JP2001031631A

JP2001031631A - ノイラミニダーゼ阻害剤の調製方法

Info

Publication number: JP2001031631A
Application number: JP2000171482A
Authority: JP
Inventors: Martin Karpf; マルチン・カルプ; Rene Trussardi; ルネ・トリュサルディ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2001-02-06
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: JP4656696B2; EP1059283B1; DE60002949D1; CN1191230C; CA2310714C; ES2198244T3; KR100679780B1; DE60002949T2; ATE241589T1; CA2310714A1; US6939986B2; US6437171B1; US20020095040A1; EP1059283A1; DK1059283T3; CN1277957A; KR20010049507A

Abstract

(57)【要約】【課題】ウィルス性又は細菌性ノイラミニダーゼの阻
害剤として有用な１，２−ジアミノ化合物を調製する新
規な多工程方法を提供すること。【解決手段】下記スキームにより、１，２−ジアミノ
化合物を製造する方法。【化３４】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、Ｈ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなど；又はＲ
¹とＲ²、Ｒ¹とＲ²′、Ｒ¹′とＲ²又はＲ¹′とＲ²′は、
それらが結合する炭素原子２個と一緒に炭素環式若しく
は複素環式環系又はＲ¹及とＲ¹′又はＲ²とＲ²′は、そ
れらが結合する炭素原子１個と一緒に炭素環式若しくは
複素環式環系、ただし、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′の少
なくとも１個はＨではなく、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｈ又はアミ
ノ基の置換基、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方はＨではな
い）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１，２−エポキシ
ドから１，２−ジアミノ化合物、特に、ウィルス性又は
細菌性ノイラミニダーゼの阻害剤として有用な１，２−
ジアミノ化合物を調製する新規な多工程方法、１，２−
エポキシドから２−アミノアルコールを調製するこの多
工程方法の新規な工程、２−アミノアルコールを１，２
−ジアミノ化合物、並びにこの多工程方法で有用な特定
の中間体に転換する新規な工程に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際特許公報第９６／２６９３３号は、
ウイルス性又は細菌性ノイラミニダーゼの阻害剤として
有用な化合物の多くの種類及びその調製を記載してい
る。これらの化合物は、６員で部分的に不飽和の炭素環
式又は複素環式環系を含み、これらは、数種の異なる置
換基により置換され得る。

【０００３】国際特許公報第９８／０７６８５号は、シ
クロヘキセンカルボキシラート誘導体である上記の種類
の化合物の種々の調製方法を開示している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】特に興味深い化合物
は、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルア
ミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ
−１−エン−カルボン酸エチルエステル（C.U. Kim et
al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 681-690）であ
る。シキミ酸から出発する１０工程又はキニン酸から出
発する１２工程でのこの１，２−ジアミノ化合物の調製
方法が、J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998,
63, 4545-4550により記載されている。この方法は、３
種の潜在的に高い毒性及び爆発性のあるアジド中間体を
介して、１，２−エポキシド（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−
（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ
〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチ
ルエステルからの、最終的な４工程反応順序に関わる。
専用の技術知識及び高価な装置が、そのような方法を実
施するために必要である。技術的な方法において、アジ
ド試薬及びアジド中間体の使用は避けるべきである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明によ
り解決されるべき問題は、１，２−エポキシドから１，
２−ジアミノ化合物をアジドなしで調製する方法を見出
すことであった。

【０００６】この問題は、下記に記載された及び添付の
請求項に規定された本発明により解決された。

【０００７】本発明は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化１７】

【０００９】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、互
いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低
級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級
アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシ
クリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低
級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低
級アルキニルであるか、あるいはＲ¹及びＲ²、Ｒ¹及び
Ｒ²′、Ｒ¹′及びＲ²又はＲ¹′及びＲ²′は、それらが
結合する炭素原子２個と一緒になって、炭素環式若しく
は複素環式環系であるか、あるいはＲ¹及びＲ¹′又はＲ
²及びＲ²′は、それらが結合する炭素原子１個と一緒に
なって、炭素環式若しくは複素環式環系であるが、ただ
し、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′の少なくとも１個はＨで
はなく、そしてＲ³及びＲ⁴は、互いに独立して、Ｈ又は
アミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方
はＨではない）の１，２−ジアミノ化合物又はその薬剤
学的に許容し得る付加塩の調製方法であり、ａ）式（II）：

【００１０】

【化１８】

【００１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上
記と同義である）の１，２−エポキシドを、式：Ｒ⁵Ｎ
ＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立して、Ｈ又は
アミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶の両方
はＨではない）のアミンにより処理し、式（III）：

【００１２】

【化１９】

【００１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及
びＲ⁶は上記と同義である）の２−アミノアルコールを
形成する工程、ｂ）式（III）の２−アミノアルコールを、式（IV）：

【００１４】

【化２０】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上
記と同義である）の２−アミノアルコールに変換する工
程、ｃ）式（IV）のこの２−アミノアルコールを、式
（Ｖ）：

【００１６】

【化２１】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及
びＲ⁶は上記と同義である）の１，２−ジアミノ化合物
に転換する工程、ｄ）位置１の遊離アミノ官能基をアシル化して、式（V
I）：

【００１８】

【化２２】

【００１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記と同義である）のアシル化１，
２−ジアミノ化合物を形成する工程、及び最後にｅ）位置２のアミノ基を解放し、必要ならば、得られた
式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬剤学的に許容し
得る付加塩に更に転換する工程、を含むことを特徴とす
る方法を提供する。

【００２０】用語「アルキル」は、炭素数１〜２０、好
ましくは１〜１２の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を
意味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。

【００２１】用語「アルケニル」は、炭素数２〜２０、
好ましくは２〜１２の直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意
味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。

【００２２】用語「アルキニル」は、炭素数２〜２０、
好ましくは２〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意
味し、これらは置換基の１個以上を担持し得る。

【００２３】用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜１
２、好ましくは５〜７の飽和環式炭化水素基を意味し、
これらは置換基の１個以上を担持し得る。

【００２４】用語「アリール」は、置換基の１個以上を
担持し得る単核又は二核芳香族基を意味し、例えばフェ
ニル、置換されているフェニル、ナフチル又は置換され
ているナフチルである。

【００２５】用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄及
び／又は酸素原子の１又は２個を有する、飽和若しくは
不飽和単環式又は二環式基を意味し、例えばピラニル、
ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニ
ル、イソベンゾフラニル、フラニル、テトラヒドロフラ
ニル、チオフラニル、ジヒドロチオフラニル、ベンゾ
〔ｂ〕ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、
チオキサニル、ジオキサニル、ジチアニル、クロマニ
ル、イソクロマニル、ジチオラニル、ピリジル、ピペリ
ジル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、キノリル又は
イソキノリルであり、これらは、置換基の１個以上を担
持し得る。

【００２６】用語「炭素環式環系」は、炭素数３〜１
２、好ましくは５〜７の環式アルキル基を意味し、それ
らは、炭素−炭素二重結合の１又は２個を含むことがで
き、置換基の１個以上を担持でき、例えばシクロペンテ
ン、置換されているシクロペンテン、シクロヘキセン、
置換されているシクロヘキセン、シクロヘプテン又は置
換されているシクロヘプテンである。

【００２７】用語「複素環式環系」は、窒素、硫黄及び
／又は酸素原子の１又は２個を有する単環式又は二環式
基を意味し、それらは、二重結合の１又は２個を含み、
置換基の１個以上を担持することができ、上記の用語
「ヘテロシクリル」で例示したように、例えばテトラヒ
ドロピラン、ジヒドロピラン、置換されているジヒドロ
ピラン、テトラヒドロフラン、イソベンゾテトラヒドロ
フラン、チオキサン、１，４−ジオキサン、ジチアン、
ジチオラン、ピペリジン又はピペラジンである。

【００２８】上記の基の適切な置換基は、関連する反応
に不活性なものである。

【００２９】そのようなアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル
−低級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−
低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテ
ロシクリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール
−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール
−低級アルキニルの適切な置換基の例としては、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボキシラー
ト、カルボン酸、カルボキシアミド、Ｎ−（モノ／ジ−
低級アルキル）−カルボキシアミドである。

【００３０】そのような炭素環式又は複素環式環系の適
切な置換基の例としては、炭素数１〜１２のアルキル、
炭素数２〜１２のアルケニル、炭素数２〜１２のアルキ
ニル、炭素数１〜１２のアルコキシ、炭素数１〜１２の
アルキルカルボキシラート、カルボン酸、カルボキシア
ミド、Ｎ−（炭素数１〜１２のモノ／ジ−アルキル）−
カルボキシアミドである。好ましい置換基は、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ
シ、カルボン酸、低級アルキルカルボキシラートであ
る。

【００３１】本明細書の用語「低級」は、炭素数１〜
６、好ましくは１〜４の基を意味する。低級アルキル基
の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル及びその異性体並びにヘキシル及び
その異性体である。低級アルコキシ基の例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ及び１−エチルプロポキシである。低級アルキルカ
ルボキシラートの例としては、メチルカルボキシラー
ト、エチルカルボキシラート、プロピルカルボキシラー
ト、イソプロピルカルボキシラート及びブチルカルボキ
シラートである。低級アルカノイル基の例としては、ア
セチル、プロピオニル及びブチリルである。

【００３２】本明細書の用語「アミノ基の置換基」は、
従来使用されている及びGreen, T.,"Protective Groups
in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and
Sons, Inc., 1991, 315-385（参照として組み込まれ
る）に記載されているいかなる置換基も意味する。

【００３３】好ましいそのような置換基は、アシル、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール−低級アル
キル、シリルメチル（ここで、シリルは低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル及び／又はアリールに
より３個置換されている）である。有利には、アミノ基
の反応性はまた、例えばＨ⁺のようなルイス酸によるプ
ロトン化によって阻害されうる。

【００３４】用語「アシル」は、アルカノイル、好まし
くは低級アルカノイル、アルコキシ−カルボニル、好ま
しくは低級アルコキシカルボニル、アリールオキシ−カ
ルボニル又はアロイル例えばベンゾイルを意味する。

【００３５】好ましい実施態様において、本発明は、式
（VIII）：

【００３６】

【化２３】

【００３７】（式中、Ｒ¹¹は、場合により置換されてい
るアルキル基であり、そしてＲ¹²はアルキル基である）
のシクロヘキセンオキシドから、式（VII）：

【００３８】

【化２４】

【００３９】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、上記と同義であ
り、そしてＲ³及びＲ⁴は、互いに独立して、Ｈ又はアミ
ノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方はＨ
ではない）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体又はそ
の薬理学的に許容し得る付加塩を調製する方法を含む。

【００４０】本明細書のＲ¹¹における用語「アルキル」
は、炭素数１〜２０、好都合には１から１２の直鎖又は
分岐鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル
及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及び
その異性体、デシル及びその異性体、ウンデシル及びそ
の異性体並びにドデシル及びその異性体である。

【００４１】このアルキル基は、例えばＷＯ９８／０
７６８５に定義された置換基の１種以上により置換され
うる。適切な置換基は、炭素数１〜２０を有するアルキ
ル（上記と同義である）、炭素数２〜２０を有するアル
ケニル、炭素数３〜６を有するシクロアルキル、ヒドロ
キシ、炭素数１〜２０を有するアルコキシ、炭素数１〜
２０を有するアルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及
びＩである。

【００４２】Ｒ¹¹の好ましい意味は、１−エチルプロピ
ルである。

【００４３】本明細書のＲ¹²は、上記に例示したように
炭素数１〜１２、好都合には１〜６の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基である。

【００４４】Ｒ¹²の好ましい意味は、エチルである。

【００４５】本明細書のＲ³及びＲ⁴における用語「アミ
ノ基の置換基」は、上記と同義である。アミノ基の適切
な置換基もまた、例えばＷＯ９８／０７６８５で与え
られている。

【００４６】Ｒ³及びＲ⁴のアミノ基好ましい置換基は、
アルカノイル基、より好ましくは炭素数１〜６の低級−
アルカノイルであり、例えばヘキサノイル、ペンタノイ
ル、ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオ
ニル）、エタノイル（アセチル）及びメタノイル（ホル
ミル）である。好ましいアルカノイル基、したがってＲ
³の好ましい意味はアセチルであり、Ｒ⁴の好ましい意味
はＨである。

【００４７】したがって、最も好ましい式（Ｉ）の１，
２−ジアミノ化合物又は式（VII）の４，５−ジアミノ
−シキミ酸誘導体は、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ
−４−アセチルアミノ−３−（１−エチル−プロポキ
シ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチルエス
テル又は（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチ
ルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘ
キサ−１−エン−カルボン酸エチルエステルホスファー
ト（１：１）である。最も好ましいは式（II）の１，２
−エポキシド又は式（VIII）のシクロヘキセンオキシド
は、（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキ
シ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３
−エン−３−カルボン酸エチルエステルである。

【００４８】工程ａ）工程ａ）は、式（II）の１，２−
エポキシドを式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンにより処理し、式
（III）の２−アミノアルコールをそれぞれ形成するこ
とを含む。

【００４９】工程ａ）の式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンは、
１，２−エポキシド環の開環に反応性を示す第一級又は
第二級アミンである。

【００５０】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンにおけるＲ⁵及び
Ｒ⁶は、好都合には炭素数２〜６の直鎖若しくは分岐鎖
アルケニル、場合により置換されているベンジル又はト
リ−置換シリルメチル若しくはヘテロシクリルメチルで
ある。

【００５１】炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニル
は、好ましくはアリル又はその類似体であり、例えばア
リル又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル若しくはアリール基の１種によりα−、β−若しくは
γ−炭素に置換されているアリル基である。適切な例と
しては、例えば２−メチルアリル、３，３−ジメチルア
リル、２−フェニルアリル又は３−メチルアリルであ
る。したがって、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルケ
ニル基の意味を有する式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の好ましいアミン
は、アリルアミン、ジアリルアミン又は２−メチルアリ
ルアミンであるが、アリルアミンが最も好ましい。

【００５２】場合により置換されているベンジルは好ま
しくは、ベンジルあるいは低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル若しくはアリール基の１又は２種に
よりα−炭素原子に置換されているか、又は低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級−アルコキ
シ若しくはニトロ基の１種以上によりベンゼン環に置換
されているか、のいずれかであるベンジル類似体であ
る。適切な例としては、α−メチルベンジル、α−フェ
ニルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル又
は３−メチルベンジルである。場合により置換されてい
るベンジル基の意味を有する式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の好ましい
アミンは、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、メチル
ベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、３−メ
トキシベンジルアミン又は４−メトキシベンジルアミン
であるが、ベンジルアミンが最も好ましい。

【００５３】３個置換されているシリルメチルは好まし
くは、アリール、低級アルキル、低級アルケニル及び／
又は低級アルキニル基により３個置換されているシリル
メチルである。適切な例としては、トリメチルシリル、
トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニル
ジメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルであ
る。トリ−置換シリルメチルの意味を有する式：Ｒ⁵Ｎ
ＨＲ⁶の好ましいアミンは、トリメチルシリルメチルア
ミンである。

【００５４】ヘテロシクリルメチルは好ましくは、ヘテ
ロシクリルメチル（ここで、メチル基は、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル若しくはアリール
基の１又は２個により置換されているか、又は複素環式
環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
若しくは低級アルコキシ基の１個以上により置換されて
いる、のいずれかである）である。適切な例としては、
フルフリル又はピコリルである。

【００５５】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の最も好ましいアミンは、
アリルアミンである。

【００５６】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の好ましいアミンは、式
（II）の１，２−エポキシドの１当量に基づき、一般的
に、１．０〜３．０当量、好ましくは１．５〜２．５当
量のモル量で使用される。

【００５７】工程ａ）は、触媒を使用しないで常圧又は
高圧下で実施し得るが、工程ａ）の反応時間は、一般的
に、触媒の存在下で有利に短縮し得る。

【００５８】適切な触媒は、金属触媒又はマグネシウム
ハロゲン化物である。

【００５９】アミンによる１，２−エポキシドの開環反
応に触媒作用を及ぼすことが知られている従来の金属触
媒は、例えばランタニド化合物、例としてはＹｂ（ＯＴ
ｆ)₃、Ｇｄ（ＯＴｆ)₃及びＮｄ（ＯＴｆ)₃（M. Chini e
t al., Tetrahedron Lett.,1994, 35, 433-436）のよう
なランタニドトリフルオロメタンスルホナート、サマリ
ウムヨウ化物（P. Van de Weghe, Tetrahedron Lett.,
1995, 36, 1649-1652）又は他の金属触媒、例えばアミ
ド銅酸塩試薬（Y. Yamamoto, J. Chem. Soc.,Chem. Com
mun., 1993, 1201-1203）及びＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ)
₄（M. Caron et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 1557
及びM. Mueller et al., J. Org. Chem., 1998, 68, 97
53）である。

【００６０】原則として、金属触媒による開環は、不活
性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、２０℃
〜１５０℃の温度で実施する

【００６１】マグネシウムハロゲン化物は、アミンによ
る１，２−エポキシドの開環のための好ましい触媒であ
ることが見出された。本明細書の用語「マグネシウムハ
ロゲン化物誘導体」は、無水又は水和物化マグネシウ
ム、臭化マグネシウム若しくはヨウ化マグネシウム又は
エテラート、特にジメチルエテラート、ジエチルエテラ
ート、ジプロピルエテラート又はそのジイソプロピルエ
テラートを意味する。

【００６２】臭化マグネシウムジエチルエテラートが、
最も好ましい触媒である。

【００６３】マグネシウムハロゲン化物は、式（II）の
１，２−エポキシドの１当量に基づき、０．０１〜２．
０当量、好ましくは０．１５〜０．２５当量のモル量で
適切に使用し得る。

【００６４】マグネシウムハロゲン化物触媒作用のため
の適切な溶媒は、プロトン性溶媒、例えばエタノール若
しくはメタノールであるか、あるいは好ましくは非プロ
トン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
tert−ブチル、メチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド
及びジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。

【００６５】非プロトン性溶媒は、好ましくは、テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル
メチルエーテル、アセトニトリル、トルエン又はその混
合物から選択され、最も好ましくはtert−ブチルメチル
エーテルとアセトニトリルとの混合物である。

【００６６】マグネシウムハロゲン化物触媒は、０℃〜
２０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で有利に実
施される。

【００６７】式（III）の２−アミノアルコールのそれ
ぞれは、反応が完了した後、単離され、所望ならば、当
業者に既知の方法により精製される。

【００６８】工程ｂ）工程ｂ）は、式（III）の２−ア
ミノアルコールを式（IV）の２−アミノアルコールに変
換することを含む

【００６９】工程ｂ）の変換は、残基Ｒ⁵及びＲ⁶に依存
する。

【００７０】Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、炭素数２
〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場合、変換は、
金属触媒の存在下で実施する異性化／加水分解である。

【００７１】Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、場合によ
り置換されているベンジル又はヘテロシクリルメチルで
ある場合、変換は、金属触媒の存在下で水素により実施
する水添分解である。

【００７２】Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、トリ−置
換シリルメチルである場合、変換は酸化開裂である。

【００７３】Ｒ⁵及びＲ⁶の好ましい意味が、上記の工程
ａ）異性化／加水分解において概説したように炭素数２
〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルであるという事実が、
工程ｂ）の変換のための好ましい方法である。

【００７４】したがって、異性化／加水分解は、適切な
金属触媒、好都合には貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ又
はＲｈの存在下で、不活性支持体、例えば木炭若しくは
アルミナ又は錯体形態のいずれかに適用して実施され
る。好ましい触媒は５〜１０％パラジウム担持炭（Ｐｄ
／Ｃ）である。

【００７５】触媒は、式（III）の２−アミノアルコー
ルに関して、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量
％の量で適切に使用される。

【００７６】異性化／加水分解は、水性溶媒で有利に実
施される。溶媒自体はプロトン性又は非プロトン性であ
り得る。適切なプロトン性溶媒は、例えばアルコール、
例としてはメタノール、エタノール又はイソプロパノー
ルである。適切な非プロトン性溶媒は、例えばアセトニ
トリル又はジオキサンである。

【００７７】反応温度は、２０℃〜１５０℃の範囲で好
ましく選択される。

【００７８】異性化／加水分解は、第一級アミンの存在
下で好ましく実施されることが見出された。

【００７９】適切に使用される第一級アミンは、エチレ
ンジアミン、エタノールアミン又は前記のこれらの第一
級アミンの適切な誘導体である。特に興味深い第一級ア
ミンは、エタノールアミンである。

【００８０】第一級アミンは、式（III）の２−アミノ
アルコールに関して、１．０〜１．２５当量、好ましく
は１．０５〜１．１５当量の量で適切に使用される。

【００８１】上記のように、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立
して、場合により置換されているベンジル又はヘテロシ
クリルメチルである場合、変換は、金属触媒の存在下で
水素により実施する水添分解である。水添分解条件は、
業界において良く知られており、例えば Green, T., "P
rotective Groups in Organic Synthesis", Chapter7 J
ohn Wiley and Sons, Inc., 1991, 364-365に記載され
ている。

【００８２】したがって、水添分解は、適切な金属触
媒、好都合には貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ又はＲｈ
の存在下で、不活性支持体、例えば木炭若しくはアルミ
ナ又は錯体形態のいずれかで適用して実施する。好まし
い触媒は５〜１０％パラジウム担持炭（Ｐｄ／Ｃ）であ
る。触媒は、式（III）の２−アミノアルコールに関し
て、２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で
適切に使用される。

【００８３】水添分解は、水性溶媒で有利に実施され
る。溶媒自体はプロトン性又は非プロトン性でありう
る。適切なプロトン性溶媒は、例えばアルコール、例と
してはメタノール、エタノール又はイソプロパノールで
ある。適切な非プロトン性溶媒は、例えばアセトニトリ
ル又はジオキサンである。反応温度は、２０℃〜１５０
℃の範囲で好ましく選択される。

【００８４】上記のように、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立
して、トリ−置換シリルメチルである場合、変換は酸化
開裂である。

【００８５】都合のよい反応は、ハロイミドの存在下で
実施される。

【００８６】この反応に適切なハロイミドは、Ｎ−クロ
ロ−スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ
−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミン−Ｔ）で
ある。

【００８７】反応は、不活性溶媒の存在下で、２０℃〜
５０℃で実施し得る。

【００８８】工程ｂ）において形成され得るいかなるア
ミンも完全に加水分解するために、反応混合物は通常、
酸、例えば硫酸又は塩酸により処理される。

【００８９】工程ｃ）工程ｃ）は、式（IV）の２−アミ
ノアルコールを式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転
換することを含む。詳細には、工程ｃ）が、（ｃ１）ア
ミノ基置換基を、工程ｂ）で得られる式（IV）の２−ア
ミノアルコールに導入する工程、（ｃ２）ヒドロキシ基
を離脱基に転換する工程、及び（ｃ３）アミノ基の置換
基を解放し、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記
と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式
（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程を含
む。

【００９０】工程ｃ１）上記で使用された用語「置換さ
れているアミノ基」は、アミノ基の反応生成物を阻害す
るために従来使用されるいかなる置換基も意味する。適
切な置換基は、Green T., "Protective Groups in Orga
nic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, In
c., 1991, 315-385）に記載されている。

【００９１】特に興味深いことは、アミノ基を、化合物
を含有するカルボニル基により変換して、イミン（所謂
「シッフ塩基」）を形成することである。

【００９２】また、式（IV）の２−アミノアルコールを
アシル化剤により処理して形成するアシル置換基も、興
味深い。

【００９３】シッフ塩基の形成は、遊離アミノ基を式
（IV）の２−アミノアルコールの置換されているアミノ
基に変換する好ましい方法である。

【００９４】シッフ塩基を形成するために適切なカルボ
ニル化合物は、アルデヒド又はケトンのいずれかであ
る。アルデヒド及びケトンの両方は、脂肪族、脂環式又
は芳香族であることができ、好ましくは芳香族である。

【００９５】好ましい脂肪族アルデヒドの例としては、
プロピオンアルデヒド、２−メチルペンテナル、２−エ
チルブチルアルデヒド、ピバルアルデヒド、エチルグリ
オキシラート及びクロラールである。脂環式アルデヒド
の例としては、シクロプロパンカルバアルデヒドであ
る。適切な芳香族アルデヒドの例としては、フルフラー
ル、２−ピリジンカルボキルシアルデヒド、４−メトキ
シベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、ベ
ンズアルデヒドスルホナート、フルフラールスルホナー
ト及びベンズアルデヒドである。特に興味深い芳香族ア
ルデヒドはベンズアルデヒドである。

【００９６】適切な脂肪族ケトンの例としては、１，１
−ジメトキシアセトン及び１，１−ジエトキシアセトン
である。適切な脂環式ケトンの例としては、シクロペン
タノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、２−エ
チルシクロヘキサノン及び２−メチル−シクロペンタノ
ンである。芳香族ケトンの例としては、アセトフェノン
である。

【００９７】化合物を含有する好ましいカルボニルは、
ベンズアルデヒドである。

【００９８】化合物を含有するカルボニルは、式（IV）
の２−アミノアルコールに関して、１．０〜１．５０当
量、好ましくは１．１０〜１．４０当量の量で都合よく
使用される。

【００９９】シッフ塩基の形成は、プロトン性又は非プ
ロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒で有利に実
施される。

【０１００】適切な非プロトン溶媒は、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、tert−ブチルメチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸
エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トル
エン、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド
である。好ましい非プロトン性溶媒は、tert−ブチルメ
チルエーテルである。

【０１０１】形成された水は、通常、共沸蒸留により除
去される。

【０１０２】シッフ塩基の形成は、３０℃〜１８０℃、
好ましくは６０℃〜１４０℃の温度で有利に実施され
る。

【０１０３】工程ｃ１）がアシル化を含む場合、上記の
ように、式（IV）の２−アミノアルコールは２−アシル
アミノアルコールに転換される。

【０１０４】アシル化剤は、カルボン酸又はその活性化
された誘導体であることができ、例えばアシルハロゲン
化物、カルボン酸エステル又はカルボン酸無水物であ
る。適切なアシル化剤は、塩化アセチル、塩化トリフル
オルアセチル、塩化ベンゾイル又は無水酢酸である。好
ましいアシル基はホルミルである。したがって適切なホ
ルミル化剤は、例えば無水物と混合したギ酸であり、例
としてはギ酸酢酸無水物、あるいはギ酸エステル、例と
してはギ酸エチル若しくはギ酸メチル、又はギ酸活性エ
ステル、例としてはギ酸シアノメチルである。

【０１０５】アシル化剤は、式（IV）の２−アミノアル
コールに関して、１．０〜１．３当量、好ましくは１．
１〜１．２当量の量で適切に使用される。

【０１０６】溶媒の選択は、溶媒が反応体に干渉しない
限り重要ではない。例えば酢酸エチルが適切な溶媒であ
ることが見出された。しかし、反応はまた、溶媒なし、
例えば過剰に適用されるそれぞれのアシル化剤の存在下
でも実施し得る。

【０１０７】反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃の
範囲である。

【０１０８】工程ｃ２）工程ｃ２）は、ヒドロキシ基を
遊離基に転換し、それによってＯ−置換２−アミノアル
コールを形成することを含む。

【０１０９】化合物及びこの転換を実施する方法は、業
界に良く知られており、例えば "Advanced Organic Che
mistry", March J.編, John Wiley & Sons, New York,
1992, 353-357に記載されている。

【０１１０】ヒドロキシ基が、好ましくはスルホン酸エ
ステルに転換することが見出された。

【０１１１】スルホン酸を生成するために通常使用され
る薬剤は、ハロゲン化物又は下記のスルホン酸の無水物
である：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸。

【０１１２】好ましいスルホニル化剤は、ハロゲン化物
又はメタンスルホン酸、例えばメタンスルホニルクロリ
ドである。

【０１１３】スルホニル化剤は、式（IV）の２−アミノ
アルコールの１当量に関して、１．０〜２．０当量の量
で都合よく加えられる。

【０１１４】工程ｃ２）の反応は、通常、不活性溶媒、
好ましくは前工程ｃ１）において使用された同じ溶媒
で、−２０℃〜１００℃の反応温度で実施される。

【０１１５】工程ｃ３）工程ｃ３）は、アミノ基の置換
基を開裂し、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記
と同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式
（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換することを含
む。

【０１１６】この反応の過程で、式（IX）：

【０１１７】

【化２５】

【０１１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は上記
と同義である）

【０１１９】のアジリジン中間体が形成される。このア
ジリジンは単離し得るが、原則として単離せずに、式
（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に更に転換される。

【０１２０】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンは、工程ａ）にお
いて適用されたものと全く同じである。また、工程ａ）
のアミンのものと同じ好適性が適用される。したがっ
て、工程ｃ３）で使用される式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の最も好ま
しいアミンは、アリルアミンである。

【０１２１】工程ｃ３）の反応の過程及びそれぞれの反
応条件は、主に工程ｃ２）のアミノ基の保護の種類に依
存する。

【０１２２】シッフ塩基を有することにより、転換は
式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンにより直接実施され、それによ
って、アセチル基を有すると、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミン
による転換の前に脱アセチル化処理を、最初に実施しな
ければならない。

【０１２３】シッフ塩基の場合、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミ
ンは、式（IV）の２−アミノアルコールの１当量に関し
て、少なくとも２当量、好ましくは２．０〜５．０当
量、より好ましくは２．５〜４．０当量の量で使用され
る。

【０１２４】この反応工程ｃ３）に使用される溶媒は、
原則的に前工程ｃ２）と同じである。したがって、プロ
トン性又は非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert−
ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸
イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド及びジメ
チルスルホキシドを使用し得る。好ましい溶媒は、tert
−ブチルメチルエーテルである。

【０１２５】シッフ塩基の場合、変換は、６０℃〜１７
０℃、好ましくは９０℃〜１３０℃の温度で、常圧〜１
０barを適用しながら有利に実施する。

【０１２６】置換されているアミノ基がアシルの場合、
式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンによる処理の前に、上記のよう
に脱アシル化を実施しなければならない。

【０１２７】脱アシル化は、酸性条件下、例えば硫酸、
メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を使用し
て、容易に実施し得る。

【０１２８】それによって、Ｏ−置換２−アミノアルコ
ールのそれぞれのスルホナート又はスルファート塩が形
成される。

【０１２９】そこで、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンは、式
（IV）の２−アミのアルコールの１当量に関して、１．
０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量の量で
適切に使用される。

【０１３０】溶媒の選択は、シッフ塩基の変換のための
ものとおよそ同じであり、好ましくは酢酸エチル又はte
rt−ブチルメチルエーテルである。

【０１３１】反応温度は、６０℃〜１７０℃、好ましく
は９０℃〜１３０℃から選択され、圧力は、常圧〜１０
barから選択される。

【０１３２】したがって、シッフ塩基で操作する場合、
工程ｃ）は、中間体を単離せずに１ポット合成を効率的
に実施し得る。

【０１３３】工程ｄ）工程ｄ）は、位置１の遊離アミノ
官能基をアシル化して、式（VI）のアシル化１，２−ジ
アミノ化合物を形成することを含む。

【０１３４】アシル化は、当業者に既知のアシル化剤を
使用して強酸性条件下で実施し得る。アシル化剤は、脂
肪族若しくは芳香族カルボン酸又はその活性化された誘
導体であることができ、例えばアシルハロゲン化物、カ
ルボン酸エステル又はカルボン酸無水物である。適切な
アシル化剤は、好ましくは塩化アセチル、塩化トリフル
オロアセチル又は無水酢酸のようなアシル化剤である。
適切な芳香族アシル化剤は、塩化ベンゾイルである。適
切に使用される強酸は、例えばメタンスルホン酸と酢酸
又は硫酸と酢酸の混合物である。

【０１３５】しかし、アシル化はまた、例えばＮ−アセ
チルイミダゾール又はＮ−アセチル−Ｎ−メトキシアセ
トアミドを使用する非酸性条件下でも実施し得る。

【０１３６】しかし、アシル化は、好ましくは、無水酢
酸０．５〜２．０当量、酢酸０〜１５．０当量及びメタ
ンスルホン酸０〜２．０当量を酢酸エチルに含む混合物
を使用して、酸性条件下で実施する。

【０１３７】tert−ブチルメチルエーテルのような不活
性溶媒を加え得るが、溶媒を全く加えずに反応を実施す
ることも可能である。

【０１３８】温度は、原則として−２０℃〜１００℃の
範囲で選択される。

【０１３９】工程ｅ）工程ｅ）は、位置２のアミノ基を
脱離し、必要ならば得られた式（Ｉ）の１，２−ジアミ
ノ化合物を薬剤学的に許容し得る付加塩に更に転換する
ことを含む。

【０１４０】アミノ基の解放、即ち位置２のアミノ基の
置換基の除去は、工程ｂ）において記載されたものと同
じ方法及び同じ条件を適用して実施される。

【０１４１】したがって、工程ｅ）における変換もま
た、残基Ｒ⁵及びＲ⁶に依存する。

【０１４２】したがって、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立し
て、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルケニルである場
合、変換は、金属触媒の存在下で実施する加水分解であ
るか、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、場合により置換
されているベンジル又はヘテロシクリルメチルである場
合、変換は、金属触媒の存在下で水素により実施する水
添分解であるか、又はＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、
トリ−置換シリルメチルである場合、変換は酸化開裂で
ある。

【０１４３】工程ｂ）と同じ好適性が工程ｅ）に有効で
ある。

【０１４４】いかなる更なる詳細は、工程ｂ）が参照さ
れる。

【０１４５】原則として、式（Ｉ）の１，２−ジアミノ
化合物は、例えば蒸発及び結晶化により単離し得るが、
好ましくは例えばエタノール性溶液に保存され、次にJ.
C. Rohloff et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 4545-4
550; ＷＯ９８／０７６８５に記載された方法によっ
て薬剤学的に許容し得る付加塩にさらに転換し得る。

【０１４６】用語「薬剤学的に許容し得る酸付加塩」
は、無機及び有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の塩を包含する。

【０１４７】塩の形成は、それ自体既知及び当業者に慣
例の方法により実施される。無機酸の塩ばかりではな
く、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等が、そのような塩の例である。

【０１４８】好ましい薬剤学的に許容し得る酸付加塩
は、好ましくはエタノール性溶液で５０℃〜−２０℃の
温度で形成されうるリン酸との１：１塩である。

【０１４９】本発明は、また下記の式（Ｘ）：

【０１５０】

【化２６】

【０１５１】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、上記と同義であ
る）の新規中間体又はその付加塩に関する。

【０１５２】式（Ｘ）の化合物の好ましい代表例として
は、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エ
チル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ¹¹は、
１−エチル−プロピルであり、そしてＲ¹²は、エチルで
ある）である。

【０１５３】本発明は、また下記の式（XI）：

【０１５４】

【化２７】

【０１５５】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、上記
と同義である）の新規中間体又はその付加塩に関する。

【０１５６】式（XI）の化合物の好ましい代表例として
は、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルアミノ−３−
（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘ
キサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ
¹¹は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ¹²は、エチルで
あり、Ｒ⁵は、Ｈであり、そしてＲ⁶は、アリルである）
及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−３−
（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘ
キサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ
¹¹は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ¹²は、エチルで
あり、Ｒ⁵は、Ｈであり、そしてＲ⁶は、ホルミルであ
る）である。

【０１５７】本発明は、また下記の式（XII）：

【０１５８】

【化２８】

【０１５９】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹¹及びＲ
¹²は、上記と同義である）の新規中間体又はその付加塩
に関する。

【０１６０】式（XII）の化合物の好ましい代表例とし
ては、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−
アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロ
ヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（ここで、
Ｒ¹¹は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ¹²は、エチル
であり、Ｒ⁵は、Ｈであり、Ｒ⁶は、アリルであり、Ｒ ³
は、Ｈであり、そしてＲ⁴は、アセチルである）及び
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アミノ−５−アリルアミノ−
３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステル（ここで、Ｒ¹¹は、１−エ
チル−プロピルであり、Ｒ¹²は、エチルであり、Ｒ
⁵は、Ｈであり、Ｒ⁶は、アリルであり、Ｒ³は、Ｈであ
り、そしてＲ⁴は、Ｈである）である。

【０１６１】本発明は、また下記の式（XIII）：

【０１６２】

【化２９】

【０１６３】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、上記
と同義であり、そしてＲ¹³は、スルホニル基である）の
新規中間体又はその付加塩に関する。

【０１６４】式（XIII）の化合物の好ましい代表例とし
ては、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−４
−メタンスルホニル−３−（１−エチルプロポキシ）−
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（こ
こで、Ｒ¹¹は、１−エチル−プロピルであり、Ｒ¹²は、
エチルであり、Ｒ⁵は、Ｈであり、Ｒ⁶は、ホルミルであ
り、そしてＲ¹³は、メタンスルホニルである）及び（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−４−メタンスルホニル
−３−（１−エチルプロポキシ）−シクロヘキサ−１−
エンカルボン酸エチルエステルメタンスルホナート
（１：１）（ここで、Ｒ¹¹は、１−エチル−プロピルで
あり、Ｒ¹²は、エチルであり、Ｒ⁵は、Ｈであり、Ｒ
⁶は、Ｈであり、そしてＲ¹³は、メタンスルホニルであ
る）である。

【０１６５】本発明は、また、式（III）：

【０１６６】

【化３０】

【０１６７】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、互
いに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
シクロアルキル−低級アルケニル、シクロアルキル−低
級アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級
アルキル、ヘテロシクリル−低級アルケニル、ヘテロシ
クリル−低級アルキニル、アリール、又はアリール−低
級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリール−低
級アルキニルであるか、あるいはＲ¹及びＲ²、Ｒ¹及び
Ｒ²′、Ｒ¹′及びＲ²又はＲ¹′及びＲ²′は、それらが
結合する炭素原子２個と一緒になって、炭素環式若しく
は複素環式環系であるか、あるいはＲ¹及びＲ¹′又はＲ
²及びＲ²′は、それらが結合する炭素原子１個と一緒に
なって、炭素環式若しくは複素環式環系であるが、ただ
し、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′の少なくとも１個はＨで
はなく、そしてＲ³及びＲ⁴は、互いに独立して、Ｈ又は
アミノ基の置換基であるが、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方
はＨではない）の２−アミノアルコールを調製する新規
な方法であり、

【０１６８】式（II）：

【０１６９】

【化３１】

【０１７０】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上
記と同義である）の１，２−エポキシドを、マグネシウ
ムハロゲン化物触媒の存在下で、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式
中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と同義である）のアミンにより
処理することを含む方法に関する。

【０１７１】この方法は、本明細書中に前述された工程
ａ）の好適な方法に対応する。したがって行程ａ）の記
載のそれぞれは、本明細書に参考として組み込まれる。

【０１７２】したがって、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶の好ましいア
ミンは、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミン、よ
り好ましくはアリルアミンであり、好ましいマグネシウ
ムハロゲン化物触媒は、臭化マグネシウムジエチルエテ
ラートである。

【０１７３】本発明は、更に、式（IV）

【０１７４】

【化３２】

【０１７５】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上
記と同義である）の２−アミノアルコールを、式
（Ｖ）：

【０１７６】

【化３３】

【０１７７】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及
びＲ⁶は上記と同義である）の１，２−ジアミノ化合物
に変換する新規な工程に関する。

【０１７８】この方法は、本明細書中に前述された工程
ｃ）に対応する。したがって行程ｃ）の全記載は、本明
細書に参考として組み込まれる。行程ｃ）に与えられた
ものと同じ好適性もまた、ここに適用される。

【０１７９】上記のように、この方法は、（ｃ１）アミ
ノ基置換基を、工程ｂ）で得られる式（IV）の２−アミ
ノアルコールに導入する工程、（ｃ２）ヒドロキシ基を
離脱基に転換する工程、及び（ｃ３）アミノ基の置換基
を解放し、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記と
同義である）のアミンを使用して、反応生成物を式
（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程を含
む。

【０１８０】好ましい実施態様において、この方法は、ｃ１）式（IV）の２−アミノアルコールと、化合物を含
有するカルボニル基、好ましくはベンズアルデヒドを反
応させてシッフ塩基を形成させること、ｃ２）ヒドロキシ基をスルホン酸エステル、好ましくは
メタンスルホン酸エステルに転換すること、及びｃ３）アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルアミン、好
ましくはアリルアミンと更に反応させることにより式
（Ｖ）の１，２−ジアミノ化合物を形成させることによ
り特徴付られる。

【０１８１】

【実施例】本発明は、下記の実施例により更に説明され
る。

【０１８２】実施例１（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）
−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エ
ン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３Ｒ,４Ｒ,
５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−
エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カル
ボン酸エチルエステルの調製

【０１８３】（ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ルの調製還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給
器を具備する２．５リットルの四つ首丸底フラスコで、
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）
−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エ
ン−３−カルボン酸エチルエステル２５４．３ｇ（１．
０mol）を、tert−ブチルメチルエーテル９００ml及び
アセトニトリル１００mlに、アルゴン下で撹拌しながら
溶解し、それによって温度が約１０℃に低下した。透明
な黄色を帯びた溶液に、臭化マグネシウムジエチルエテ
ラート５１．７ｇ（０．２mol）、続いてアリルアミン
１５０ml（２．０mol）を加え、それによって温度が約
２０℃に上昇した。黄色の懸濁液を５５℃に加熱し、そ
れによって約１．５時間後に完全に溶解した。透明な黄
色の溶液を１５時間還流した。黄色を帯びた濁った溶液
を約３０℃に冷却し、１M水性硫酸アンモニウム１００
０mlと共に１５分間激しく撹拌し、それによって最初の
曇りの後に透明な２相混合物が現れた。有機相を分離
し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより４８℃／
３４０mbarで蒸発させて、約５８０mlの容量にした。固
形粒子を濾過し、茶色の溶液を４８℃／３４０〜１５mb
arで２時間蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ア
リルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒ
ドロキシ−シクロヘキサ−１−エン−カルボン酸エチル
エステルの粗生成物３１２．８ｇ（９７％）を、４−ア
リルアミノ−５−ヒドロキシ異性体約７．０％を含有す
る茶−黄色油状物として得た。

【０１８４】ＩＲ（film）：２９６６，１７１５，１２
４４，１０９５cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：３１１
（Ｍ⁺），２８０，２４０，２１０，９９ｍ／ｚ．

【０１８５】（ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ
−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調
製還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給
器を具備する２．５リットルの四つ首丸底フラスコで、
（ａ）により得られた（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリ
ルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒド
ロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエス
テル３１２．８ｇを、エタノール１５６０mlに、室温で
アルゴン下に撹拌しながら溶解した。透明な暗黄色の溶
液に、エタノールアミン（ｄ＝１．０１５、１．１０mo
l）６６．２ml及び１０％パラジウム担持炭３１．３ｇ
を加えた。黒色の懸濁液を２５分間７０℃に加熱し、３
時間還流した。懸濁液を４０℃未満に冷却し、濾紙を通
して濾過し、フィルターケークをエタノール１００mlで
洗浄した。合わせた橙色の濾液を０〜５℃に冷却し、温
度を３０℃未満に保持しながら、硫酸（ｄ＝１．８３、
１．１０mol）５９．０mlで処理した。黄色の懸濁液（p
H＝２．５）をロータリーエバポレーターにより４８℃
／５０mbarで蒸発させ、残留した油状の黄色結晶（９５
６ｇ）を脱イオン水１０００mlに溶解し、橙色の溶液
を、tert−ブチルメチルエーテル５００ml及びｎ−ヘキ
サン５００mlの混合物により抽出した。有機相を０．５
M水性硫酸２６０mlにより抽出し、合わせた水性相（pH
＝２．３）を１０℃に冷却し、５０％水性水酸化カリウ
ム１２８mlによりpH＝９．５になるまで、温度を５℃〜
２０℃の範囲に保持しながら撹拌して処理した。有機相
を分離し、水性相を、tert−ブチルメチルエーテルによ
り、最初は１０００ml、次に５００mlで２回の合計２０
００mlで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウ
ム１０００ｇで乾燥し、濾過した。フィルターケーク
を、tert−ブチルメチルエーテル約３００mlにより洗浄
し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより
４８℃／３６０〜２０mbarで蒸発させ、４８℃／１５mb
arで２時間乾燥して、粗生成物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−
５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒ
ドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル（２７１．４ｇ）を、４−アミノ−５−ヒドロキ
シ異性体約４％を含有する赤色の油状物として得た。

【０１８６】ＩＲ（film): ２９６６，１７１５，１４
６３，１２４７，１１００cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０e
V）：２８０（Ｍ⁺），２４０，１８３，１３８，１１０
ｍ／ｚ.

【０１８７】（ｃ１）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリル
アミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
調製

【０１８８】Dean-Starkトラップ、温度計、機械式撹拌
器及び不活性ガス供給器を具備する４リットルの四つ首
丸底フラスコで、（ｂ）により得られた（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸
エチルエステル２７１．４ｇを、tert−ブチルメチルエ
ーテル２７１０mlに、室温でアルゴン下に撹拌しながら
溶解した。赤色の溶液をベンズアルデヒド（ｄ＝１．０
５、１．０１mol）１０２．１mlにより処理し、２時間
加熱還流し、その間に水約９mlが分離した。３０分間te
rt−ブチルエーテル１３５０mlを蒸留した。中間体を含
有する赤色の溶液を０℃〜−５℃に冷却し、トリエチル
アミン（ｄ＝０．７２６、１．１８mol）１６７．３ml
で処理した。次に塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５
２、０．９９mol）７７．７mlを、温度を０℃〜５℃の
範囲に保持しながら、８５分間の間に滴下して加え、そ
の間に橙色の沈殿物が形成された。冷却せずに４５分間
撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は、中間体（３Ｒ,４Ｒ,５
Ｓ）−５−（ベンジリデン−アミノ）−４−ヒドロキシ
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
約１５％を示した。塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４
５２、０．０９mol）７．８mlを室温で滴下して加え、
１０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析は上記の中間体の約
８％を示した。塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．４５
２、０．０９mol）７．８mlを室温で滴下して加え、１
５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析はこの中間体の１％未
満を示した。橙色の懸濁液を濾過し、黄−橙色のフィル
ターケークを、tert−ブチルメチルエーテル３００mlで
洗浄した。中間体（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−（ベンジリ
デン−アミノ）−４−メシルオキシ−シクロヘキサ−１
−エンカルボン酸エチルエステルを含有する合わせた濾
液（１２９１ｇ）を、アリルアミン（ｄ＝０．７６、
４．０mol）３００．５mlにより処理し、透明な赤色溶
液を、３リットルのオートクレーブ内で、１mbarのアル
ゴン下に撹拌しながら１１０℃〜１１１℃で４５分間加
熱し、次にこの温度で３．５〜４．５mbarの圧力で１５
時間撹拌し、１時間４５℃未満に冷却した。赤色の溶液
を、ロータリーエバポレーターにより４８℃／６００〜
１０mbarで蒸発させ、残留した赤色のゲル（５６６ｇ）
を、２N塩酸１０００ml及び酢酸エチル１０００mlの２
相混合物に、激しく撹拌して溶解した。有機相を２N塩
酸１０００mlにより抽出し、合わせた水性相を酢酸エチ
ル５００mlで洗浄し、１０℃に冷却し、５０％水性水酸
化カリウム約２５６mlで、pH＝１０．１になるまで、温
度を１０℃〜２０℃の範囲に保持しながら、撹拌して処
理した。有機相を分離し、水性相を、tert−ブチルメチ
ルエーテルにより、最初は１０００ml、次に５００mlの
合計１５００mlで抽出し、合わせた抽出物を、ロータリ
ーエバポレーターにより４８℃／３４０〜１０mbarで蒸
発させて、粗生成物（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルア
ミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（２
７７．９ｇ）を赤−茶色油状物として得た。

【０１８９】ＩＲ（film)：２９６６，１７１５，１４
６３，１２４４，１０９０cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０e
V）：３１０（Ｍ），２２２，１３６，９８ｍ／ｚ.

【０１９０】（ｃ２）（１Ｒ、５Ｒ、６Ｓ）−２−
｛〔３−エトキシカルボニル−５−（１−エチル−プロ
ポキシ）−６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニル
イミノ〕−メチル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
の調製

【０１９１】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−
（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキ
セン−１−カルボン酸エチルエステル２７．１ｇ（１０
０mmol）及び２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム塩２０．８ｇ（１００mmol）をエタノール２７０mlに
含む撹拌された懸濁液に、アルゴン下で２時間加熱撹拌
した。茶色の濁った反応混合物を、ロータリーエバポレ
ーターで蒸発させ、残渣を、酢酸エチル１３５mlで２回
処理し、ロータリーエバポレーターにより５０℃で蒸発
乾固させて、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛〔３−エト
キシカルボニル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６
−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルイミノ〕−メ
チル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩４５．８８ｇ
（９９％）を、黄色の非晶質固形物として得た。

【０１９２】ＩＲ（film）：３４１７，２９２４，２７
２６，１７１４，１６３８，１４６４，１３７８，１２
３７，１０９１，９７０cm^-1；ＭＳ（ＩＳＰ−ＭＳ）：
４３８．３（Ｍ⁺−Ｎａ）ｍ／ｚ．

【０１９３】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−
（１−エチル−プロポキシ）−４−メタンスルホニルオ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ルの調製

【０１９４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛〔３−エト
キシカルボニル−５−（１−エチル−プロポキシ）−６
−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルイミノ〕−メ
チル｝−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩９．２３ｇ
（２０mmol）及びトリエチルアミン３．５０ml（２５mm
ol）を酢酸エチル９０mlに含む撹拌された懸濁液に、塩
化メタンスルホニル１．８０ml（２３mmol）を０〜５℃
で加えた。得られた茶−黄色を帯びた懸濁液を、室温で
２時間撹拌し、エチレンジアミン２．７０ml（４０mmo
l）で処理し、１０分後に水９０mlで処理した。２相系
を１時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水１００
mlで抽出し、１MＮａＨＣＯ₃水溶液１００mlで３回抽出
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレ
ーターにより４８℃／４mbarで蒸発乾固して、（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポ
キシ）−４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステル６．３６ｇ（９１
％）を、橙色の油状物として得た。溶離剤として２５％
アンモニアの１％を含有するｔ−ＢｕＯＭｅを使用し
て、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、分
析試料を得た。

【０１９５】ＩＲ（film)：２９６６，２９３６，１７
１１，１６５３，１４６３，１３５１，１２４６，１１
７２，１０６８，９６１cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：
３５０（Ｍ⁺），２６２，２２４，１８２，１６６，１
３６ｍ／ｚ．

【０１９６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル
−プロポキシ）−７−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘ
プタ−３−エン−３−カルボン酸エチルエステルの調製（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル
−プロポキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−シクロ
ヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル０．８７ｇ
（２．５mmol）及びエチレンジアミン０．１７ml（２．
５mmol）をエタノール４．４mlに含む黄色を帯びた溶液
を、１時間加熱撹拌した。得られた懸濁液を、ロータリ
ーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル５ml
に懸濁し、１MＮａＨＣＯ₃水溶液２mlで抽出し、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに
より減圧下で蒸発乾固して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５
−（１−エチル−プロポキシ）−７−アザ−ビシクロ
〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチ
ルエステル０．５２ｇ（８２％）を、黄色の油状物とし
て得た。

【０１９７】ＩＲ（film）：３３１２，２９６６，２９
３６，２８７７，１７１５，１６６０，１４６４，１２
５４，１０８３，１０５７，７９９cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，
７０eV）：２５３（Ｍ⁺），２２４，２０８，１８２，
１６６，１１０ｍ／ｚ．

【０１９８】（ｄ）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチル
アミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロポ
キシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエス
テルの調製温度計、機械式撹拌器、Claisen冷却器及び不活性ガス
供給器を具備する４リットルの四つ首丸底フラスコで、
（ｃ）により得られた（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリル
アミノ−４−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル２
７８．０ｇを、tert−ブチルメチルエーテル２８００ml
に、室温でアルゴン下に撹拌しながら溶解した。赤色溶
液から、tert−ブチルメチルエーテル１４００mlを蒸留
した。再びtert−ブチルメチルエーテル１４００mlを加
え、留去した。赤色溶液を０〜５℃に冷却し、酢酸
（９．０mol）５１２mlで処理し、それによって温度が
約２３℃に上昇した。０℃〜５℃に冷却した後、温度を
０℃〜５℃に保持しながら、メタンスルホン酸（ｄ＝
１．４８２、０．９０mol）５８．１mlを２７分間の間
に滴下して加え、続いて無水酢酸（ｄ＝１．０８、０．
９０mol）８４．７mlを４０分間の間に滴下して加え
た。茶色の反応混合物を冷却せずに１４時間撹拌し、次
に水（脱イオン）１４００mlで３０分間激しく撹拌しな
がら処理し、茶色の有機相を１M水性メタンスルホン酸
４５０mlで抽出した。合わせた水性相（pH＝１．６）
を、温度を１０〜２５℃の範囲に保持しながら、５０％
水性水酸化カリウム６９４mlによりpH＝１０．０になる
まで撹拌しながら処理した。茶色の濁った混合物を、te
rt−ブチルメチルエーテルにより、最初は１０００ml、
次に４００mlの合計１４００mlで抽出し、合わせた有機
抽出物を木炭３２ｇの上で撹拌し、濾過した。フィルタ
ーケークをtert−ブチルメチルエーテル約２００mlで洗
浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターによ
り４７℃／３８０〜１０mbarで蒸発させて、茶−赤色の
非晶質結晶２８５．４ｇを得て、それをtert−ブチルメ
チルエーテル５７０ml及びｎ−ヘキサン２８５mlの混合
物に５０℃で撹拌しながら溶解した。茶色の溶液を−２
０℃〜−２５℃で撹拌しながら４５分間冷却し、そして
５時間撹拌し、それによって茶色の結晶が沈殿した。懸
濁液を予め冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗
で濾過し、フィルターケークを、予め冷却した（−２０
℃）tert−ブチルメチルエーテル２８５ml及びｎ−ヘキ
サン１４３mlの混合物で洗浄し、ロータリーエバポレー
ターにより４８℃＜１０mbarで乾燥して、（３Ｒ,４Ｒ,
５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アリルアミノ−３−
（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン
カルボン酸エチルエステル２００．３３ｇ（８３％）；
融点１００．２℃〜１０４．２℃を得た。

【０１９９】（ｅ）（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチル
アミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
調製温度計、機械式撹拌器、還流冷却器及び不活性ガス
供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラスコで、
（ｄ）により得られた（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチ
ルアミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル１７６．２ｇ及びエタノールアミン（ｄ＝１．０
１５、０．５４mol）３０．０mlを、エタノール８８０m
lに室温で溶解し、１０％パラジウム担持炭１７．６ｇ
で処理した。黒色の懸濁液を３時間加熱還流し、室温に
冷却し、濾過した。フィルターケークをエタノール１０
０mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレー
ターにより５０℃／＜２０mbarで蒸発させた。茶色の油
状残渣（２０７．３ｇ）を、２N塩酸６００mlで処理
し、茶色の溶液を、ロータリーエバポレーターにより５
０℃／７５mbarで５分間蒸留した。溶液を室温に冷却
し、tert−ブチルメチルエーテル６００mlで洗浄し、２
５％水性アンモニア約１１０mlにより、温度を室温未満
に保持しながら、pH＝９〜１０になるまで、撹拌及び冷
却しながら処理して、茶色の乳濁液を形成した。乳濁液
を、酢酸エチル６００mlで３回の合計１８００mlで抽出
した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム２００ｇで乾燥
し、濾過した。フィルターケークを、酢酸エチル約２０
０mlで洗浄し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレー
ターにより５０℃／＜２０mbarで蒸発させて、茶色の油
状物１５８．６ｇを得て、それをエタノール６５０mlに
溶解した。茶色の溶液を、８５％オルト−リン酸（ｄ＝
１．７１、０．５０mol）５７．６０ｇをエタノール２
５００mlに含む熱溶液（５０℃）に、撹拌しながら１分
間の間に加えた。得られた溶液を、２２℃に１時間冷却
した。４０℃で（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルアミ
ノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シ
クロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（約１
０mg）の種結晶を加え、それによって結晶化が開始し
た。ベージュ色の懸濁液を、−２０℃〜−２５℃に２時
間冷却し、この温度で５時間撹拌した。懸濁液を、予め
冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗で２時間濾
過した。フィルターケークを、最初に予め−２５℃に冷
却したエタノール２００ml、次にアセトン８５０mlで２
回の合計１７００ml、次にｎ−ヘキサン１０００mlで２
回の合計２０００mlにより洗浄し、５０℃／２０mbarで
３時間乾燥して、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルア
ミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−
シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル１２
４．９ｇ（７０％）；融点２０５〜２０７℃（分解）を
得た。

【０２００】実施例２（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）
−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３−エ
ン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３Ｒ,４Ｒ,
５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−
エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カル
ボン酸エチルエステルの調製

【０２０１】工程（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）
は、上記実施例１の記載と同じように実施した。

【０２０２】工程（ｃ）〔（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ルから、（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキ
サ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製〕は、下
記のように実施した。

【０２０３】温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給
器を具備した５００ml金属反応器を備えたオートクレー
ブに、アルゴン下で、（ｂ）により得られた（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキ
シ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボ
ン酸エチルエステル（０．１２mol）４０．７０ｇ及び
ギ酸エチル２００．０mlを装填し、溶液を、４〜５mbar
で１００℃で３５分間還流しながら加熱し、この温度で
６時間保持し、次に室温に冷却した。赤色の溶液を、ト
ルエン１５０mlで２回の合計３００mlにより処理及び蒸
発させ、４５℃／３００〜１５mbarで蒸発させて、租中
間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルムアミノ−４−ヒ
ドロキシ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘ
キサ−１−エンカルボン酸エチルエステル４６．２４ｇ
を、赤色の油状物として得た。

【０２０４】ＩＲ（film）：２９６７，１７１５，１３
８５，１２４７，１１００cm^-1；ＭＳ（電子スプレ
ー）：３００（Ｍ⁺Ｈ⁺），２７０（Ｍ^-ＣＯＨ）２５
３，２１２，１３８ｍ／ｚ．

【０２０５】還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不
活性ガス供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラ
スコで、上記租中間体（０．１５mol）４６．２４ｇ
を、酢酸エチル４６０ml及びトリエチルアミン（ｄ＝
０．７２６、０．１７mol）に溶解した。橙色の溶液を
０℃〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（ｄ＝１．
４５２、０．１７mol）１３．２mlにより３０分間の間
に滴下して処理し、その間に白色の沈殿物を形成した。
冷却せずに６０分間撹拌した後、懸濁液を室温にした。
室温で４５分間後、白色の沈殿物を濾過し、フィルター
ケークを酢酸エチル４５mlで洗浄した。合わせた濾液を
１M重炭酸ナトリウム水性溶液１１６mlで洗浄し、硫酸
ナトリウム１３０ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバ
ポレーターにより４５℃／１８０〜＞１０mbarで蒸発さ
せて、租中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルア
ミノ−４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル
−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エ
チルエステル５８．３９ｇを、橙−赤色油状物として得
た。

【０２０６】ＩＲ（film）：２９６７，１７１５，１３
５８，１１７７，９６８cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：
３７７（Ｍ），２９０，２４４，１４８，９６ｍ／ｚ．

【０２０７】還流冷却器、温度計、機械式撹拌器及び不
活性ガス供給器を具備する１リットルの四つ首丸底フラ
スコで、上記租中間体５８．３９ｇを、エタノール２９
０mlに溶解した。橙色の溶液を、メタンスルホン酸（ｄ
＝１．４８２、０．１７mol）１０．７mlにより処理
し、１６０分間加熱還流した。赤−茶色反応溶液を、ロ
ータリーエバポレーターにより４５℃／１９０〜３０mb
arで蒸発させ、残留した赤−茶色の油状物を、脱イオン
水２６０mlにより処理し、tert−ブチルメチルエーテル
２６０mlで洗浄した。有機相を脱イオン水５２mlで抽出
し、合わせた水性相（pH＝１．３）を、０℃〜５℃に冷
却し、温度を１０℃未満に保持しながら、pH＝９．４に
なるまで、５０％水性水酸化カリウム１３．７mlにより
処理し、それによってベージュ色の乳濁液を形成した。
pHが６．６のとき、酢酸エチル２６０mlを加えた。水性
相を酢酸エチル７０mlで抽出し、合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム１６０ｇで乾燥し、濾過し、ロータリー
エバポレーターにより４５℃／１９０〜２０mbarで蒸発
させて、租中間体（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−
４−メタンスルホニルオキシ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル４５．６６ｇを、赤色の油状物として得た。

【０２０８】ＩＲ（film）：１７２０，１３６２，１２
５０，１１７０，１０７０；ＭＳ（電子スプレー）：３
５０，３（Ｍ⁺Ｈ⁺），２９０．３，２６２．１，２０
２．２，１８４．３ｍ／ｚ.

【０２０９】温度計、機械式撹拌器及び不活性ガス供給
器を具備した５００mlガラス反応器を備えたオートクレ
ーブに、アルゴン下で、上記の租中間体４５．６６ｇ
（０．１３mol）及びアリルアミン（ｄ＝０．７６、
０．３９mol）２９．５mlの赤色溶液並びに酢酸エチル
２５０mlを装填した。混合物を、アルゴン下に１１１℃
〜１１２℃で４５分間撹拌しながら加熱し、この温度で
約３．５mbarで６時間保持し、次に、５０分間の間に室
温に冷却した。橙色の懸濁液を、１M重炭酸ナトリウム
水溶液２３０mlと共に２０分間激しく撹拌した。赤−茶
色の有機相を、硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、濾過
した。フィルターケークを、酢酸エチル約５０mlで洗浄
し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターにより
４５℃／１６０〜１０mbarで蒸発させて、租中間体（３
Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アリルアミノ−４−アミノ−３−
（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン
カルボン酸エチルエステル４１．８０ｇを、赤色の油状
物として得た。

【０２１０】ＩＲ（film）：３４４１，１７０７，１４
６２，１２６２，１０６３cm^-1；ＭＳ（電子スプレ
ー）：３１１．２（Ｍ⁺，Ｈ⁺），２９７．２，２６６．
３，２４５．８，１２３．２ｍ／ｚ.

【０２１１】実施例３シクロヘキセンオキシドからトランス−２−（アリルア
ミノ）−シクロヘキサンアミンの調製

【０２１２】（ａ）トランス−２−アリルアミノシクロ
ヘキサノールの調製還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器
を具備する２５０mlの二つ首丸底フラスコで、シクロヘ
キセンオキシド（１００mmol）１０．１mlを、tert−ブ
チルメチルエーテル９０ml及びアセトニトリル１０ml
に、アルゴン下に室温で溶解した。撹拌しながら、臭化
マグネシウムジエチルエテラート（２０mmol）５．１６
ｇ及びアリルアミン（２００mmol）１５mlを加えた。黄
色を帯びた溶液を、アルゴン下で４．５時間還流した。
室温に冷却した後、反応混合物を、５M水性塩化アンモ
ニウム５０mlと共に１５分間激しく撹拌した。水性相を
分離し、tert−ブチルメチルエーテル１００mlで２回の
合計２００mlにより抽出した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム１００ｇで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレ
ーター（４５℃／３４０〜１０mbar）で蒸発させて、黄
−茶色の油状物１３．７ｇを得た。それは、ＧＣ分析に
より、ラセミ体トランス−２−アリルアミノシクロヘキ
サノールの約９０％を含有することを示した。

【０２１３】ＩＲ（film）：２９２８，１４５０，１０
７１，１０３０，９１６cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：
１５５（Ｍ⁺），１１２，９６，８３，６８ｍ／ｚ.

【０２１４】（ｂ）トランス−２−アミノ−シクロヘキ
サノールの調製還流冷却器、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器を具備す
る２５０mlの二つ首丸底フラスコで、工程（ａ）により
得られたラセミ体トランス−２−アリルアミノシクロヘ
キサノール（０．８７mmol）１３．６ｇを、エタノール
１４０mlに室温で溶解し、溶液にＰｄ／Ｃ１０％（６
６．１mmol）２．８８ｇを加えた。２時間還流し、室温
に冷却した後、黒色の懸濁液を、ガラス繊維フィルター
を通して濾過し、フィルターケークをエタノール６０ml
で洗浄した。黄色の溶液を硫酸（ｄ＝１．８３、４７．
７mmol）２．５５mlと混合し、それによって黄色の沈殿
物が直ちに形成された。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去した。黄−ベージュ色の結晶を、エタノール７
５mlで再結晶した（０．５時間の還流、０℃に冷却）。
得られた白色の結晶を、エタノール６０mlで洗浄し、恒
量になるまでロータリーエバポレーターで乾燥した。ス
ルファート塩１１．１７ｇを白色の結晶として得た。

【０２１５】材料をメタノール１１０mlに懸濁し、５N
水酸化ナトリウムメタノール溶液１３．６mlと混合し
た。白色の沈殿物を５５℃で３０分間撹拌した。溶媒を
除去し、白色の結晶を酢酸エチル１１０mlに懸濁した。
硫酸ナトリウム約４ｇ及び水２mlを加えた後、懸濁液を
濾過し、結晶をロータリーエバポレーターで乾燥した。
そのようにしてラセミ体トランス−２−アミノ−シクロ
ヘキサノールの白−ベージュ色の結晶約７．２８ｇ、融
点６５℃〜６６℃を得た。

【０２１６】（ｃ）トランス−２−（ベンジリデンアミ
ノ）−シクロヘキサノールの調製還流冷却器及びDean-Starkトラップを具備する２５０ml
の丸底フラスコで、（ｂ）により得られたラセミ体トラ
ンス−２−アミノシクロヘキサノール（６０mmol）６．
９１ｇを、アルゴン下でジイソプロピルエーテル７０ml
に溶解し、溶液にベンズアルデヒド（６０mmol）６．１
mlを加え、それをアルゴン下に１１０℃で、水約１mlを
分離するまで５０分間還流した。溶媒をロータリーエバ
ポレーター（４５℃／２５０〜１０mbar）で除去して、
ラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミノ）−シク
ロヘキサノールの白−ベージュ色の結晶１２．１１ｇ、
融点８６℃を得た。

【０２１７】（ｄ）トランス−２−（ベンジリデンアミ
ノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステルの調製撹拌冷却器を具備した２５０mlの丸底フラスコで、
（ｄ）により得られたラセミ体トランス−２−（ベンジ
リデンアミノ）−シクロヘキサノール（５８mmol）１
１．７９ｇを、室温でアルゴン下に酢酸エチル１２０ml
に溶解し、トリエチルアミン（６３．８mmol）８．９ml
を加えた。氷浴で冷却した後、溶液に塩化メタンスルホ
ニル（５８mmol）４．６mlを６分間の間に加えた。得ら
れた白色の溶液を、２．５時間撹拌し、次に１M炭酸水
素ナトリウム１２０mlと混合し、１０分間撹拌した。２
相を分離し、水相を酢酸エチル１２０mlで抽出した。合
わせた有機層を、硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、濾
過した後、溶媒をロータリーエバポレーター（４５℃／
２４０〜１０mbar）で除去した。残留黄−橙色の結晶
を、ｎ−ヘキサン６０mlに懸濁し、橙色の懸濁液を１５
分間激しく撹拌し、濾過し、ｎ−ヘキサン２０mlで洗浄
した。結晶を、ロータリーエバポレーターで乾燥し、母
液に加え、tert−ブチルメチルエーテル３０mlと混合し
た。橙色の懸濁液を、１５分間激しく撹拌し、結晶を濾
取し、ロータリーエバポレーターにより４５℃／１０mb
arで乾燥して、ラセミ体トランス−２−（ベンジリデン
アミノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステルの
ほぼ白色の結晶１３．３９ｇ、融点９４℃を得た。

【０２１８】（ｅ）トランス−２−（アリルアミノ）−
シクロヘキシルアミンの調製磁気撹拌器を具備する７５ml圧力反応器で、（ｄ）によ
り得られたラセミ体トランス−２−（ベンジリデンアミ
ノ）−シクロヘキシルメタンスルホン酸エステル（１
４．７mmol）４．１６ｇを、アセトニトリル２０mlに溶
解し、白−黄色溶液を、アリルアミン（５９．２mmol）
４．５０mlと混合した。密閉系を１１５℃で２０時間加
熱し、０℃に冷却し、粘性溶液を濃縮した。トルエン２
０ml及び４NＨＣｌ（８８．２mmol）２２mlを加え、次
に２相混合物を２時間激しく撹拌し、２相を分離した。
水性相をトルエン２０mlで抽出した。水性相に、５０％
水酸化カリウム水溶液（１０２．９mmol）７．９mlを、
激しく撹拌しながら加え、混合物をトルエン２０mlで抽
出した。茶色の有機相を硫酸ナトリウム１０ｇで乾燥
し、濾過し、トルエン１０mlで洗浄した。溶媒をロータ
リーエバポレーター（４５℃／６０〜１０mbar）により
除去した。生成物を、Diekmannエバポレーターを使用し
て３４℃〜３６℃／０．２５〜０．３mbarで高真空蒸留
により精製して、ラセミ体トランス−２−（アリルアミ
ノ）−シクロヘキシルアミン０．９５ｇを、白色の粘性
液として得た。

【０２１９】ＩＲ（film）：３３４０，２９４０，１４
５０，９２０，７５８cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：１
５５（Ｍ），１２５，９６，７０，５６ｍ／ｚ.

【０２２０】実施例４（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−２−フェニ
ルエタノール及び（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミ
ノ）−１−フェニルエタノールの調製還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器
を具備する１００mlの二つ首フラスコで、テトラヒドロ
フラン２０mlを、（Ｒ）−フェニルオキシラン（２０mm
ol）２．３mlに加え、それに、臭化マグネシウムエチル
エテラート（４mmol）１．０３ｇを溶解した。黄色を帯
びた溶液を、ジアリルアミン４．９mlと混合し、２時間
還流した。橙−茶色溶液を室温に冷却し、５M塩化アン
モニウム溶液２０mlと共に１５分間撹拌し、水性相を分
離した。有機相を硫酸ナトリウム８．５で乾燥し、濾過
し、テトラヒドロフラン１０mlで洗浄した。溶媒を濃縮
し、橙−茶色の油状物を１時間の間に乾燥して、（Ｓ）
−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−２−フェニルエタ
ノール及び（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）−
１−フェニルエタノール（９７％）４．２ｇを得た。

【０２２１】ＩＲ（film）：２８２０，１６４０，１４
５２，１０６２，７００cm^-1；ＭＳ（電子スプレー）：
２１８．３（Ｍ＋Ｈ⁺），２００．２，１７２．２，１
５８．２，１３０．２ｍ／ｚ.

【０２２２】実施例５トランス−２−（（Ｓ）−メチルベンジルアミノ）−シ
クロヘキサノールの調製還流冷却器、温度計、磁気撹拌器及び不活性ガス供給器
を具備する１００mlの丸底フラスコで、シクロヘキサン
オキシド（４５mmol）４．６mlを、テトラヒドロフラン
３０mlにアルゴン下で溶解した。無色の溶液を、臭化マ
グネシウムジエチル−エテラート（４．５mmol）１．１
７ｇ及び（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３０mmo
l、１当量）と、撹拌しながら混合した。薄い黄色を帯
びた溶液を、アルゴン下で５．５時間還流し、次に室温
に冷却し、５M塩化アンモニウム溶液３０ml及び４MＨＣ
ｌ（６０mmol、２当量）１５mlと混合し、強く撹拌し
た。２５％水酸化アンモニウム水溶液（１２０mmol）９
mlを加え、撹拌した後、２相を分離した。有機相を硫酸
ナトリウム２０ｇで乾燥し、濾過し、テトラヒドロフラ
ン２０mlで洗浄し、ロータリーエバポレーター（４５℃
／３５７〜１０mbar）で濃縮して、黄色の油状物７．４
７ｇを得た。それは、カラムクロマトグラフィー（シリ
カ／tert−ブチルメチルエーテル＋１％アンモニア）に
より分離された、トランス−２−（（Ｓ）−メチルベン
ジルアミノ）−シクロヘキサノールの２個のジアステレ
オ異性体Ａ及びＢの混合物を含有することを示した。

【０２２３】ジアステレオ異性体Ａのデータ：ＩＲ（fi
lm）：２９２８，２８５７，１４４９，１０６２，７６
１，７０１cm^-1；ＭＳ（電子スプレー）：２２０．４（Ｍ⁺，Ｈ⁺），１７４．
２，１４８．９，１１６．２，１０５．１ｍ／ｚ. ジアステレオ異性体Ｂのデータ：ＩＲ（film）：２９３
０，２８５８，１４５０，１０６７，７６２，７０１cm
^-1；ＭＳ（電子スプレー）：２２０．３（Ｍ⁺Ｈ⁺），１７６．
９，１５９．２，１３９．８，１１６．２，１０５．１
ｍ／ｚ.

【０２２４】実施例６（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノ−３−（１
−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキ
サ−１−エンカルボン酸エチルエステルの調製（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキ
シ）−７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタ−３
−エン−３−カルボン酸エチルエステル５．０８ｇ（２
０mmol）をテトラヒドロフラン２０mlに含む溶液に、臭
化マグネシウムジエチルエテラート１．０３ｇ（４mmo
l）を室温で加えた。得られた懸濁液をベンジルアミン
４．４０ml（４０mmol）で処理し、アルゴン下で撹拌し
ながら１２時間加熱還流した。反応混合物をロータリー
エバポレーターで蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０mlで
処理し、５N塩化アンモニウム水溶液２０mlで６回抽出
した。有機相を硫酸ナトリウム５ｇで乾燥し、濾過し、
蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルアミ
ノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
６．８８ｇを、茶色の油状物として得た。

【０２２５】ＩＲ（film）：２９６６，２９３５，２８
７７，１７１５，１６５４，１４９５，１４６５，１２
５０，１０９０，９７６cm^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：
３６１（Ｍ⁺），３４３，３３０，２９０，２７４，２
６０，２４２，２１８，２００，１８２，１６６，１４
９，１３８，１２０，１０６，９１ｍ／ｚ.

【０２２６】実施例７２−アリルアミノ−１−フェニルエタノール及び２−ア
リルアミノ−２−フェニルエタノールの調製２−フェニル−オキシラン０．５７ml（５mmol）をテト
ラヒドロフラン５mlに含む溶液に、臭化マグネシウムジ
エチルエテラート０．２６ｇ（１mmol）を室温で加え
た。混合物を、アリルアミン０．５６ml（７．５mmol）
により、アルゴン下で撹拌しながら処理し、それによっ
て白色の沈殿物を形成し、それを密閉容器で１００℃に
加熱して溶解した。黄色の溶液を１００℃で２時間加熱
し、室温に冷却し、５N塩化アンモニウム水溶液５mlと
共に１０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナ
トリウム３ｇで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレー
ターで蒸発させた。生成物を含有する油状残渣を、溶離
剤として水性濃アンモニア１％を含有するtert−ブチル
メチルエーテルを使用する、シリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにより分離して、２−アリルアミノ−１−
フェニル−エタノール（化合物Ａ）０．３ｇ及び２−ア
リルアミノ−２−フェニル−エタノール（化合物Ｂ）
０．２ｇを、黄色を帯びた油状物として得た。

【０２２７】化合物Ａのデータ：ＩＲ（film）：１４６
０，１１１５，１０６１，９１９，７５８，７０１c
m^-1；ＭＳ（ＥＩ，７０eV）：１７７（Ｍ⁺），１６３，
１４６，１３２，１１７，１０５，９７，９１，８３，
７９，７７，５５，４３，４１ｍ／ｚ. 化合物Ｂのデータ：ＩＲ（film）：１５００，１４６
０，１０４９，１０２７，９７０，７５９，７０１c
m^-1；ＭＳ（７０eV）：１４６（Ｍ⁺−ＣＨ₂ＯＨ），１
２９，１１７，１０６，１０４，９１，７７，４１ｍ／
ｚ.

【０２２８】実施例８３−（１−フェニルエチル−アミノ）−ブタン−２−オ
ールの調製シス−２，３−ジメチル−オキシラン０．４４５ml（５
mmol）をテトラヒドロフラン５mlに含む溶液に、臭化マ
グネシウムジエチルエテラート０．２６ｇ（１mmol）を
室温で加えた。混合物を、（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ル−エチルアミン０．６７ml（５．５mmol）により、ア
ルゴン下で撹拌しながら処理した。黄色の懸濁液を、密
閉容器で、９０℃で１１０時間加熱し、それによって、
２１時間後及び６４時間後にシス−２，３−ジメチル−
オキシラン０．２５ml及び０．１２２mlをそれぞれ加え
た。反応混合物を室温に冷却し、５N塩化アンモニウム
水溶液５mlと共に１０分間激しく撹拌した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム２ｇで乾燥し、濾過し、ロータリ
ーエバポレーターで蒸発させて、３−（１−フェニル−
エチルアミノ）−ブタン−２−オール０．５８ｇを、茶
色の油状物のジアステレオ異性体の混合物として得た。
油状残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーにより分離して、黄色
を帯びた油状物として２個のジアステレオ異性体Ａ及び
Ｂを得た。

【０２２９】ジアステレオ異性体Ａのデータ：ＩＲ（fi
lm）：１４５１，１１８０，１０５３，９１９，７５
９，６９８cm^-1；ＭＳ（電子スプレー）：１９４．３
（Ｍ⁺＋Ｈ），２１６．３（Ｍ⁺＋Ｎａ）ｍ／ｚ. ジアステレオ異性体Ｂのデータ：ＩＲ（film）：１４５
８，１０７５，７６１，７００cm^-1；ＭＳ（電子スプレ
ー）：１９４．３（Ｍ⁺＋Ｈ）ｍ／ｚ.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 211/40 Ｃ０７Ｃ 211/40 213/04 213/04 215/20 215/20 231/12 231/12 233/03 233/03 233/41 233/41 309/66 309/66 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者ルネ・トリュサルディスイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェルデン、ザリネンシュトラーセ２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、互いに独立して、Ｈ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級ア
ルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリ
ル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニ
ル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール
−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルである
か、あるいはＲ¹及びＲ²、Ｒ¹及びＲ²′、Ｒ¹′及びＲ²
又はＲ¹′及びＲ²′は、それらが結合する炭素原子２個
と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系である
か、あるいはＲ¹及びＲ¹′又はＲ²及びＲ²′は、それら
が結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若し
くは複素環式環系であるが、ただし、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²
及びＲ²′の少なくとも１個はＨではなく、そしてＲ³及
びＲ⁴は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基で
あるが、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方はＨではない）の
１，２−ジアミノ化合物又はその薬剤学的に許容し得る
付加塩の調製方法であり、ａ）式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上記と同義である）の
１，２−エポキシドを、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及
びＲ⁶は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基で
あるが、ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶の両方はＨではない）のア
ミンと処理し、式（III）：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記と同義であ
る）の２−アミノアルコールを形成する工程、ｂ）式（III）の２−アミノアルコールを、式（IV）：【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、上記と同義である）の２
−アミノアルコールに変換する工程、ｃ）式（IV）のこの２−アミノアルコールを、式
（Ｖ）：【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と同義で
ある）の１，２−ジアミノ化合物に転換する工程、ｄ）位置１の遊離アミノ官能基をアシル化して、式（V
I）：【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記
と同義である）のアシル化１，２−ジアミノ化合物を形
成する工程、及び最後にｅ）位置２のアミノ基を解放し、必要ならば、得られた
式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物を薬剤学的に許容し
得る付加塩に更に転換する工程、を含むことを特徴とす
る方法。
【請求項２】式（VIII）：【化７】（式中、Ｒ¹¹は、場合により置換されているアルキル基であり、
そしてＲ¹²は、アルキル基である）のシクロヘキセンオ
キシドから、式（VII）：【化８】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、上記と同義であり、そしてＲ³及びＲ⁴
は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基である
が、ただし、Ｒ³及びＲ⁴の両方はＨではない）の４，５
−ジアミノ−シキミ酸誘導体又はその薬理学的に許容し
得る付加塩を調製する方法を含む、請求項１記載の方
法。
【請求項３】式（Ｉ）の１，２−ジアミノ化合物又は
式（VII）の４，５−ジアミノ−シキミ酸誘導体が、
（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ
−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１
−エン−カルボン酸エチルエステル又は（３Ｒ,４Ｒ,５
Ｓ）−５−アミノ−４−アセチルアミノ−３−（１−エ
チル−プロポキシ）−シクロヘキサ−１−エン−カルボ
ン酸エチルエステルホスファート（１：１）であるか、
あるいは式（II）の１，２−エポキシド又は式（VIII）
のシクロヘキセンオキシドが、（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−５
−（１−エチル−プロポキシ）−７−オキサ−ビシクロ
〔４．１．０〕ヘプタ−３−エン−３−カルボン酸エチ
ルエステルである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】工程ａ）に適用される、式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶
のアミンのＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、炭素数２〜
６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、場合により置換され
ているベンジル、トリ−置換シリルメチル又はヘテロシ
クリルメチルである、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンが、アリルアミ
ン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン又はトリメチルシリルアミンである、請求項４記載の
方法。
【請求項６】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンが、アリルアミ
ンである、請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】工程ａ）の反応が、触媒の存在下で実施
される、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】触媒が、金属触媒又はマグネシウムハロ
ゲン化物である、請求項７記載の方法。
【請求項９】触媒が、臭化マグネシウムジエチルエテ
ラートである、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】工程ｂ）の変換が、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又
は分岐鎖アルケニルである場合、金属触媒の存在下で実
施する異性化／加水分解であるか、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、場合により置換されて
いるベンジル若しくはヘテロシクリルメチルである場
合、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解で
あるか、又はＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、トリ−置
換シリルメチルである場合、酸化開裂である、請求項１
〜９記載の方法。
【請求項１１】工程ｂ）の反応が、金属触媒の存在下
で実施される異性化／加水分解である、請求項１０記載
の方法。
【請求項１２】Ｐｄ／Ｃ触媒を使用する、請求項１１
記載の方法。
【請求項１３】第一級アミンを更に加える、請求項１
１及び１２記載の方法。
【請求項１４】第一級アミンが、エタノールアミンで
ある、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】工程ｃ）が、（ｃ１）アミノ基置換基を、工程ｂ）で得られる式（I
V）の２−アミノアルコールに導入する工程、（ｃ２）ヒドロキシ基を離脱基に転換する工程、及び（ｃ３）アミノ基の置換基を開裂し、式：Ｒ⁵ＮＨＲ
⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記と同義である）のアミンを
使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化
合物に転換する工程を含む、請求項１〜１４記載の方
法。
【請求項１６】工程ｃ１）での置換されているアミノ
基が、式（IV）の２−アミノアルコールと化合物を含有
するカルボニル基を反応させて形成させるシッフ塩基で
あるか、又は式（IV）の２−アミノアルコールとアシル
化剤を反応させて形成させるアシル基である、請求項１
５記載の方法。
【請求項１７】シッフ塩基が、ベンズアルデヒドによ
り形成される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をスルホ
ン酸エステルに転換することを含む、請求項１５記載の
方法。
【請求項１９】工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をメタン
スルホン酸エステルに転換することを含む、請求項１８
記載の方法。
【請求項２０】工程ｃ３）で用いられる式：Ｒ⁵ＮＨ
Ｒ⁶のアミンが、アリルアミン、ジアリルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルア
ミンである、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンが、アリルア
ミンである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】工程ｄ）が、位置１の遊離アミノ官能
基のアシル化を含む、請求項１〜２１記載の方法。
【請求項２３】工程ｅ）の変換が、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、炭素数２〜６の直鎖又
は分岐鎖アルケニルである場合、金属触媒の存在下で実
施する異性化／加水分解であるか、Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、場合により置換されて
いるベンジル若しくはヘテロシクリルメチルである場
合、金属触媒の存在下で水素により実施する水添分解で
あるか、又はＲ⁵及びＲ⁶が、互いに独立して、トリ−置
換シリルメチルである場合、酸化開裂である、請求項１
〜２２記載の方法。
【請求項２４】工程ｅ）の反応が、金属触媒の存在下
で実施する異性化／加水分解である、請求項２３記載の
方法。
【請求項２５】金属触媒が、Ｐｄ／Ｃ触媒である、請
求項２４記載の方法。
【請求項２６】第一級アミンを更に加える、請求項２
４又は２５記載の方法。
【請求項２７】第一級アミンが、エタノールアミンで
ある、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】式（III）：【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、互いに独立して、Ｈ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級ア
ルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリ
ル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニ
ル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール
−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルである
か、あるいはＲ¹及びＲ²、Ｒ¹及びＲ²′、Ｒ¹′及びＲ²
又はＲ¹′及びＲ²′は、それらが結合する炭素原子２個
と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系である
か、あるいはＲ¹及びＲ¹′又はＲ²及びＲ²′は、それら
が結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若し
くは複素環式環系であるが、ただし、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²
及びＲ²′の少なくとも１個はＨではなく、そしてＲ⁵及
びＲ⁶は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基で
あるが、ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶の両方はＨではない）の２
−アミノアルコールの調製方法であって、式（II）：【化１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は上記と同義である）の１，
２−エポキシドと式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ
⁶は、上記と同義である）のアミンを、マグネシウムハ
ロゲン化物の存在下で処理することを特徴とする方法。
【請求項２９】式：Ｒ⁵ＮＨＲ⁶のアミンが、アリルア
ミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルア
ミン又はトリメチルシリルアミンであり、マグネシウム
ハロゲン化物触媒が、臭化マグネシウムジエチルエテラ
ートである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】式（Ｖ）：【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²及びＲ²′は、互いに独立して、Ｈ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級ア
ルケニル、シクロアルキル−低級アルキニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロシクリ
ル−低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニ
ル、アリール、又はアリール−低級アルキル、アリール
−低級アルケニル、アリール−低級アルキニルである
か、あるいはＲ¹及びＲ²、Ｒ¹及びＲ²′、Ｒ¹′及びＲ²
又はＲ¹′及びＲ²′は、それらが結合する炭素原子２個
と一緒になって、炭素環式若しくは複素環式環系である
か、あるいはＲ¹及びＲ¹′又はＲ²及びＲ²′は、それら
が結合する炭素原子１個と一緒になって、炭素環式若し
くは複素環式環系であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶は、互いに
独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、
Ｒ⁵及びＲ⁶の両方はＨではない）の１，２−ジアミノ化
合物の調製方法であり、（ｃ１）アミノ基置換基を、式（IV）：【化１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ¹′、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記と同義で
ある）の２−アミノアルコールに導入する工程、（ｃ２）ヒドロキシ基を離脱基に転換する工程、及び（ｃ３）アミノ基の置換基を開裂し、式：Ｒ⁵ＮＨＲ
⁶（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記と同義である）のアミンを
使用して、反応生成物を式（Ｖ）の１，２−ジアミノ化
合物に転換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】工程ｃ１）での置換されているアミノ
基が、式（IV）の２−アミノアルコールと、化合物を含
有するカルボニル基を反応させて形成させるシッフ塩基
であるか、又は式（IV）の２−アミノアルコールと、ア
シル化剤を反応させて形成させるアシル基である、請求
項３０記載の方法。
【請求項３２】シッフ塩基が、ベンズアルデヒドによ
り形成される、請求項２９又は３０記載の方法。
【請求項３３】工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をスルホ
ン酸エステルに転換することを含む、請求項３０記載の
方法。
【請求項３４】工程ｃ２）が、ヒドロキシ基をメタン
スルホン酸エステルに転換することを含む、請求項３３
記載の方法。
【請求項３５】工程ｃ３）で使用される式：Ｒ⁵ＮＨ
Ｒ⁶のアミンが、アリルアミン、ジアリルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン又はトリメチルシリルア
ミンである、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】工程ｃ３）で使用される式：Ｒ⁵ＮＨ
Ｒ⁶のアミンが、アリルアミンである、請求項３５記載
の方法。
【請求項３７】式（Ｘ）：【化１３】（式中、Ｒ¹¹は、場合により置換されているアルキル基であり、
そしてＲ¹²は、アルキル基である）の化合物又はその付
加塩。
【請求項３８】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−
３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項３９】式（XI）：【化１４】（式中、Ｒ¹¹は、場合により置換されているアルキル基であり、Ｒ¹²は、アルキル基であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶は、互い
に独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル又はアリールであるが、ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶の両方は
Ｈではない）の化合物又はその付加塩。
【請求項４０】（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アリルア
ミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキシ
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項４１】（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミル
アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ル。
【請求項４２】式（XII）：【化１５】（式中、Ｒ¹¹は、場合により置換されているアルキル基であり、Ｒ¹²はアルキル基であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶は、互いに
独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、ただし、
Ｒ⁵及びＲ⁶の両方はＨではなく、そしてＲ³及びＲ⁴は、
互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であるが、た
だし、Ｒ³及びＲ⁴の両方はＨではない）の化合物又はそ
の付加塩。
【請求項４３】（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アセチルア
ミノ−５−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキ
シ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ル。
【請求項４４】（３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−４−アミノ−５
−アリルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−シク
ロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル。
【請求項４５】式（XIII）：【化１６】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換
基であるが、ただし、Ｒ⁵及びＲ⁶の両方はＨではなく、Ｒ¹¹は、場合により置換されているアルキル基であり、Ｒ¹²は、アルキル基であり、そしてＲ¹³は、スルホニル
基である）の化合物又はその付加塩。
【請求項４６】（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミル
アミノ−４−メタンスルホニル−３−（１−エチルプロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル。
【請求項４７】（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−
４−メタンスルホニル−３−（１−エチルプロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルメ
タンスルホナート（１：１）。