JPH1084990A - 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 - Google Patents
光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法Info
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- JPH1084990A JPH1084990A JP26803196A JP26803196A JPH1084990A JP H1084990 A JPH1084990 A JP H1084990A JP 26803196 A JP26803196 A JP 26803196A JP 26803196 A JP26803196 A JP 26803196A JP H1084990 A JPH1084990 A JP H1084990A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オール及びそのエステル類の両鏡像体を工業的
に極めて有利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率
で、しかも高光学純度をもって合成する 【解決手段】 ラセミ体の２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−イルエステルをペニシリウム・
クリソゲヌムの生産するリパーゼを用いて不斉加水分解
することにより、光学的に極めて高純度の（Ｒ）−
（＋）−及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類
を容易に合成する。
ン−１−オール及びそのエステル類の両鏡像体を工業的
に極めて有利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率
で、しかも高光学純度をもって合成する 【解決手段】 ラセミ体の２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−イルエステルをペニシリウム・
クリソゲヌムの生産するリパーゼを用いて不斉加水分解
することにより、光学的に極めて高純度の（Ｒ）−
（＋）−及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類
を容易に合成する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば、香料化合
物、農薬などの合成中間体として有用な（Ｒ）−（＋）
あるいは（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の酵
素による新規製法に関する。
物、農薬などの合成中間体として有用な（Ｒ）−（＋）
あるいは（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の酵
素による新規製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】微生物またはエステル分解酵素を利用す
る不斉加水分解は知られており、例えば豚の肝臓エステ
ラーゼを用いた不斉加水分解によって光学活性なメバロ
ン酸を合成する方法が報告されている［J.Am.Chem.So
c.,97,4144(1975)］。一方、本願出願人は、２，４，４
−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテートのラセ
ミ体をエステル分解酵素（ブタ肝臓エステラーゼ又はブ
タ膵臓リパーゼ）を用いて不斉加水分解することによっ
て、新規な化合物である高純度の光学活性な（Ｒ）−
（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オール及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメ
チル−２−シクロヘキセン−１−オールの製法を提案し
た（特開平４−２７８０９７号公報）。
る不斉加水分解は知られており、例えば豚の肝臓エステ
ラーゼを用いた不斉加水分解によって光学活性なメバロ
ン酸を合成する方法が報告されている［J.Am.Chem.So
c.,97,4144(1975)］。一方、本願出願人は、２，４，４
−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテートのラセ
ミ体をエステル分解酵素（ブタ肝臓エステラーゼ又はブ
タ膵臓リパーゼ）を用いて不斉加水分解することによっ
て、新規な化合物である高純度の光学活性な（Ｒ）−
（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オール及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメ
チル−２−シクロヘキセン−１−オールの製法を提案し
た（特開平４−２７８０９７号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記し
た２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセ
テートのラセミ体を不斉加水分解するのに使用したエス
テル分解酵素は、ブタ肝臓エステラーゼ又はブタ膵臓リ
パーゼであり、非常に高価な上に分解反応も適温が５℃
以下の低温であるなどの制約があり、必ずしも満足でき
るものではなく、更に工業的に有利に高純度な光学活性
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ール及びそれらのエステル類を得るための製造方法が求
められていた。
た２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセ
テートのラセミ体を不斉加水分解するのに使用したエス
テル分解酵素は、ブタ肝臓エステラーゼ又はブタ膵臓リ
パーゼであり、非常に高価な上に分解反応も適温が５℃
以下の低温であるなどの制約があり、必ずしも満足でき
るものではなく、更に工業的に有利に高純度な光学活性
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ール及びそれらのエステル類を得るための製造方法が求
められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、本願出願人がすでに
特許出願（特開平６−１４１８５８号公報）した、ペニ
シリウム・クリソゲヌムに属する微生物が生産するリパ
ーゼ（以下、新規リパーゼという）が、ブタ肝臓エステ
ラーゼにもまして優れた不斉加水分解能及び不斉エステ
ル化能を有し、しかも酵素反応を室温の条件下で、高い
光学純度かつ好収率で光学活性２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類
を製造できることを見出し、本発明を完成した。従っ
て、本発明の目的は、例えば、光学活性α−ダマスコ
ン、α−イオノンの如き香料化合物及び農薬の合成中間
体として有用な２，４，４−トリメチル−２−シクロヘ
キセン−１−オール及びそのエステル類の両鏡像体を、
高い光学純度かつ好収率で工業的に有利に製造する方法
を提供するにある。以下、本発明の態様を具体的に説明
する。
を解決するため鋭意研究した結果、本願出願人がすでに
特許出願（特開平６−１４１８５８号公報）した、ペニ
シリウム・クリソゲヌムに属する微生物が生産するリパ
ーゼ（以下、新規リパーゼという）が、ブタ肝臓エステ
ラーゼにもまして優れた不斉加水分解能及び不斉エステ
ル化能を有し、しかも酵素反応を室温の条件下で、高い
光学純度かつ好収率で光学活性２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類
を製造できることを見出し、本発明を完成した。従っ
て、本発明の目的は、例えば、光学活性α−ダマスコ
ン、α−イオノンの如き香料化合物及び農薬の合成中間
体として有用な２，４，４−トリメチル−２−シクロヘ
キセン−１−オール及びそのエステル類の両鏡像体を、
高い光学純度かつ好収率で工業的に有利に製造する方法
を提供するにある。以下、本発明の態様を具体的に説明
する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明において利用するラセミ体
の２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
イルエステル［前記式（３）−１の化合物］はそれ自体
既知の方法により、例えばエチルビニルケトンとイソブ
チルアルデヒドから２，４，４−トリメチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンを合成し、これを還元してアルコ
ールに導き、次いでハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭素数１〜１０の直鎖又は分岐飽和脂肪酸又は不飽和
脂肪酸とエステル化することによって容易に合成するこ
とができる。以下反応工程に沿って順を追って説明す
る。
の２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
イルエステル［前記式（３）−１の化合物］はそれ自体
既知の方法により、例えばエチルビニルケトンとイソブ
チルアルデヒドから２，４，４−トリメチル−２−シク
ロヘキセン−１−オンを合成し、これを還元してアルコ
ールに導き、次いでハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭素数１〜１０の直鎖又は分岐飽和脂肪酸又は不飽和
脂肪酸とエステル化することによって容易に合成するこ
とができる。以下反応工程に沿って順を追って説明す
る。
【０００６】２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキ
セン−１−オンを得るには、例えば市場で容易に入手で
きるエチルビニルケトン１モルとイソブチルアルデヒド
約１．５モルの混合物を約５０℃以下の温度に保ちつ
つ、これらの混合物に対して例えば、約０．１〜約１０
重量％の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの強
酸を少量づつ加え、室温にて約１〜約２４時間かきまぜ
た後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に約１〜
約４８時間反応を行う。反応終了後残渣を減圧蒸留する
ことにより２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オンを得ることができる。
セン−１−オンを得るには、例えば市場で容易に入手で
きるエチルビニルケトン１モルとイソブチルアルデヒド
約１．５モルの混合物を約５０℃以下の温度に保ちつ
つ、これらの混合物に対して例えば、約０．１〜約１０
重量％の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの強
酸を少量づつ加え、室温にて約１〜約２４時間かきまぜ
た後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に約１〜
約４８時間反応を行う。反応終了後残渣を減圧蒸留する
ことにより２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オンを得ることができる。
【０００７】次いで上記の如くして得られるケトン体を
それ自体既知の方法、例えば、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化アルミニウムなどの如き還元剤を用
いて還元することによりラセミ体の２，４，４−トリメ
チル−２−シクロヘキセン−１−オールに導くことがで
きる。
それ自体既知の方法、例えば、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化アルミニウムなどの如き還元剤を用
いて還元することによりラセミ体の２，４，４−トリメ
チル−２−シクロヘキセン−１−オールに導くことがで
きる。
【０００８】該ラセミ体アルコールのアルキルエステル
又はアルケニルエステルは、例えば、該ラセミ体アルコ
ールに対し１〜１．５モル当量のアルキル又はアルケニ
ルカルボン酸クロライドもしくはカルボン酸無水物とピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基中でエステル化する
従来既知のエステル化反応を採用することにより、式
［（３）−１］で表されるラセミ体化合物２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキン−１−イルエステルに容
易に導くことができる。これらエステル類の例として
は、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イ
ソプロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エス
テル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン
酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステ
ル、モノクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル メタクリル酸エステル等を例示することができる。
又はアルケニルエステルは、例えば、該ラセミ体アルコ
ールに対し１〜１．５モル当量のアルキル又はアルケニ
ルカルボン酸クロライドもしくはカルボン酸無水物とピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基中でエステル化する
従来既知のエステル化反応を採用することにより、式
［（３）−１］で表されるラセミ体化合物２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキン−１−イルエステルに容
易に導くことができる。これらエステル類の例として
は、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イ
ソプロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エス
テル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン
酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステ
ル、モノクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル メタクリル酸エステル等を例示することができる。
【０００９】本発明のラセミ体２，４，４−トリメチル
−２−シクロヘキセン−１−イルエステル［式（３）−
１の化合物］の不斉加水分解は下記反応式Ａによって行
うことができる。
−２−シクロヘキセン−１−イルエステル［式（３）−
１の化合物］の不斉加水分解は下記反応式Ａによって行
うことができる。
【００１０】
【化７】
【００１１】反応は、例えば、式［（３）−１］の化合
物１重量部を０．１モル燐酸バッファー水溶液（ｐＨ約
７）約５〜約５０重量部に分散させ、そこへ新規リパー
ゼを約５００〜約１０，０００ｕｎｉｔ添加し、室温で
約５〜約２５０時間激しくかき混ぜて加水分解反応を行
う。
物１重量部を０．１モル燐酸バッファー水溶液（ｐＨ約
７）約５〜約５０重量部に分散させ、そこへ新規リパー
ゼを約５００〜約１０，０００ｕｎｉｔ添加し、室温で
約５〜約２５０時間激しくかき混ぜて加水分解反応を行
う。
【００１２】かかる新規リパーゼは、上記したように本
願出願人が特許出願したリパーゼであり、ペニシリウム
・クリソゲヌム(Penicillium chrysogenum)に属する微
生物の生産する酵素である。
願出願人が特許出願したリパーゼであり、ペニシリウム
・クリソゲヌム(Penicillium chrysogenum)に属する微
生物の生産する酵素である。
【００１３】反応後は、反応液をセライトで濾過し、固
形物をエーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により
洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カル
シウム等の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、
式（１）及び式［（２）−１］の化合物を容易に得るこ
とができる。
形物をエーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により
洗浄し、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カル
シウム等の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、
式（１）及び式［（２）−１］の化合物を容易に得るこ
とができる。
【００１４】上記式［（３）−１］化合物のＲがメチル
基である場合のこの反応の１例として、下記反応式Ａ′
基である場合のこの反応の１例として、下記反応式Ａ′
【化８】 で表される、ラセミ体２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセニルアセテート［式（３）−２の化合物］の
場合には、８０〜９０％ｅ．ｅ．(enantiomericexces
s：鏡像体過剰率）の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−ト
リメチル−２−シクロヘキセン−１−オール［式（１）
の化合物］と６０〜７５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−（−）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテ
ート［式（２）−２の化合物］が１：約１．５〜約２の
割合で生成する。この混合物は例えば、シリカゲルクロ
マトグラフィー等によりそれぞれの成分に容易に分離精
製することができる。
クロヘキセニルアセテート［式（３）−２の化合物］の
場合には、８０〜９０％ｅ．ｅ．(enantiomericexces
s：鏡像体過剰率）の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−ト
リメチル−２−シクロヘキセン−１−オール［式（１）
の化合物］と６０〜７５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−（−）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテ
ート［式（２）−２の化合物］が１：約１．５〜約２の
割合で生成する。この混合物は例えば、シリカゲルクロ
マトグラフィー等によりそれぞれの成分に容易に分離精
製することができる。
【００１５】さらに、上記で得られた光学純度６０〜７
５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチ
ル−２−シクロヘキセニルアセテート［式（２）−２の
化合物］を前記と同様に新規リパーゼで再処理すること
により、光学純度を７０〜８０％に上げることができ
る。
５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチ
ル−２−シクロヘキセニルアセテート［式（２）−２の
化合物］を前記と同様に新規リパーゼで再処理すること
により、光学純度を７０〜８０％に上げることができ
る。
【００１６】次に、本発明のラセミ体２，４，４−トリ
メチル−２−シクロヘキセン−１−オール［下記式
（３）の化合物］の不斉エステル化は、一般式で表され
る、ＲＣＯＯＲ′（Ｒは、前記と同義であり、Ｒ′はア
ルケニル基を示す）及び新規リパーゼの存在下に、下記
反応式Ｂによって行うことができる。
メチル−２−シクロヘキセン−１−オール［下記式
（３）の化合物］の不斉エステル化は、一般式で表され
る、ＲＣＯＯＲ′（Ｒは、前記と同義であり、Ｒ′はア
ルケニル基を示す）及び新規リパーゼの存在下に、下記
反応式Ｂによって行うことができる。
【００１７】
【化９】
【００１８】この反応に使用されるＲＣＯＯＲ′の具体
例としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、酪酸ビニル、クロロ酢酸ビニル、メタクリル酸ビニ
ル、安息香酸ビニルなどを好ましく例示することができ
る。
例としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、酪酸ビニル、クロロ酢酸ビニル、メタクリル酸ビニ
ル、安息香酸ビニルなどを好ましく例示することができ
る。
【００１９】反応は、例えば、式（３）の化合物１重量
部を、上記エステル類約１０〜２０重量部に溶解し、こ
れに新規リパーゼを５００〜１０，０００ｕｎｉｔ分散
させて室温で約１０〜約２００時間激しく撹拌して行わ
れる。反応後は、反応液をセライトで濾過し固形物をエ
ーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により洗浄し、
硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム等
の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、式（２）
及び［式（１）−１］の化合物を容易に得ることができ
る。
部を、上記エステル類約１０〜２０重量部に溶解し、こ
れに新規リパーゼを５００〜１０，０００ｕｎｉｔ分散
させて室温で約１０〜約２００時間激しく撹拌して行わ
れる。反応後は、反応液をセライトで濾過し固形物をエ
ーテル等で数回抽出する。抽出液を常法により洗浄し、
硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム等
の脱水剤を加えて乾燥後、溶媒を回収除去し、式（２）
及び［式（１）−１］の化合物を容易に得ることができ
る。
【００２０】次に、ラセミ体２，４，４−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１−オール［下記式（３）の化合
物］の不斉エステル化の１例として、例えば、酢酸エス
テルの場合、下記反応式Ｂ′のように行うことができ
る。
２−シクロヘキセン−１−オール［下記式（３）の化合
物］の不斉エステル化の１例として、例えば、酢酸エス
テルの場合、下記反応式Ｂ′のように行うことができ
る。
【００２１】
【化１０】
【００２２】この反応により、８０〜９０％ｅ.ｅ.（en
antiomeric excess）の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテート［式
（１）−２の化合物］と約４０〜５０％ｅ．ｅ．の
（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オール［式（２）の化合物］が１：約
１．５〜約２の割合で生成する。この混合物は例えば、
シリカゲルクロマトグラフィー等によりそれぞれの成分
に容易に分離精製することができる。
antiomeric excess）の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテート［式
（１）−２の化合物］と約４０〜５０％ｅ．ｅ．の
（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オール［式（２）の化合物］が１：約
１．５〜約２の割合で生成する。この混合物は例えば、
シリカゲルクロマトグラフィー等によりそれぞれの成分
に容易に分離精製することができる。
【００２３】また、上記反応式Ａ′で得られた式（１）
化合物を、下記反応式Ｃに従って、３，５ジニトロベン
ゾイル化、再結晶、加水分解、を順次行うことにより、
高純度の式（１）化合物を製造することもできる。
化合物を、下記反応式Ｃに従って、３，５ジニトロベン
ゾイル化、再結晶、加水分解、を順次行うことにより、
高純度の式（１）化合物を製造することもできる。
【化１１】
【００２４】式（１）の化合物１重量部を例えばピリジ
ン、トリエチルアミン等の溶媒約１０〜約２０倍重量部
に溶解し、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）等
の触媒を約０．０５〜０．２重量部加え、そこへ３，５
−ジニトロベンゾイルクロライド、３，５，−ジニトロ
ベンゾイルブロマイド等の３，５−ジニトロベンゾイル
ハライド約１〜約２重量部を少しづつ加える。さらに室
温で約１〜約２４時間かき混ぜ反応を行った後、反応液
を氷水中に注ぎ、エーテル等で抽出する。抽出液を常法
により洗浄、乾燥した後溶媒を回収除去し、式（４）の
化合物の粗結晶を得ることができる。この粗結晶を例え
ばイソプロピルエーテル等から再結晶することにより、
純粋な式（４）の化合物を得ることができる。
ン、トリエチルアミン等の溶媒約１０〜約２０倍重量部
に溶解し、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）等
の触媒を約０．０５〜０．２重量部加え、そこへ３，５
−ジニトロベンゾイルクロライド、３，５，−ジニトロ
ベンゾイルブロマイド等の３，５−ジニトロベンゾイル
ハライド約１〜約２重量部を少しづつ加える。さらに室
温で約１〜約２４時間かき混ぜ反応を行った後、反応液
を氷水中に注ぎ、エーテル等で抽出する。抽出液を常法
により洗浄、乾燥した後溶媒を回収除去し、式（４）の
化合物の粗結晶を得ることができる。この粗結晶を例え
ばイソプロピルエーテル等から再結晶することにより、
純粋な式（４）の化合物を得ることができる。
【００２５】この式（４）の化合物を、例えばメタノー
ル：ジクロロメタン＝約１：１の溶媒に溶解し、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リで処理することにより式（１）化合物を得ることがで
きる、更に所望により式（１）化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー等の精製手段により光学純度１００％
ｅ．ｅ．の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１−オール［式（１）化合物］を
得ることができる。以下、参考例、実施例により本発明
の態様をさらに具体的に説明する。
ル：ジクロロメタン＝約１：１の溶媒に溶解し、炭酸カ
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リで処理することにより式（１）化合物を得ることがで
きる、更に所望により式（１）化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー等の精製手段により光学純度１００％
ｅ．ｅ．の（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１−オール［式（１）化合物］を
得ることができる。以下、参考例、実施例により本発明
の態様をさらに具体的に説明する。
【００２６】参考例１２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ンの合成 エチルビニルケトン７５．０ｇ（８９２mmol）とイソブ
チルアルデヒド９６．４ｇ（１．３４ mol）の混合物を
５０℃以下に保ち、かき混ぜながら濃硫酸２．２５ｍｌ
を少しづつ加えた。混合液を室温で５時間かき混ぜた
後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に１６時間
反応を行った。残渣を減圧蒸留し、ｂ.ｐ.５４〜５５℃
／５Torrの２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オン８６．２ｇを得た。
ンの合成 エチルビニルケトン７５．０ｇ（８９２mmol）とイソブ
チルアルデヒド９６．４ｇ（１．３４ mol）の混合物を
５０℃以下に保ち、かき混ぜながら濃硫酸２．２５ｍｌ
を少しづつ加えた。混合液を室温で５時間かき混ぜた
後、Dean-Stark trapを装着し、還流条件下に１６時間
反応を行った。残渣を減圧蒸留し、ｂ.ｐ.５４〜５５℃
／５Torrの２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセ
ン−１−オン８６．２ｇを得た。
【００２７】参考例２（±）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オール［式（３）の化合物］の合成 エーテル８００ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１
８．５ｇ（４８６mmol）を溶解し、この溶液をかき混ぜ
ながら０℃に冷却して参考例１で得られたケトン体６
７．１ｇ（４８６mmol）をエーテル３００ｍｌに溶解し
た溶液を滴下した。０℃で１時間かき混ぜた後、水を少
しづつ加えて水素化リチウムアルミニウムを分解した。
固形物を濾過し洗浄後、濾液を濃縮して残渣を減圧蒸留
してｂ．ｐ．８９〜９０℃／１９Torrの（±）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール
６２．８ｇを得た。
−１−オール［式（３）の化合物］の合成 エーテル８００ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１
８．５ｇ（４８６mmol）を溶解し、この溶液をかき混ぜ
ながら０℃に冷却して参考例１で得られたケトン体６
７．１ｇ（４８６mmol）をエーテル３００ｍｌに溶解し
た溶液を滴下した。０℃で１時間かき混ぜた後、水を少
しづつ加えて水素化リチウムアルミニウムを分解した。
固形物を濾過し洗浄後、濾液を濃縮して残渣を減圧蒸留
してｂ．ｐ．８９〜９０℃／１９Torrの（±）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール
６２．８ｇを得た。
【００２８】参考例３（±）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニ
ルアセテート[式（３）−２の化合物］の合成 参考例２で得られたラセミ体アルコール６１．５ｇ（４
３９mmol）、無水酢酸６７．３ｇ（６５９mmol）及びピ
リジン６００ｍｌの混合物をかき混ぜながら０℃に冷却
し、そこへＤＭＡＰ４．３ｇ（３５．２mmol）を少しづ
つ加えた。さらに０℃で１時間かき混ぜた後、反応液を
氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽出物を硫酸銅水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後エーテルを回収し、残渣を減圧
蒸留してｂ．ｐ．８２〜８４℃／１０.５Torrの式
［（３）−２］の化合物７５．７ｇを得た。
ルアセテート[式（３）−２の化合物］の合成 参考例２で得られたラセミ体アルコール６１．５ｇ（４
３９mmol）、無水酢酸６７．３ｇ（６５９mmol）及びピ
リジン６００ｍｌの混合物をかき混ぜながら０℃に冷却
し、そこへＤＭＡＰ４．３ｇ（３５．２mmol）を少しづ
つ加えた。さらに０℃で１時間かき混ぜた後、反応液を
氷水中に注ぎエーテルで抽出した。抽出物を硫酸銅水溶
液、炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後エーテルを回収し、残渣を減圧
蒸留してｂ．ｐ．８２〜８４℃／１０.５Torrの式
［（３）−２］の化合物７５．７ｇを得た。
【００２９】実施例１（±）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニ
ルアセテート[式（３）−２の化合物］の不斉加水分解 式［（３）−２］の化合物１４．６ｇ（８０．２mmol）
を０．１モル燐酸バッファー（ｐＨ７．０）３００ｍｌ
中に分散させ、新規リパーゼ（８，０００ｕｎｉｔｓ)
１４．６ｇを加えて室温下で１１４時間撹拌して酵素分
解を行った。反応終了後、反応液に酢酸エチルとセライ
トを加えてしばらく撹拌した後濾過し、固形物を酢酸エ
チルで洗浄して先の濾液と洗液を合わせ、これを濃縮し
て、式（１）化合物及び式［（２）−２］化合物の混合
物からなる粗製物１４．０ｇを得た。ついで、この粗製
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。そ
の結果、式（１）化合物（Ｒ）−（＋）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール３．４４
ｇ［ｂ．ｐ．６３〜６４℃／３Torr；８６．９％ｅ.
ｅ．］及び式［（２）−２］化合物（Ｓ）−（−）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテ
ート７．８８ｇ［ｂ．ｐ．５７〜５７．５℃／２．５To
rr；７３．３％ｅ.ｅ.］が得られた。なお、光学純度
は、シクロデキストリン誘導体をキラルフェーズとした
ＧＬＣにより測定した。
ルアセテート[式（３）−２の化合物］の不斉加水分解 式［（３）−２］の化合物１４．６ｇ（８０．２mmol）
を０．１モル燐酸バッファー（ｐＨ７．０）３００ｍｌ
中に分散させ、新規リパーゼ（８，０００ｕｎｉｔｓ)
１４．６ｇを加えて室温下で１１４時間撹拌して酵素分
解を行った。反応終了後、反応液に酢酸エチルとセライ
トを加えてしばらく撹拌した後濾過し、固形物を酢酸エ
チルで洗浄して先の濾液と洗液を合わせ、これを濃縮し
て、式（１）化合物及び式［（２）−２］化合物の混合
物からなる粗製物１４．０ｇを得た。ついで、この粗製
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。そ
の結果、式（１）化合物（Ｒ）−（＋）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール３．４４
ｇ［ｂ．ｐ．６３〜６４℃／３Torr；８６．９％ｅ.
ｅ．］及び式［（２）−２］化合物（Ｓ）−（−）−
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテ
ート７．８８ｇ［ｂ．ｐ．５７〜５７．５℃／２．５To
rr；７３．３％ｅ.ｅ.］が得られた。なお、光学純度
は、シクロデキストリン誘導体をキラルフェーズとした
ＧＬＣにより測定した。
【００３０】実施例２（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセニルアセテート［式（２）−２の化合物］の光学
純度の向上 式［（２）−２の化合物］７．８ｇ（７３．３％ｅ．
ｅ．）を実施例１と同様に新規リパーゼで処理し、高光
学純度の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセニルアセテート［式（２）−２の化合
物］５．０ｇ（８０．５％ｅ．ｅ．）及び式（１）の化
合物０．８ｇを得た。
ヘキセニルアセテート［式（２）−２の化合物］の光学
純度の向上 式［（２）−２の化合物］７．８ｇ（７３．３％ｅ．
ｅ．）を実施例１と同様に新規リパーゼで処理し、高光
学純度の（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセニルアセテート［式（２）−２の化合
物］５．０ｇ（８０．５％ｅ．ｅ．）及び式（１）の化
合物０．８ｇを得た。
【００３１】実施例３（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−オール［式（１）の化合物］の光学純度
の向上 実施例１で得られた式（１）の化合物５０．８ｇ（０．
３６ｍｏｌ，８９．４％ｅ.ｅ.）にピリジン８６ｇ
（１．１ｍｏｌ）、塩化メチレン４００ｍｌ及びＤＭＡ
Ｐ１．０ｇを加え、かき混ぜながら３，５−ジニトロベ
ンゾイルクロライド１００ｇ（０．４４ｍｏｌ）を少し
づつ加えた。室温で３時間かき混ぜ反応を行った後、反
応液を氷水中に注ぎ、エーテルで数回抽出した。抽出液
を稀塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを回収して
式（４）の化合物の粗結晶９８ｇを得た。これをイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、純粋な式（４）の化合物
９０ｇ［ｍ.ｐ.１３０〜１３１℃、［α］D＝−１１８.
５°（２１℃）、（Ｃ＝１．０４；ＣＨＣｌ3）；９７
％ｅ．ｅ．］を得た。
ヘキセン−１−オール［式（１）の化合物］の光学純度
の向上 実施例１で得られた式（１）の化合物５０．８ｇ（０．
３６ｍｏｌ，８９．４％ｅ.ｅ.）にピリジン８６ｇ
（１．１ｍｏｌ）、塩化メチレン４００ｍｌ及びＤＭＡ
Ｐ１．０ｇを加え、かき混ぜながら３，５−ジニトロベ
ンゾイルクロライド１００ｇ（０．４４ｍｏｌ）を少し
づつ加えた。室温で３時間かき混ぜ反応を行った後、反
応液を氷水中に注ぎ、エーテルで数回抽出した。抽出液
を稀塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを回収して
式（４）の化合物の粗結晶９８ｇを得た。これをイソプ
ロピルエーテルから再結晶し、純粋な式（４）の化合物
９０ｇ［ｍ.ｐ.１３０〜１３１℃、［α］D＝−１１８.
５°（２１℃）、（Ｃ＝１．０４；ＣＨＣｌ3）；９７
％ｅ．ｅ．］を得た。
【００３２】この式（４）の化合物７６．５ｇ（２２９
mmol）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（１：
１）１０５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．０ｇ（４
３mmol）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、溶媒を除
去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。その結果、光学純度９７％ｅ.ｅ.の（Ｒ）−
（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オール［式（１）の化合物］；ｂ.ｐ.８３〜８５
℃／１３．５Ｔｏｒｒ；［α］D＝−９５.０°(２１
℃），（Ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）］３０．０ｇを得
た。
mmol）をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒（１：
１）１０５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．０ｇ（４
３mmol）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、溶媒を除
去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。その結果、光学純度９７％ｅ.ｅ.の（Ｒ）−
（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン
−１−オール［式（１）の化合物］；ｂ.ｐ.８３〜８５
℃／１３．５Ｔｏｒｒ；［α］D＝−９５.０°(２１
℃），（Ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）］３０．０ｇを得
た。
【００３３】実施例４（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセニルアセテート［式（１）−２の化合物］の合成 参考例２で得られたラセミ体アルコール１０ｇ、酢酸ビ
ニル１００ｍｌ及び新規リパーゼ（６，４００ｕｎｉｔ
ｓ）１０ｇを加え、室温下に１３７時間撹拌した。反応
終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して式［（１）−
２］の化合物及び式（２）化合物の混合物からなる粗製
物１１ｇを得た。ついで、この粗製物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。その結果、高光学純度
の［式（１）−２の化合物］（Ｒ）−（＋）−２，４，
４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテート３．
５ｇ［ｂ．ｐ．６１〜６３℃／３Torr；８７．２％ｅ．
ｅ．］、及び［式（２）化合物］（Ｓ）−（−）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール
６．５ｇ［ｂ．ｐ．６２〜６４℃／３Torr；３９％ｅ.
ｅ．］が得られた。
ヘキセニルアセテート［式（１）−２の化合物］の合成 参考例２で得られたラセミ体アルコール１０ｇ、酢酸ビ
ニル１００ｍｌ及び新規リパーゼ（６，４００ｕｎｉｔ
ｓ）１０ｇを加え、室温下に１３７時間撹拌した。反応
終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮して式［（１）−
２］の化合物及び式（２）化合物の混合物からなる粗製
物１１ｇを得た。ついで、この粗製物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製した。その結果、高光学純度
の［式（１）−２の化合物］（Ｒ）−（＋）−２，４，
４−トリメチル−２−シクロヘキセニルアセテート３．
５ｇ［ｂ．ｐ．６１〜６３℃／３Torr；８７．２％ｅ．
ｅ．］、及び［式（２）化合物］（Ｓ）−（−）−２，
４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール
６．５ｇ［ｂ．ｐ．６２〜６４℃／３Torr；３９％ｅ.
ｅ．］が得られた。
【００３４】実施例５ 実施例４で用いた酢酸ビニルの代わりに酪酸ビニルを用
いて室温下に５０時間撹拌した。実施例４と同様の処理
を行い、（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセニルブチレート３．８ｇ（８５．５％
ｅ．ｅ．）を得た。
いて室温下に５０時間撹拌した。実施例４と同様の処理
を行い、（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−２
−シクロヘキセニルブチレート３．８ｇ（８５．５％
ｅ．ｅ．）を得た。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、ラセミ体の２，４，４
−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−イルエステル
をペニシリウム・クリソゲヌムの生産するリパーゼを用
いて不斉加水分解することにより光学的に極めて高純度
の（Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそれ
らのエステル類を容易に合成することができる。すなわ
ち本発明によれば、２，４，４−トリメチル−２−シク
ロヘキセン−１−オールの両鏡像体を工業的に極めて有
利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率しかも高光
学純度をもって合成することができる。本発明方法によ
って得られる光学活性な２，４，４−トリメチル−２−
シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類は、例
えば、香料化合物、農薬などの合成中間体として極めて
有用な化合物である。
−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−イルエステル
をペニシリウム・クリソゲヌムの生産するリパーゼを用
いて不斉加水分解することにより光学的に極めて高純度
の（Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそれ
らのエステル類を容易に合成することができる。すなわ
ち本発明によれば、２，４，４−トリメチル−２−シク
ロヘキセン−１−オールの両鏡像体を工業的に極めて有
利な方法によって簡便で且つ高純度、高収率しかも高光
学純度をもって合成することができる。本発明方法によ
って得られる光学活性な２，４，４−トリメチル−２−
シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類は、例
えば、香料化合物、農薬などの合成中間体として極めて
有用な化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛腸 忍 神奈川県川崎市中原区苅宿335 長谷川香 料株式会社技術研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式［（３）−１］ 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数が１〜１０個の直鎖または分岐アルキル基、アルケニ
ル基を示す］で表されるラセミ体の２，４，４−トリメ
チル−２−シクロヘキセン−１−イルエステルをペニシ
リウム・クリソゲヌムの生産するリパーゼを用いて不斉
加水分解することを特徴とする、下記式（１） 【化２】 で表される（Ｒ）−（＋）−２，４，４−トリメチル−
２−シクロヘキセン−１−オール及び下記式（２）−１ 【化３】 ［式中、Ｒは式［（３）−１］と同義］で表される
（Ｓ）−（−）−２，４，４−トリメチル−２−シクロ
ヘキセン−１−イルエステルの製造方法。 - 【請求項２】 下記式（３） 【化４】 で表されるラセミ体の２，４，４−トリメチル−２−シ
クロヘキセン−１−オールをペニシリウム・クリソゲヌ
ムの生産するリパーゼを用いて不斉エステル化すること
を特徴とする、下記式（２）で表される（Ｓ）−（−）
−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−
オール、 【化５】 及び下記式［（１）−１］ 【化６】 ［式中、Ｒはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数が１〜１０個の直鎖または分岐アルキル基、アルケニ
ル基を示す］で表される（Ｒ）−（＋）−２，４，４−
トリメチル−２−シクロヘキセン−１−イルエステルの
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26803196A JP3673603B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26803196A JP3673603B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1084990A true JPH1084990A (ja) | 1998-04-07 |
| JP3673603B2 JP3673603B2 (ja) | 2005-07-20 |
Family
ID=17452927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26803196A Expired - Fee Related JP3673603B2 (ja) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3673603B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001040498A1 (fr) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production de derives optiquement actifs du cyclohexene et de leurs intermediaires |
| ES2159231A1 (es) * | 1999-04-09 | 2001-09-16 | Smithkline Beecham Sa | Procedimiento de resolucion de mezclas enantiomericas de alcoholes catalizada por lipasas. |
-
1996
- 1996-09-18 JP JP26803196A patent/JP3673603B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2159231A1 (es) * | 1999-04-09 | 2001-09-16 | Smithkline Beecham Sa | Procedimiento de resolucion de mezclas enantiomericas de alcoholes catalizada por lipasas. |
| WO2001040498A1 (fr) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production de derives optiquement actifs du cyclohexene et de leurs intermediaires |
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|---|---|
| JP3673603B2 (ja) | 2005-07-20 |
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