ES2822398B2 - 3-((R)-2-(Amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix - Google Patents

3-((R)-2-(Amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
3-((R)-2-(Ammo-2-femletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metiMH-pirimidin-2,4-diona o una sal de la misma, procedimiento para su preparación y su uso en la síntesis de elagolix
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo intermedio útil en la síntesis de elagolix, a un procedimiento para su obtención, al uso de dicho intermedio para la preparación de elagolix y a un procedimiento para la preparación de elagolix que hace uso de dicho intermedio.
Antecedentes de la invención
Elagolix (Orilissa®) es un medicamento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de GnRH) que se usa en el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en las mujeres en forma de la sal sódica (compuesto de fórmula (V)).
Figure imgf000002_0001
Elagolix también está en desarrollo para el tratamiento de los miomas uterinos en las mujeres.
Elagolix fue aprobado por la FDA para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos el 23 de julio de 2018. Fue la primera nueva medicación aprobada por la FDA para el tratamiento de la endometriosis en más de una década. Elagolix es el primer y actualmente el único miembro comercializado de una nueva clase de moduladores de GnRH, que se describe como "segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y a su actividad oral.
Se han descrito varias rutas sintéticas para la preparación de elagolix sódico (V), ver por ejemplo WO 2005/007164 A1, WO 2005/007165 A1, WO 2009/062087 A1 y WO 2019/115019 A1.
Los procedimientos descritos en WO 2005/007164 A1 y WO 2005/007165 A1 comprenden las siguientes etapas:
Figure imgf000003_0001
Sin embargo, en dicho procedimiento es necesario purificar mediante cromatografía de columna varios de los intermedios sintetizados para obtener elagolix sódico (V) con la pureza deseada. Por tanto, este procedimiento no es adecuado para la producción de elagolix sódico a escala industrial.
El procedimiento descrito en WO 2009/062087 A1 se basa en las siguientes etapas de reacción:
Figure imgf000004_0001
En este procedimiento no se realiza ninguna purificación de intermedios por cromatografía de columna, por lo que se podría ser adecuado para aplicación industrial. El rendimiento desde el intermedio (III) hasta la obtención del intermedio (VIIIa) no es óptimo, es del 64,2% al 67,3%.
En el procedimiento descrito en WO 2019/115019 A1 tampoco se realizan etapas de purificación mediante cromatografía de columna sino que se aíslan algunos intermedios en forma sólida que se pueden purificar mediante cristalización, en particular los intermedios (II) y (XIII). El rendimiento de dicho procedimiento desde el intermedio (II) hasta el intermedio (VII) es del 70,8%.
Figure imgf000005_0001
Existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos para la obtención de elagolix sódico con un alto nivel de pureza, que permitan evitar la purificación de los intermedios por cromatografía de columna y que tengan rendimientos elevados.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto un nuevo intermedio en la síntesis de elagolix que se puede aislar en forma sólida, facilitando así su purificación, y que permite obtener elagolix con alto rendimiento y nivel de pureza.
Por ello, en un primer aspecto la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
Figure imgf000006_0001
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento para preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto, en el que el procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) con monocloruro de yodo en presencia de un disolvente orgánico para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia)
Figure imgf000006_0002
b) opcionalmente tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) con una base para dar el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
y
c) opcionalmente tratar el compuesto de fórmula (I) con un ácido para dar una sal del compuesto de fórmula (I).
En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación elagolix sódico (V) que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto con ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de tipo fosfina y una base para dar 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII)
Figure imgf000007_0002
opcionalmente realizar las etapas b1) a b3):
b1) tratar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluoro metilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) con HCl para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa)
Figure imgf000008_0001
b2) aislar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa); y
b3) tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa) con una base para dar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII);
c) hacer reaccionar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a) o en la etapa b3) con un 4-halobutirato de alquilo C1-4 para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000008_0002
en el que R representa un grupo alquilo C1-4; y
d) hidrolizar el grupo éster del compuesto de fórmula (VIII) mediante tratamiento con NaOH para obtener elagolix sódico (V)
Na+
Figure imgf000009_0001
En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto en un procedimiento para la preparación de elagolix sódico (V).
Figure imgf000009_0002
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC, differential scanning calorimetry) obtenido para el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona del ejemplo 2.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder dffraction) obtenido para el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona del ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
Compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) (3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona) o una sal del mismo.
Figure imgf000010_0001
En el contexto de la invención, el término "sal” debe entenderse como un compuesto iónico formado por un catión del grupo amino del compuesto de fórmula (I), y un contraión (un anión), como por ejemplo anión de un ácido, ya sea inorgánico (como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, entre otros) u orgánico (como por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato, entre otros). Preferiblemente, la sal del compuesto (I) es un clorhidrato.
En una realización preferida, el compuesto del primer aspecto es el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia).
Figure imgf000011_0001
En una realización preferida, dicho clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) está en forma sólida.
En una realización preferida, el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa con picos a 8,5, 9,9, 14,7, 16,9, 19,5, 21,0 y 22,9 °20 ± 0,2 °0.
En una realización preferida, el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 2.
Los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
En una realización preferida, el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 240,7 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 248,6 °C ± 2 °C.
En una realización preferida, el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente como el de la Figura 1.
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido se puede obtener tal como se describe en los ejemplos.
La temperatura de umbral o "T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto, en el que el procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) con monocloruro de yodo en presencia de un disolvente orgánico para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia)
Figure imgf000012_0001
b) opcionalmente tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluoro metilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) con una base para dar el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000012_0002
y
c) opcionalmente tratar el compuesto de fórmula (I) con un ácido para dar una sal del compuesto de fórmula (I).
La etapa a) del procedimiento rinde el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluoro metilbencil)-5-yodo-6-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Ia).
El disolvente orgánico utilizado en la etapa a) es cualquier disolvente orgánico adecuado para llevar a cabo la reacción. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados son los alcanoles C1-C4, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, /so-butanol, terc-butanol y mezcla de los mismos; preferiblemente metanol.
En una realización preferida, en la etapa a) se utilizan de 4 a 8 mL de disolvente orgánico por cada gramo de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II), preferiblemente de 5 a 8 mL.
En una realización preferida, la etapa a) se realiza a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferiblemente de 48 °C a 52 °C. Preferiblemente, se mantiene en agitación en el rango de temperatura indicado de 1,5 a 3 horas, más preferiblemente de 2 a 2,5 h.
En una realización particular, en la etapa a) se utiliza al menos 2 moles de monocloruro de yodo por cada mol de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II), preferiblemente de 2 a 4 moles, más preferiblemente de 2,5 a 3,5 moles.
En una realización preferida, la etapa a) se realiza por adición de una solución de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) en el disolvente orgánico, preferiblemente metanol, sobre una solución de monocloruro de yodo en el disolvente orgánico, preferiblemente metanol. El disolvente orgánico de la solución de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) puede ser el mismo que o uno diferente del disolvente orgánico de la solución de monocloruro de yodo (siempre que los disolventes sean miscibles entre sí), preferiblemente es el mismo, más preferiblemente es metanol.
En una realización particular, la concentración de monocloruro de yodo en la solución de monocloruro de yodo en el disolvente orgánico es de 0,2 a 0,6 g/ml. En particular, la concentración de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometil bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) en la solución de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil) amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) en disolvente orgánico es de 0,2 a 0,6 g/mL. Preferiblemente la adición se realiza a una temperatura de 20 °C a 35 °C, más preferiblemente de 20 °C a 25°C. Tras la adición se calienta a una temperatura de 45 °C a 55 °C, más preferiblemente de 48 °C a 52 °C. Preferiblemente, se mantiene en agitación de 1,5 a 3 horas tras la adición, más preferiblemente de 2 a 2,5 h.
En una realización particular, tras la reacción de formación del clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) en la etapa a), esta sal de aísla de medio de reacción. En particular se aísla mediante eliminación del disolvente. En particular la eliminación del disolvente se puede realizar mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm). Preferiblemente, tras la eliminación del disolvente se añade acetona, en particular de 2 a 5 ml de acetona por cada gramo de clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia), y se aísla el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) sólido resultante mediante filtración.
La etapa b) del procedimiento es opcional. Dicha etapa se realiza para obtener la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluoro metilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (I) en forma de base libre.
La etapa b) comprende tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) con un base.
Se puede utilizar cualquier base capaz de rendir el compuesto de fórmula (I) en forma de base libre. Bases adecuadas para dicha etapa b) son, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, entre otras. Preferiblemente dichas bases se utilizan en disolución en agua. En particular, se utiliza al menos un mol de base por cada mol de clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia). En particular, la base libre del compuesto de fórmula (I) obtenida se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico inmiscible en agua seguido de eliminación del disolvente, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm).
La expresión “disolvente orgánico inmiscible en agua” hace referencia a un disolvente orgánico que no es miscible en agua en al menos una proporción de dicho disolvente y agua, es decir, en al menos una proporción de dicho disolvente y agua se producen dos fases. Las fases se pueden identificar rápidamente mediante inspección visual. La miscibilidad/inmisicibilidad se determina a una temperatura en el rango de 20 °C a 25 °C. Ejemplos de disolventes orgánicos inmiscibles en agua son acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de isopropilo, metiletilcetona, éter de metil tere-butilo, éter de diisopropilo, diclorometano, cloroformo, ciclohexano, hexano, heptano, pentano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos.
En una realización particular, el tratamiento de la etapa b) se realiza de 0,5 h a 2 h. En particular, dicho tratamiento se realiza a una temperatura de 20 °C a 35 °C, más preferiblemente de 20 °C a 25°C.
La etapa c) del procedimiento es opcional. Dicha etapa se realiza para obtener una sal del compuesto de fórmula (I), en particular una sal del compuesto de fórmula (I) que no es el clorhidrato, ya que el clorhidrato se obtiene directamente en la etapa a) del procedimiento.
La etapa c) comprende tratar el compuesto de fórmula (I) en forma de base libre obtenido en la etapa b) con un ácido para dar una sal del compuesto de fórmula (I).
En una realización particular, el tratamiento de la etapa c) se realiza de 0,5 h a 2 h. En particular, dicho tratamiento se realiza a una temperatura de 20 °C a 35 °C, más preferiblemente de 20 a 25°C.
Ácidos adecuados para dicha etapa son ácidos inorgánicos (como por ejemplo, HBr, HI, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, entre otros) o ácidos orgánicos (como por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico, entre otros). Preferiblemente, el ácido no es HCl, puesto que la sal resultante sería el clorhidrato (Ia) que se ha obtenido en la etapa a).
Preferiblemente dichos ácidos se utilizan en disolución en agua, disolvente orgánico (como por ejemplo alcanol C1-C4) y mezclas de los mismos. En particular, se utiliza al menos un mol de ácido por cada mol de clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6 trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la). En particular, la sal del compuesto de fórmula (I) obtenida se aísla mediante eliminación del disolvente, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm).
En una realización preferida, las etapas b) y c) no se realizan, es decir, el producto obtenido mediante el procedimiento del segundo aspecto es el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia).
En otra realización, la etapa b) se realiza y, por tanto, el producto obtenido mediante el procedimiento del segundo aspecto es la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (I), es decir, en forma de base libre.
En otra realización, se realizan las etapas b) y c). Por tanto, el producto obtenido mediante el procedimiento del segundo aspecto es una sal de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona. Preferiblemente, la sal obtenida en la etapa c) no es el clorhidrato (Ia).
En una realización preferida, la 3-((R)-2-(ferc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) utilizada en la etapa a) se obtiene mediante reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III) con un compuesto de fórmula (IV), en el que LG es un grupo saliente, en un disolvente orgánico y en presencia de una base.
Figure imgf000016_0001
El radical “t-BOC”, “f-Boc”, “BOC” o “Boc” hace referencia a un grupo ferc-butoxicarbonilo.
El grupo saliente LG del compuesto de fórmula (IV) se puede seleccionar del grupo que consiste en mesilato, tosilato, triflato, yoduro, bromuro y cloruro. Preferiblemente el grupo saliente LG del compuesto de fórmula (IV) es mesilato. Por tanto, preferiblemente el compuesto de fórmula (IV) es metanosulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletilo (IVa).
Figure imgf000017_0001
Bases adecuadas para la reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2.4- diona (III) con el compuesto de fórmula (IV) son carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, entre otras; preferiblemente la base es carbonato de potasio (K2CO3). En una realización particular, se utiliza al menos 1 mol de base por cada mol de compuesto de fórmula (III), preferiblemente de 1 a 2 moles.
Disolventes orgánicos adecuados para la reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III) con el compuesto de fórmula (IV) son cetonas (como por ejemplo acetona y metilisobutilcetona), alcoholes (como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, terc-butanol, 1,2-propanodiol, alcohol amílico y alcohol isoamílico) y ésteres (como por ejemplo acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de tere-butilo) y mezclas de los mismos; preferiblemente el disolvente orgánico es acetona. En una realización particular se utiliza de 3 a 7 mL de disolvente orgánico por cada gramo de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III).
En una realización preferida, la reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III) con el compuesto de fórmula (IV) se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Catalizadores de transferencia de fase adecuados son sales de amonio cuaternario, como por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio y yoduro de tetrametilamonio; preferiblemente el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio (TBAI). En particular, se utiliza de 0,1 a 0,5 mol de catalizador de transferencia de fase por cada mol de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2.4- diona (III), preferiblemente de 0,15 a 0,25 mol.
En una realización particular, la reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III) con el compuesto de fórmula (IV) se realiza a una temperatura de 50 °C a 60 °C. Preferiblemente, dicho tratamiento se realiza de 12 h a 20 h.
La reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III) con el compuesto de fórmula (IV) rinde la 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II). En una realización particular, dicho compuesto (II) se aísla mediante eliminación del disolvente, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm). Tras la eliminación del disolvente, se añade agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, preferiblemente acetato de etilo. Se disminuye el pH hasta de 7 a 8, preferiblemente mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso. Se separa la fase del disolvente orgánico inmiscible en agua y se elimina dicho disolvente, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm).
Procedimiento de preparación de elagolix sódico (V)
El tercer aspecto de la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación elagolix sódico (V) que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto con ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de tipo fosfina y una base para dar 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII)
Figure imgf000018_0001
opcionalmente realizar las etapas b1) a b3):
b1) tratar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) con HCl para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa)
Figure imgf000019_0001
b2) aislar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa); y
b3) tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa) con una base para dar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII);
c) hacer reaccionar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a) o en la etapa b3) con un 4-halobutirato de alquilo C1-4 para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000019_0002
en el que R representa un grupo alquilo C1-4; y
d) hidrolizar el grupo éster del compuesto de fórmula (VIII) mediante tratamiento con NaOH para obtener elagolix sódico (V)
Na+
Figure imgf000020_0001
La etapa a) del procedimiento es hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en el primer aspecto con ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de tipo fosfina y una base para dar 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metiMH-pirimidin-2,4-diona (VII). En unja realización preferida, en la etapa a) se hace reaccionar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (Ia).
Catalizadores de paladio adecuados para la reacción son acetato de paladio (II) (Pd(OAc)2), bromuro de paladio (II) y cloruro de paladio (II); preferiblemente acetato de paladio (II). En una realización particular, en la etapa a) se utiliza de 0,005 a 0,05 moles de catalizador de paladio por cada mol de compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, preferiblemente de 0,085 a 0,025 moles.
Ligandos de tipo fosfina adecuados para la reacción son tetrafluoroborato de tri-tercbutiltetrafosfonio, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-n-butilfosfina, tetrafluoroborato de tri-n-butilfosfonio y tetrafluoroborato de trietililfosfonio, entre otros; preferiblemente el ligando de tipo fosfina es tetrafluoroborato de tri-terc-butiltetrafosfonio. En una realización particular, en la etapa a) se utiliza de 0,005 a 0,05 moles de ligando de fosfina por cada mol de compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, preferiblemente de 0,085 a 0,025 moles.
Bases adecuadas para la reacción son fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio o hidratos de los mismos; preferiblemente fosfato de potasio o un hidrato del mismo. En una realización particular, en la etapa a) se utiliza de 2 a 6 moles de base por cada mol de compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, preferiblemente de 3 a 5 moles.
En una realización preferida, en la etapa a) el catalizador de paladio es acetato de paladio (II), el ligando de tipo fosfina es tetrafluoroborato de tri-terc-butiltetrafosfonio y/o la base es fosfato de potasio o un hidrato del mismo. En una realización más preferida, en la etapa a) el catalizador de paladio es acetato de paladio (II), el ligando de tipo fosfina es tetrafluoroborato de tri-terc-butiltetrafosfonio y la base es fosfato de potasio o un hidrato del mismo.
En una realización particular, la etapa a) se realiza en un disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes adecuados son mezclas de agua y disolvente orgánico (tal como acetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y dioxano); preferiblemente el disolvente es una mezcla de agua y acetona. En una realización particular, la proporción en volumen del agua y el disolvente orgánico en la mezcla es de 1:5 a 5:1, preferiblemente de 1:2 a 2:1, más preferiblemente aproximadamente 1:1.
En una realización particular, la reacción de la etapa a) se realiza a una temperatura de 50 °C a 70 °C. Preferiblemente, dicho tratamiento se realiza de 12 h a 24 h. Preferiblemente la etapa a) se realiza bajo atmósfera inerte, como por ejemplo, atmósfera de nitrógeno o de argón.
La reacción de la etapa a) del tercer aspecto rinde la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII). En una realización particular, dicho compuesto (VII) se aísla mediante separación de la fase acuosa; tratamiento de la fase orgánica restante con una solución acuosa ácida, preferiblemente con un pH de 1 a 2 (preferiblemente ácido fosfórico); separación de la fase orgánica; tratamiento de la fase acuosa restante con un base (preferiblemente carbonato de potasio) hasta pH de 9 a 10 y con disolvente orgánico inmiscible en agua (preferiblemente acetato de isopropilo); separación de la fase acuosa; y eliminación del disolvente orgánico de la fase orgánica resultante, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm).
En una realización particular, la etapa a) comprende además cristalizar el compuesto (VII) obtenido de un disolvente adecuado, como por ejemplo una mezcla de acetona y agua. En una realización particular, la proporción en volumen de acetona y agua en la mezcla es de 99:1 a 50:50, preferiblemente de 80:20 a 55:45, más preferiblemente 70:30 a 60:40, aún más preferiblemente 50:50. En una realización particular se utiliza de 5 a 10 mL de disolvente por cada gramo del compuesto (VII), preferiblemente de 6 a 8 mL de disolvente por cada gramo del compuesto (VII).
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo utilizado en la etapa a) se prepara mediante un procedimiento según se ha definido en el segundo aspecto.
A continuación se pueden realizar las etapas opcionales b1) a b3). Dichas etapas, en particular las etapas b1) y b2), permiten aumentar la pureza de la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a).
En la etapa b1) se trata la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a) con HCl para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa).
Figure imgf000022_0001
Dicho tratamiento se realiza preferiblemente con una solución acuosa de HCl y en presencia de un disolvente orgánico, como por ejemplo, acetato de isopropilo. En particular, se añade al menos 1 mol de HCl por cada mol de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII), preferiblemente de 1 a 3 moles, más preferiblemente de 1 a 1,5 moles. En una realización particular, el tratamiento de la etapa b1) se realiza a una temperatura de 20 °C a 35 °C, más preferiblemente de 20 °C a 25°C. Preferiblemente, dicho tratamiento se realiza de 10 min a 60 min.
El tratamiento de la etapa b1) rinde el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa), que se aísla en la etapa b2). Dicho aislamiento de la etapa b2) se puede realizar mediante eliminación del disolvente, preferiblemente mediante destilación a presión inferior a 101325 Pa (inferior a 1 atm). En una realización preferida, tras la eliminación del disolvente se cristaliza el clorhidrato (VIa) en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano (preferiblemente 2-metiltetrahidrofurano). El clorhidrato (VIa) sólido obtenido se separa del disolvente de cristalización, por ejemplo mediante filtración.
A continuación se realiza la etapa b3) de tratamiento del clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa) con una base para dar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII).
En una realización particular, la base empleada en la etapa b3) se selecciona del grupo que consiste en diisopropiletilamina, trietilamina, tert-butilamina, dietilamina, preferiblemente diisopropiletilamina.
En una realización particular, la etapa b3) se realiza en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en dimetilsulfóxido, tolueno y dimetilformamida, más preferiblemente dimetilformamida.
La etapa b3) se realiza preferiblemente a una temperatura en el rango de 20 °C a 35 °C, más preferiblemente de 20 °C a 25°C.
A continuación se realiza la etapa c) de hacer reaccionar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a) o en la etapa b3) con un 4-halobutirato de alquilo C1-4 para obtener un compuesto de fórmula
Figure imgf000023_0001
en el que R representa un grupo alquilo C1-4.
Si no se han realizado las etapas opcionales b1) a b3), en la etapa c) se utiliza la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a). Si se han realizado las etapas opcionales b1) a b3), en la etapa c) se utiliza la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa b3). Preferiblemente, se realizan las etapas b1) a b3) ya que rinden un producto con mayor pureza. Por tanto, en una realización preferida, en la etapa c) se utiliza la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa b3).
El término "halo” en la expresión "4-halobutirato de alquilo C1-4” hace referencia a un átomo de halógeno, es decir, un átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente bromo.
El término "alquilo C1-4” en la expresión "4-halobutirato de alquilo C1-4” hace referencia a un radical de cadena lineal o ramificada que consiste en átomos de hidrógeno y de 1 a 4 átomos de carbono, sin insaturaciones y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplos de alquilo C1-4 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo y ferc-butilo, preferiblemente etilo.
En una realización preferida, el 4-halobutirato de alquilo C1-4 utilizado en la etapa c) es 4-bromobutirato de etilo, de modo que el producto obtenido en dicha etapa c) es el éster etílico de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (VIIIa)
Figure imgf000024_0001
(VIIIa).
En una realización particular, se añade al menos 1 mol de 4-halobutirato de alquilo C1-4 por cada mol de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII), preferiblemente de 1 a 2 moles, más preferiblemente de 1,3 a 1,7 moles.
En una realización particular, en la etapa c) se emplea una base seleccionada del grupo que consiste en diisopropiletilamina, trietilamina, tert-butilamina, dietilamina, preferiblemente diisopropiletilamina.
En una realización particular, la reacción la etapa c) se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Catalizadores de transferencia de fase adecuados son sales de amonio cuaternario, como por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio y yoduro de tetrametilamonio; preferiblemente el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio (TBAI). En particular, se utiliza de 0,1 a 0,5 mol de catalizador de transferencia de fase por cada mol de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII), preferiblemente de 0,15 a 0,25 mol.
En una realización particular, la etapa c) se realiza a una temperatura en el rango de 70 °C a 100 °C, preferiblemente de 80 °C a 90°C, más preferiblemente de 80 °C a 85 °C manteniendo la agitación durante un tiempo comprendido entre 8 y 24 horas, preferiblemente entre 8 y 20 horas, más preferiblemente entre 12 y 16 horas.
En una realización particular el compuesto de fórmula (VIII) obtenido en la etapa c) (preferiblemente el compuesto (VIIIa)), se purifica antes de realizar la etapa d). En una realización particular, la purificación se realiza i) añadiendo al medio de reacción de la etapa c) agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, preferiblemente acetato de isopropilo, ii) tratando la fase orgánica de la etapa i) con una solución acuosa ácida, iii) separando dicha solución acuosa de la fase orgánica, iv) neutralizando la solución acuosa con una base, v) añadiendo de nuevo el mismo disolvente mencionado en la etapa i), vi) separando la fase orgánica de dicho disolvente que contiene el producto (VIII) y v) eliminando el disolvente para obtener el producto (VIII).
A continuación se realiza la etapa d) de hidrólisis del grupo éster del compuesto de fórmula (VIII) mediante tratamiento con NaOH para obtener elagolix sódico (V).
Na+
Figure imgf000026_0001
En una realización particular, la etapa d) de hidrólisis se realiza en un disolvente que se selecciona del grupo que consiste en agua, alcanol C1-C4, mezclas de alcanol C1-C4 y agua, preferiblemente isopropanol o mezcla de isopropanol y agua.
En una realización particular, la etapa d) de hidrólisis se realiza empleando como base una solución acuosa de NaOH a una temperatura en el rango de 20 °C a 50 °C, más preferiblemente de 30 °C a 40 °C.
En un cuarto aspecto la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se ha definido en el primer aspecto, preferiblemente el clorhidrato (la), en un procedimiento para la preparación de elagolix sódico (V).
En realizaciones particulares del cuarto aspecto de la invención el uso del compuesto (I) o una sal del mismo según se ha definido en el primer aspecto, preferiblemente el clorhidrato (la), se realiza siguiendo el procedimiento descrito en el tercer aspecto de la invención.
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” hace referencia al valor que caracteriza ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “ácido” hace referencia a una sustancia capaz de donar un protón (a una base).
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido).
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de carácter meramente ilustrativo.
Ejemplos
Ejemplo 1: Obtención de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II)
10 g (33,09 mmol) de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (III), 6,8 g (49,62 mmol) de K2CO3 y 2,4 g (6,6 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio se mezclaron con 50 mL de acetona a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Posteriormente, se adicionaron 13,6 g (43,12 mmol) de metanosulfonato de (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-feniletilo (IVa) y la mezcla obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 55 °C para mantenerse bajo agitación durante aproximadamente 16 horas a dicha temperatura.
Una vez terminado el mantenimiento, se destiló el disolvente mediante vacío y se adicionaron 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua sobre el residuo así obtenido. Se adicionó lentamente una solución acuosa 1M de HCl manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C hasta conseguir un pH de entre 7 y 8. Se separó la fase acuosa y se trató con 3 fracciones de 30 mL cada una de ellas de acetato de etilo. Se reunieron todos los extractos orgánicos y se eliminó el disolvente mediante vacío para obtener un residuo aceitoso ligeramente amarillento sobre el que se adicionaron 45 mL de metanol, obteniéndose una disolución completa del residuo.
Ejemplo 2: Obtención de la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia)
16,1 g (99,24 mmol) de monocloruro de yodo (ICI) se disolvieron en 40 mL de metanol a la temperatura de aproximadamente 10 °C. Sobre esta disolución se adicionó la solución metanólica obtenida previamente según la metodología descrita en el ejemplo 1 comprendiendo 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. Terminada la adición, se calentó la solución obtenida hasta aproximadamente 50 °C y se mantuvo bajo agitación durante 2 horas a la temperatura citada.
Terminado el mantenimiento, se destiló el disolvente mediante vacío y se adicionaron lentamente 50 mL de acetona a la temperatura de entre 20 y 25 °C sobre el residuo aceitoso obtenido. La adición de acetona produjo prácticamente de manera inmediata la aparición de un sólido precipitado. La mezcla obtenida se mantuvo 1 hora bajo agitación a la temperatura citada. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dos fracciones de 25 mL de acetona y fue secado finalmente a la temperatura de 50 °C para obtener 15,6 g (rendimiento de 80,8%) de un sólido blanco correspondiente a la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) (pureza mediante UHPLC: 98,9%).
1H-RMN (da-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 8,70 (2H, s amplio), 7,65-7,48 (3H, m), 7,40-7,32 (5H, m), 5,40-5,29 (2H, dd), 4,47 (1H, t), 4,25 (2H, dd), 2,65 (3H, s).
13C-RMN (da-DMSO, 400 MHz) 5(ppm): 161,87, 159,47, 159,41, 154,19, 150,98, 134,70, 129,93, 129,84, 129,01, 128,58, 127,38, 122,61, 122,34, 122,22, 121,34, 121,10, 74,80, 52,26, 45,45, 44,60, 25,66.
El DSC de este compuesto se muestra en la Figura 1 y el XRPD se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3: Obtención de la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Vlla)
12,3 g (21,09 mmol) de la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la), 4,6 g (27,42 mmol) del ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) y 17,9 g (84,36 mmol) de K3PO4.3H2O se disolvieron en 74 mL de una mezcla 50:50 de acetona/agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se adicionaron 24 mg (0,1 mmol) de acetato de paladio (II) y 62 mg (0,21 mmol) de tetrafluoroborato de tri-terc-butil-tetrafosfonio. La mezcla así obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno.
Terminado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se adicionaron 50 mL de acetato de isopropilo. Se separó la fase acuosa y se trató con 2 fracciones de 50 mL cada una de ellas de acetato de isopropilo. Se reunieron todos los extractos orgánicos, se añadieron 100 mL de agua y H3PO4 hasta un pH de la mezcla de entre 1 y 2. Se separó la fase acuosa y se adicionaron 50 mL de acetato de isopropilo y, lentamente, K2CO3 hasta un pH de entre 9 y 10. Se separó la fase acuosa y se trató sucesivamente con dos fracciones cada una de ellas de 50 mL de acetato de isopropilo. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas así reunidas mediante destilación con vacío para obtener 11,36 g de un aceite de color anaranjado comprendiendo 3-((R)-2-amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) (pureza mediante UHPLC: 89,9 %).
El aceite obtenido se disolvió en 57 mL de acetato de isopropilo y se adicionaron lentamente 1,9 mL de una solución acuosa 12 M de HCl manteniendo la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 30 minutos.
Terminado el mantenimiento, se destiló el disolvente mediante vacío y se adicionaron 100 mL de 2-metiltetrahidrofurano a la temperatura de entre 20 y 25 °C sobre el residuo aceitoso obtenido. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de reflujo y se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos. Posteriormente, la solución obtenida se enfrió lentamente hasta una temperatura aproximada de 20 °C observándose la aparición de un sólido blanquecino. Después de un mantenimiento de 30 minutos a la temperatura indicada, el sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dos fracciones de 15 mL de 2-metiltetrahidrofurano y fue secado finalmente a la temperatura de 50 °C para obtener 10,8 g (rendimiento de 87,8%) de un sólido blanco correspondiente la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1 H-pirimidin-2,4-diona (VIIa) (pureza mediante UHPLC: 99,03%).
Ejemplo 4: Obtención de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII)
150,0 g (257,0 mmol) de la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-iodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia), 48,0 g (282,4 mmol) del ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) y 205,0 g (769,8 mmol) de K3PO4.3H2O se disolvieron en 1200 mL de una mezcla 50:50 de acetona/agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C y atmosfera de nitrógeno. Posteriormente se adicionaron 290 mg (1,3 mmol) de acetato de paladio (II) y 750 mg (2,6 mmol) de tetrafluoroborato de tri-terc-butil-tetrafosfonio. La mezcla así obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 60 °C y se mantuvo a dicha temperatura durante 20 horas bajo atmosfera de nitrógeno.
Terminado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C y se separó la fase acuosa. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica mediante destilación con vacío y se adicionaron 750 mL de acetato de isopropilo y 750 mL de agua sobre el residuo obtenido. Se separó la fase orgánica así obtenida y se trató con 450 mL de acetato de isopropilo. Se reunieron los dos extractos orgánicos, se añadió una solución previamente preparada a partir de 50 mL H3PO485% y de 600 mL de agua. Se separó la fase acuosa y se añadió sobre la fase orgánica una solución previamente preparada a partir de 20 mL H3PO485% y de 600 mL de agua. Se separó la fase acuosa así obtenida. Las dos fases acuosas combinadas se trataron con dos fracciones de 450 mL de acetato de isopropilo. Sobre la fase acuosa se adicionaron 600 mL de acetato de isopropilo y, lentamente, K2CO3 hasta un pH de aproximadamente 9. Se separó la fase acuosa y se trató con 600 mL de acetato de ispopropilo. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas así reunidas mediante destilación con vacío para obtener 141,2 g de un sólido de color ligeramente marrón comprendiendo 3-((R)-2-amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) (pureza mediante UHPLC: 94,3 %).
El sólido obtenido se disolvió en 1120 mL de una mezcla 50:50 de acetona/agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla obtenida se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo 15 minutos bajo agitación. La solución así obtenida se enfrió lentamente hasta la aparición de sólido precipitado (a la temperatura de aproximadamente de 50 °C). La mezcla se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 40 °C durante 2 horas y seguidamente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C. Después de un mantenimiento de 2 horas a la temperatura indicada, el sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dos fracciones de 150 mL cada una de ellas de una mezcla acetona/agua 2:1 y fue secado finalmente a la temperatura de 50 °C para obtener 125,0 g (rendimiento de 89,2%) de un sólido blanco correspondiente a 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) (pureza mediante UHPLC: 99,4%).
Ejemplo 5: Obtención de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII)
Siguiendo las mismas condiciones del procedimiento descrito en el ejemplo 4, a partir de 25 g de (42,8 mmol) de la sal clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-iodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) se obtuvieron 24,7 g de un sólido correspondiente a 3-((R)-2-amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) (pureza mediante UHPLC: 94,09 %).
El sólido obtenido se disolvió en 100 mL de acetona y 50 mL de agua a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La mezcla obtenida se calentó a la temperatura de reflujo y se mantuvo 10 minutos bajo agitación. La solución así obtenida se enfrió lentamente hasta la aparición de sólido precipitado (a la temperatura de aproximadamente de 40 °C). La mezcla se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 40 °C durante 2 horas y seguidamente se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C. Después de un mantenimiento de 2 horas a la temperatura indicada, el sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dos fracciones de 30 mL cada una de ellas de una mezcla acetona/agua 4:2 y fue secado finalmente a la temperatura de 50 °C para obtener 20,8 g (rendimiento de 88,9%) de un sólido blanco correspondiente a 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) (pureza mediante UHPLC: 99,62%).
Ejemplo 6: Obtención de éster etílico de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (VIIIa)
100 g (183,3 mmol) de 3-((R)-2-amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) y 13,54 g de yoduro de tetrabutilamonio (36,7 mmol) se mezclaron con 500 mL de acetato de isopropilo a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se añadieron lentamente 120 mL de diisopropiletilamina, posteriormente 500 mL de agua y finalmente 39,5 mL (276,0 mmol) de 4-bromobutirato de etilo. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de 80-85 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 16 horas.
Terminado el mantenimiento, se enfrío la masa de reacción a la temperatura de aproximadamente 20 °C, se separó la fase acuosa y se trató con 1000 mL de acetato de isopropilo. Se separó la fase acuosa y sobre las fases orgánicas reunidas se añadió una solución previamente preparada a partir de 100 mL H3PO485% y de 2000 mL de agua. Se separó la fase acuosa y se añadió sobre la fase orgánica una solución previamente preparada a partir de 40 mL H3PO485% y de 1000 mL de agua. Se separó la fase acuosa así obtenida. Las dos fases acuosas combinadas se trataron con 600 mL de acetato de isopropilo. Se separó la fase orgánica y sobre la fase acuosa se adicionaron 1500 mL de acetato de isopropilo y, lentamente, K2CO3 hasta un pH de aproximadamente 8. Se separó la fase acuosa y se trató con 1000 mL de acetato de ispopropilo. Las fases orgánicas así reunidas se trataron con 1000 mL de una solución acuosa al 8% de NaHCO3. De la fase orgánica así obtenida se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío para obtener 111,3 g de un residuo comprendiendo éster etílico de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (VIIIa) (UHPLC: 90,21%).
Ejemplo 7: Obtención de la sal de sodio del ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (V)
El residuo obtenido en el ejemplo anterior comprendiendo el éster etílico de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (VIIIa) se disolvió en 240 mL de isopropanol. Sobre dicha disolución se adicionó a la temperatura de aproximadamente 20 °C una solución acuosa previamente preparada con 18,4 g de NaOH (460,0 mmol) y 240 mL de agua. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de aproximadamente 35 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Terminado el mantenimiento, se eliminó el disolvente con vacío a la temperatura máxima de 45 °C y se adicionaron 700 mL de agua y 200 mL de acetato de isopropilo. Se separó la fase acuosa y se trató con dos fracciones cada una de ellas de 200 mL de acetato de isopropilo. Se adicionaron 200 g de NaCl y se ajustó el pH de la solución a aproximadamente 12 mediante una solución acuosa 20% de NaOH. Se adicionaron posteriormente 500 de metil-isobuticetona a la fase acuosa tratada. Se separó la fase acuosa y se adicionaron sobre la misma dos fracciones cada una de ellas de 500 mL de metil-isobutilcetona. Las fases orgánicas reunidas se trataron con una fracción de 300 mL de una solución acuosa de NaCl 20%. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica mediante destilación con vació a la temperatura máxima de aproximadamente 45 °C y el residuo obtenido se disolvió en 500 mL de metil-isobutilcetona. La mezcla obtenida se filtró a través de un filtro compuesto de una capa de tierras diatomeas y de un filtro de 0,20 micras, lavándose el filtró con dos fracciones cada una de ellas de 70 mL de metil-isobutilcetona. La solución filtrada se adicionó lentamente sobre 2000 mL de heptano manteniendo la temperatura aproximadamente a 20 °C. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura indicada durante 60 minutos. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con dos fracciones de 200 mL cada una de ellas de una heptano y fue secado finalmente a la temperatura de 40 °C para obtener 89,8 g (rendimiento de 75,0 %) de un sólido prácticamente blanco correspondiente a la sal de sodio del ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dehidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (V) (sal de sodio de elagolix), con una pureza del 99,49% mediante UHPLC.
Condiciones de los ensayos
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de DMSO-d6 (2,49 ppm para protón y 39,5 ppm para carbono).
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15. Parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X de modelo Siemens D-500 equipado con un ánodo de Cobre utilizando la radiación Cu Ka. Parámetros de escaneado: 4-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 1,2 grados/minuto.
La pureza de los productos obtenidos se analizó mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna HSST3 (2,1 x 100 mm y 1,8 jm ) y las fases móviles A (acetato de amonio 50 mM pH 5,2), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: (mL/min): 0,3
Ta columna (°C): 40
Longitud de onda (nm): 270 (para elagolix), 210 (para el resto de compuestos) Vol. iny. (|j L): 1
Tiempo de adquisición (min): 10
Diluyente: acetonitrilo/agua (1:1)
Gradiente:
Figure imgf000034_0001

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
Figure imgf000035_0001
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia)
Figure imgf000035_0002
3. Clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) según la reivindicación 2 en forma sólida.
4. Clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) según la reivindicación 3, caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 8,5, 9,9, 14,7, 16,9, 19,5, 21,0 y 22,9 °20 ± 0,2 °0.
5. Clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación Cu Ka esencialmente como el de la Figura 2.
6. Clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (Ia) según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 240,7 °C ± 2 °C y un pico exotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 248,6 °C ± 2 °C.
7. Clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente como el de la Figura 1.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) con monocloruro de yodo en presencia de un disolvente orgánico para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la)
Figure imgf000036_0001
(II) (la);
b) opcionalmente tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-5-yodo-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (la) con una base para dar el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000036_0002
(I);
y
c) opcionalmente tratar el compuesto de fórmula (I) con un ácido para dar una sal del compuesto de fórmula (I).
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico de la etapa a) es un alcanol C1-C4.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico de la etapa a) es metanol.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en la etapa a) se utilizan de 4 a 8 mL de disolvente orgánico por cada gramo de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II).
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que la etapa a) se realiza a una temperatura de 45 °C a 60 °C.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que en la etapa a) se utiliza de 2 a 4 moles de monocloruro de yodo por cada mol de 3-((R)-2-(tercbutoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II).
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la etapa a) comprende la adición de una solución de 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) en el disolvente orgánico sobre una solución de monocloruro de yodo en el disolvente orgánico.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que las etapas b) y c) no se realizan.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que la etapa b) se realiza o en el que las etapas b) y c) se realizan.
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el que la 3-((R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-2-feniletil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (II) se obtiene mediante reacción de 1-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-6-metil 1H-pirimidin-2,4-diona (III) con un compuesto de fórmula (IV), en el que LG es un grupo saliente, en un disolvente orgánico y en presencia de una base
Figure imgf000038_0001
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que LG en el compuesto de fórmula (IV) es un grupo mesilato.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, en el que además se utiliza un catalizador de transferencia de fase.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el catalizador de transferencia de fase es yoduro de tetrabutilamonio.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que la base es K2CO3.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que el disolvente orgánico es acetona.
22. Procedimiento para la preparación elagolix sódico (V) que comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (VI) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando del tipo fosfina y una base para dar 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII)
Figure imgf000039_0001
opcionalmente realizar las etapas b1) a b3):
b1) tratar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) con HCl para dar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa)
Figure imgf000039_0002
b2) aislar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa); y
b3) tratar el clorhidrato de 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VIIa) con una base para dar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII);
c) hacer reaccionar la 3-((R)-2-(amino-2-feniletil)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-6-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (VII) obtenida en la etapa a) o en la etapa b3) con un 4-halobutirato de alquilo C1-4 para obtener un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000040_0001
en el que R representa un grupo alquilo C1-4; y
d) hidrolizar el grupo éster del compuesto de fórmula (VIII) mediante tratamiento con NaOH para obtener elagolix sódico (V)
Na+
Figure imgf000040_0002
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el catalizador de paladio utilizado en la etapa a) es acetato de paladio (II), el ligando del tipo fosfina utilizado en la etapa a) es tetrafluoroborato de tri-terc-butiltetrafosfonio y/o una base utilizada en la etapa a) es fosfato de potasio o un hidrato del mismo.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23, en el que el 4-halobutirato de alquilo C1-4 utilizado en la etapa c) es 4-bromobutirato de etilo de modo que el producto obtenido en dicha etapa c) es el éster etílico de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometilbencil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-1-feniletilamino)-butírico (VIIIa)
Figure imgf000041_0001
(VlIIa).
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que se realizan las etapas b1) a b3).
26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo utilizado en la etapa a) se prepara mediante un procedimiento según se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 21.
27. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en un procedimiento para la preparación de elagolix sódico (V)
Figure imgf000041_0002
(I) (V).
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