WO2005082840A1 - Ｎ-アシルヒドラゾンのアリル化方法 - Google Patents

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Shu Kobayashi
Masaharu Sugiura
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an enantioselectively arylated N-acylhydrazine, which can obtain a target product with high stereoselectivity.
  • the resulting compound can be derivatized to a monoamino acid derivative by various functional group substitution after cleavage of the nitrogen-nitrogen bond.
  • the arylation reaction to an ⁇ -imino ester is one of useful synthetic reactions that provide various ⁇ -amino acid derivatives because the obtained product can be converted into various functional groups. .
  • enantio-selective aryli-dani reactions there are very few successful examples of enantio-selective aryli-dani reactions.
  • N-acylhydrazone is generally a valuable compound in organic synthesis as an easily handled imine equivalent.
  • the present inventors first used water as a reaction medium in the development of an organic synthesis reaction, in which instead of a single imino ester which is easily hydrolyzed in the presence of water, a single hydrazono ester was used. Reaction by using a chiral diamine complex of zinc fluoride, and the first realization of an enantioselective allylation reaction to imines in an aqueous solvent (85% yield, 90% ee; Non-Patent Document 3). Furthermore, the present inventors have also found and reported that a complex composed of a copper salt and chiral diamine effectively functions in an arylation reaction of an ⁇ -imino ester (Non-Patent Document 4).
  • Non-patent document 1 T. Lectka et al., J. Org. Chem., 1999, Vol. 64, pp2168-2169.
  • Non-Patent Document 2 KA J ⁇ rgensen et al., J. Org.Chem., 1999, vol. 64, pp4844-4849.
  • Non-Patent Document 3 T. Hamada et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, Vol. 42, 3927-3930
  • Non-Patent Document 4 Y. Nakamura et al. Org. Lett., 2003, Vol. 5, 2481, unpublished results.
  • An object of the present invention is to provide a novel N-acylhydrazone arylidani method for efficiently obtaining an enantio-selectively arylated N-acinolehydrazine.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [1]
  • R ° represents a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or —COOR 1 (where R 1 represents a hydrocarbon group).
  • R 2 represents an asinole group.
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom, or one of them represents a hydrogen atom and the other represents a hydrocarbon group.
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon And R 4 and R 6 may form an alkylene ring or a heterocyclic ring, and three X's each represent a chlorine atom or a bromine atom; Two of them are chlorine atoms Or a bromine atom, and the other one represents an alkyl group.
  • the present invention relates to a process for producing an enancho-selectively arylated N-acinolehydrazine represented by the formula:
  • the hydrocarbon group represented by R 1 and the hydrocarbon groups represented by R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in the general formulas [2] and [3] are saturated or unsaturated. Examples thereof include a saturated aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, and specific examples include, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, and an aryl group.
  • alkyl group examples include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 20, preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 16 carbon atoms, and more specifically, Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • cycloalkyl group examples include a monocyclic, polycyclic or condensed cyclic alkyl group having 3 to 30, preferably 3 to 20, and more preferably 3 to 10 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group and the like.
  • alkenyl group examples include those having one or more double bonds in the above-mentioned alkyl group having 2 or more carbon atoms, and more specifically, a butyl group, an aryl group, and a Benzyl, isopropyl, 2-butenyl, 1,3-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl and the like.
  • Examples of the cycloalkenyl group include those having one or more double bonds in the above-described cycloalkyl group, and more specifically, a cyclopentyl group, a cyclohexenyl group and the like.
  • alkynyl group examples include those having one or more triple bonds in the above-mentioned alkyl group having 2 or more carbon atoms, and more specifically, ethynyl group, 1-propynyl group, 2_propynyl group and the like. No.
  • aralkyl group examples include a monocyclic, polycyclic or condensed aralkyl group having 7 to 30, preferably 7 to 20, and more preferably 715 carbon atoms, and more specifically, for example, Benzyl group, phenyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group and the like.
  • aryl group examples include a monocyclic, polycyclic or fused-ring aromatic hydrocarbon group having 6 to 30, preferably 6 to 20, and more preferably 6 to 14 carbon atoms.
  • examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, a methylnaphthyl group, annamole group, a phenanthryl group, a biphenyl group and the like.
  • the heterocyclic group which may have a substituent represented by is represented by at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or And has a sulfur atom, and the size of one ring is 5-20 members, preferably 5-10 members, more preferably 517 members, and is a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group or an aryl group. Examples thereof include a saturated or unsaturated monocyclic, polycyclic or condensed cyclic group which may be condensed with a carbocyclic group.
  • a pyridinole group examples include a pyridinole group, a phenyl group, a phenyl group, a phenylenyl group and a thiazolyl group.
  • a furyl group a piperidinole group, a piperazyl group, a pyrrolyl group, a monorefolino group, an imidazolyl group, an indolyl group, a quinolinole group, a pyrimidinyl group, and the like.
  • examples of the substituent of the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R ° and the heterocyclic group which may have a substituent include: Any substituent may be used as long as it does not hinder the asymmetric arylation reaction according to the present invention. Examples thereof include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, and an alkynyl group. Aralkyl groups, aryl groups, halogen atoms, alkoxy groups, ester groups, nitro groups, ether groups, amide groups, cyano groups, silyl groups and the like.
  • examples of the acyl group represented by R 2 include a benzoyl group, an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group. .
  • examples of the anoalkylene ring include cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclohexadiene, and the like. Cycloheptadiene, cyclooctadiene and the like can be mentioned.
  • heterocyclic ring when forming a heterocyclic ring in R 4 and R 6, for example, those similar to the heterocyclic ring of heterocyclic group which may have a substituent group represented by No.
  • each of three Xs represents a force representing a chlorine atom or a bromine atom, or two of the three represent a chlorine atom or a bromine atom, and the remaining 1
  • One represents an alkyl group, and when the other one is an alkyl group, the alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having a carbon number of 120, preferably 110, and more preferably 116.
  • arylating reagent represented by the general formula [2] used in the present invention include, for example, allyltrichlorosilane, crotyltrichlorosilane, methallyltrichlorosilane, prenyltrichlorosilane and the like. .
  • the chiral phosphinoxides used in the present invention include, for example, the following general formula [4]
  • R 2U and 1 each represent a substituent on a naphthalene ring
  • R 2 ° and R 21 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom
  • Ar represents an aryl group. Represents.
  • BINAP dioxides 2,2, _bis (diarylphosphino) -1,1, -binaphthyldioxides
  • R 2,2, _bis (diarylphosphino) -1,1, -binaphthyldioxides
  • BINAP dioxides 2,2, _bis (diarylphosphino) -1,1, -binaphthyldioxides
  • BINAP dioxides represented by the general formula [4] include, for example, BINAP dioxides wherein R 2 ° and R 21 are both hydrogen atoms. Preference is given to BINAP dioxides which are phenyl groups and BINAP dioxides where Ar is a tolyl group.
  • BINAP dioxides include, for example, (S) _BINAP dioxide and (R) _BINAP dioxide in which R 2 ° and R 21 are each a hydrogen atom and Ar is a phenyl group in the general formula [4].
  • R 2 ° and R 21 are each a hydrogen atom and Ar is a phenyl group in the general formula [4].
  • R 2 ° and R 21 are both hydrogen atoms and Ar is a trinole group
  • Tol is an abbreviation for tolyl group.
  • the use amount of BINAP dioxides is usually 1 equivalent or more, preferably 1.5 equivalents or more, more preferably 2 equivalents or more, based on N-acinolehydrazone.
  • the amount of the arylating reagent used in the present invention is usually 1 equivalent or more, preferably 1.2 equivalents or more, more preferably 1.5 equivalents or more, based on N-acylhydrazone.
  • the reaction according to the production method of the present invention is usually performed in an organic solvent.
  • organic solvent used in the reaction for example, halogenated alkyls and the like are preferable, and among them, methylene chloride is particularly preferable.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 50 ° C. or lower, preferably ⁇ 60 ° C. or lower, more preferably ⁇ 70 ° C. or lower, and still more preferably about ⁇ 78 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the type of the arylating reagent used in the reaction, the type of chiral phosphinoxide, etc., the amount used, and other reaction conditions. It is.
  • reaction substrates N-acylhydrazone and chiral phosphinoxide are dissolved or suspended in a solvent, cooled to a predetermined temperature, an alylating reagent is added thereto with stirring, and further stirred at a predetermined temperature.
  • a reaction terminator such as an amine compound.
  • the product can be isolated and purified by post-treatment operations commonly performed in this field, such as extraction with an organic solvent, washing, drying and dehydration, concentration, distillation, purification by various chromatographic methods, and drying. I can do it.
  • Such additives include, for example, phosphines, such as tri-n_, which can coordinate to the silicon atom of the arylating reagent when arylylchlorosilane, chlorotrichlorosilane or the like is used as the arylylating reagent.
  • phosphines such as tri-n_
  • Specific examples include trialkylphosphines such as butylphosphine, triphenylphosphine, and diphenylmethylphosphine, triarylphosphines, and alkyldiarylphosphines.
  • the (2R, 3S) -ethynole 2_ (N, 1-benzoylhydrazino) _3-methyl-4_pentenoate shown by is a precursor of D-aroisoleucine, which is relatively difficult to obtain.
  • a synthesis scheme of D-aroisoleucine using the above precursor is schematically shown below as a reaction scheme.
  • a catalytic hydrogenation reaction using hydrogen gas using a noble metal catalyst such as palladium is preferable, among which power can be carried out by various hydrogenation reactions.
  • the reduction reaction is usually performed in a reaction solvent such as ethanol at room temperature.
  • the reaction time is usually about 10-20 hours.
  • the yield is usually around 65-85%.
  • the nitrogen-nitrogen bond is cleaved, and this reaction is preferably carried out according to a conventional method using samarium iodide. Since the product intermediate after the reaction may be at risk of product loss during isolation without UV absorption, it is preferable to carry out the next hydrolysis reaction without isolating the product intermediate.
  • the reaction using samarium iodide is usually performed in a THF-EtOH mixed solvent at room temperature.
  • the reaction time is usually about several tens of minutes.
  • the hydrolysis reaction is achieved, for example, by using a strong alkali such as lithium hydroxide and usually stirring at room temperature for about several tens of minutes.
  • the total yield of the two steps is usually around 70%.
  • the present invention has a remarkable effect in that enantio-selectively arylated N-acinolehydrazine can be efficiently obtained.
  • Some of the obtained arylated N-acylhydrazines are precursors of D-aroisoleucine, which are relatively difficult to obtain. From the precursor, D-aroisoleucine is obtained. Since the present invention can be obtained relatively easily and in good yield, the present invention also has a remarkable effect in that it can provide a practical method for synthesizing an ⁇ -amino acid derivative.
  • Example 1 Example 1 was repeated except that Z-2-methyl-2-butyryltrichlorosilane was used in place of aryltrichlorosilane, and (R) -Tol-BINAP dioxide was used in place of (S) -BINAP dioxide.
  • Example 1 was repeated except that 2-aryl-2-propenyltrichlorosilane was used in place of aryltrichlorosilane and (R) -Tol-BINAP dioxide was used in place of (S) -BINAP dioxide.
  • the reaction and after-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain (S) -ethyl 2- ( ⁇ '-benzoylhydrazino) _4-phenyl_4_pentenoate (yield: 50%, 95% ee). ).
  • Some of the enantio-selectively arylated N-acyl hydrazones obtained efficiently by the method of the present invention may be precursors to D-aroisoleucine, which is relatively difficult to obtain. From the above precursor obtained by the method of the present invention, D-aroisoleucine can be obtained relatively easily and in good yield. Since all of the conventional methods for synthesizing aroisoleucine have room for improvement in practical use, the present invention is highly useful in that it can provide a practical method for synthesizing high amino acid derivatives. .

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description

明 細 書
技術分野
[0001] 本発明は、高い立体選択性をもって目的物を得ることが出来る、ェナンチォ選択的 にァリル化された N-ァシルヒドラジンの製造方法に関する。得られた化合物は、窒素 一窒素結合を切断後、種々の官能基置換によりひ一アミノ酸誘導体へと誘導すること が出来る。
背景技術
[0002] α—ィミノエステルへのァリル化反応は、得られる生成物の様々な官能基変換が可 能であるために、種々の α—アミノ酸誘導体を提供する有用な合成反応の一つであ る。し力 ながら、ェナンチォ選択的ァリルイ匕反応の成功例は極めて少ない。
Lectkaら、 J <i) rgensenらは、 BINAP類と銅塩を組み合わせて調製される触媒力 窒 素上力 _トルエンスルホニル基で保護された α—ィミノエステルのァリルシラン及び ァリルスズをァリルイ匕剤として用いるェナンチォ選択的なァリル化反応において、そ れぞれ収率 85%、 90%ee及び収率 91 %、 83%eeと、有効に機能することを報告し ている（非特許文献 1、非特許文献 2)。
一方、一般に N—ァシルヒドラゾンは、取り扱いの容易なィミン等価体として有機合 成上価値のある化合物である。そこで、本発明者らは、先に、水を反応媒体として用 レ、る有機合成反応の開発において、水の存在下では容易に加水分解されるひ一イミ ノエステルの代わりにひ—ヒドラゾノエステルを用いるァリル化反応力 フッ化亜鉛のキ ラルジアミン錯体によって効果的に促進されることを明らかにし、ェナンチォ選択的 なィミン類へのァリル化反応を水系溶媒中で初めて実現した（収率 85%、 90%ee ; 非特許文献 3)。 更に、同じく本発明者らは、銅塩とキラルジァミンからなる錯体が、 α—ィミノエステルのァリル化反応において有効に機能することを見出し、報告してい る（非特許文献 4) 。
[0003] 非特許文献 1 : T. Lectka et al., J. Org. Chem. , 1999， Vol.64, pp2168- 2169.
非特許文献 2 : K.A. J φ rgensen et al., J. Org. Chem., 1999, vol.64, pp4844-4849. 非特許文献 3 : T. Hamada et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2003， Vol.42, 3927-3930· 非特許文献 4 : Y. Nakamura et al. Org. Lett., 2003, Vol.5, 2481, unpublished results.
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、ェナンチォ選択的にァリル化された N—アシノレヒドラジンが効率的に得ら れる、新規な N-ァシルヒドラゾンのァリルイ匕方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、一般式 [ 1]
[化 1] ノ NHR2 丄 ]
R0へ H
[式中、 R°は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素 環基又は—COOR1 (但し、 R1は炭化水素基を表す。）を表し、 R2はアシノレ基を表す。
]
で示される N_ァシルヒドラゾンと、一般式 [2]
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R3及び R4は共に水素原子を表すか、或いは何れか一方は水素原子を表し、 他方は炭化水素基を表す。 R5及び R6はそれぞれ独立して水素原子又は炭化水素 基を表す。また、 R4と R6とでアルキレン環又は複素環を形成していてもよレ、。 3個の X は、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表す力 又は 3個の内の 2つが塩素原子 又は臭素原子を表し、残りの 1つがアルキル基を表す。 )
で示されるァリルイ匕試薬とを、キラルホスフィンォキシド類の存在下で反応させること を特徴とする、一般式 [3]
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R°、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は前記と同じ。 )
で示される、ェナンチォ選択的にァリル化された N—アシノレヒドラジンの製造方法に関 する。
[0006] 上記一般式 [1]及び [3]において、 R°で表される置換基を有していてもよい炭化水 素基の炭化水素基、及び R°で表される— COOR1におレ、て R1で表される炭化水素基 、並びに上記一般式 [2]及び [3]において R3、 R4、 R5及び R6で表される炭化水素基 としては、飽和或いは不飽和の脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基が挙げら れ、具体例としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロ アルケニル基、アルキニル基、ァラルキル基、ァリール基等が挙げられる。
[0007] アルキル基としては、例えば、炭素数が 1一 20、好ましくは 1一 10、より好ましくは 1 一 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル 基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル 基、第三級ブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。
また、シクロアルキル基としては、例えば、炭素数 3— 30、好ましくは 3— 20、より好 ましくは 3— 10の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられ、より具体 的には、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロォクチル基 等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば、前記した炭素数 2以上のアルキル基に 1個以上の 二重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、ビュル基、ァリル基、 1一プロぺ ニル基、イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 1, 3—ブタジェニル基、 2—ペンテュル基 、 2-へキセニル基等が挙げられる。
シクロアルケニル基としては、前記したシクロアルキル基に 1個以上の二重結合を 有するものが挙げられ、より具体的には、シクロペンテュル基、シクロへキセニル基等 が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば、前記した炭素数 2以上のアルキル基に 1個以上の 三重結合を有するものが挙げられ、より具体的には、ェチュル基、 1一プロピニル基、 2_プロピニル基等が挙げられる。
ァラルキル基としては、例えば、炭素数 7— 30、好ましくは 7— 20、より好ましくは 7 一 15の単環、多環又は縮合環式のァラルキル基が挙げられ、より具体的には、例え ば、ベンジル基、フヱネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基等が挙げられ る。
ァリール基としては、例えば、炭素数 6— 30、好ましくは 6— 20、より好ましくは 6— 1 4の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例 えば、フエニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリノレ 基、フエナントリル基、ビフヱニル基等が挙げられる。
上記一般式 [1]及び [3]において、 で表される置換基を有していてもよい複素環 基の複素環基としては、環中に少なくとも 1個以上の窒素原子、酸素原子又は/及び 硫黄原子を有し、 1個の環の大きさが 5— 20員、好ましくは 5— 10員、より好ましくは 5 一 7員であって、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はァリール基などの炭素環 式基と縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式のものが挙げ られ、具体例としては、例えば、ピリジノレ基、チェニル基、フヱニルチェニル基、チア ゾリル基、フリル基、ピペリジノレ基、ピペラジル基、ピロリル基、モノレホリノ基、イミダゾリ ル基、インドリル基、キノリノレ基、ピリミジニル基等が挙げられる。
上記一般式 [1]及び [3]において、 R°で表される置換基を有していてもよい炭化水 素基及び置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、本発明に係る不斉 ァリル化反応に支障を来さない置換基であればどのような置換基でも良いが、例えば 、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基 、ァラルキル基、ァリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、ニトロ基、ェ 一テル基、アミド基、シァノ基、シリル基等が挙げられる。
[0009] 上記一般式 [1]及び [3]において、 R2で表されるァシル基としては、例えば、ベン ゾィル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる力 ベンゾィル基 力 り好ましい。
上記一般式 [2]及び [3]において、 R4と R6とでアルキレン環を形成している場合の ァノレキレン環としては、例えば、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シ クロオタテン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等が挙げ られる。
また、 R4と R6とで複素環を形成している場合の複素環としては、例えば、上記 で 表される置換基を有していてもよい複素環基の複素環と同様のものが挙げられる。
[0010] 上記一般式 [2]において、 3個の Xは、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表 す力、又は 3個の内の 2つが塩素原子又は臭素原子を表し、残りの 1つがアルキル基 を表すが、残りの 1つがアルキル基である場合のアルキル基としては、例えば、炭素 数が 1一 20、好ましくは 1一 10、より好ましくは 1一 6の直鎖状又は分枝状のアルキル 基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、 へキシル基などが挙げられる。
[0011] 本発明で用いられる上記一般式 [2]で示されるァリル化試薬の具体例としては、例 えば、ァリルトリクロロシラン、クロチルトリクロロシラン、メタリルトリクロロシラン、プレニ ルトリクロロシラン等が挙げられる。
[0012] 本発明で用いられるキラルホスフィンォキシド類としては、例えば、下記一般式 [4] [化 4]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R2U及び 1はそれぞれナフタレン環上の置換基を示し、 R2°及び R21はそれ ぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、 Arは ァリール基を表す。 )
で示される、（R)—又は（S)—の 2, 2，_ビス（ジァリールホスフイノ）— 1 , 1，—ビナフチ ルジォキシド類（以下、 BINAPジォキシド類と略す。）が挙げられる。一般式 [4]にお けるナフタレン環上の置換基 R2°及び R21は、 1個であってもよいが、 2個以上存在し ていてもよい。
一般式 [4]で示される BINAPジォキシド類の好ましい例としては、例えば、 R2°及 び R21が何れも水素原子である BINAPジォキシド類が挙げられ、更に、一般式 [4] における Arがフエニル基である BINAPジォキシド類や Arがトリル基である BINAPジ ォキシド類が好ましいものとして挙げられる。
BINAPジォキシド類の具体例としては、例えば、一般式 [4]において R2°及び R21 が何れも水素原子で、 Arがフエニル基である（S)_BINAPジォキシド及び（R)_BI NAPジォキシド、一般式 [4]において R2°及び R21が何れも水素原子で、 Arがトリノレ 基である（S) _Tol_BINAPジォキシド及び（R) _Tol_BINAPジォキシド等が挙げ られる。なお、 Tolはトリル基の略である。
BINAPジォキシド類の使用量は、 N—アシノレヒドラゾンに対し、通常 1当量以上、好 ましくは 1. 5当量以上、より好ましくは 2当量乃至それ以上である。
[0013] 本発明で用いられるァリル化試薬の使用量は、 N—ァシルヒドラゾンに対し、通常 1 当量以上、好ましくは 1. 2当量以上、より好ましくは 1. 5当量乃至それ以上である。
[0014] 本発明の製造法に係る反応は、通常、有機溶媒中で行われる。 反応に用いられる有機溶媒としては、例えばハロゲンィ匕アルキル類等が好ましいも のとして挙げられ、中でも塩化メチレンが特に好ましレ、。
反応温度は、通常- 50°C以下、好ましくは- 60°C以下、より好ましくは- 70°C以下、 更に好ましくは一 78°C前後である。
反応時間は、反応温度や反応に使用するァリル化試薬、キラルホスフィンォキシド 等の種類や使用量その他の反応条件等により自ずから異なり、一概には言えないが 、通常、数時間一" H数時間である。
[0015] 次に、本発明の製造方法についてその概略を述べる
先ず、反応基質である N—ァシルヒドラゾン類とキラルホスフィンォキシド類を溶媒に 溶解又は懸濁して所定温度まで冷却し、そこへ攪拌下にァリル化試薬を加えた後、 更に所定温度で攪拌を続ける。反応の停止はァミン化合物等の反応停止剤の添カロ 等により行う。反応後は、有機溶媒による抽出、洗浄、乾燥脱水、濃縮、蒸留、各種ク 口マトグラフィ一による精製、乾燥などの、この分野で通常行われる後処理操作により 生成物を単離、精製することが出来る。
[0016] なお、キラルホスフィンォキシド類を用いる本発明の製造法において、キラルホスフ インォキシド類の使用量を低減させる目的で各種の添加剤を併用することも可能であ る。
そのような添加剤としては、例えばァリルイ匕試薬としてァリルトリクロロシラン、クロチ ルトリクロロシラン等を用いた場合に当該ァリル化試薬のケィ素原子に配位し得る、ホ スフイン類、例えば、トリ n_ブチルホスフィン、トリフエニルホスフィン、ジフエ二ルメチ ノレホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、アルキルジァリール ホスフィン等が具体例として挙げられる。
[0017] 本発明の製造法により得られる、下式
[化 5] NH BZ
Figure imgf000009_0001
(式中、 Etはェチル基、 Bzはベンゾィル基をそれぞれ表す。）
で示される（2R, 3S)—ェチノレ 2_ (N，一ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチルー 4_ペンテ ノエートは、比較的入手が困難な D—ァロイソロイシンの前駆体となる。
上記前駆体を用いた D—ァロイソロイシンの合成法を反応スキームで示すと、概略 以下のようになる。
[0018] [化 6]
HN^NHBZ HNzNHBz ο - ο 三
Sml2 NH2
EtO、 ― HO
THF-EtOH EtOH
30min, r.t. O = 30min, r.t. O 二
D"ァロイソロイシン
[0019] 上記スキーム中の還元反応としては、種々の水素化反応により実施可能である力 中でもパラジウム等の貴金属触媒を用いた水素ガスによる接触水素化反応が好適で ある。
還元反応は、通常、エタノール等の反応溶媒中、通常室温で行われる。反応時間 は、通常、 10— 20時間程度である。収率は通常 65 85%位である。
[0020] 続いて、窒素-窒素結合の切断を行うが、この反応は常法に従レ、、ヨウ化サマリウム を用いて行うのが好ましい。反応後の生成中間体は UV吸収が無ぐ単離の際に生 成物の損失が懸念されるので、生成中間体の単離を行わずに、次の加水分解反応 を行うのが好ましい。
ヨウ化サマリウムを用いた反応は、通常、 THF-EtOH混合溶媒中、室温で行われ る。反応時間は、通常、数十分程度ある。
加水分解反応は、例えば、水酸化リチウム等の強アルカリを用い、通常、室温で数 十分程度撹拌することにより達成される。 2工程の通算収率は、通常、約 70%位であ る。
[0021] 以上のように、キラルホスフィンォキシド類を用いる、本発明の N_ァシルヒドラゾン のェナンチォ選択的ァリル化反応は、効率的な α _アミノ酸誘導体の合成手法を提 供するものであるということが出来る。
発明の効果
[0022] 本発明の製造法によれば、ェナンチォ選択的にァリル化された N—アシノレヒドラジン が効率的に得られるという点において、本発明は顕著な効果を奏する。また、得られ たァリルイ匕された N—ァシルヒドラジンの中には、比較的入手が困難な D—ァロイソロイ シンの前駆体となるものもあり、該前駆体からは、 D—ァロイソロイシンが比較的容易 に且つ収率良く得られるので、本発明は、実用的な α—アミノ酸誘導体の合成手法を 提供し得るものであるという点においても顕著な効果を奏する。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によ り何ら限定されるものではない。
実施例 1
[0024] (R)_ェチル 2_ (N，—ベンゾィルヒドラジノ） _4_ペンテノエートの合成
[化 7]
Figure imgf000011_0001
N—ベンゾィルヒドラゾノ酢酸ェチルエステル（22. Omg, 0. lmmol)と（S)_BINA Pジォキシド（130. 9mg, 0. 2mmol)の塩化メチレン溶液（1. 5mUを _78。Cまで 冷却し、これにァリルトリクロロシラン（22 x L, 0. 15mmol)の塩化メチレン溶液（0. 5mL)をカ卩えた。同温度において 12時間攪拌した後、トリエチノレアミン（60 x L, 0. 5 mmol)の無水エタノール溶液（0. 3mL)を添加して反応を停止し、室温まで昇温さ せた。反応液を塩化メチレンで 3回抽出し、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲル薄層 クロマトグラフィーで単離、精製 (へキサン/酢酸ェチル = 2/1)し、（R)—ェチル 2- (N，一ベンゾィルヒドラジノ） _4_ペンテノエートを得た（23· 6mg,収率： 91 %, 98% ee) 0
実施例 2
[0025] (2R, 3R)_ェチル 2_(Ν'—ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチノレ _4—ぺ
合成
[化 8]
Figure imgf000012_0001
いた以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い、（2R, 3R)-ェチル 2—（ N'—ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチノレ _4_ペンテノエートを得た（収率： 96%、 syn/a nti=<l/>99、 96%ee)。
[ひ]27 +117. I(c0.13, CHC1 , 95%ee) ;¾ NMR(300MHZ, CDCl ) δ 1.
D 3 3
10 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7. 1Hz), 2.60(sext, IH, J = 6.8H z), 3.59 (d, IH, J = 6.8Hz)， 3.88—3.95 (br, 1H)， 4.09—4.29 (m, 2H) , 5.07 (brd, IH, J=10.5Hz) , 5.08 (brd, IH, J=17.3Hz) , 5.78(ddd, IH , J = 8.5, 10.5, 17.5Hz), 7.33—7.57 (m, 3H)， 7.64—7.83 (m， 2H) , 7. 90(brs, IH) ;13C NMR(75MHz, CDCl ) δ 14.3， 16.9, 39.8， 61.0, 67.
3
9, 108.3， 116.7, 126.9， 128.7, 131.9, 138.9， 167.1, 172.4;IR (nea t)3288, 2981, 1733, 1705, 1404, 1200, 1029, 921, 694cm"1 ;HPLC (C HIRALPAK 〇D, 0.46cm 25cmL,へキサン / 2—プロパノール =9/1,流速 :1. OmL/min, UV検出： 254nm)t =9.1分（2R, 3R) , t =10.7分（2S, 3S) 実施例 3
[0026] (2R, 3S)_ェチル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ） _3_メチル _4—ぺ
合成 [化 9]
Figure imgf000013_0001
実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに、 E—クロチルトリクロロシランを用 いた以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い、（2R, 3S)—ェチノレ 2_( N'—ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチノレ _4_ペンテノエートを得た（収率： 92%、 syn/a nti=98/2、 >99%ee)0
[α]27 +36.0(c0.11, CHC1 , 89%ee) ;'H NMR(300MHZ, CDCl ) δ 1.0
D 3 3
8(d, 3H, J = 6.9Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7. 1Hz), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.7 2(brd, 1H, J=4.2Hz) , 4.08—4.26 (m, 2H) , 5.14(brd, 1H, J=10.5Hz) , 5. 16(brd, 1H, J=18.5Hz) , 5.34(brs, 1H), 5.90 (編， 1H, J = 6.5, 1
0.1. 17.1Hz), 7.33-7.47 (m, 3H) , 7.63-7.67 (m, 2H) , 7.86(brs, 1 H) ;13C NMR(75MHz, CDCl ) 514.2, 14.4, 38.7, 61.0, 66.7, 116.2
3
, 126.9, 128.6, 131.9, 132.5, 138.9, 166.8, 172.3 ;IR (neat) 3292, 3068, 2979, 1733, 1557, 1201, 920, 696cm— 1 ;Anal. Calcd for C H N O
20 13 2 3
： C, 65.20;H, 7.30;N, 10. 14. Found :C, 64.95;H, 7.24 ;N, 10.09;HP LC (CHIRALPAKOD, 0.46cm φ 25cmL,へキサン / 2—プロパノール = 19/
1,流速： 1. OmL/min, UV検出： 254nm)t =14.7分（2R， 3S)， t =16.5分 (
R R
2S, 3R)。
実施例 4
(R)_ェチル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ）_4—メチルー 4_ペンテノエートの合成 [化 10]
BzHNヽ
NH I 実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに、メタリルトリクロロシランを用い、 反応時間を 6時間とした以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い (R)_ ェチル 2—（N '—ベンゾィルヒドラジノ） _4ーメチルー 4一ペンテノエートを得た（収率： 8 3%、 94%ee)。
XH NMR(300MHZ， CDCI ) δ 1.20 (d, 3H, J = 7.3Hz)， 1.81 (s， 3H)， 2.3
3
3(dd, 1H， 9.7, 14. OHz), 2.98 (dd, IH, J = 4.1, 14. OHz), 3.88(brs, 1 H), 4.03-4.20 (m, 2H) , 4.85(brd, 2H, J=12.7Hz) , 7.33—7.46 (m, 3 H), 7.66-7.69 (m, 2H) , 8.14 (br, 2H) ;13C NMR(75MHz, CDCI ) δ 14
3
.1, 21.6， 39.4, 60.2, 61. 1， 114.6, 126.9， 128.6, 131.9， 132.5, 1 40.6, 167.0, 173.0;IR (neat) 3297, 2924, 1726, 1639， 1466, 1384, 1 027, 693、 61 Ocm"1； HPLC (CHIRALPAK OD, 0.46cm φ 25cmL,へキサ ン /2_プロパノール =9Zl，流速： 1. OmL/min, UV検出： 254nm)t =8.7分
R
(R), t =11.4分（S)。
R
実施例 5
(R)_ェチル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ）_3, 3 '—ジメチル _4_ペンテノエートの 合成
[化 11]
Figure imgf000014_0001
実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに、プレニルトリクロロシランを用いた 以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い (R)—ェチル 2_(Ν'—べンゾ ィルヒドラジノ）_3， 3，—ジメチル— 4_ペンテノエートを得た（収率： 57%、 32%ee)0 XH NMR(400MHZ, CDCI ) δ 1. 09 (t, 3H)， 1. 11 (s， 3H)， 1. 21 (t, 3H, J
3
=7.1Hz), 2.56 (s, IH), 4.17(ddq, IH, J=2.0, 3.7, 7.1), 5.08 (d, 1 H, J=17.3Hz), 5.10 (d, IH, J=10.2Hz) , 5.93 (dd, IH, J=10.3, 17.3 Hz), 7.33-7.63 (m, 7H) ;13C NMR(100MHz, CDCI ) δ 14.3, 22.1, 25 .3, 39.6, 60.8, 70.9, 113.7, 126.8, 128.6, 131.9, 132.5, 144.0, 167.2, 171.9 ;IR (neat) 3297, 2924, 1726, 1638, 1466, 1384, 1027, 69 3, 610cm-l； (CHIRALPAK〇D, 0.46cm 25cmL,へキサン /2—プロパノ 一ノレ =9/1，流速： 0.3mL/min, UV検出： 254nm)t =25.6分（R), t =28.
R R
8分 (S)。
実施例 6
[0029] (R)—イソプロピル 2— (N，-ベンゾィルヒドラジノ）—4—ペンテノエートの合成
[化 12]
Figure imgf000015_0001
実施例 1において、 N ベンゾィルヒドラゾノ酢酸ェチルエステルの代りに、 N ベン ゾィルヒドラゾノ酢酸イソプロピルエステルを用いた以外は、実施例 1と同様にして反 応及び後処理を行レ、 (R) イソプロピル 2—（N ' ベンゾィルヒドラジノ） _4—ペンテノ エートを得た（収率： 70%、 97%ee)。
]27 +37. 6(c0.30, CHC1 , 97%ee) ;¾ NMR(300MHZ, CDCI ) δ 1. 1
D 3 3
9(d, 6H, J = 5.7Hz), 2.37-2.47 (m, IH), 2.52-2.59 (m, 2H) , 3.75(dd , IH, J=5.2, 7.2Hz), 4.46(brs, 1H)， 4.98—5.23 (m, 2H) , 5.74-5.8 8(m， IH), 7.34-7.48 (m, 3H) , 7.66—7.69 (m, 2H) , 8.07(brs, IH) ;13 C NMR(75MHz, CDCI ) δ 21.8, 35.1， 62.1, 68.9, 119.0， 126.9, 12
3
8.7, 131.9, 132.4, 132.7, 166.8， 172.0 ;IR (neat) 3302, 2981, 1730 , 1643, 1464， 1105, 694cm—
実施例 7
[0030] (R)—シクロへキシル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ） _4_ペンテノエートの合成
Figure imgf000016_0001
実施例 1において、 N—ベンゾィルヒドラゾノ酢酸ェチルエステルの代りに、 N—ベン ゾィルヒドラゾノ酢酸シクロへキシルエステルを用いた以外は、実施例 1と同様にして 反応及び後処理を行レ、 (R)—シクロへキシル 2_ (N '—ベンゾィルヒドラジノ） _4—ぺ ンテノエートを得た（収率：28% 98%ee)。
[α]29 +32. 3(c0. 11, CHC1 , 98%ee) ;'H NMR(300MHZ, CDCI ) δ 1. 1
D 3 3
5-1.49 (m 6H)， 1. 64—1. 69 (m 2H) , 1. 77—1. 79 (m, 2H) , 2. 42-2. 4 9(m IH), 2. 57-2. 62 (m, IH), 3. 81(brs, 1H)， 4. 76-4. 83 (m 1H)， 5 . 12-5. 23 (m, 2H) , 5. 76-5. 86 (m, IH), 7. 34—7. 39 (m, 2H) , 7.42-7 . 48 (m, IH), 7. 67-7. 70 (m, 2H) , 8. 18(brs, IH) ;13C NMR(75MHz, C DC1 ) δ 23. 6. 25. 2, 31. 5, 35. 0, 62. 1, 73. 9 77. 2, 119. 2, 120. 7, 13
3
2. 1, 132. 2, 132. 5, 162. 6, 166. 7;IR (neat) 3293, 1734, 1651, 1541, 1070, 669cm—
実施例 8
(R)—ベンジル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ） _4_ペンテノエートの合成
[化 14]
Figure imgf000016_0002
実施例 1において、 N—ベンゾィルヒドラゾノ酢酸ェチルエステルの代りに、 N—ベン ゾィルヒドラゾノ酢酸べンジノレエステルを用いた以外は、実施例 1と同様にして反応 及び後処理を行い（R)—べンジル 2_(Ν'—ベンゾィルヒドラジノ） _4—ペンテノエート を得た (収率： 12 % 91 % ee)
]24 -636. 2(c0. 04 CHC1 91%ee) ;XH NMR(300MHZ, CDCI ) δ 2. 43-2. 50 (m, IH), 2. 56-2. 65 (m, IH), 3. 87-3. 91 (m, IH), 3. 83-4. 02 (br, IH), 5.06-5. 24 (m, 4H), 5. 71-5. 82 (m, IH), 7. 20-7. 62 (m, 10H), 8. ll(brs, IH) ;13C NMR(75MHz, CDCI ) δ 34. 8, 62. 2, 67. 9, 7
3
7. 2, 119.4, 126. 9， 127.0, 128.4， 128. 5, 128.66, 128. 69,132. 1, 1 32. 3, 135. 3, 166. 8， 171. 9 ;IR (neat) 3327, 2346, 1736, 1633, 1092, 916, 800， 752, 692cm— 1 ; Anal. Calcd for C H N O ： C, 70. 35 ;H, 6. 21;
19 20 2 3
N， 8. 64. Found :C, 70. 31 ;H, 6. 27;N, 8.65。
実施例 9
(2S, 3R)—ェチル 2— (N，一ベンゾィルヒドラジノ）—3, 4—ジメチルー 4—ペンテノエ一 トの合成
[化 15]
Figure imgf000017_0001
実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに E-2—メチルー 2-ブテニルトリクロ ロシランを、また（S)—BINAPジォキシドの代りに（R)— Tol— BINAPジォキシドを用 いた以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い（2S, 3R)—ェチル 2-( N，一ベンゾィルヒドラジノ）_3, 4_ジメチルー 4_ペンテノエートを得た（収率： 80%、 s yn/anti = 98/2, 96%ee)。
[a]28 -64. I(c0. 10， CHC1， 96%ee) ;XH NMR(300MHZ, CDCI ) δ 1.0
D 3 3
9(d, 3H, J = 7.0Hz), 1. 23 (t, 3H, J = 7. OHz), 1. 87(s, 3H), 2. 68(qd, IH , J = 7. 0Hz), 3. 26 (br, 1H)， 3. 87 (d, IH, J = 4. 8Hz)， 4.08—4. 26 (m, 2 H), 4. 87(brs, 1H)， 4. 97(brs, IH), 7. 33—7. 54 (m, 3H) , 7.63—7. 66 ( m， 2H), 7. 89(brs, IH) ;13C NMR(75MHz, CDCI ) δ 13. 6, 14. 2, 21. 5
3
, 41. 6， 61. 1, 64. 1， 77. 2, 113.0， 126. 8, 128. 7, 132. 0， 145. 5, 166 . 7, 172. 5;IR (neat) 3296, 2976, 1734, 1647, 1460, 1198， 901, 712cm" ^Anal. Calcd for C H N O ： C, 65. 88 ;H, 7.63;N， 9. 52. Found: C, 66. 1 8;H, 7.64 ;N, 9.65； HPLC (CHIRALPAKOD, 0.46cm φ 25cmL,へキサ ン / 2—プロパノール =9/1,流速： 0.8mL/min, UV検出： 254nm)t =8.7分
R
(2S, 3R), t =10.0分（2R, 3S)。
R
実施例 10
(2S, 3S)_ェチル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ）_3， 4_ジメチルー 4_ペンテノエ一 トの合成
[化 16]
Figure imgf000018_0001
実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに Z— 2—メチルー 2—ブテュルトリクロ ロシランを、また（S)—BINAPジォキシドの代りに（R)— Tol— BINAPジォキシドを用 いた以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い（2S, 3S)—ェチノレ 2_( N，一ベンゾィルヒドラジノ）_3, 4_ジメチルー 4_ペンテノエートを得た（収率： 80%、 s yn/anti=<l/>99、 81%ee)。
[α]25 —74. 8(c0. 15, CHCl , 72%ee) NMR(300MHZ, CDCl ) 51. 0
D 3 3
4(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7. 1Hz), 1.80 (s, 3H) , 2.62 (qd, 1 H, J = 7.1, 9.2Hz), 3.77 (d, 1H, J = 9.2Hz) , 4.27 (qd, 2H, J=l.1, 7.1 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 6.1Hz), 4.91 (d, 1H, J=6.1Hz), 7.34—7.48 (m, 4H), 7.64-7.68 (m, 2H) , 8.06 (br, 1H) ;13C NMR(75MHz, CDCl ) δ 14
3
.3, 16.3， 18.3, 42.8, 61. 1， 65.8, 77.2, 114.1, 127.0， 128.7, 132 .1, 145.3， 167.4， 172.5 ;IR (neat) 3311, 1734, 1651, 1458, 1093, 90 3, 696cm— HPLC (CHIRALPAK 〇D, 0.46cm 25cmL,へキサン / 2—プ ロパノール =9/1,流速： 0.8mL/min, UV検出： 254nm)t =8.7分（2R， 3R)
R
, t =10.4分（2S, 3S)。
R
実施例 11
(S)—ェチノレ 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ） _4_フエニル -4_ペンテノエートの合成
Figure imgf000019_0001
実施例 1において、ァリルトリクロロシランの代りに 2_フエ二ルー 2_プロぺニルトリクロ ロシランを、また（S)—BINAPジォキシドの代りに（R)— Tol— BINAPジォキシドを用 いた以外は、実施例 1と同様にして反応及び後処理を行い（S)_ェチル 2 - (Ν' -べ ンゾィルヒドラジノ）_4—フエニル _4_ペンテノエートを得た（収率： 50%、 95%ee)。
[ひ]28 -36.5(c0. 11， CHC1， 97%ee) ;XH NMR(300MHZ, CDCI ) δ 1.1
D 3 3
9(t, 3H, J = 7. lHz)， 2.82 (dd, 1H，J = 8.3, 14.3Hz)， 3.05 (dd, 1H， J =
4.6, 14.3Hz)， 3.70—3.83 (m， IH), 3.70—4.03 (br, 1H)， 4.07 (q, 2H, J = 7.1Hz), 5.26(brs, IH), 5.38(brs、 IH), 7. 19—7.45 (m, 8H) , 7.59—7 .62 (m, 2H), 7.88(brs, IH) ;13C NMR(75MHz, CDCI ) δ 14.1, 36.8， 6
3
1.3, 77.2, 116.3, 126.9, 127.9, 128.5, 128.6, 132.0， 132.3, 139 .9, 143.7, 162.3， 166.6 ;IR (neat) 3342, 2927, 1655, 1460, 1093, 47 4cm"1; Anal. Calcd for C H N O ： C, 70.50 ;H, 6.68 ;N, 8.27. Found :C,
20 22 2 3
70.99 ;H, 6.55 ;N, 8.28； HPLC (CHIRALPAK〇D, 0.46cm 25cmL, へキサン /2_プロパノール =9/1,流速： 2· OmL/min, UV検出： 254nm)t =
R
5.9分 (R), t =17.1分（S)。
R
参考例 1ォレフィン基還元反応：
(2R, 3S)_ェチル 2_(N，—ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチルー 4_ペンテノエ一ト（ 116mg, 0.4mmol)のエタノール溶液（5mL)に 10%パラジウム活性炭（20mg)を 加え、室温下にて 12時間攪拌した。反応溶液を濾過し、パラジウム活性炭をエタノー ル（15mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を併せて溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =2/1)にて精製、単離し、 (2R , 3S)—ェチノレ 2_(Ν'—ベンゾィルヒドラジノ）_3—メチルペンタノエートを得た（80m g,収率： 70%)。
[化 18]
Figure imgf000020_0001
H NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0. 92 (d, 3H, J = 7. lHz)， 0. 94 (t, 3H， J = 7
3
. 3Hz) , 1. 17-1. 33 (m, 1H)， 1. 21 (t, 3H, J = 7. 3Hz)， 1. 52—1. 62 (m, 1 H) , 1. 83-1. 92 (m, IH) , 3. 63 (d, IH, J = 4. 15Hz) , 4. 07—4. 22 (m, 2H ) , 4. 22-5. 00 (brs, IH) , 7. 32—7. 36 (m, 2H) , 7. 41—7. 45 (m, 1H)， 7. 6 5-7. 70 (m, 2H) , 8. 02 (brs, IH) ; 13C NMR (75MHz, CDC1 ) δ 11. 8， 14.
3
2, 14. 9， 26. 2, 36. 7, 60. 9, 67. 0， 126. 8, 128. 6, 131. 8， 132. 6, 166 . 8, 173. 2 ; IR (neat) 3311, 2968, 1732, 1651, 1604, 1579, 1403, 1201 , 1094, 845, 694cm—
産業上の利用可能性
本発明の方法により効率的に得られるェナンチォ選択的にァリル化された N—ァシ ルヒドラゾンの中には、比較的入手が困難な D—ァロイソロイシンの前駆体となるもの もある。本発明の方法により得られる上記前駆体からは、 D-ァロイソロイシンが比較 的容易に且つ収率良く得られる。従来のァロイソロイシンの合成手法は、何れも実用 面では改善の余地があるので、実用的なひ—アミノ酸誘導体の合成手法を提供し得 るものであるという点において本発明は利用価値が高い。

Claims

請求の範囲
一般式 [1]
[化 19] ノ NHR2
I [1]
R0へ H
[式中、 R°は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素 環基又は—COOR1 (但し、 R1は炭化水素基を表す。）を表し、 R2はアシノレ基を表す。
]
で示される N_ァシルヒドラゾンと、一般式 [2]
[化 20]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R3及び R4は共に水素原子を表すか、或いは何れか一方は水素原子を表し、 他方は炭化水素基を表す。 R5及び R6はそれぞれ独立して水素原子又は炭化水素 基を表す。また、 R4と R6とでアルキレン環又は複素環を形成していてもよレ、。 3個の X は、その何れもが塩素原子又は臭素原子を表すカ 又は 3個の内の 2つが塩素原子 又は臭素原子を表し、残りの 1つがアルキル基を表す。 )
で示されるァリルイ匕試薬とを、キラルホスフィンォキシド類の存在下で反応させること を特徴とする、一般式 [3]
Figure imgf000022_0001
(式中、
Figure imgf000022_0002
R3、 R4、 R5及び R6は前記と同じ。 )
で示される、ェナンチォ選択的にァリル化された N—アシノレヒドラジンの製造方法。
[2] 一般式 [1]及び一般式 [3]における R。カ COOR1 (但し、 R1は炭化水素基を表す
。）である請求項 1に記載の製造方法。
[3] キラルホスフィンォキシド類力 下記一般式 [4]
[化 22]
Figure imgf000022_0003
(式中、 及び R21はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は ハロゲン原子を表し、 Arはァリール基を表す。）
で示される、（R)—又は（S)—の 2, 2，-ビス（ジァリールホスフイノ）— 1 , 1，-ビナフチ ルジォキシド類である請求項 1又は 2に記載の製造方法。
[4] 一般式 [4]における R2°及び R21が何れも水素原子である、請求項 3に記載の製造 方法。
[5] 一般式 [4]における Arがフヱニル基である請求項 3又は 4に記載の製造方法。
[6] 一般式 [4]における Arがトリル基である請求項 3又は 4に記載の製造方法。
[7] ホスフィン類を添加剤として反応系に加える、請求項 1一 6の何れかに記載の製造 方法。 [8] ホスフィン類が、トリアノレキノレホスフィン、トリアリーノレホスフィン又はァノレキノレジァリー ルホスフィンである請求項 7に記載の製造方法。
[9] 一般式 [2]で表されるァリルイ匕試薬がクロチルトリクロロシランである、請求項 1—8 の何れかに記載の製造方法。
[10] 一般式 [2]で表されるァリルイ匕試薬が 2—メチルー 2—ブテュルトリクロロシランである
、請求項 1一 8の何れかに記載の製造方法。
[11] 一般式 [2]で表されるァリルイ匕試薬がァリルトリクロロシランである、請求項 1一 8の 何れかに記載の製造方法。
[12] 請求項 1一 9の何れかに記載の製造方法に係る不斉ァリル化反応を鍵反応とする、 ァロイソロイシンの製造方法
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