PT99737A - Processo para a preparacao de dicarbonatos e uretanos de acidos 4,5-di-hidroxi--e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxi-2-antracenocarboxilicos tendo actividades terapeuticas - Google Patents
Processo para a preparacao de dicarbonatos e uretanos de acidos 4,5-di-hidroxi--e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxi-2-antracenocarboxilicos tendo actividades terapeuticas Download PDFInfo
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Description
carboxílicos de fórmula geral (I) RCCQ 0 OCCR ' •W ΛΛ X 1 11 0 (I) J em que: X é hidrogénio ou um grupo OCOR, no qual R é como definido mais adiante; Y é hidrogénio, c^-C20 alquilo; C^-C16 alcoxietilo; C^-C16 alquiltioetilo; 1 20 R é um grupo C -C alcoxi, ariloxi, benziloxi, 2-feniletoxi X 2 1 de cadeia linear, ramificada ou cíclica; R R N, onde R e 2 ... · . R , podem ser idênticos ou diferentes, são seleccionados a
partir do hidrogénio; C-C1 alquilo, fenilo, benzilo, 2-feniletilo de cadeia linear, ramificada ou alicíclica; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preferidos do invento são aqueles em que R ê seleccionado de: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, benziloxi, metilamino, etilamino, propilamino, benzilamino; Y é hidrogénio ou C1-C4 alquilo, etoxietilo ou etiltioetilo. f - 4 - S .s ,v "*
Exemplificações de sais farmaceutidamènte aceitáveis são os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como os sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio; e os sais com bases orgânicas, tais como a etanolamina, a dietanolamina, a Ν,Ν-dialquiletanolamina, a feniletilamina, a piperazina, a morfolina, a lisina e outras semelhantes.
Os compostos com uma estrutura 9,10-antraquinona, tais como a diacetilreína, são conhecidos por terem actividade antiar-rítmica (DE 2711493).
0 pedido de patente italiana n2 21456 A/87 revela derivado de reina nos quais os grupos hidroxi são substituídos por grupos tio.
Foi agora descoberto que os ésteres carbónicos e uretanos de reina e 8-hidroxi-reína, de fórmula (I), têm uma marcada actividade inibitória contra as enzimas relacionadas com a patologia articular. Em particular, os compostos do invento provaram ter um efeito surpreendente nas actividades de colagena-se e de elastase nos mamíferos, sendo deste modo vantajosos no tratamento terapêutico de estados artríticos.
·· ;s \*.· \'
As referidas actividades são particularmente importantes no tratamento da patologia das cartilagens bem como na dos tecidos colagenosos.
De entre as actividades observadas, são particularmente importantes a inibição da formação de radicais livres e a inibição da autolise espontânea das cartilagens.
1 2 NR R (II)
Os compostos do invento nos quais R ê diferente de são preparados através da reacção de um composto de fórmula
em que X' é hidrogénio ou OH e Y é tal como foi definido atrás, com um clorocarbonato de fórmula (III) R0C0C1 (III) em que R é tal como foi definido atrás.
J
Os compostos (II) nos quais Y é um grupo alquilo, alcoxietilo ou alquiltioetilo podem ser preparados através dos métodos convencionais de esterificação dos compostos (II) nos quais Y é hidrogénio. 1 2 0 composto (I) no qual R é um grupo NR R são preparados através da reacção de um composto de fórmula (II) atrás descrito com fosgénio e subsequentemente com um composto de fórmula 6
\· onde R± e R2 são tal como foi definido atrás. 1 2
Alternativamente, o composto (I) nos quais Ré NR R são preparados através da reaccção de um composto de fórmula (II) 12 12 com um composto de fórmula R R N0C1, no qual R e R são tal como foi definido atrás.
Os compostos da invenção podem ser usados tais como ou sob a forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de medicamentos, em conjunto com veículos convencionais adequados.
Exemplos de formulações sólidas são comprimidos, cápsulas, pílulas, ou outras formas de biodisponibilidade adequada. As dosagens podem estar compreendidas numa gama de 5 a 500 mg por dose unitária, dependendo a dose diária da severidade da patologia artrítica e da situação clínica do paciente, de acordo com o julgamento do médico.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
J EXEMPLO 1
Preparação do ácido 4,5-bisfmetoxicarboniloxi)-9,l0-di-hidro--9,10-di-oxo-2-antracenocarboxílico 2,84 g (0,01 mole) de ácido (I) em 50 ml de tetra-hi-drofurano anidro são colocados num balão de duas tubuladuras equipado com um termómetro e um gotejador com válvula de CaCl2, sendo seguidamente acrescentada 3,03 g (0,03 mole) de trietilami-na anidra. 2,08 g (0,022 mole) de cloroformato de metilo dissolvidos em 5-10 ml de tetra-hidrofurano anidro são deitados gota a gota na mistura em agitação, a 5 °C. A temperatura da reacção deverá ser mantida abaixo dos 30°C. Quando o gotejamento acabar (após cerca de 4 horas) o precipitado é filtrado, o solvente é separado por evaporação sob vácuo a partir do filtrado e o residuo fluído é tratado com água e é acidificado com HCl diluído até se obter um pH 3-4. 0 produto precipita e é seco.
Análise elementar para Teórico % C 57,00 H 3,02 0 39,97 w n 19 12υ10 Encontrado % 56,94 2,98 39,87 IV em conformidade. .X. EXEMPLOS 2-7
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 obtidos os seguintes compostos: EX. X R Y Formula No . 2 H C2H5° H C21H16°10 3 H C3H7° H C23H20°10 4 H c4h9o H C25H24°10 5 H c?h7o H C31H20°10 6 OCOR ch3o H C21H14°13 7 0C0R C2H5° H C24H20°13
Os dados da análise espectroscópica e elementar confirmam as estruturas propostas. EXEMPLO 8
Preparação do ácido 4.5.8-trisfmetilaminocarboniloxi^-9.10-di-hi-dro-9.10-di-oxo-2-antracenocarboxilico São suspensos 2,84 g de ácido (I) em 70 ml de tetra-hi-drofurano anidro. A suspensão é arrefecida a 0°C, e é acrescentada com 3,03 g (0,03 mole) de trietilamina anidra, e em seguida é al deitada gota a gota uma solução de fosgénio a 20% em tolueno. A reacção processa-se durante 24 horas, mantendo sempre a temperatura a cerca de 0°C. Apôs isto, o solvente é separado por evaporação sob vácuo e o bis-cloroformato é directamente usado para preparar o uretano. A formação do cloroformato pode ser controlada através de T.L.C., usando água/tetra-hidrofurano 9:1 9 ί
como eluente. Uma pequena quantidade de cloroformato é tratada com um excesso de t-butilamina, de seguida o excesso é removido sob vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol. A placa cromato-grãfica pode ser "semeada” directamente com essa solução.
O bis-clorofrornato obtido é libertado do solvente e suspenso em 40 ml de tetra-hidrofuranoanidro a 0o C. 1,55 g (0,05 mole) de metilamina são deitados gota a gota na suspensão, mantendo a temperatura a 0°C. A reacção é imediata. A suspensão ê filtrada, o filtrado é evaporado sob vácuo e o resíduo é lavado com água destilada. 0 precipitado é filtrado, seco e adequadamente cristalizado.
Análise elementar para C QH N 0
Xy 14 2 o
Encontrado % 57,36 3,52 7,10
Teórico % C 57,29 H 3,54 N 7,02 IV em conformidade.
J
W EXEMPLOS 9-12
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8, partindo dos reagentes adequados, são obtidos os seguintes compostos:
Ex . No . X Y R Formula 9 H H c2h5nh C21H18N2°8 10 H H c3h7nh C23H22N2°8 11 H H C.HqMH 4 9 C25H26N2°8 12 H H C7H7NH C31H22N2°8
Os dados da análise espectroscópica e elementar confirmam as estruturas propostas.
Os compostos dos Exemplos 8 e 9 podem igualmente ser preparados a partir das cloroamidas correspondentes, as quais reagem com o ácido (I). 0 procedimento é o seguinte: 2,84 g (0,01 mole) do ácido (I) em 70 ml de tetra-hi-drofurano anidro. A suspensão é arrefecida a 0°C, e é acrescentada com 3,03 g (0.03 mole) de trietilamina anidra e 0,02 mole de Ν,Ν-dialquilcloroamida. O uretano forma-se de imediato, em conjunto com um precipitado o qual é separado por filtração. A solução transparente é evaporada sob pressão reduzida para se obter um resíduo o qual é adequadamente cristalizado. EXEMPLOS 13-14
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8, partindo dos reagentes adequados, são obtidos os seguintes compostos: Έ* .‘No . X Y R Formula 13 H H ch3nh C21H17N3°10 14 0C0R H c2h5nh C24H23N3°10
Os dados da análise espectroscópica e elementar confirmam as estruturas propostas. EXEMPLO 15
Preparação do éster de butilo do ácido 4,5-di-hidroxi-9.10-di-hi-dro-9,10-di-oxo-2-antracenocarboxílico São dissolvidos 7,4 g (0,02 mole) de ácido 4,5-bis(ace-toxi)-9,10-di-hidro-9,10-di-oxo-2-antraceno carboxílico em 150 ml de butanol. É posto a borbulhar HC1 gasoso através da solução obtida até à saturação. A mistura de reacção é deixada a reagir durante meia hora à temperatura ambiente, de seguida é aquecida até 60-70°C durante 3 horas, enquanto o HC1 continua a borbulhar. 0 produto desejado precipita, o qual é arrefecido, filtrado e cristalizado a partir do acetato de etilo. 12
Análise elementar para Teórico % C 67,05 H 4,73 0 28,20 IV em conformidade. EXEMPLOS 16-17
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15, partindo dos reagentes adequados, são obtidos os seguintes compostos:
Ex.No. X Y R Formula 16 OH C4H9 H C21H18°8 17 H c2h5°c2h5 H . C19H16°7
Encontrado % 67,00 4,70 28,27
Os dados da análise espectroscópica e elementar confirmam as estruturas propostas. EXEMPLO 18
Preparação do ester de etiltioetilo do ácido 4.5-di-hidroxi-9.10--di-hidro-9.10-di-oxo-2-antracenocarboxilico São dissolvidos 7,4 g (0,02 mole) de ácido 4,5-bis(ace-tiloxi)-9,10-di-hidro-9,10-di-oxo-2-antracenocarboxílico em 40 ml de SOC^. A mistura de reacção é deixada a reagir durante duas horas sob agitamento, de seguida o excesso de cloreto de tionilo é separado por evaporação sob vácuo, sendo o resíduo lavado com benzeno anidro e o solvente separado por evaporação sob vácuo. 0 cloreto formado é dissolvido em 200 ml de clorofórmio e a solução obtida é posta a gotejar numa mistura de 2 g (0,02 mole) de trietilamina e 2,2 g (0,02 mole) de álcool 2-etil-tio-etilo em 40 ml de clorofórmio, a uma temperatura de 0°-10°C. A reacção é quase imediata â temperatura ambiente. Após isto, o solvente é separado por evaporação sob vácuo, o resíduo é retomado em 40 ml de benzeno e é filtrado. 0 filtrado é tratado com 10% de NH3 e é deixado a reagir durante cerca de 12 horas à temperatura ambiente. A solução é acidificada até ao pH 5-6 com HCL diluído. É obtido um precipitado o qual pode ser filtrado, contendo o produto no estado bruto. 0 produto no estado bruto é lavado com acetona, filtrado e purificado através de cromatografia de gel de sílica, usando acetato de etilo como eluente.
Análise elementar para C„0íL r0^S 19 16 6
Encontrado % 61,33 4,31 8,64
Teórico % C 61,28 ' H 4,33 O 8,59 IV em conformidade. EXEMPLO 19
Preparação do ester de butilo do ácido 4.5-bis(metoxicarbonilo-xi)-9,10-di-hidro-9,10-di-oxo-2-antracenocarboxílico São dissolvidos 2,7 g (8 moles) do produto do Exemplo 15 em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro; A solução resultante é acrescentada primeiro com 2,42 g (24 moles) de trietilamina anidra, de seguida, após arrefecimento a 0°-5°c, com 1,6 g (17 moles) de cloroformato de metilo. A reacção fica completa dentro de três horas, mantendo a temperatura ambiente. Após isto, o solvente é separado através de evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é lavado com água acidulada, o produto é filtrado, lavado e cristalizado a partir do éter etílico. Ponto de fusão 200o—202 °C.
Análise elementar para Teórico % C 60,52 H 4,41 O 35,05 IV em conformidade. C23H20°10Encontrado % 60,47 4,39 35,00 EXEMPLOS 20-35
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19, partindo dos reagentes adequados, são obtidos os seguintes compostos: 15
Εχ . No . X Υ R Formula 20 Η C4H9 C2H5° C25H24°10 21 Η C4H9 c3h7o C27H28°10 22 Η C4H9 c4h9o C29H32°10 23 Η C4H9 c?h7o C35H28°10 24 OCOR C4H9 ch30 C25H22°13 25 OCOR C4H9 C2H5° C28H28°13 26 Η C-HcOC„H_ 2 5 2 5 ch3o C23H20°11 27 Η 2 5 2 5 C_HcO 2 5 C25H24°11 28 Η c2h5°c2h5 c3h7o C27H28°11 29 Η C2H5OC2H5 C4H9° C29H32°11 30 Η C2H5°C2H5 C?H70 C35H28°11 31 Η C2H5SC2H5 ch30 C23H20°10S 32 Η C2H5SC2H5 C2H5° C25H24°10S 33 Η °2H5SC2H5 c3h7o C27H28°10S 34 Η C2H5SC2H5 C4H9° C29H32°10S 35 Η C2H5SC2H5 c7h?o C35H28°10S
Os dados da análise espectroscõpica e elementar confirmam as estruturas propostas. EXEMPLO 36
Preparação do ester de butilo do ácido 4,5-bisfetilaminocarboni-loxi)-9,10-di-hidro-9,io-di-oxo-2-antracenocarboxílico É seguido o processo do Exemplo 8, mas usando 2,7 g (8 moles) do produto do Exemplo 15, 2,42 g (24 moles) de trietilami-na e cerca de 14 ml de uma solução a 20% de C0C12 em tolueno para preparar bis-cloroformato. São usados 1,24 g (40 moles) de metilamina para preparar o produto final.
Análise elementar para C_oHo_N„0o
Δό ΔΔ Δ O
Encontrado % 60,82 4,89 6,23
Teórico % C 60,78 H 4,88 N 6,16 EXEMPLOS 37-52
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 36, partindo dos reagentes adequados, são obtidos os seguintes compostos:
17
χ. No . X Υ R Formula 37 Η C4H9 C0HcNH 2 5 C25H26N2°8 38 Η C4H9 C_HcNH 3 D C27H30N2°8 39 Η C4H9 c4h9nh C29H34N2°8 40 Η C4H9 C7H7NH C35H30N2°8 41 ΟΗ C4H9 CH3NH C25H25N3°10 42 OCOR C4H9 C2H5NH C28H31N3°10 43 OCOR C2H5°C2H5 CH3NH C23H22N2°9 44 Η c2h5oc2h5 C2H5NH C25H26N2°9 45 Η C2H5OC2H5 c3h7nh C27H30N2°9 46 Η CoHc0C„Hc 2 5 2 5 c4h9nh C29H34N2°9 47 Η C_HKOC,Hc Z 0 Z D C7H7NH C35H30N2°9 48 Η C2H5SC2H5 ch3nh C23H22N2°8S 49 Η C2H5SC2H5 C2H5NH C25H26N2°8S 50 Η C2H5SC2H5 C3H7NH C27H30N2°8S 51 Η C2H5SC2H5 c4h9nh C29H34N2°8S 52 Η Z D Z D C7H7NH C35H30N2°8S 18
Os dados da análise espectroscópica e elementar confir mam as estruturas propostas.
Claims (2)
- η 19 4REIVINDICAÇÕES: ia. - Compostos de fõrmula geral (I):em que: X é hidrogénio ou um grupo OCOR, no qual R é definido como abaixo; Y ê hidrogénio, c1_c2o à.lqailoi c1~c16 alcoxietilo; C^-C^ alquiltioetilo; Ré um grupo C -C__ alcoxi de cadeia linear, ramificada ou *· ^ 12 12 cíclica, ariloxi, benziloxi, 2-feniletoxi; R R N, onde R e R , podem ser idênticos ou diferentes, são seleccionados a partir dohidrogénio; c^-cio alquil° de cadeia linear, ramificada ou alicíclica, fenilo, benzilo, 2-feniletilo; e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis: caracterizado por: a) se fazer reagir um composto de fórmula (II): 20em que X' é hidrogénio ou OH e Y é tal como foi definido ante-riormente, com um clorocarbonato de fórmula (III): J ROCOC1 em que R é tal como foi definido anteriormente; ou b) se fazer reagir um composto de fórmula (II):com fosgénio e subsequentemente com um composto de fórmulaN onde R- e R, são tal como' foi definido na Reivindicação 1.
- 2^. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por se prepararem compostos em que Y é hidrogénio ou v r 21 / VC4 alquilo, etoxietilo, ou etiltioetilo; R é jrietoxi, etoxi, propoxi, butoxi, benziloxi, metilamino, etilàmino, propilamino, benzilamino; e, quando Y é hidrogénio, os seus sais com bases orgânicas farmacêuticamente aceitáveis e metais. 3a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, tendo actividade anti-artrítica, caracterizado por se incluir nas referidas composições compostos preparados de acordo com as Reivindicações 1 ou 2 como ingredientes activos. Lisboa, 10 de Dezembro de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, tO-A 3." 1200 LISBOA
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