JPH10152459A - １，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法 - Google Patents
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法Info
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- JPH10152459A JPH10152459A JP30759196A JP30759196A JPH10152459A JP H10152459 A JPH10152459 A JP H10152459A JP 30759196 A JP30759196 A JP 30759196A JP 30759196 A JP30759196 A JP 30759196A JP H10152459 A JPH10152459 A JP H10152459A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料である
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体を高立体選択的かつ短工程で製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式（１）で表される３−アミノ
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体、及びこの誘導体を脱ニトロソ化処理するこ
とを特徴とする、下記一般式（２）で表される１，３−
ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造
方法、並びに上記３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ
−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体を高立体選択的かつ短工程で製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式（１）で表される３−アミノ
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体、及びこの誘導体を脱ニトロソ化処理するこ
とを特徴とする、下記一般式（２）で表される１，３−
ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造
方法、並びに上記３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ
−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の製造原料である、一般式（２）
ゼ阻害剤の製造原料である、一般式（２）
【０００２】
【化１２】
【０００３】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体の製造方法並びに、その製造中
間体である３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体と３−アミノ−１−Ｎ
−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体
及びその製造方法に関する。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体の製造方法並びに、その製造中
間体である３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体と３−アミノ−１−Ｎ
−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体
及びその製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】本発明の上記一般式（２）で表される
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体は、医薬品の合成原料、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤の合成原料として知られている。(M. L. Vazquez, M.
L. Bryant, M. Clare, G. A. DeCrescenzo, E. M. Doh
erty, J. N. Freskos, D. P. Getman, K. A. Houseman,
J. A. Julien, G. P. Kocan, R. A. Mueller, H.-S. S
hieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. J. Talle
y, J. Med. Chem., 1995, 38, 581-583; D. P. Getman,
G. A. DeCrescenzo, R. M. Heintz, K. L. Reed, J.
J. Talley, M. L. Bryant, M. Clare, K. A. Housema
n, J. J. Marr, R. A. Mueller, M. L. Vazquez, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. Med.
Chem., 1993, 36, 288-291.) 例えば、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソブチル
アミノ−４−フェニル−２−ブタノールは抗ＨＩＶ薬で
あるVX-478の合成原料である。(E. E. Kim, C. T. Bake
r, M. D. Dwyer, M. A. Murcko,B. G. Rao, R. D. Tun
g, M. A. Navia, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 1181
-1182; WO 94 5639.)
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体は、医薬品の合成原料、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤の合成原料として知られている。(M. L. Vazquez, M.
L. Bryant, M. Clare, G. A. DeCrescenzo, E. M. Doh
erty, J. N. Freskos, D. P. Getman, K. A. Houseman,
J. A. Julien, G. P. Kocan, R. A. Mueller, H.-S. S
hieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. J. Talle
y, J. Med. Chem., 1995, 38, 581-583; D. P. Getman,
G. A. DeCrescenzo, R. M. Heintz, K. L. Reed, J.
J. Talley, M. L. Bryant, M. Clare, K. A. Housema
n, J. J. Marr, R. A. Mueller, M. L. Vazquez, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. Med.
Chem., 1993, 36, 288-291.) 例えば、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソブチル
アミノ−４−フェニル−２−ブタノールは抗ＨＩＶ薬で
あるVX-478の合成原料である。(E. E. Kim, C. T. Bake
r, M. D. Dwyer, M. A. Murcko,B. G. Rao, R. D. Tun
g, M. A. Navia, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 1181
-1182; WO 94 5639.)
【０００５】光学活性１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体の合成法はいくつか知られてい
るが、その代表的なものは、Ｌ−フェニルアラニンから
合成される（Ｓ）−３−アミノ−１、２−エポキシ−４
−フェニルブタン誘導体に対するアミン類の付加反応に
よって合成する方法である。(例えば、 M. L. Vazquez,
M. L. Bryant, M. Clare, G. A. DeCrescenzo, E. M.
Doherty, J. N. Freskos, D. P. Getman, K. A. Housem
an, J. A. Julien, G. P. Kocan, R. A. Mueller, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. J. T
alley, J. Med.Chem., 1995, 38, 581-583; D. P. Getm
an, G. A. DeCrescenzo, R. M. Heintz,K. L. Reed, J.
J. Talley, M. L. Bryant, M. Clare, K. A. Housema
n, J. J. Marr, R. A. Mueller, M. L. Vazquez, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R.A. Stegeman, J. Med.
Chem., 1993, 36, 288-291; M. T. Reetz, J. Binder,
Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5425-5428; J. S. Ng,
C. A. Przybyla, C. Liu,J. C. Yen, F. W. Muellner,
C. L. Weyker, Tetrahedron, 1995, 51, 6397-6410; P.
L. Beaulieu, D. Wernic, J. Org. Chem. 1996, 61, 3
635-3645. 他参考文献参照) しかしこれらの方法では
工程数が多く、操作が煩雑である。また他の方法とし
て、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナール誘
導体に対するシアノ基の付加反応を用いシアノヒドリン
誘導体とした後、シアノ基の還元および還元的アミノ化
を経て合成する方法が知られているが、(WO 95 14653;
M. T.Reetz, M. W. Drewes, K. Harms, W. Reif, Tetra
hedron Lett., 1988, 29, 3295-3298.) 有毒なシアン化
合物を使わねばならず、また工程数が多く工業生産に不
向きな方法である。また他に、（Ｓ）−２−アミノ−３
−フェニルプロパナール誘導体に対するニトロメタンの
立体選択的付加が知られており、(H. Sasai, W.-S. Ki
m, T. Suzuki, M. Shibasaki, M. Mitsuda, J. Hasegaw
a, T. Ohashi, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6123-61
26.) この技術を応用すれば上記のような有毒なシアン
を回避できるが、ニトロ基の還元に問題点があり、やは
り工程数が多くなり工業生産に不向きである。
−２−ブタノール誘導体の合成法はいくつか知られてい
るが、その代表的なものは、Ｌ−フェニルアラニンから
合成される（Ｓ）−３−アミノ−１、２−エポキシ−４
−フェニルブタン誘導体に対するアミン類の付加反応に
よって合成する方法である。(例えば、 M. L. Vazquez,
M. L. Bryant, M. Clare, G. A. DeCrescenzo, E. M.
Doherty, J. N. Freskos, D. P. Getman, K. A. Housem
an, J. A. Julien, G. P. Kocan, R. A. Mueller, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R. A. Stegeman, J. J. T
alley, J. Med.Chem., 1995, 38, 581-583; D. P. Getm
an, G. A. DeCrescenzo, R. M. Heintz,K. L. Reed, J.
J. Talley, M. L. Bryant, M. Clare, K. A. Housema
n, J. J. Marr, R. A. Mueller, M. L. Vazquez, H.-
S. Shieh, W. C. Stallings, R.A. Stegeman, J. Med.
Chem., 1993, 36, 288-291; M. T. Reetz, J. Binder,
Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5425-5428; J. S. Ng,
C. A. Przybyla, C. Liu,J. C. Yen, F. W. Muellner,
C. L. Weyker, Tetrahedron, 1995, 51, 6397-6410; P.
L. Beaulieu, D. Wernic, J. Org. Chem. 1996, 61, 3
635-3645. 他参考文献参照) しかしこれらの方法では
工程数が多く、操作が煩雑である。また他の方法とし
て、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパナール誘
導体に対するシアノ基の付加反応を用いシアノヒドリン
誘導体とした後、シアノ基の還元および還元的アミノ化
を経て合成する方法が知られているが、(WO 95 14653;
M. T.Reetz, M. W. Drewes, K. Harms, W. Reif, Tetra
hedron Lett., 1988, 29, 3295-3298.) 有毒なシアン化
合物を使わねばならず、また工程数が多く工業生産に不
向きな方法である。また他に、（Ｓ）−２−アミノ−３
−フェニルプロパナール誘導体に対するニトロメタンの
立体選択的付加が知られており、(H. Sasai, W.-S. Ki
m, T. Suzuki, M. Shibasaki, M. Mitsuda, J. Hasegaw
a, T. Ohashi, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6123-61
26.) この技術を応用すれば上記のような有毒なシアン
を回避できるが、ニトロ基の還元に問題点があり、やは
り工程数が多くなり工業生産に不向きである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の製造原料である１，３−ジアミノ−４
−フェニル−２−ブタノール誘導体を高立体選択的かつ
短工程で製造する方法を提供することを目的とする。
テアーゼ阻害剤の製造原料である１，３−ジアミノ−４
−フェニル−２−ブタノール誘導体を高立体選択的かつ
短工程で製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、３−アミノ−１−
Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘
導体を経由することにより高立体選択的かつ短工程に
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体を製造しうることを見出し、本発明を完成した。
を解決するために鋭意検討した結果、３−アミノ−１−
Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘
導体を経由することにより高立体選択的かつ短工程に
１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導
体を製造しうることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化１３】
【０００９】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を脱ニトロ
ソ化処理することを特徴とする、一般式（２）
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を脱ニトロ
ソ化処理することを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化１４】
【００１１】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体の製造方法に関する。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体の製造方法に関する。
【００１２】また本発明は、一般式（１）
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に関する。
この化合物はラセミ体であっても、光学活性体であって
もよい。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に関する。
この化合物はラセミ体であっても、光学活性体であって
もよい。
【００１５】更に本発明は、一般式（３）
【００１６】
【化１６】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表す）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、
塩基存在下、一般式（４）
保護基を表す）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、
塩基存在下、一般式（４）
【００１７】
【化１７】
【００１８】（式中、Ｒ4はアルキル基又はシクロアル
キル基を表す）で表されるＮ−メチル−Ｎ−ニトロソア
ミン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
（１）
キル基を表す）で表されるＮ−メチル−Ｎ−ニトロソア
ミン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
（１）
【００１９】
【化１８】
【００２０】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法
に関する。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基
の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル
基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法
に関する。
【００２１】また本発明は、一般式（５）
【００２２】
【化１９】
【００２３】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体を
還元することを特徴とする、一般式（１）
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体を
還元することを特徴とする、一般式（１）
【００２４】
【化２０】
【００２５】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造法に関
する。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造法に関
する。
【００２６】更に本発明は、一般式（５）
【００２７】
【化２１】
【００２８】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に
関する。この化合物はラセミ体であっても、光学活性体
であってもよい。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に
関する。この化合物はラセミ体であっても、光学活性体
であってもよい。
【００２９】また本発明は、一般式（１）
【００３０】
【化２２】
【００３１】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を酸化するこ
とを特徴とする、一般式（５）
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を酸化するこ
とを特徴とする、一般式（５）
【００３２】
【化２３】
【００３３】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体の
製造法に関する。
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシク
ロアルキル基を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−
ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体の
製造法に関する。
【００３４】
【発明の実施の形態】本発明で用いられるアミノ基の保
護基としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、フタロイル
基等のアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等の置換若しくは無置換のアルキルオ
キシカルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の置換アルキル基；ｐ−ト
ルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基等のスルホニル基；トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。またこれらの保護基は公知の方法に
よって導入できる。(T. W. Greene, "Protective Group
s in Organic Synthesis", John-Wiley & Sons, New Yo
rk, 1980,pp218-287. 参照)
護基としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、フタロイル
基等のアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等の置換若しくは無置換のアルキルオ
キシカルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の置換アルキル基；ｐ−ト
ルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基等のスルホニル基；トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。またこれらの保護基は公知の方法に
よって導入できる。(T. W. Greene, "Protective Group
s in Organic Synthesis", John-Wiley & Sons, New Yo
rk, 1980,pp218-287. 参照)
【００３５】水酸基の保護基としてはアセチル基、ベン
ゾイル基、ピバロイル基等のアシル基、及びトリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。アルキル基は直鎖状あるいは分岐状
のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜１０
のアルキル基が挙げられる。また、シクロアルキル基と
しては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。
ゾイル基、ピバロイル基等のアシル基、及びトリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。アルキル基は直鎖状あるいは分岐状
のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜１０
のアルキル基が挙げられる。また、シクロアルキル基と
しては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。
【００３６】前記一般式（１）で表される３−アミノ−
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体、一般式（２）で表される１，３−ジアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール誘導体及び、一般式
（５）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ
−４−フェニル−２−ブタノン誘導体は下記の反応式に
従い製造できる。
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体、一般式（２）で表される１，３−ジアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール誘導体及び、一般式
（５）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ
−４−フェニル−２−ブタノン誘導体は下記の反応式に
従い製造できる。
【００３７】
【化２４】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は前記と
同じ意味を表す）
同じ意味を表す）
【００３９】即ち、一般式（３）で表されるアミノアル
デヒド誘導体に塩基存在下、一般式（４）で表されるＮ
−メチル−Ｎ−ニトロソアミン誘導体を立体選択的に付
加させ、３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体とし、そのままあるいは
３位のアミノ基の保護基を掛け変えた後、脱ニトロソ化
処理して１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体を得る方法である。この際光学活性なアミノ
アルデヒド誘導体を用いると、光学活性な３−アミノ−
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体及び１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブ
タノール誘導体を得ることができる。
デヒド誘導体に塩基存在下、一般式（４）で表されるＮ
−メチル−Ｎ−ニトロソアミン誘導体を立体選択的に付
加させ、３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体とし、そのままあるいは
３位のアミノ基の保護基を掛け変えた後、脱ニトロソ化
処理して１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体を得る方法である。この際光学活性なアミノ
アルデヒド誘導体を用いると、光学活性な３−アミノ−
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体及び１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブ
タノール誘導体を得ることができる。
【００４０】また、一般式（１）で表される３−アミノ
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体の水酸基の絶対配置は次の方法によって反転
できる。即ち、（１）を酸化処理して３−アミノ−１−
Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導
体とし、そのままあるいは３位のアミノ基の保護基を掛
け変えた後、還元処理して、水酸基の絶対配置が反転し
た３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体を得ることができる。
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体の水酸基の絶対配置は次の方法によって反転
できる。即ち、（１）を酸化処理して３−アミノ−１−
Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導
体とし、そのままあるいは３位のアミノ基の保護基を掛
け変えた後、還元処理して、水酸基の絶対配置が反転し
た３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体を得ることができる。
【００４１】上記３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ
−４−フェニル−２−ブタノール誘導体及び３−アミノ
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ン誘導体は文献未載の新規化合物であり、本発明者らに
より初めて見出された化合物である。
−４−フェニル−２−ブタノール誘導体及び３−アミノ
−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ン誘導体は文献未載の新規化合物であり、本発明者らに
より初めて見出された化合物である。
【００４２】原料のアミノアルデヒド誘導体は、その
（Ｒ）体及び（Ｓ）体を含めて、入手容易なフェニルア
ラニンから公知の方法で簡単に合成できる。(例えば、
J. Jurczak, A. Golebiowski, Chem. Rev., 1989, 89,
149-164; M. T. Reetz, M. W. Drewes, A. Schmitz, An
gew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, 1412-1143;J.-
A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678;
A. Abiko, S. Masamune,Tetrahedron Lett., 1992, 33,
5517-5518; J. S. Ng, C. A. Przybyla, C. Liu, J.
C. Yen, F. W. Muellner, C. L. Weyker, Tetrahedron,
1995, 51, 6397-6410; P. O'Brien, S. Warren, Tetra
hedron Lett., 1996, 37, 4271-4274; P. L. Beaulieu,
D. Wernic, J. Org. Chem. 1996, 61, 3635-3645. )
（Ｒ）体及び（Ｓ）体を含めて、入手容易なフェニルア
ラニンから公知の方法で簡単に合成できる。(例えば、
J. Jurczak, A. Golebiowski, Chem. Rev., 1989, 89,
149-164; M. T. Reetz, M. W. Drewes, A. Schmitz, An
gew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, 1412-1143;J.-
A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678;
A. Abiko, S. Masamune,Tetrahedron Lett., 1992, 33,
5517-5518; J. S. Ng, C. A. Przybyla, C. Liu, J.
C. Yen, F. W. Muellner, C. L. Weyker, Tetrahedron,
1995, 51, 6397-6410; P. O'Brien, S. Warren, Tetra
hedron Lett., 1996, 37, 4271-4274; P. L. Beaulieu,
D. Wernic, J. Org. Chem. 1996, 61, 3635-3645. )
【００４３】（第１工程）本発明の第１工程では、一般
式（３）で表されるアミノアルデヒド誘導体、に塩基存
在下、一般式（４）で表されるＮ−メチル−Ｎ−ニトロ
ソアミン誘導体を立体選択的に付加させ、一般式（１）
で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体を合成する。（実施例
参照）
式（３）で表されるアミノアルデヒド誘導体、に塩基存
在下、一般式（４）で表されるＮ−メチル−Ｎ−ニトロ
ソアミン誘導体を立体選択的に付加させ、一般式（１）
で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体を合成する。（実施例
参照）
【００４４】この第１工程において使用される塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンお
よびジイソプロピルエチルアミン等のアミン；水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネシウムおよび水酸化バリウム等のアルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属の水酸化物；マグネシウムイソプ
ロポキシド、マグネシウムエトキシドおよびマグネシウ
ムブトキシド等のマグネシウムアルコキシド、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド；ブチルリ
チウム、sec−ブチルリチウム、メチルリチウムおよび
フェニルリチウム等の一般式ＲＬｉ（式中、Ｒはフェニ
ル基等のアリール基またはメチル基やエチル基等の炭素
数１〜６のアルキル基を表す）で表される化合物；臭化
イソプロピルマグネシウムおよびジエチル亜鉛等のアル
キル金属；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金
属水素化物；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミドおよ
びカリウムアミド等のアルカリ金属アミドなどが挙げら
れる。反応効率の点で、好適にはＬＤＡ等のアルカリ金
属アミドが用いられる。塩基はＮ−メチル−Ｎ−ニトロ
ソアミン誘導体に対して、0.1〜10当量用いられるが、
好適には1.0〜1.2当量用いられる。
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンお
よびジイソプロピルエチルアミン等のアミン；水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネシウムおよび水酸化バリウム等のアルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属の水酸化物；マグネシウムイソプ
ロポキシド、マグネシウムエトキシドおよびマグネシウ
ムブトキシド等のマグネシウムアルコキシド、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド；ブチルリ
チウム、sec−ブチルリチウム、メチルリチウムおよび
フェニルリチウム等の一般式ＲＬｉ（式中、Ｒはフェニ
ル基等のアリール基またはメチル基やエチル基等の炭素
数１〜６のアルキル基を表す）で表される化合物；臭化
イソプロピルマグネシウムおよびジエチル亜鉛等のアル
キル金属；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金
属水素化物；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミドおよ
びカリウムアミド等のアルカリ金属アミドなどが挙げら
れる。反応効率の点で、好適にはＬＤＡ等のアルカリ金
属アミドが用いられる。塩基はＮ−メチル−Ｎ−ニトロ
ソアミン誘導体に対して、0.1〜10当量用いられるが、
好適には1.0〜1.2当量用いられる。
【００４５】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができる。例えば塩基とし
てＬＤＡを用いる場合には、−８０〜−２０℃で行うこ
とが望ましい。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができる。例えば塩基とし
てＬＤＡを用いる場合には、−８０〜−２０℃で行うこ
とが望ましい。
【００４６】Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミン誘導体は
アミノアルデヒド誘導体に対して1.0〜5.0当量用いるこ
とができるが、好適には1.0〜1.2当量用いる。
アミノアルデヒド誘導体に対して1.0〜5.0当量用いるこ
とができるが、好適には1.0〜1.2当量用いる。
【００４７】本方法によれば、（２Ｒ，３Ｓ）の配置を
有する一般式（１）で示される３−アミノ−１−Ｎ−ニ
トロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を
（２Ｓ，３Ｓ）の配置を有する３−アミノ−１−Ｎ−ニ
トロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に
対して高選択的に生成することができる。またアミノ基
の保護基を選択することによりその生成比を変えること
もできる。
有する一般式（１）で示される３−アミノ−１−Ｎ−ニ
トロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を
（２Ｓ，３Ｓ）の配置を有する３−アミノ−１−Ｎ−ニ
トロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に
対して高選択的に生成することができる。またアミノ基
の保護基を選択することによりその生成比を変えること
もできる。
【００４８】また本反応において、反応液中にハロゲン
化アシルや酸無水物のようなアシル供与体や、ハロゲン
化アルキルシラン等を共存させれば、生成物は水酸基が
アシル基やシリル基等で保護された形で得られる。
化アシルや酸無水物のようなアシル供与体や、ハロゲン
化アルキルシラン等を共存させれば、生成物は水酸基が
アシル基やシリル基等で保護された形で得られる。
【００４９】（第２工程）本工程は、第１工程の合成方
法によって得られる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体についてアミ
ノ基の保護基の選択的脱保護およびｔーブトキシカルボ
ニル化を同時に行い、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタ
ノール誘導体（１a）を製造するものである。（実施例
参照）
法によって得られる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体についてアミ
ノ基の保護基の選択的脱保護およびｔーブトキシカルボ
ニル化を同時に行い、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタ
ノール誘導体（１a）を製造するものである。（実施例
参照）
【００５０】アミノ基の保護基の選択的脱保護およびｔ
−ブトキシカルボニル化は、公知の方法によって行なわ
れる。(T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John-Wiley & Sons, New York, 1980, pp
327-328, pp364-366. 参照)例えば、アミノ基の保護基
がジベンジル基の場合には、パラジウムカーボン、水酸
化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケル、ロジウ
ム等の通常の接触水添に用いられる触媒の存在下、水
素、ギ酸アンモニウム、ギ酸等通常の接触水添に用いら
れる還元剤を用いて、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル無水
物や２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリル等通常のｔ−ブトキシカルボニル
化試薬の存在下に行うことができる。好適には水素雰囲
気下、水酸化パラジウム、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
無水物の存在下に行われる。
−ブトキシカルボニル化は、公知の方法によって行なわ
れる。(T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John-Wiley & Sons, New York, 1980, pp
327-328, pp364-366. 参照)例えば、アミノ基の保護基
がジベンジル基の場合には、パラジウムカーボン、水酸
化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケル、ロジウ
ム等の通常の接触水添に用いられる触媒の存在下、水
素、ギ酸アンモニウム、ギ酸等通常の接触水添に用いら
れる還元剤を用いて、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル無水
物や２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリル等通常のｔ−ブトキシカルボニル
化試薬の存在下に行うことができる。好適には水素雰囲
気下、水酸化パラジウム、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
無水物の存在下に行われる。
【００５１】触媒の量は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソ
アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に対して
0.001〜1.0重量部用いることができる。還元剤の量は３
−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２
−ブタノール誘導体に対して1.0当量 〜大過剰量用いる
ことができるが、好適には1.0〜10当量用いる。ｔ−ブ
トキシ カルボニル化試薬は３−アミノ−１−Ｎ−ニト
ロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に対
して1.0〜3.0当量用いることができるが、好適には1.0
〜1.2当量用いる。
アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に対して
0.001〜1.0重量部用いることができる。還元剤の量は３
−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２
−ブタノール誘導体に対して1.0当量 〜大過剰量用いる
ことができるが、好適には1.0〜10当量用いる。ｔ−ブ
トキシ カルボニル化試薬は３−アミノ−１−Ｎ−ニト
ロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体に対
して1.0〜3.0当量用いることができるが、好適には1.0
〜1.2当量用いる。
【００５２】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には１０℃
から室温付近で円滑に進行する。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には１０℃
から室温付近で円滑に進行する。
【００５３】（第３工程）本工程は第１工程あるいは第
２工程の合成方法によって得られた一般式（１）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノール誘導体又は一般式（１ａ）で表され
る３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を、脱
ニトロソ化処理することにより、一般式（２）で表され
る１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘
導体を製造するものである。（実施例参照）
２工程の合成方法によって得られた一般式（１）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノール誘導体又は一般式（１ａ）で表され
る３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体を、脱
ニトロソ化処理することにより、一般式（２）で表され
る１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘
導体を製造するものである。（実施例参照）
【００５４】脱ニトロソ化は公知の方法、例えば還元剤
あるいは酸で処理することによって行われる。(T. W. G
reene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J
ohn-Wiley & Sons, New York, 1980, p374; S. Patai,
"The Chemistry of amino, nitroso and nitro compou
nds and their derivatives, Part 2, John-Wiley & So
ns, New York, 1982, pp1188-1190. 参照) 例えば、パ
ラジウムカーボン、水酸化パラジウム、パラジウム黒、
ラネーニッケル、ロジウム等の通常の接触水添に用いら
れる触媒の存在下、還元剤として水素、ギ酸アンモニウ
ム、ギ酸等を用い、通常の接触水添に用いられる条件に
よって行なわれる。またリチウムアルミニウムヒドリ
ド、水素化ほう酸ナトリウム等の還元剤も用いられる。
その他に酸として塩化水素や臭化水素を用いて行うこと
もできる。好適には水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒
存在下での水素添加により行なわれる。
あるいは酸で処理することによって行われる。(T. W. G
reene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J
ohn-Wiley & Sons, New York, 1980, p374; S. Patai,
"The Chemistry of amino, nitroso and nitro compou
nds and their derivatives, Part 2, John-Wiley & So
ns, New York, 1982, pp1188-1190. 参照) 例えば、パ
ラジウムカーボン、水酸化パラジウム、パラジウム黒、
ラネーニッケル、ロジウム等の通常の接触水添に用いら
れる触媒の存在下、還元剤として水素、ギ酸アンモニウ
ム、ギ酸等を用い、通常の接触水添に用いられる条件に
よって行なわれる。またリチウムアルミニウムヒドリ
ド、水素化ほう酸ナトリウム等の還元剤も用いられる。
その他に酸として塩化水素や臭化水素を用いて行うこと
もできる。好適には水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒
存在下での水素添加により行なわれる。
【００５５】触媒の量は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソ
アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）又
は３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１
ａ）に対して0.01〜10重量部用いることができる。還元
剤の量は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体（１）又は３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体（１ａ）に対して1.0
当量〜大過剰量用いることができるが、好適には1.0〜1
0当量用いる。
アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１）又
は３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体（１
ａ）に対して0.01〜10重量部用いることができる。還元
剤の量は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体（１）又は３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール誘導体（１ａ）に対して1.0
当量〜大過剰量用いることができるが、好適には1.0〜1
0当量用いる。
【００５６】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には１０℃
から室温付近で円滑に進行する。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には１０℃
から室温付近で円滑に進行する。
【００５７】（第４工程）本工程は第１工程の合成方法
によって得られた一般式（１）で表される３−アミノ−
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体を、酸化することにより、一般式（５）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体を製造するものである。（実施
例参照）
によって得られた一般式（１）で表される３−アミノ−
１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノー
ル誘導体を、酸化することにより、一般式（５）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体を製造するものである。（実施
例参照）
【００５８】酸化は公知の方法によって行われる。（日
本化学会編、”新実験化学講座１５、酸化と還元、I-1,
I-2”）例えば、ジメチルスルホキシド中、三酸化硫黄
ピリジン錯体による方法、電解酸化、クロム酸酸化等が
挙げられる。好適な酸化方法としては、ジメチルスルホ
キシド、オキザリルクロリドとトリエチルアミンを用い
る方法が例示できる。
本化学会編、”新実験化学講座１５、酸化と還元、I-1,
I-2”）例えば、ジメチルスルホキシド中、三酸化硫黄
ピリジン錯体による方法、電解酸化、クロム酸酸化等が
挙げられる。好適な酸化方法としては、ジメチルスルホ
キシド、オキザリルクロリドとトリエチルアミンを用い
る方法が例示できる。
【００５９】反応に用いる酸化剤の量は３−アミノ−１
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体（１）に対して1.0当量〜大過剰量用いることが
できるが、好適には1.0〜10当量用いる。
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体（１）に対して1.0当量〜大過剰量用いることが
できるが、好適には1.0〜10当量用いる。
【００６０】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができるが、上記の好適な
酸化方法を用いる場合には−８０℃から室温付近で円滑
に進行する。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができるが、上記の好適な
酸化方法を用いる場合には−８０℃から室温付近で円滑
に進行する。
【００６１】（第５工程）本工程は、第４工程の合成方
法によって得られる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体について、アミ
ノ基の保護基の選択的脱保護およびｔーブトキシカルボ
ニル化を同時に行い、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタ
ノン誘導体（５a）を製造するものである。（実施例参
照）
法によって得られる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体について、アミ
ノ基の保護基の選択的脱保護およびｔーブトキシカルボ
ニル化を同時に行い、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタ
ノン誘導体（５a）を製造するものである。（実施例参
照）
【００６２】アミノ基の保護基の選択的脱保護およびｔ
−ブトキシカルボニル化は、公知の方法によって行なわ
れる。(T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John-Wiley & Sons, New York, 1980, pp
327-328, pp364-366. 参照)例えば、アミノ基の保護基
がジベンジル基の場合には、パラジウムカーボン、水酸
化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケル、ロジウ
ム等の通常の接触水添に用いられる触媒の存在下、水
素、ギ酸アンモニウム、ギ酸等通常の接触水添に用いら
れる還元剤を用いて、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル無水
物や２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリル等通常のｔ−ブトキシカルボニル
化試薬の存在下に行うことができる。好適には水素雰囲
気下、水酸化パラジウム、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
無水物の存在下に行われる。
−ブトキシカルボニル化は、公知の方法によって行なわ
れる。(T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John-Wiley & Sons, New York, 1980, pp
327-328, pp364-366. 参照)例えば、アミノ基の保護基
がジベンジル基の場合には、パラジウムカーボン、水酸
化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケル、ロジウ
ム等の通常の接触水添に用いられる触媒の存在下、水
素、ギ酸アンモニウム、ギ酸等通常の接触水添に用いら
れる還元剤を用いて、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル無水
物や２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリル等通常のｔ−ブトキシカルボニル
化試薬の存在下に行うことができる。好適には水素雰囲
気下、水酸化パラジウム、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル
無水物の存在下に行われる。
【００６３】触媒の量は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソ
アミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に対して0.
001〜1.0重量部用いることができる。還元剤の量は３−
アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−
ブタノン誘導体に対して1.0当量〜大過剰量用いること
ができるが、好適には1.0〜10当量用いる。ｔ−ブトキ
シカルボニル化試薬は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に対して1.0
〜3.0当量用いることができるが、好適には1.0〜1.2当
量用いる。
アミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に対して0.
001〜1.0重量部用いることができる。還元剤の量は３−
アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−
ブタノン誘導体に対して1.0当量〜大過剰量用いること
ができるが、好適には1.0〜10当量用いる。ｔ−ブトキ
シカルボニル化試薬は３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体に対して1.0
〜3.0当量用いることができるが、好適には1.0〜1.2当
量用いる。
【００６４】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には２０℃
から室温付近で円滑に進行する。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−１０℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には２０℃
から室温付近で円滑に進行する。
【００６５】（第６工程）本工程は第４工程あるいは第
５工程の合成方法によって得られた一般式（５）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体又は一般式（５ａ）で表される
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソ
アミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体を、還元す
ることにより、一般式（１）で表される３−アミノ−１
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体又は一般式（１ａ）で表される３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール誘導体を製造するものである。
（実施例参照）
５工程の合成方法によって得られた一般式（５）で表さ
れる３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体又は一般式（５ａ）で表される
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソ
アミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体を、還元す
ることにより、一般式（１）で表される３−アミノ−１
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体又は一般式（１ａ）で表される３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール誘導体を製造するものである。
（実施例参照）
【００６６】還元は公知の方法によって行われる。（日
本化学会編、”新実験化学講座１５、酸化と還元、I
I”）例えば、リチウムアルミニウムヒドリドやカリウ
ムセレクトライド等による還元、または通常の接触水添
に用いられる触媒の存在下、水素添加により行なわれ
る。好適な還元方法としては、メタノール中水素化ホウ
素ナトリウムを用いる方法が例示できる。
本化学会編、”新実験化学講座１５、酸化と還元、I
I”）例えば、リチウムアルミニウムヒドリドやカリウ
ムセレクトライド等による還元、または通常の接触水添
に用いられる触媒の存在下、水素添加により行なわれ
る。好適な還元方法としては、メタノール中水素化ホウ
素ナトリウムを用いる方法が例示できる。
【００６７】反応に用いる還元剤の量は３−アミノ−１
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘
導体又は一般式（５ａ）で表される３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体に対して1.0当量〜大過剰量用
いることができるが、好適には1.0〜10当量用いる。
−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニル−２−ブタノン誘
導体又は一般式（５ａ）で表される３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フェニ
ル−２−ブタノン誘導体に対して1.0当量〜大過剰量用
いることができるが、好適には1.0〜10当量用いる。
【００６８】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−７８℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には−２０
℃付近で円滑に進行する。なお、本工程において、公知
の不斉還元法を適用すれば、所望の立体配置を有する一
般式（１）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体を立体選択的に製造することが
できる。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。反応は−７８℃から反応溶媒
の還流温度の間で行うことができるが、好適には−２０
℃付近で円滑に進行する。なお、本工程において、公知
の不斉還元法を適用すれば、所望の立体配置を有する一
般式（１）で表される１，３−ジアミノ−４−フェニル
−２−ブタノール誘導体を立体選択的に製造することが
できる。
【００６９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００７０】実施例１
【００７１】
【化２５】
【００７２】アルゴン雰囲気中、氷冷下ブチルリチウム
の1.5 Mヘキサン溶液1.17 mL (1.76mmol) をジイソプロ
ピルアミン0.247 mL (1.89 mmol) の無水ＴＨＦ溶液4 m
Lに加えた。同条件で１０分間撹拌後、−７８℃に冷却
した。Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−２−メチルプロピル
アミン0.17 mL (1.35 mmol) を滴下し、５分間撹拌し
た。（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎージベンジルアミノ−３−フェ
ニルプロパナール355mg (1.08 mmol) の無水ＴＨＦ溶液
10 mL を滴下し、同条件で２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液10 mL を加えて反応を停止し、ヘキサン
／酢酸エチル(1/1, 60 mL) で抽出した。有機層を飽和
食塩水30 mL で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(0-20 % 酢酸エチル/ヘキサン) で精製
し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノール315 mg (66%) および（２Ｓ，３Ｓ）−３
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール81.6mg (17
%) を得た。また（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−
フェニル−２−ブタノールは減圧濃縮して得られた残渣
より再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）にて約４０％の収
率で直接精製することもできた。尚、本生成物はそれぞ
れニトロソ基由来のE/Z異性体の混合物であり、それら
の異性体比は再結晶やカラムクロマトグラフィーにて変
化するが、第２工程あるいは第３工程にはE/Z異性体の
混合物のまま使用して全く問題は無い。
の1.5 Mヘキサン溶液1.17 mL (1.76mmol) をジイソプロ
ピルアミン0.247 mL (1.89 mmol) の無水ＴＨＦ溶液4 m
Lに加えた。同条件で１０分間撹拌後、−７８℃に冷却
した。Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−２−メチルプロピル
アミン0.17 mL (1.35 mmol) を滴下し、５分間撹拌し
た。（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎージベンジルアミノ−３−フェ
ニルプロパナール355mg (1.08 mmol) の無水ＴＨＦ溶液
10 mL を滴下し、同条件で２時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液10 mL を加えて反応を停止し、ヘキサン
／酢酸エチル(1/1, 60 mL) で抽出した。有機層を飽和
食塩水30 mL で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(0-20 % 酢酸エチル/ヘキサン) で精製
し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノール315 mg (66%) および（２Ｓ，３Ｓ）−３
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール81.6mg (17
%) を得た。また（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−
フェニル−２−ブタノールは減圧濃縮して得られた残渣
より再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）にて約４０％の収
率で直接精製することもできた。尚、本生成物はそれぞ
れニトロソ基由来のE/Z異性体の混合物であり、それら
の異性体比は再結晶やカラムクロマトグラフィーにて変
化するが、第２工程あるいは第３工程にはE/Z異性体の
混合物のまま使用して全く問題は無い。
【００７３】（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール； 無色プリズム晶； 融点 105-1
06℃； ［α］D 20=-1.94゜(c=1.03, CHCl3) (E or Z-異
性体); IR (液膜)/cm-1 3400(OH), 1450 (NO), 1080 (N
N). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78, 0.80 (0.3x 6
H, each d, J=6.7 Hz, Me2CH), 0.88, 0.89 (0.7 x 6H,
each d, J=6.7 Hz,Me2CH), 1.90 (1H, m, Me2CH), 2.2
8 (0.3 x 1H, brs, OH), 2.42 (0.7 x 1H,brs, OH), 3.
28, 3.40 (each 0.3 H, each dd, J=7.5, 13.1 Hz), 2.
91-3.22, 3.56-4.16 (total 11.1 H, m), 4.35 (0.3 H,
dd, J=2.5, 14.2 Hz), 7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/
z) 446 (MH+). Anal. Calcd for C28H35N3O2: C, 75.4
7; H,7.92; N, 9.43. Found: C, 75.73; H, 8.04; N,
9.35.
アミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール； 無色プリズム晶； 融点 105-1
06℃； ［α］D 20=-1.94゜(c=1.03, CHCl3) (E or Z-異
性体); IR (液膜)/cm-1 3400(OH), 1450 (NO), 1080 (N
N). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78, 0.80 (0.3x 6
H, each d, J=6.7 Hz, Me2CH), 0.88, 0.89 (0.7 x 6H,
each d, J=6.7 Hz,Me2CH), 1.90 (1H, m, Me2CH), 2.2
8 (0.3 x 1H, brs, OH), 2.42 (0.7 x 1H,brs, OH), 3.
28, 3.40 (each 0.3 H, each dd, J=7.5, 13.1 Hz), 2.
91-3.22, 3.56-4.16 (total 11.1 H, m), 4.35 (0.3 H,
dd, J=2.5, 14.2 Hz), 7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/
z) 446 (MH+). Anal. Calcd for C28H35N3O2: C, 75.4
7; H,7.92; N, 9.43. Found: C, 75.73; H, 8.04; N,
9.35.
【００７４】（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール；淡黄色油；［α］D 20=+74.28゜
(c=2.135, CHCl3) (1/1 mixture of E/Z-異性体); IR
(液膜)/cm-1 3400 (OH), 1450(NO), 1080 (NN). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.70, 0.73 (0.3 x 6H, eachd,
J=6.7 Hz, Me2CH), 0.79, 0.83 (0.7 x 6H, each d, J
=6.7 Hz, Me2CH), 1.90 (1H, 9tet, J=6.7 Hz, Me2CH),
2.45 (0.3 H, dd, J=9.5, 13 Hz, CH2Ph), 2.67 (0.7
H, dd, J=7, 15 Hz, CH2Ph), 2.84-3.16, 3.30-3.97 (1
0.7 H, m), 4.15 (0.3 H, dd, J=6.2, 14.5 Hz), 7.26
(15 H, m, ArH). MS (m/z) 446 (MH+).
アミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４−フェ
ニル−２−ブタノール；淡黄色油；［α］D 20=+74.28゜
(c=2.135, CHCl3) (1/1 mixture of E/Z-異性体); IR
(液膜)/cm-1 3400 (OH), 1450(NO), 1080 (NN). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.70, 0.73 (0.3 x 6H, eachd,
J=6.7 Hz, Me2CH), 0.79, 0.83 (0.7 x 6H, each d, J
=6.7 Hz, Me2CH), 1.90 (1H, 9tet, J=6.7 Hz, Me2CH),
2.45 (0.3 H, dd, J=9.5, 13 Hz, CH2Ph), 2.67 (0.7
H, dd, J=7, 15 Hz, CH2Ph), 2.84-3.16, 3.30-3.97 (1
0.7 H, m), 4.15 (0.3 H, dd, J=6.2, 14.5 Hz), 7.26
(15 H, m, ArH). MS (m/z) 446 (MH+).
【００７５】実施例２
【００７６】
【化２６】
【００７７】水素雰囲気中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，
Ｎージベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール500 mg (1.12 mmo
l)とジーｔーブトキシカルボニル無水物269 mg (1.232
mmol) の酢酸エチル溶液 10 mL に20 % 水酸化パラジウ
ム／カーボン150 mg を加え室温で一晩撹拌した。触媒
を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(0-30 % 酢酸エチル/ヘキサン)
で精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノール362 mg (88.6%) を得た。
尚、本化合物は再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）にて精
製することもできた。尚、本生成物はニトロソ基由来の
E/Z異性体の混合物であり、その異性体比は再結晶やカ
ラムクロマトグラフィーにて変化するが、第３工程には
E/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題は無い。
Ｎージベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルア
ミノ−４−フェニル−２−ブタノール500 mg (1.12 mmo
l)とジーｔーブトキシカルボニル無水物269 mg (1.232
mmol) の酢酸エチル溶液 10 mL に20 % 水酸化パラジウ
ム／カーボン150 mg を加え室温で一晩撹拌した。触媒
を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(0-30 % 酢酸エチル/ヘキサン)
で精製し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノール362 mg (88.6%) を得た。
尚、本化合物は再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）にて精
製することもできた。尚、本生成物はニトロソ基由来の
E/Z異性体の混合物であり、その異性体比は再結晶やカ
ラムクロマトグラフィーにて変化するが、第３工程には
E/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題は無い。
【００７８】白色結晶； 融点 110-111℃；［α］D 20=-
22.6゜(c=1.0, CHCl3) (E or Z-異性体); IR (液膜)/cm
-1 3400 (OH), 1700 (CO), 1470 (NO), 1180, 1060 (N
N).1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84, 0.85, 0.93, 0.9
7, 1.13 (total 6H, each d, J=6.7 Hz, Me2CH), 1.38,
1.39 (total 9H, each s, t-Bu), 1.96-2.14 (1H, m,
Me2CH), 2.85 (1H, br dd, J=8, 13.5 Hz, CH2Ph), 2.9
8 (1H, dd, J=4.9, 13.5 Hz, CH2Ph), 3.50, 3.74, 3.9
0-4.13, 4.60 (total 6.7H, each m), 4.24 (0.3H, dd,
J=2.3, 13.2 Hz), 7.30 (5 H, m, ArH). MS (m/z) 366
(MH+). Anal. Calcd for C19H31N3O4: C, 62.44; H,
8.55; N, 11.50. Found: C, 62.47;H, 8.58; N, 11.4
6.
22.6゜(c=1.0, CHCl3) (E or Z-異性体); IR (液膜)/cm
-1 3400 (OH), 1700 (CO), 1470 (NO), 1180, 1060 (N
N).1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84, 0.85, 0.93, 0.9
7, 1.13 (total 6H, each d, J=6.7 Hz, Me2CH), 1.38,
1.39 (total 9H, each s, t-Bu), 1.96-2.14 (1H, m,
Me2CH), 2.85 (1H, br dd, J=8, 13.5 Hz, CH2Ph), 2.9
8 (1H, dd, J=4.9, 13.5 Hz, CH2Ph), 3.50, 3.74, 3.9
0-4.13, 4.60 (total 6.7H, each m), 4.24 (0.3H, dd,
J=2.3, 13.2 Hz), 7.30 (5 H, m, ArH). MS (m/z) 366
(MH+). Anal. Calcd for C19H31N3O4: C, 62.44; H,
8.55; N, 11.50. Found: C, 62.47;H, 8.58; N, 11.4
6.
【００７９】実施例３
【００８０】
【化２７】
【００８１】水素雰囲気中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソ
ブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール150 mg
(0.411 mmol) の無水ＴＨＦ溶液 10 mL にラネーニッケ
ルのエタノール懸濁液 1 mLを加え室温で一晩撹拌し
た。触媒を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を再結晶
（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール89 mg (64.
4%) の白色結晶を得た。
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソ
ブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール150 mg
(0.411 mmol) の無水ＴＨＦ溶液 10 mL にラネーニッケ
ルのエタノール懸濁液 1 mLを加え室温で一晩撹拌し
た。触媒を濾過後、減圧濃縮して得られた残渣を再結晶
（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、（２Ｒ，３Ｓ）
−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール89 mg (64.
4%) の白色結晶を得た。
【００８２】融点 107-109℃；［α］D 20=+10.64゜(c=
0.77, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (6
H, d, J=6.7 Hz, Me2CH), 1.35 (9H, s, t-Bu), 1.77
(1H, 9tet, J=6.7 Hz, Me2CH), 2.42, 2.47 (each 1H,
each dd, J=6.8, 11.7 Hz, CH2Ph), 2.64-2.94 (4H, m,
CH2N, NH, OH), 2.87 (1H, dd, J=7.8, 14 Hz, CH
2N),3.01 (1H, dd, J=4.7, 14 Hz, CH2N), 3.50, 3.82
(each 1H, each m), 4.71 (1H, d, J=8 Hz), 7.26 (5
H, m, ArH). MS (m/z) 336 (M+).
0.77, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (6
H, d, J=6.7 Hz, Me2CH), 1.35 (9H, s, t-Bu), 1.77
(1H, 9tet, J=6.7 Hz, Me2CH), 2.42, 2.47 (each 1H,
each dd, J=6.8, 11.7 Hz, CH2Ph), 2.64-2.94 (4H, m,
CH2N, NH, OH), 2.87 (1H, dd, J=7.8, 14 Hz, CH
2N),3.01 (1H, dd, J=4.7, 14 Hz, CH2N), 3.50, 3.82
(each 1H, each m), 4.71 (1H, d, J=8 Hz), 7.26 (5
H, m, ArH). MS (m/z) 336 (M+).
【００８３】実施例４
【００８４】
【化２８】
【００８５】アルゴン雰囲気中、ジメチルスルホキシド
1.12 g (14.38 mmol) のジクロロメタン溶液 (3 ml) に
−７８℃にて、オキザリルクロリド 0.628 ml (7.19 mm
ol)を加えた。同条件で１５分間撹拌後、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソイソブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール 3
20 mg (0.719 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 ml) を
滴下し、そのまま同条件で１時間撹拌した。反応混合物
にトリエチルアミン 2.00 ml (14.38 mmol) を加えて室
温に昇温し、ヘキサン／酢酸エチル(1/1, 150 ml) 、水
50 ml で希釈した。有機層を 3% 塩酸水溶液 50 ml 、
飽和重曹水 50 ml 、飽和食塩水 50 mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20 % 酢酸エチ
ル/ヘキサン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノン 230 mg (72.3 %) を黄色油
として得た。尚、本生成物はニトロソ基由来のE/Z異性
体の混合物であり、その異性体比は再結晶やカラムクロ
マトグラフィーにて変化するが、第５工程あるいは第６
工程にはE/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題は
無い。
1.12 g (14.38 mmol) のジクロロメタン溶液 (3 ml) に
−７８℃にて、オキザリルクロリド 0.628 ml (7.19 mm
ol)を加えた。同条件で１５分間撹拌後、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロ
ソイソブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール 3
20 mg (0.719 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 ml) を
滴下し、そのまま同条件で１時間撹拌した。反応混合物
にトリエチルアミン 2.00 ml (14.38 mmol) を加えて室
温に昇温し、ヘキサン／酢酸エチル(1/1, 150 ml) 、水
50 ml で希釈した。有機層を 3% 塩酸水溶液 50 ml 、
飽和重曹水 50 ml 、飽和食塩水 50 mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-20 % 酢酸エチ
ル/ヘキサン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノン 230 mg (72.3 %) を黄色油
として得た。尚、本生成物はニトロソ基由来のE/Z異性
体の混合物であり、その異性体比は再結晶やカラムクロ
マトグラフィーにて変化するが、第５工程あるいは第６
工程にはE/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題は
無い。
【００８６】［α］D 20=-74.1゜(c=1.09, CHCl3) (E:Z=
85:15 or 15:85); IR (液膜)/cm-11735 (CO), 1460 (N
O), 1030 (NN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69,
0.72(0.15 x 6H, each d, J=7 Hz, Me2CH), 0.90 (0.85
x 6H, d, J=7 Hz, Me2CH),1.68 (0.15 x 1H, m, Me2C
H), 1.76 (0.85 x 1H, 9tet, J=7Hz, Me2CH), 2.99 (0.
85 x 1H, dd, J=4.5, 13.5Hz, CH2Ph), 3.02 (0.15 x1
H, dd, J=3.5, 11.5Hz,CH2Ph), 3.18 (0.85 x 1H, dd,
J=9, 13.5Hz, CH2Ph), 3.12-3.27 (0.15 x 2H,m, CH2P
h, CHNBn), 3.64, 3.86 (0.85 x 4H, AB-q, J=13.5Hz,
Bn), 3.63, 3.90 (0.15 x 4H, AB-q, J=13.5Hz, Bn),
3.75, 3.84 (0.85 x 2H, each dd, J=7,14Hz, CH2NNO),
3.66-3.74 (0.85H + 0.3H, m, CHNBn, CH2NNO), 3.71,
4.63 (0.85 x 2H, AB-q, J=17Hz, CH2NNO), 4.39, 5.2
6 (0.15 x 2H, AB-q, J=18Hz, CH 2NNO), 7.11-7.37 (15
H, m, ArH). MS (m/z) 444 (MH+), 414 (MH+-NO).
85:15 or 15:85); IR (液膜)/cm-11735 (CO), 1460 (N
O), 1030 (NN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69,
0.72(0.15 x 6H, each d, J=7 Hz, Me2CH), 0.90 (0.85
x 6H, d, J=7 Hz, Me2CH),1.68 (0.15 x 1H, m, Me2C
H), 1.76 (0.85 x 1H, 9tet, J=7Hz, Me2CH), 2.99 (0.
85 x 1H, dd, J=4.5, 13.5Hz, CH2Ph), 3.02 (0.15 x1
H, dd, J=3.5, 11.5Hz,CH2Ph), 3.18 (0.85 x 1H, dd,
J=9, 13.5Hz, CH2Ph), 3.12-3.27 (0.15 x 2H,m, CH2P
h, CHNBn), 3.64, 3.86 (0.85 x 4H, AB-q, J=13.5Hz,
Bn), 3.63, 3.90 (0.15 x 4H, AB-q, J=13.5Hz, Bn),
3.75, 3.84 (0.85 x 2H, each dd, J=7,14Hz, CH2NNO),
3.66-3.74 (0.85H + 0.3H, m, CHNBn, CH2NNO), 3.71,
4.63 (0.85 x 2H, AB-q, J=17Hz, CH2NNO), 4.39, 5.2
6 (0.15 x 2H, AB-q, J=18Hz, CH 2NNO), 7.11-7.37 (15
H, m, ArH). MS (m/z) 444 (MH+), 414 (MH+-NO).
【００８７】実施例５
【００８８】
【化２９】
【００８９】水素雰囲気中、（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎージ
ベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノン 140 mg (0.316 mmol) と
ジーｔーブトキシカルボニル無水物 103 mg (0.474 mmo
l) の酢酸エチル溶液 6 mlに20 % 水酸化パラジウム／
カーボン 140 mg を加え室温で二晩撹拌した。触媒を濾
過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルプレパラ
テイブ薄層クロマトグラフィー (30 % 酢酸エチル/ヘキ
サン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノン 60 mg (52.3%) を得た。
尚、本生成物はニトロソ基由来のE/Z異性体の混合物で
あり、その異性体比は再結晶やカラムクロマトグラフィ
ーにて変化するが、第６工程にはE/Z異性体の混合物の
まま使用して全く問題は無い。
ベンジルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノン 140 mg (0.316 mmol) と
ジーｔーブトキシカルボニル無水物 103 mg (0.474 mmo
l) の酢酸エチル溶液 6 mlに20 % 水酸化パラジウム／
カーボン 140 mg を加え室温で二晩撹拌した。触媒を濾
過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルプレパラ
テイブ薄層クロマトグラフィー (30 % 酢酸エチル/ヘキ
サン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−４
−フェニル−２−ブタノン 60 mg (52.3%) を得た。
尚、本生成物はニトロソ基由来のE/Z異性体の混合物で
あり、その異性体比は再結晶やカラムクロマトグラフィ
ーにて変化するが、第６工程にはE/Z異性体の混合物の
まま使用して全く問題は無い。
【００９０】無色結晶； 融点 83-84℃(from hexane)；
［α］D 20=-37.5゜(c=0.63, CHCl3) (E:Z=89:11 or 11:
89); IR (液膜)/cm-1 3400 (NH), 1735, 1700 (CO), 14
60(NO), 1050 (NN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.7
5, 0.78 (0.11 x 6H, eachd, J=7 Hz, Me2CH), 0.97
(0.89 x 6H, d, J=7 Hz, Me2CH), 1.40 (0.89 x 9H,s,
tBu), 1.43 (0.11 x 9H, s, tBu), 1.79 (0.89 x 1H, 9
tet, J=7Hz, Me2CH), 1.96 (0.11 x 1H, 9tet, J=7Hz,
Me2CH), 2.99 (0.89 x 1H, dd, J=8, 14Hz,CH2Ph), 3.0
6 (0.11 x 2H, d, J=7Hz, CH2NNO), 3.19 (0.89 x 1H,
dd, J=6, 14Hz, CH2Ph), 3.26 (0.11 x 1H, dd, J=7, 1
3Hz, CH2Ph), 3.42 (0.11 x 1H, dd,J=7.5, 13Hz, CH2P
h), 3.95, 3.98 (0.89 x 2H, each, dd, J=7, 14Hz, CH
2NNO), 4.20, 4.33 (0.89 x 2H, AB-q, J=16.5Hz, CH2N
NO), 4.46 (0.89 x 1H, brq,J=7Hz, CHNH), 4.53 (0.11
x 1H, brq, J=7Hz, CHNH), 4.69, 5.06 (0.11 x 2H, A
B-q, J=18Hz, CH2NNO), 4.99 (0.89 x 1H, brd, J=6.5H
z, NH), 7.34 (5 H,m, ArH). MS (m/z) 364 (MH+), 29
0 (MH+- tBuO). Anal. Calcd for C19H29N3O 4: C, 62.7
9; H, 8.04; N, 11.56. Found: C, 62.93; H, 8.24;
N, 11.57.
［α］D 20=-37.5゜(c=0.63, CHCl3) (E:Z=89:11 or 11:
89); IR (液膜)/cm-1 3400 (NH), 1735, 1700 (CO), 14
60(NO), 1050 (NN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.7
5, 0.78 (0.11 x 6H, eachd, J=7 Hz, Me2CH), 0.97
(0.89 x 6H, d, J=7 Hz, Me2CH), 1.40 (0.89 x 9H,s,
tBu), 1.43 (0.11 x 9H, s, tBu), 1.79 (0.89 x 1H, 9
tet, J=7Hz, Me2CH), 1.96 (0.11 x 1H, 9tet, J=7Hz,
Me2CH), 2.99 (0.89 x 1H, dd, J=8, 14Hz,CH2Ph), 3.0
6 (0.11 x 2H, d, J=7Hz, CH2NNO), 3.19 (0.89 x 1H,
dd, J=6, 14Hz, CH2Ph), 3.26 (0.11 x 1H, dd, J=7, 1
3Hz, CH2Ph), 3.42 (0.11 x 1H, dd,J=7.5, 13Hz, CH2P
h), 3.95, 3.98 (0.89 x 2H, each, dd, J=7, 14Hz, CH
2NNO), 4.20, 4.33 (0.89 x 2H, AB-q, J=16.5Hz, CH2N
NO), 4.46 (0.89 x 1H, brq,J=7Hz, CHNH), 4.53 (0.11
x 1H, brq, J=7Hz, CHNH), 4.69, 5.06 (0.11 x 2H, A
B-q, J=18Hz, CH2NNO), 4.99 (0.89 x 1H, brd, J=6.5H
z, NH), 7.34 (5 H,m, ArH). MS (m/z) 364 (MH+), 29
0 (MH+- tBuO). Anal. Calcd for C19H29N3O 4: C, 62.7
9; H, 8.04; N, 11.56. Found: C, 62.93; H, 8.24;
N, 11.57.
【００９１】実施例６
【００９２】
【化３０】
【００９３】アルゴン雰囲気中、（３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン 30 mg (0.08
26 mmol) のメタノール溶液 (4 ml) に−１５℃にて、
水素化ホウ素ナトリウム 6.3mg (0.165 mmol) を加え
た。同条件で３０分間撹拌後、3 % 塩酸水溶液 5 ml を
加えて、酢酸エチル 80 ml で希釈した。有機層を 飽和
重曹水 30 ml 、飽和食塩水 30 ml で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルプレパラテイブ薄層クロマトグラフィー (30 %
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソ
ブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール 31 mg
（定量的）を得た。尚、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）
体と（２Ｓ，３Ｓ）体の 65 : 35 の混合物であり、シ
リカゲルプレパラテイブ薄層クロマトグラフィーにより
分離精製できる。また、本生成物はそれぞれニトロソ基
由来のE/Z異性体の混合物であり、それらの異性体比は
再結晶やカラムクロマトグラフィーにて変化するが、第
３工程にはE/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題
は無い。
−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブ
チルアミノ−４−フェニル−２−ブタノン 30 mg (0.08
26 mmol) のメタノール溶液 (4 ml) に−１５℃にて、
水素化ホウ素ナトリウム 6.3mg (0.165 mmol) を加え
た。同条件で３０分間撹拌後、3 % 塩酸水溶液 5 ml を
加えて、酢酸エチル 80 ml で希釈した。有機層を 飽和
重曹水 30 ml 、飽和食塩水 30 ml で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルプレパラテイブ薄層クロマトグラフィー (30 %
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、（３Ｓ）−３−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソ
ブチルアミノ−４−フェニル−２−ブタノール 31 mg
（定量的）を得た。尚、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）
体と（２Ｓ，３Ｓ）体の 65 : 35 の混合物であり、シ
リカゲルプレパラテイブ薄層クロマトグラフィーにより
分離精製できる。また、本生成物はそれぞれニトロソ基
由来のE/Z異性体の混合物であり、それらの異性体比は
再結晶やカラムクロマトグラフィーにて変化するが、第
３工程にはE/Z異性体の混合物のまま使用して全く問題
は無い。
【００９４】（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール；［α］D 20=-27.6゜(c=
0.290, CHCl3) (E:Z=7:3 or 3:7).
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール；［α］D 20=-27.6゜(c=
0.290, CHCl3) (E:Z=7:3 or 3:7).
【００９５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール；［α］D 20=+17.6゜(c=
0.250, CHCl3) (E:Z=2:1 or 1:2); IR (液膜)/cm-1 340
0 (OH), 1690 (CO), 1460 (NO), 1090, 1050. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.81, 0.82 (0.33 x 6H, eachd,
J=6.7 Hz, Me2CH), 0.87, 0.92 (0.67 x 6H, each d,
J=6.7 Hz, Me2CH), 1.40 (0.67 x 9H, s, tBu), 1.42
(0.33 x 9H, s, tBu), 1.95 (1H, m, Me2CH), 2.85 (0.
67 x 1H, dd, J=8, 14Hz, CH2Ph), 2.90 (0.67 x 1H, d
d, J=7.5, 14Hz,CH2Ph), 2.95 (0.33 x 1H, dd, J=8, 1
4Hz, CH2Ph), 3.00 (0.33 x 1H, dd, J=7.5, 14Hz, CH2
Ph), 3.30-4.20 (4.67H, m), 3.88 (0.67 x 1H, dd, J=
7, 14Hz,CH2NNO), 3.97 (0.67 x 1H, dd, J=8, 14Hz, C
H2NNO), 4.92 (0.67 x 1H, d, J=9Hz, NH), 4.96 (0.33
x 1H, d, J=9Hz, NH), 7.20 (5 H, m, ArH). MS (m/
z)360 (MH+), 292 (MH+- tBuO).
ルボニルアミノ−１−Ｎ−ニトロソイソブチルアミノ−
４−フェニル−２−ブタノール；［α］D 20=+17.6゜(c=
0.250, CHCl3) (E:Z=2:1 or 1:2); IR (液膜)/cm-1 340
0 (OH), 1690 (CO), 1460 (NO), 1090, 1050. 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.81, 0.82 (0.33 x 6H, eachd,
J=6.7 Hz, Me2CH), 0.87, 0.92 (0.67 x 6H, each d,
J=6.7 Hz, Me2CH), 1.40 (0.67 x 9H, s, tBu), 1.42
(0.33 x 9H, s, tBu), 1.95 (1H, m, Me2CH), 2.85 (0.
67 x 1H, dd, J=8, 14Hz, CH2Ph), 2.90 (0.67 x 1H, d
d, J=7.5, 14Hz,CH2Ph), 2.95 (0.33 x 1H, dd, J=8, 1
4Hz, CH2Ph), 3.00 (0.33 x 1H, dd, J=7.5, 14Hz, CH2
Ph), 3.30-4.20 (4.67H, m), 3.88 (0.67 x 1H, dd, J=
7, 14Hz,CH2NNO), 3.97 (0.67 x 1H, dd, J=8, 14Hz, C
H2NNO), 4.92 (0.67 x 1H, d, J=9Hz, NH), 4.96 (0.33
x 1H, d, J=9Hz, NH), 7.20 (5 H, m, ArH). MS (m/
z)360 (MH+), 292 (MH+- tBuO).
【００９６】
【発明の効果】本発明の製造中間体及び製造方法を用い
ることにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料で
ある１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体を高立体選択的かつ短工程に製造することができ
る。特に、高い光学純度の光学活性体を簡便に得ること
ができる。
ることにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料で
ある１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール
誘導体を高立体選択的かつ短工程に製造することができ
る。特に、高い光学純度の光学活性体を簡便に得ること
ができる。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体を脱ニトロソ化処理する
ことを特徴とする、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される１，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノ
ール誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 脱ニトロソ化処理を、還元剤又は酸で処
理することにより行う、請求項１記載の１，３−ジアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体。 - 【請求項４】 一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表す）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、
塩基存在下、一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表
す）で表されるＮ−メチル−Ｎ−ニトロソアミン誘導体
を反応させることを特徴とする、一般式（１） 【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（５） 【化７】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体を還元すること
を特徴とする、一般式（１） 【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体の製造法。 - 【請求項６】 一般式（５） 【化９】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体。 - 【請求項７】 一般式（１） 【化１０】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3は水酸基又は水酸基の保護基を表
し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基を表す）で
表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミノ−４−フ
ェニル−２−ブタノール誘導体を酸化することを特徴と
する、一般式（５） 【化１１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表す）で表される３−アミノ−１−Ｎ−ニトロソアミ
ノ−４−フェニル−２−ブタノン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30759196A JPH10152459A (ja) | 1996-09-24 | 1996-11-19 | １，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25139696 | 1996-09-24 | ||
| JP8-251396 | 1996-09-24 | ||
| JP30759196A JPH10152459A (ja) | 1996-09-24 | 1996-11-19 | １，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10152459A true JPH10152459A (ja) | 1998-06-09 |
Family
ID=26540178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30759196A Ceased JPH10152459A (ja) | 1996-09-24 | 1996-11-19 | １，３−ジアミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10152459A (ja) |
-
1996
- 1996-11-19 JP JP30759196A patent/JPH10152459A/ja not_active Ceased
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