Näin saadaan noin 400 mg (noin 46 %) kaavan (I) yhdistettä, jossa tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-[1]-bentsatsepin-2-oni.

e) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R*· tarkoittaa COOH:ta ja R2 COOEtitä, valmistus (happamet olosuhteet)

Kohdassa c) kuvatun diesterin (0,5 g, 0,01 moolia) suspensiota 10 ml:ssa 4 N suolahappoa kuumennetaan noin 4 tuntia 50°:ssa. Tämän jälkeen seos homogenoidaan ja tarkistetaan HPLC:llä (vesi/metanoli, 25:75). Näin saadaan kaavan (I) mukaista, toivottua monoesteriä yli 88,5 %. Seos jäähdytetään ja tuote kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan raakatuotteena kaavan (I) yhdiste, jossa R^ tarkoittaa karboksia ja R2 etoksi-karbonyyliä, ja joka on l-karboksimetyyli-3S-(lS-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-bentsatsepin-2-oni, joka HPLCin mukaan on yli 9 5 % risesti puhdasta (epäpuhtauksina on noin 1 % dihappoa ja 2 % diesteriä).

f) Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^· ja R2 tarkoittavat COOHita, valmistus hydrokloridisuolana

Kohdassa d) kuvatun yhdisteen (1 g, 0,002 moolia) suspensioon etanolissa (noin 10 ml), lisätään 4 ml kaliumhyd-roksidin 1,9 N liuosta. Seosta hämmennetään huoneen läm- 9 'fir.7? 3

Potilassa 1 tunti, kuumennetaan 10 minuutin kuluessa 50°:seen, jonka jälkeen jäähdytetään. Etanoli poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävän, vesipitoisen liuoksen pH-arvo säädetään 12 N suolahapolla arvoon 1. Toivottu tuote saostuu liuoksesta. Tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Näin saadaan 600 mg kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Rl ja tarkoittaa karboksia, hydroklori-dia. Sul.p. 278-280°.

Esimerkit 2-4: Esimerkki 1 toistetaan sillä erotuksella, että R^- kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa me-toksikarbonyyliä, tert,-butoksikarbonyyliä tai karboksia. Siinä tapauksessa, että R^ tarkoittaa karboksia, johtaa kaavan dll) mukaisen yhdisteen hydraus ja uudelleenki-teytys asetonitriilistä suoraan dihapon muodostumiseen.

Claims (6)

10 ί'ρ 7 2 3

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) A / \ 5 <s) s~\ m ί N (ST--A—CH—CH2—CH,--( ·· (I) \ an '/ L • a R1 jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 karboksia tai alempi-alkoksikarbonyyliä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste i n (s}—nh2 (in \ A. / * f jossa R1 on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, saatetaan reagoimaan trans-2-okso-4-fenyyli-3-buteenihapon kanssa alkoholin läsnäollessa, niin että saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste A / \ ΐ i « (s) — V' / j\y \_/ an), 1„Λ σ b) tämä kaavan (III) mukainen yhdiste hydrataan katalyyttisesta alkoholin läsnäollessa. fc R 7 7 X 11 " ' ' c 0 c) saatu hydraustuote kiteytetään uudestaan asetonitrii-listä tai lietetään asetonitriiliin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa karboksia, d) haluttaessa saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 alempialkoksikarbonyyliä, vaiheen c) tuote saatetaan edelleen reagoimaan alempialka-nolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan 4 N suolahapon tai 1 N natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa, jolloin alempi-alkoksikarbonyyliryhmä R1 selektiivisesti saippuoituu.

2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 tarkoittaa karboksia ja R2 alempialkoksikarbonyyliä, tunnettu siitä, että suoritetaan patenttivaatimuksen 1 vaiheet a), b) ja c), jolloin näissä vaiheissa R1 tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, vaiheen c) tuote saatetaan edelleen seu-raavassa vaiheessa reagoimaan alempialkanolin kanssa tio- Λ nyylikloridin läsnäollessa, ryhmän R muuttamiseksi kar-boksista alempialkoksikarbonyyliksi, ja näin saatu tuote saatetaan reagoimaan 4 N suolahapon tai 1 N natriumhydrok-sidin tai kaliumhydroksidin kanssa, jolloin alempialkok-sikarbonyyliryhmä R1 selektiivisesti saippuoituu.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 1-karboksime-tyyli-3S-(lS-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1]-bentsatsepin-2-onin valmistamiseksi.

4. Kaavan (III) mukainen yhdiste 12 k 3 7 2 3 • «-· H ^ \ / \ T i s is-V—*—·—' VK r 0 jossa R1 tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä.

13 S 8 7 2 '6