TW202328068A - 尼羅司他（ｎｉｒｏｇａｃｅｓｔａｔ）之合成 - Google Patents

尼羅司他（ｎｉｒｏｇａｃｅｓｔａｔ）之合成 Download PDF

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Abstract

本揭示案係關於合成(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「尼羅司他(nirogacestat)」)之方法。

Description

尼羅司他(NIROGACESTAT)之合成
本揭示案係關於合成(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「尼羅司他(nirogacestat)」或「化合物 1」)之製程。
(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「尼羅司他」或「化合物1」)展現出有希望的用於治療腫瘤或癌症之活性，該等腫瘤或癌症諸如為硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、具有Notch路徑基因突變之癌症、腺樣囊性癌及T細胞急性淋巴母細胞性白血病(美國專利第10,590,087號)。除最終分離以外，合成尼羅司他之已知途徑對雜質之控制點極少( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21:2637-2640 (2011))。若在後期中間體中對雜質之控制不佳，則雜質有可能以可報告之水準存在於產物中。此途徑在正纈胺酸部分與四氫萘酮片段偶合時亦展現出低產率( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21:2637-2640 (2011))。因此，業內需要開發新的引入額外控制點之途徑，以清除雜質且使立體化學完整性之任何損失最小化。
本文提供包含使正纈胺酸部分與1,1'-羰基二咪唑(CDI)反應以形成活化酸酐之製程。舉例而言，本文闡述包含使化合物 9 9， 與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10 10， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。在一些態樣中，化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽不經分離或純化即用於後續製程中。
本文亦闡述包含使化合物 10與化合物 11 11， 在適於形成化合物 1 1， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈或其組合。在一些態樣中，化合物 11不經分離或純化即製備，且與化合物 10反應。在一些態樣中，化合物 1未經純化，亦未經分離。
在一些態樣中，化合物 1為游離鹼。在一些態樣中，化合物 1為醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之二氫溴酸鹽為結晶固體。
在一些態樣中，該製程進一步包含使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，將pH調整至約1至約1.5。在一些態樣中，無機酸為氫溴酸。
在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本文亦闡述包含使化合物 12 12， 與式 IV化合物 IV， 在適於形成式 V化合物 V， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程，其中LG為脫離基且PG為保護基團。在一些態樣中，LG為-OR 2，R 2為-S(=O) 2R 3，且R 3為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或視情況經取代之苯基。在一些態樣中，R 2為-S(=O) 2CF 3。在一些態樣中，PG為C 1-C 6烷基。在一些態樣中，PG為第三丁基。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。
在一些態樣中，形成式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在鹼存在下進行。在一些態樣中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些態樣中，在真空中去除溶劑。
在一些態樣中，將式 V化合物溶解於極性非質子溶劑及無機酸水溶液中。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，分離式 V之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，藉由過濾分離式 V之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，無機酸為鹽酸。在一些態樣中，式 V之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
本文亦闡述進一步包含使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與極性質子溶劑中之無機酸水溶液在適於形成化合物 9 9， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，極性質子溶劑為醇。在一些態樣中，醇為異丙醇。
在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，將pH調整至約2.6至約3.0。
在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，藉由過濾分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，無機酸為鹽酸。
本揭示案進一步係關於製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程，其係藉由使化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽與化合物 11或其醫藥學上可接受之鹽反應來實施。在一些態樣中，製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃(THF)、N甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈或其組合。
本文提供包含使化合物 1游離鹼(藉由上述任一製程製備)與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，化合物 1游離鹼與無機酸水溶液之製程之pH為約1至約1.5。在一些態樣中，無機酸為氫溴酸。在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於包含使化合物 9於溶劑中與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10的條件下反應之製程，其中該製程進一步包含使化合物 10與化合物 11在適於形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。
在一些態樣中，該製程進一步包含使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，將pH調整至約1至約1.5。在一些態樣中，無機酸水溶液為氫溴酸。
本揭示案進一步係關於包含使化合物 1之醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液於醇中反應之製程。在一些態樣中，醇為異丙醇。在一些態樣中，將pH調整至約3至約3.5。在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，藉由過濾分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，無機酸水溶液為氫溴酸。
在一些態樣中，藉由上述製程中之任一者合成化合物 1。在一些態樣中，分離本文所闡述製程之化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及以下中之一或多者： (1) 0.7%至0.01%之式 II化合物： II， 其中： R 1選自由氫、氟或氯組成之群； R 2選自由氫或氯組成之群； R 3選自由氟或氯組成之群；且 R 4選自由-OH及-N(H)CH 2C(CH 3) 3組成之群， 或其醫藥學上可接受之鹽； (2) 0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽；或 (3) 0.7%至0.01%之式 II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該式 II化合物不為化合物 1，且藉由高效液相層析測定化合物 1、該式 II化合物及/或咪唑之百分比。在一些態樣中，式 II化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-A化合物 II-A， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-A化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-A化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-B化合物 II-B， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-B化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-B化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-C化合物： II-C， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-C化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-C化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-D化合物 II-D， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-D化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-D化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，R 4為-N(H)CH 2C(CH 3) 3。在一些態樣中，R 4為-OH。在一些態樣中，R 1為氟，R 2為氫，且R 3為氯。在一些態樣中，R 1為氯，R 2為氫，且R 3為氟。在一些態樣中，R 1為氫，R 2為氯，且R 3為氟。在一些態樣中，R 1為氟，R 2為氫，且R 3為氟。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.6%至0.01%之化合物 2 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 2為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 2為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.3%至0.01%之化合物 3 3， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 3為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 3為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 4 4， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 4為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 4為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 5 5， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 5為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 5為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 6 6， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 6為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 6為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 7 7， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 7為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 7為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 8 8， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 8為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 8為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，咪唑為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於製備含有易氧化活性劑且實質上不含化合物 13之組合物之製程 13， 該等製程包含以下步驟：將化合物 11溶解於溶劑中，且將化合物 11之溶液與化合物 9組合以形成混合物，該混合物經氫溴酸處理。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之氫溴酸鹽。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，用於溶解化合物 11之溶劑為式R-OH之醇，其中R為烷基，條件係R不為乙基。在一些態樣中，溶劑為除乙醇以外之一級醇。在一些態樣中，溶劑為二級醇。在一些態樣中，溶劑為三級醇。在一些態樣中，溶劑為2-甲基丙-1-醇。在一些態樣中，溶劑為丙醇。在一些態樣中，溶劑為異丙醇。在一些態樣中，混合物在氫溴酸處理期間升溫至0℃-5℃。
在一些態樣中，將混合物維持在小於6之pH下。在一些態樣中，將混合物維持在小於3之pH下。
本揭示案進一步係關於製備化合物 1之組合物之製程，該組合物基本上不含化合物 13，該等製程包含將化合物 10與化合物 11組合以形成混合物之步驟，該混合物於溶劑中經氫溴酸處理。在一些態樣中，化合物 1之組合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之組合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，藉由上述製程中之任一者合成化合物 1。
定義及縮寫
如上文所用，且在整個說明書中，除非另有指示，否則以下術語應理解為具有以下含義。
除非另有說明，否則在描述本申請案之特定態樣之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a及an)」及「該(the)」及類似引用可解釋為涵蓋單數及複數二者。本文列舉之值範圍僅意欲作為個別提及屬於此範圍內之每一單獨值之速記方法。除非本文中另有指示，否則每一個別值如同其在本文中個別列舉一般併入本說明書中。
術語「烷基」意指任何單價飽和直鏈、具支鏈或環狀烴基。「烷基」之實例包括甲基、乙基、異丙基及諸如此類。
如單獨或作為另一基團之一部分使用之術語「鹵烷基」係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。
術語「經取代」係指被取代部分上之一或多個氫原子經取代基獨立地置換，該等取代基獨立地選自如針對特定基團所指定之取代基之群。一般而言，非氫取代基可為可與指定欲被取代之給定部分之原子結合的任何取代基。
如本文所用之術語「脫離基」係指在異裂鍵裂解中帶著一對電子離開之基團。常見脫離基為鹵素離子，諸如Cl -、Br -及I -，及磺酸酯，諸如甲苯磺酸酯(TsO -)。
如本文所用之術語「保護基團」係指當在分子之其他官能基或部分上進行反應時，封阻(亦即保護)胺官能基之基團。熟習此項技術者將熟悉保護基團之選擇、連接及裂解，且將瞭解此項技術中已知不同的保護基團，一種保護基團或另一種保護基團之適合性取決於所計劃之特定合成方案。關於該主題之論文可供查閱，諸如Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第5版，J. Wiley & Sons, Inc., NY, 2014。適宜保護基團包括苄氧羰基(Cbz)、第三丁基氧基羰基(BOC)、9-茀基甲基氧基羰基(FMOC)及苄基(Bn)。
如本文所用之術語「鹼」係指有機質子受體。非限制性鹼包括非親核性三級胺，例如NEt 3、N,N-二異丙基乙胺及含氮雜芳香族基團，諸如吡啶及吡啶衍生物，例如2,4,6-三甲基吡啶。
如本文所用之術語「分離(isolate、isolated、isolation及isolating)」意指物質保持單獨或與溶液分開。
如本文所用之術語「純化(purify、purified、purification及purifying)」意指自所關注之物質(例如化合物 1)中去除污染物。 尼羅司他合成
本文闡述包含使正纈胺酸部分與1,1'-羰基二咪唑(CDI)反應以形成活化酸酐之製程。接著，該製程可隨後為使該活化酸酐與咪唑胺偶合，得到尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如二氫溴酸鹽)。經由用吡啶氫溴酸鹽緩衝CDI，此偶合反應使正纈胺酸部分之立體化學完整性之任何損失最小化。所有步驟均避免水溶液後處理及蒸餾，同時使結晶變得容易。尼羅司他或其醫藥學上可接受之鹽(例如二氫溴酸鹽)之分離係經精心設計的，提供高產率及純度之結晶材料。
本揭示案亦係關於製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽(例如二氫溴酸鹽)的製程，其包含使正纈胺酸部分直接與咪唑胺在除乙醇外之醇存在下反應，以產生尼羅司他。此製程限制了尼羅司他之最終產物中之雜質。
本文闡述包含使化合物 9 9， 與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10 10， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，1,1'-羰基二咪唑係以化合物 9之約1至約2當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，1,1'-羰基二咪唑係以化合物 9之約1.1當量之量存在於該製程中。
在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為乙腈。
在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。在一些態樣中，吡啶氫溴酸鹽係以化合物 9之約2至約3當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，吡啶氫溴酸鹽係以化合物 9之約2.1當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。在一些態樣中，三乙胺係以化合物 9之約0.1至1當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，三乙胺係以化合物 9之約0.7當量之量存在於該製程中。
在一些態樣中，製備化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在約20℃至約30℃之溫度下進行。在一些態樣中，製備化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程耗時約四小時。
在一些態樣中，對形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程進行取樣以供HPLC分析。在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程直至化合物 9之HPLC面積%小於10.0面積%時終止。在一些態樣中，形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程直至化合物 9之HPLC面積%小於2.0面積%時終止。在一些態樣中，兩次連續化合物 9HPLC分析之間的差異小於0.5面積%。在一些態樣中，使形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程冷卻至約-15℃至約-5℃之溫度。在一些態樣中，使形成化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽之製程冷卻至約-7℃之溫度。在一些態樣中，化合物 10不經分離或純化即用於後續製程中。
本揭示案係關於包含使化合物 11之醫藥學上可接受之鹽 11， 與鹼在極性非質子溶劑存在下反應之製程。在一些態樣中，化合物 11之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 11之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 11為游離鹼。在一些態樣中，鹼選自由以下組成之群：三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及吡啶。在一些態樣中，鹼為三乙胺。在一些態樣中，三乙胺係以化合物 11之約2至約5當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，三乙胺係以化合物 11之約3.1當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為乙腈。在一些態樣中，製備化合物 11或其游離鹼之製程係在約-15℃至約-5℃之溫度下進行。在一些態樣中，製備化合物 11或其游離鹼之製程係在約-7℃之溫度下進行。在一些態樣中，化合物 11不經分離或純化即用於後續製程中。
本文亦闡述包含使化合物 10與化合物 11在適於形成化合物 1 1， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，化合物 11為游離鹼。在一些態樣中，化合物 11係以化合物 10之約1至約2當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，化合物 11係以化合物 10之約1.2當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為乙腈。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程係在約-15℃至約0℃之溫度下進行。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程係在約-7℃之溫度下進行。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程耗時約六小時。在一些態樣中，對使化合物 10與化合物 11反應之製程進行取樣以供HPLC分析。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程直至化合物 10之HPLC面積%小於5.0面積%時終止。在一些態樣中，使化合物 10與化合物 11反應之製程直至化合物 10之HPLC面積%小於1.0面積%時終止。在一些態樣中，兩次連續化合物 10HPLC分析之間的差異小於0.5面積%。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為游離鹼。在一些態樣中，化合物 1未經純化，亦未經分離。
該製程進一步包含使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，無機酸為氫溴酸。在一些態樣中，氫溴酸係以化合物 10之約5至約10當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，氫溴酸係以化合物 10之約7.5當量之量存在於該製程中。
在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程係在約30℃至約50℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程係在約40℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。在一些態樣中，將形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程的pH調整至約1.0至約1.5。在一些態樣中，添加化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之晶種。在一些態樣中，晶種之量為約0.1 wt%。在一些態樣中，使形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程在約-15℃至約0℃之溫度下冷卻。在一些態樣中，使形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程在約-5℃之溫度下冷卻。在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽係以結晶固體形式分離。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本文亦闡述包含使化合物 12 12， 與式 IV化合物 IV， 在形成式 V化合物 V， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程，其中LG為脫離基；且PG為保護基團。在一些態樣中，LG為-OR 2；R 2為-S(=O) 2R 3；且R 3為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或視情況經取代之苯基。在一些態樣中，R 2為-S(=O) 2CF 3。在一些態樣中，PG為C 1-C 6烷基。在一些態樣中，PG為第三丁基。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二氯甲烷、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二氯甲烷。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在約20℃至約30℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在約30℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程耗時約十小時。在一些態樣中，對形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程進行取樣以供HPLC分析。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程直至化合物 12之HPLC面積%小於2.0面積%時終止。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程直至化合物 12之HPLC面積%小於1.0面積%時終止。在一些態樣中，兩次連續化合物 12HPLC分析之間的差異小於0.5面積%。
在一些態樣中，形成式I V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在鹼存在下進行。在一些態樣中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些態樣中，在真空中去除溶劑。
在一些態樣中，將式 V化合物溶解於極性非質子溶劑及無機酸水溶液中。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為1,4-二噁烷。在一些態樣中，無機酸為鹽酸。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在約15℃至約25℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程耗時約1至2小時。在一些態樣中，分離式 V之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，藉由過濾分離式 V之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 V之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
本文亦闡述進一步包含使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與極性質子溶劑中之無機酸水溶液在適於形成化合物 9 9， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，極性質子溶劑為醇。在一些態樣中，醇為異丙醇。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，無機酸為鹽酸。在一些態樣中，鹽酸係以式 V之約2至約6當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，鹽酸係以式 V之約4.1當量之量存在於該製程中。
在一些態樣中，形成化合物 9之製程係在約50℃至約70℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成化合物 9之製程係在約58℃至約62℃之溫度下進行。在一些態樣中，形成化合物 9之製程係在約63℃至約67℃之溫度下進行。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，將pH調整至約0.2至約0.6。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，將pH調整至約1.2至約2.5。在一些態樣中，在使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液反應之製程中，將pH調整至約2.6至約3.0。在一些態樣中，形成化合物 9之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含氫氧化鈉。在一些態樣中，使形成化合物 9之製程在約15℃至約20℃之溫度下冷卻。在一些態樣中，分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，藉由過濾分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步係關於製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程，其係藉由使化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽與化合物 11或其醫藥學上可接受之鹽反應來實施。在一些態樣中，製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃(THF)、N甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈或其組合。在一些態樣中，極性非質子溶劑為乙腈。
本文提供包含使化合物 1游離鹼(藉由上述任一製程製備)與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應之製程。在一些態樣中，化合物 1游離鹼與無機酸水溶液之製程之pH為約1至約1.5。在一些態樣中，無機酸為氫溴酸。在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於包含使化合物 9於溶劑中與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10的條件下反應之製程，其中該製程進一步包含使化合物 10與化合物 11在適於形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在極性非質子溶劑存在下進行。在一些態樣中，極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。在一些態樣中，形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。在一些態樣中，該製程進一步包含使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。在一些態樣中，將pH調整至約1至約1.5。在一些態樣中，無機酸水溶液為氫溴酸。
本揭示案進一步係關於包含使化合物 1之醫藥學上可接受之鹽與無機酸水溶液於醇中反應之製程。在一些態樣中，醇為異丙醇。在一些態樣中，無機酸水溶液為氫溴酸。在一些態樣中，氫溴酸係以化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的約1至約3當量之量存在於該製程中。在一些態樣中，氫溴酸係以化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的約2當量之量存在於該製程中。
在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程係在一或多種添加劑存在下進行。在一些態樣中，該一或多種添加劑包含三乙胺。在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程的pH為約3至約3.5。
在一些態樣中，形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程係在約40℃至約50℃之溫度下進行。在一些態樣中，添加化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之晶種。在一些態樣中，晶種之量為約0.5 wt%。在一些態樣中，使形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽之製程冷卻至約5℃至約15℃。在一些態樣中，分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽係以結晶固體形式分離。在一些態樣中，藉由過濾分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，藉由上述製程中之任一者合成化合物 1。在一些態樣中，分離本文所闡述製程之化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及以下中之一或多者： (1) 0.7%至0.01%之式 II化合物 II， 其中： R 1選自由氫、氟或氯組成之群； R 2選自由氫或氯組成之群； R 3選自由氟或氯組成之群；且 R 4選自由-OH及-N(H)CH 2C(CH 3) 3組成之群， 或其醫藥學上可接受之鹽； (2) 0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽；或 (3) 0.7%至0.01%之式 II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該式 II化合物不為化合物 1，且藉由高效液相層析測定化合物 1、該式 II化合物及/或咪唑之百分比。在一些態樣中，式 II化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-A化合物 II-A， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-A化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-A化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-B化合物 II-B， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-B化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-B化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-C化合物 II-C， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-C化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-C化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，式 II化合物為式 II-D化合物 II-D， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，式 II-D化合物為氫溴酸鹽。在一些態樣中，式 II-D化合物為二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，R 4為-N(H)CH 2C(CH 3) 3。在一些態樣中，R 4為-OH。在一些態樣中，R 1為氟，R 2為氫，且R 3為氯。在一些態樣中，R 1為氯，R 2為氫，且R 3為氟。在一些態樣中，R 1為氫，R 2為氯，且R 3為氟。在一些態樣中，R 1為氟，R 2為氫，且R 3為氟。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.6%至0.01%之化合物 2 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 2為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 2為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.3%至0.01%之化合物 3 3， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 3為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 3為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 4 4， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 4為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 4為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 5 5， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 5為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物5為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 6 6， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 6為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 6為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 7 7， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 7為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 7為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.5%至0.01%之化合物 8 8， 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物 8為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 8為二氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於組合物，其包含98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，以及0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，咪唑為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為氫溴酸鹽。在一些態樣中，化合物 1為二氫溴酸鹽。
本揭示案進一步係關於製備含有易氧化活性劑且實質上不含化合物 13之組合物之製程 13， 該等製程包含以下步驟：將化合物 11溶解於溶劑中，且將化合物 11之溶液與化合物 9組合以形成混合物，該混合物經氫溴酸處理。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之氫溴酸鹽。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，用於溶解化合物 11之溶劑為式R-OH之醇，其中R為烷基，條件係R不為乙基。在一些態樣中，溶劑為除乙醇以外之一級醇。在一些態樣中，溶劑為二級醇。在一些態樣中，溶劑為三級醇。在一些態樣中，溶劑為2-甲基丙-1-醇。在一些態樣中，溶劑為丙醇。在一些態樣中，溶劑為異丙醇。在一些態樣中，混合物在氫溴酸處理期間升溫至0℃-5℃。
在一些態樣中，將混合物維持在小於6之pH下。在一些態樣中，將混合物維持在小於3之pH下。
本揭示案進一步係關於製備化合物 1之組合物之製程，該組合物基本上不含化合物 13，該等製程包含將化合物 10與化合物 11組合以形成混合物之步驟，該混合物於溶劑中經氫溴酸處理。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之氫溴酸鹽。在一些態樣中，易氧化活性劑為化合物 1之二氫溴酸鹽。
在一些態樣中，藉由上述製程中之任一者合成化合物 1。 實例
以下合成實例係對本文所闡述方法之闡釋，而不具有限制性。對於熟習此項技術者而言顯而易見的對本領域中通常遇到之各種條件及參數之其他適宜修改及改動係在本發明之精神及範圍內。 合成實例1
將具有保護基團第三丁基之式V (1.0當量)添加至異丙醇及水中，且與鹽酸水溶液(約4.1當量)在大約58℃-62℃下反應，得到化合物9。用氫氧化鈉調整溶液pH (約0.2-0.6)，加熱至大約65℃，且再次調整pH至大約1.2-2.5。使溶液冷卻(約15℃-20℃)，且調整至最終pH為大約2.6-3.0，以使產物結晶。過濾化合物9，用水及異丙醇洗滌，並乾燥(＜75℃)。 合成實例2
將化合物9添加至乙腈及吡啶氫溴酸鹽(約2.1當量)中。添加1,1’-羰基二咪唑(約1.1當量)，且將混合物加熱(約20℃-30℃)，得到化合物10。添加三乙胺(約0.7當量)及乙腈，且使混合物冷卻(約-7℃)並轉入下一步。 合成實例3
將化合物11之二氫溴酸鹽(約1當量)添加至乙腈中，且在大約-7℃下添加三乙胺(約3.1當量)而轉化成游離鹼化合物11。將此溶液轉入下一步中。 合成實例4
在大約-7℃下將化合物11之溶液(約1.20當量)與化合物10之溶液(約1當量)合併，得到化合物1之二氫溴酸鹽。用氫溴酸水溶液(約7.5當量)處理反應混合物，且加熱至大約40℃。添加三乙胺，獲得pH為約1至約1.5之最終混合物。添加化合物1之二氫溴酸鹽之晶種(約0.1 wt%)，且將混合物冷卻(約5℃)以使產物結晶。過濾化合物1之二氫溴酸鹽之粗製固體，用水及乙腈洗滌，並乾燥(約40℃-50℃)。 合成實例5
將化合物1之二氫溴酸鹽之粗製化合物(約1當量)溶解於含有氫溴酸水溶液之異丙醇及水(約2當量)中。將此溶液加熱(約40℃至約50℃)，用三乙胺(約1當量)中和，且添加化合物1之二氫溴酸鹽之晶種(約0.5 wt%)。分多次添加於異丙醇中稀釋之三乙胺，直至達到目標pH (約3-3.5)為止。將溶液冷卻(約5℃-15℃)以使產物結晶。過濾尼羅司他氫溴酸鹽(例如尼羅司他二氫溴酸鹽)固體，用預先冷卻(約8℃-12℃)之異丙醇洗滌，並乾燥(≤65℃)。 合成實例6
將乾燥且清潔之反應器抽真空，且接著填充氮氣。在約15℃至約25℃下將甲基第三丁基醚(MTBE)及純化水裝填至反應器中。將混合物在表面下用氮氣鼓泡以進行脫氣。在15℃~25℃下，經由固體添加漏斗將化合物12之磷酸氫鹽(約1當量)添加至混合物中，且攪拌約0.5至約1小時。在約15℃至約25℃下，將氫氧化鈉溶液(約2當量)添加至混合物中。對混合物進行pH取樣，直至pH ≥11為止。過濾混合物。用MTBE沖洗濾餅。使濾液靜置約0.5至約2小時，接著分離成有機相及水相。將水相用MTBE洗滌兩次，每次攪拌約0.5至約1小時且靜置約0.5至約2小時，接著分離成有機相及水相。收集有機相，且在約15℃至約25℃下用純化水洗滌。接著在減壓下在≤ 40℃之溫度下濃縮有機相，直至剩餘約30 L至約45 L為止。對混合物進行取樣以供卡爾費雪(Karl Fischer, KF)分析(KF≤0.1%)。合成化合物 12之游離鹼。
在約15℃至約25℃下將二氯甲烷(DCM)添加至反應器中。將混合物攪拌約20至約30 min。
在約15℃至約25℃下將DCM添加至第二反應器中，對混合物進行取樣以供KF分析(KF≤0.1%)。在約15℃至約25℃下將N,N-二異丙基乙胺(約3.4當量)及(R)-2-羥基戊酸第三丁基酯(約1.7當量)添加至第二反應器中，且接著將混合物攪拌約10至約20 min。使混合物冷卻至約-20℃至約-30℃。
在約15℃至約25℃下將DCM添加至第三反應器中，對混合物進行取樣以供KF分析(KF≤0.1%)。在約15℃至約25℃下藉由幫浦將三氟甲磺酸酐(約2當量)添加至第三反應器中，且接著將混合物攪拌約10至約20 min。接著，在-20℃~-30℃下在攪拌下將所製備之含有三氟甲磺酸酐之DCM溶液(三氟甲磺酸酐:DCM=1:6.4當量)添加至第二反應器中。使混合物在約-20℃至約-30℃下反應。在約0.5至約1小時後，每約1至約2小時對混合物進行取樣以供HPLC分析，直至(R)-2-羥基戊酸第三丁基酯之面積% ≤3.0面積%為止。合成式IV化合物，其中脫離基為三氟甲磺酸酯基且保護基團為第三丁基。
在約-20℃至約-30℃下，以約100至約150 Kg/h之速率將化合物 12游離鹼之溶液添加至式IV化合物之溶液中。將混合物加熱至約20℃至約30℃。在約10小時後，約每4至6小時對混合物進行取樣以供HPLC分析，直至化合物 12游離鹼之面積% ≤2.0面積%或兩次連續樣品之間的差異≤0.5%為止。在約20℃至約30℃下將碳酸氫鉀溶液(約5.0當量)添加至混合物中，且將混合物攪拌約0.5至約1小時。將混合物轉移至不鏽鋼反應器中。將混合物在約20℃至約30℃下攪拌約0.5至約1小時，靜置約0.5至約1小時，接著分離成有機相及水相。在減壓下在≤ 40℃之溫度下濃縮有機相，直至剩餘約60 L至約90 L為止。將1,4-二噁烷(約10.0當量)在≤ 40℃之溫度下添加至有機相中。在減壓下在≤ 40℃之溫度下濃縮混合物，直至剩餘約60 L至約90 L為止。對混合物進行取樣以供DCM殘餘分析，直至DCM殘餘≤ 1%為止。在約15℃至約25℃下向混合物中添加額外之1,4-二噁烷(約10.0當量)，且攪拌約0.5至約1小時。接著過濾混合物。用1,4-二噁烷沖洗濾餅。在約15℃至約25℃下將濾液轉移至反應器中，且接著將混合物攪拌約10至約20 min。在約15℃至約25℃下向混合物中添加純化水(約6.0當量)。調整混合物直至KF為約1%至約2%為止，且接著攪拌約10至約20 min。在約15℃至約25℃下將4 M HCl/二噁烷溶液(約2當量HCl)添加至混合物中。在約15℃至約25℃下攪拌混合物以進行結晶。在約1至約2小時後，對混合物進行取樣以供HPLC分析，直至具有第三丁基保護基團之式V化合物之母液≤ 0.8 wt%或兩次連續樣品之間的差異≤ 0.3%為止。過濾混合物中之漿液。將濾餅用1,4-二噁烷沖洗三次，且接著將濾餅用正庚烷沖洗兩次。在約40℃~50℃之溫度下乾燥固體。10小時後，每3~6小時對固體進行取樣，直至1,4-二噁烷殘餘≤ 0.5%且正庚烷殘餘≤ 0.5%為止。乾燥後，使固體冷卻至15℃~25℃。合成式V化合物之鹽酸鹽，保護基團為第三丁基。 合成實例7
為獲得化合物1，可將化合物9添加至乙腈及吡啶氫溴酸鹽(約2.1當量)中。可接著添加1,1’-羰基二咪唑(約1.07當量)，且將混合物加熱(約20℃-30℃)，得到化合物10。接著添加三乙胺(約0.66當量)及乙腈，且使混合物冷卻(約-7℃)。接著在大約-7℃下將混合物與化合物11之溶液(1.20當量)合併，得到化合物1。接著用氫溴酸水溶液(約7.5當量)處理反應混合物，且加熱至大約40℃。可添加三乙胺以獲得pH為大約1-1.5之最終混合物。可添加化合物1 (約0.1 wt%)晶種，且將混合物冷卻(約5℃)以使產物結晶。接著過濾粗製固體化合物1，用水及乙腈洗滌，並乾燥(約40℃-50℃)。接著可將粗製化合物1 (1.0當量)溶解於含有氫溴酸水溶液之異丙醇及水(2.0當量)中。可將此溶液加熱(約40℃-50℃)，用三乙胺(1.0當量)中和，且再次添加化合物1晶種(約0.5 wt%)。接著分多次添加於異丙醇中稀釋之三乙胺，直至達到目標pH (約3-3.5)為止。將溶液冷卻(約5℃-15℃)以使產物結晶。接著過濾化合物1，用預先冷卻(約8℃-12℃)之異丙醇洗滌，並乾燥(≤65℃)。

Claims (139)

  1. 一種方法，其包括使化合物 9 9， 於溶劑中與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10 10， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法係在極性非質子溶劑存在下進行。
  3. 如請求項2之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法係在一或多種添加劑存在下進行。
  5. 如請求項4之方法，其中該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。
  6. 如請求項4或5之方法，其中該一或多種添加劑包含三乙胺。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽不經分離或純化即用於後續方法中。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該方法進一步包括使化合物 10與化合物 11 11， 在適於形成化合物 1 1， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  9. 如請求項8之方法，其中該方法係在極性非質子溶劑存在下進行。
  10. 如請求項9之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈或其組合。
  11. 如請求項8至10中任一項之方法，其中化合物 11不經分離或純化即製備，且與化合物 10反應。
  12. 如請求項8至11中任一項之方法，其中化合物 1為游離鹼。
  13. 如請求項8至12中任一項之方法，其中化合物 1未經純化，亦未經分離。
  14. 如請求項8至11中任一項之方法，其中化合物 1為醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之方法，其中化合物 1為二氫溴酸鹽。
  16. 如請求項15之方法，其中該化合物 1之二氫溴酸鹽為結晶固體。
  17. 如請求項12至13中任一項之方法，其中該方法進一步包括使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液 1， 在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  18. 如請求項17之方法，其中將pH調整至約1至約1.5。
  19. 如請求項17至18中任一項之方法，其中該無機酸為氫溴酸。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其進一步包括分離該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  22. 如請求項21之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
  23. 一種製備式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法， V， 該方法包括使化合物 12 12， 與式 IV化合物 IV， 其中： LG為脫離基；且 PG為保護基團， 在適於形成式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  24. 如請求項23之方法，其中： LG為-OR 2； R 2為-S(=O) 2R 3；且 R 3為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或視情況經取代之苯基。
  25. 如請求項24之方法，其中R 2為-S(=O) 2CF 3。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該方法係在極性非質子溶劑存在下進行。
  27. 如請求項26之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。
  28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中方法係在鹼存在下進行。
  29. 如請求項28之方法，其中該鹼為N,N-二異丙基乙胺。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中在真空中去除該溶劑。
  31. 如請求項30之方法，其中將該式 V化合物溶解於極性非質子溶劑及無機酸水溶液中。
  32. 如請求項31之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。
  33. 如請求項31或32之方法，其進一步包括分離式 V之醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項33之方法，其中藉由過濾分離該式 V之醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中該無機酸為鹽酸。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其中該式 V之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  37. 如請求項23至36中任一項之方法，其中PG為C 1-C 6烷基。
  38. 如請求項37之方法，其中PG為第三丁基。
  39. 如請求項37至38中任一項之方法，其中該方法進一步包括使式 V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與極性質子溶劑中之無機酸水溶液在適於形成化合物 9 9， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  40. 如請求項39之方法，其中該極性質子溶劑為醇。
  41. 如請求項40之方法，其中該醇為異丙醇。
  42. 如請求項39至41之方法，其中將pH調整至約2.6至約3.0。
  43. 如請求項42之方法，其進一步包括分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如請求項43之方法，其中藉由過濾分離化合物 9或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項39至44中任一項之方法，其中該無機酸為鹽酸。
  46. 一種製備化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 1， 該方法包括使化合物 10或其醫藥學上可接受之鹽與化合物 11或其醫藥學上可接受之鹽在適於形成化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  47. 如請求項46之方法，其中該方法係在極性非質子溶劑存在下進行。
  48. 如請求項47之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、乙腈或其組合。
  49. 如請求項46至48中任一項之方法，其中化合物 11不經分離或純化即製備，且與化合物 10反應。
  50. 如請求項46至49中任一項之方法，其中化合物 1為游離鹼。
  51. 如請求項46至50中任一項之方法，其中化合物 1未經純化，亦未經分離。
  52. 如請求項46至49中任一項之方法，其中化合物 1為醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如請求項52之方法，其中化合物 1為氫溴酸鹽。
  54. 如請求項53之方法，其中該化合物 1之氫溴酸鹽係以結晶固體形式分離。
  55. 如請求項50至51中任一項之方法，其中該方法進一步包括使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液， 1， 在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  56. 如請求項55之方法，其中pH為約1至約1.5。
  57. 如請求項55至56中任一項之方法，其中該無機酸為氫溴酸。
  58. 如請求項55至57中任一項之方法，其進一步包括分離該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項58之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  60. 如請求項59之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
  61. 一種方法，其包括使化合物 9 9， 於溶劑中與1,1'-羰基二咪唑在適於形成化合物 10的條件下反應 10， 其中該方法進一步包括使化合物 10與化合物 11 11， 在適於形成化合物 1 1， 或其醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  62. 如請求項61之方法，該方法係在極性非質子溶劑存在下進行。
  63. 如請求項62之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其組合。
  64. 如請求項61至63中任一項之方法，其中該方法係在一或多種添加劑存在下進行。
  65. 如請求項64之方法，其中該一或多種添加劑包含吡啶氫溴酸鹽。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該一或多種添加劑包含三乙胺。
  67. 如請求項61至66中任一項之方法，其中化合物 10不經分離或純化即用於後續方法中。
  68. 如請求項61至67中任一項之方法，其中化合物 11不經分離或純化即製備，且與化合物 10反應。
  69. 如請求項61至68中任一項之方法，其中化合物 1為游離鹼。
  70. 如請求項61至69中任一項之方法，其中化合物 1未經純化，亦未經分離。
  71. 如請求項61至68中任一項之方法，其中化合物 1為醫藥學上可接受之鹽。
  72. 如請求項71之方法，其中化合物 1為二氫溴酸鹽。
  73. 如請求項72之方法，其中該化合物 1之二氫溴酸鹽係以結晶固體形式分離。
  74. 如請求項69至70中任一項之方法，其中該方法進一步包括使化合物 1游離鹼與無機酸水溶液， 1， 在適於形成化合物 1之醫藥學上可接受之鹽的條件下反應。
  75. 如請求項74之方法，其中將pH調整至約1至約1.5。
  76. 如請求項74至75中任一項之方法，其中該無機酸水溶液為氫溴酸。
  77. 如請求項74至76中任一項之方法，其進一步包括分離該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
  78. 如請求項77之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  79. 如請求項78之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
  80. 一種方法，其包括使化合物 1之醫藥學上可接受之鹽： 1， 與無機酸水溶液於醇中反應。
  81. 如請求項80之方法，其中該醇為異丙醇。
  82. 如請求項80至81中任一項之方法，其中將pH調整至約3至約3.5。
  83. 如請求項80至82中任一項之方法，其進一步包括分離化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
  84. 如請求項83之方法，其中藉由過濾分離該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽。
  85. 如請求項80至84中任一項之方法，其中該無機酸水溶液為氫溴酸。
  86. 如請求項80至85中任一項之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為氫溴酸鹽。
  87. 如請求項86之方法，其中該化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為二氫溴酸鹽。
  88. 一種組合物，其包含：98.0%至99.9%之化合物 1： 1， 或其醫藥學上可接受之鹽；及以下中之一或多者： (1) 0.7%至0.01%之式 II化合物： II ，其中： R 1選自由氫、氟或氯組成之群； R 2選自由氫或氯組成之群； R 3選自由氟或氯組成之群；且 R 4選自由-OH及-N(H)CH 2C(CH 3) 3組成之群， 或其醫藥學上可接受之鹽； (2) 0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽；或 (3) 0.7%至0.01%之式 II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該式 II化合物不為化合物 1，且藉由高效液相層析測定化合物 1、該式 II化合物及/或咪唑之百分比。
  89. 如請求項88之組合物，其中該式 II化合物為氫溴酸鹽。
  90. 如請求項88之組合物，其中該式 II化合物為式 II-A化合物： II-A， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  91. 如請求項90之組合物，其中該式 II-A化合物為氫溴酸鹽。
  92. 如請求項88之組合物，其中該式 II化合物為式 II-B化合物： II-B或其醫藥學上可接受之鹽。
  93. 如請求項92之組合物，其中該式 II-B化合物為氫溴酸鹽。
  94. 如請求項88之組合物，其中該式 II化合物為式 II-C化合物： II-C， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  95. 如請求項94之組合物，其中該式 II-C化合物為氫溴酸鹽。
  96. 如請求項88之組合物，其中該式 II化合物為式 II-D化合物： II-D， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  97. 如請求項96之組合物，其中該式 II-D化合物為氫溴酸鹽。
  98. 如請求項88至97中任一項之組合物，其中R 4為-N(H)CH 2C(CH 3) 3。
  99. 如請求項88至97中任一項之組合物，其中R 4為-OH。
  100. 如請求項88至99中任一項之組合物，其中R 1為氟；R 2為氫；且R 3為氯。
  101. 如請求項88至99中任一項之組合物，其中R 1為氯；R 2為氫；且R 3為氟。
  102. 如請求項88至99中任一項之組合物，其中R 1為氫；R 2為氯；且R 3為氟。
  103. 如請求項88至99中任一項之組合物，其中R 1為氟，R 2為氫，且R 3為氟。
  104. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.6%至0.01%之化合物 2： 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  105. 如請求項104之組合物，其中化合物 2為二氫溴酸鹽。
  106. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.3%至0.01%之化合物 3： 3， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  107. 如請求項106之組合物，其中化合物 3為二氫溴酸鹽。
  108. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.5%至0.01%之化合物 4： 4， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  109. 如請求項108之組合物，其中化合物 4為二氫溴酸鹽。
  110. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.5%至0.01%之化合物 5： 5， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  111. 如請求項110之組合物，其中化合物 5為二氫溴酸鹽。
  112. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.5%至0.01%之化合物 6： 6， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  113. 如請求項112之組合物，其中化合物 6為二氫溴酸鹽。
  114. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.5%至0.01%之化合物 7： 7， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  115. 如請求項114之組合物，其中化合物 7為二氫溴酸鹽。
  116. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.5%至0.01%之化合物 8： 8， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  117. 如請求項116之組合物，其中化合物 8為二氫溴酸鹽。
  118. 如請求項88之組合物，其包含： (1) 98.0%至99.9%之化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽；及 (2) 0.05%至0.005%之咪唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  119. 如請求項118之組合物，其中咪唑為氫溴酸鹽。
  120. 如請求項88至119中任一項之組合物，其中化合物 1為氫溴酸鹽。
  121. 如請求項120之組合物，其中化合物 1為二氫溴酸鹽。
  122. 一種製備含有易氧化活性劑且實質上不含化合物 13之組合物之方法， 13， 該方法包括以下步驟：將化合物 11溶解於溶劑中， 11且與化合物 9組合以形成混合物，該混合物經氫溴酸處理， 9其中該活性劑為化合物 1之二氫溴酸鹽 1。
  123. 一種製備基本上不含化合物 13之組合物之方法， 13， 該方法包括以下步驟：將化合物 10 10與化合物 11 11組合以形成混合物，該混合物經溶劑中之氫溴酸處理以形成化合物 1之二氫溴酸鹽之活性劑 1。
  124. 如請求項122之方法，其中該溶劑為式R-OH之醇，其中R為烷基，條件係R不為乙基。
  125. 如請求項122之方法，其中該溶劑為除乙醇外之一級醇。
  126. 如請求項122之方法，其中該溶劑為二級醇。
  127. 如請求項122之方法，其中該溶劑為三級醇。
  128. 如請求項122之方法，其中該溶劑為2-甲基丙-1-醇。
  129. 如請求項122之方法，其中該溶劑為丙醇。
  130. 如請求項122之方法，其中該溶劑為異丙醇。
  131. 如請求項122之方法，其中該混合物在氫溴酸處理期間升溫至0℃-5℃。
  132. 如請求項122之方法，其中將該混合物維持在小於6之pH下。
  133. 如請求項122之方法，其中將該混合物維持在小於3之pH下。
  134. 一種化合物 1，其係藉由如請求項1至22中任一項之方法來製備。
  135. 一種化合物 1，其係藉由如請求項46至60中任一項之方法來製備。
  136. 一種化合物 1，其係藉由如請求項61至79中任一項之方法來製備。
  137. 一種化合物 1，其係藉由如請求項80至87中任一項之方法來製備。
  138. 一種化合物 1，其係藉由如請求項122及124至133中任一項之方法來製備。
  139. 一種化合物 1，其係藉由如請求項123之方法來製備。
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BRPI0413245A (pt) * 2003-08-01 2006-10-03 Pfizer Prod Inc compostos heteroarila de 6 membros para o tratamento de distúrbio neurodegenerativos
EA011689B1 (ru) * 2004-03-23 2009-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Имидазольные соединения для лечения нейродегенеративных расстройств
US7232820B2 (en) * 2004-04-01 2007-06-19 Pfizer Inc Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
RS20080139A (en) * 2005-09-22 2009-05-06 Pfizer Products Inc., Imidazole coumpounds for the treatment of neurological disorders
US10590087B1 (en) * 2019-08-09 2020-03-17 Pfizer Inc. Solid state forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof

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