EA020409B1 - Антагонисты рецептора cgrp - Google Patents

Антагонисты рецептора cgrp Download PDF

Info

Publication number
EA020409B1
EA020409B1 EA201270561A EA201270561A EA020409B1 EA 020409 B1 EA020409 B1 EA 020409B1 EA 201270561 A EA201270561 A EA 201270561A EA 201270561 A EA201270561 A EA 201270561A EA 020409 B1 EA020409 B1 EA 020409B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
tetrahydro
difluorophenyl
cyclohepta
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201270561A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270561A1 (ru
Inventor
Гуанглин Луо
Джин М. Дубовчик
Джон Е. Мэйкор
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43242489&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020409(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Кампани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Publication of EA201270561A1 publication Critical patent/EA201270561A1/ru
Publication of EA020409B1 publication Critical patent/EA020409B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение главным образом относится к новым соединениям формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются антагонистами рецептора CGRP. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и способам использования соединений при лечении нарушений, связанных с CGRP, включая мигрень и другие виды головной боли, нейрогенную вазодилатацию, нейрогенное воспаление, термический ожог, циркуляторный шок, приливы, вызванные менопаузой, воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

Description

Изобретение главным образом относится к новым компонентам общей формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли, являющимся антагонистами рецептора СОКР. Также описание относится к фармакологическим композициям и способам применения этих веществ при лечении заболеваний, связанных с изменениями в функционировании рецептора СОКР, включая мигрень, нейрогенную вазодилатацию, нейрогенное воспаление, термический ожог, циркуляторный шок, приливы, вызванные менопаузой, воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Пептид, связанный с геном кальцитонина (СОКР) - природный пептид, состоящий из 37 аминокислотных остатков, впервые идентифицирован в 1982 г. (Атага 8.О. е! а1., 8с1еисе 1982, 298, 240-244). Обнаружены две экспрессирующиеся формы данного пептида (аСОКР и βί',ΌΚΡ). различающиеся одним и тремя аминокислотными остатками у крысы и у человека, соответственно. Данный пептид широко распространен в тканях периферической (ПНС) и центральной нервной системы (ЦНС) и, в основном, локализуется в афферентных и центральных нейронах. Пептид вызывает ряд биологических эффектов, включая вазодилатацию.
При высвобождении из клетки СОКР связывается со специфическими рецепторами клеточной поверхности, сопряженными с О-белками, и осуществляет свои функции преимущественно за счет активации внутриклеточной аденилатциклазы (Роупег И.К. е! а1., Вг 1 РЬагтасо1 1992, 105, 441-7; Уаи Уа1еи Р. е! а1., №иго8С1 Ье!! 1990, 119, 195-8). Предполагается существование двух классов рецепторов СОКР: СОКР1 и СОКР2. Данные предположения основаны на антагонистических свойствах пептидного фрагмента СОКР (8-37) и на способности линейных аналогов СОКР актировать рецепторы СОКР2 Диаиеба С. е! а1. ПР8 2000, 21, 432-438). Однако непосредственно на молекулярном уровне рецепторы СОКР2 не найдены (Вгаш 8.Ό. е! а1., Т1Р8 2002, 23, 51-53). Рецептор СОКР1 состоит из трех частей: (ί) семи трансмембранных доменов, подобных рецептору кальцитонина (СКЬК); (тт) одного домена белка первого типа, модифицирующего активность трансмембранных рецепторов (КАМР1); (ттт) и внутриклеточного домена рецептора (КСР) (Еуаиз Β.Ν. е! а1., 1 Вю1 СЬет. 2000, 275, 31438-43). КАМР1 необходим для транспорта СКЬК на поверхность клеточной мембраны, а также принимает участие в связывании лиганда с рецептором СОКР (МсЬа!сЫе Ь.М. е! а1., №!иге 1998, 393, 333-339). КСР необходим для передачи сигнала в клетку (Еуаиз Β.Ν. е! а1., 1 Вю1 СЬет. 2000, 275, 31438-43). Существуют видоспецифические отличия в связывании низкомолекулярных антагонистов с рецептором СОКР. Обычно, большая аффинность наблюдается при связывании с рецептором человека, по сравнению с рецепторами из других организмов (Вгаш 8.Ό. е! а1., Т1Р8 2002, 23, 51-53). Видоспецифичность связана с отличиями в аминокислотной последовательности КАМР1, в частности, аминокислотный остаток Тгр74 ответственен за описанный выше фенотип рецептора человека (Ма11ее е! а1. 1 Вю1 СЬет 2002, 277, 14294-8).
Предполагается, что ингибиторы СОКР на уровне рецептора применимы при таких патофизиологических состояниях, при которых наблюдается избыточная активация рецептора СОКР. Некоторые из них включают нейрогенную вазодилатацию, нейрогенное воспаление, мигрень, кластерные головные боли и головные боли других типов, термические ожоги, циркуляторный шок, приливы, вызванные менопаузой, астму. Есть основания предполагать, что активация рецептора СОКР вовлечена в патогенез мигрени (Ебνίηδδοη Ь. ΟΝ8 Игидз 2001; 15(10):745-53; ХУППатзои ИД М1сго8с. Кее. ТесЬ. 2001, 53, 167-178; Огаи! АП. Вгб. 1. РЬагтасо1. 2002, 135, 356-362). Показано, что сывороточный уровень СОКР повышен при приступе мигрени (ОоабзЬу Р.1. е! а1. Аии №иго1 1990; 28:183-7). Прием противомигреневых препаратов снижает уровни СОКР до нормальных одновременно с облегчением головной боли (Оа11ат V. е! а1. СерЬа1а1дта 1995; 15:384-90). У пациентов, страдающих мигренями, показан более высокий базальный уровень СОКР по сравнению с представителями контрольной группы (АзПиа М. е! а1., Рат 2000, 86(1-2): 1338.2000). Также, внутривенное введение СОКР провоцирует продолжительную головную боль у лиц, страдающих мигренями (Ьаззеи Ь.Н., е! а1. СерЬа1а1д1а 2002 РеЬ; 22(1):54-61). В доклинических испытаниях на собаках и крысах показано, что системная блокада СОКР пептидным антагонистом СОКР (8-37 а.о.) не приводит к изменению системной гемодинамики в покое, а также не вызывает регионарных изменений тока крови (8Ьеи Υ-Т. е! а1., 1 РЬагтасо1 Ехр ТЬег 2001, 298, 551-8). Таким образом, антагонисты рецептора СОКР, возможно, являются новым средством лечения мигрени, не вызывающим склонности к акивной вазоконстрикции, в отличие от неселективных агонистов 5-НТ1В/1И - триптанов (например, Суматриптан).
Эффективность антагонистов СОКР продемонстрирована в ряде клинических исследований (Ла\аз СП., Хи С. Сигг Тор Меб СЬет. 2008 8(16): 1468-79; Веиете1 8., №со1е!И Р., Сароие 1.О., Оерре!б Р. Сигг Орш РЬагтасо1. 2009 9(1):9-14. ЕриЬ 2009 1аи 20; Но Т.^., Реггап МП., Иобюк И.^., Оа1е! V., Коз! 1., Раи X., ЬезЬеизрегдег Н., Рготаи 8., Азза1б С., Ьшез С., Корреи Н., ХУип1ег Р.К. Ьаисе!. 2008 372:2115. ЕриЬ 2008 №ν 25; Но Т.^., Маитх Ь.К., Раи X., Азза1б С., Рийек С., 1оиез СД, Ьшез С.К., Каророй
- 1 020409
А.М.; \еиго1оу\ 2008 70:1304. ЕриЬ 2007 Ос! 3).
Антагонисты рецептора ССКР раскрыты в публикациях РСТ \УО 2004/092166, 2004/092168 и 2007/120590.
Данное изобретение обеспечивает технические преимущества, например, те, что соединения являются новыми и ингибируют ССКР. Дополнительно, соединения имеют преимущества при фармацевтическом применении, например, в отношении одного или нескольких из их механизма действия, связывания, эффективности ингибирования, специфичности к мишеням, растворимости, профилей безопасности или биодоступности.
Описание изобретения
Изобретение охватывает серию соединений-антагонистов ССКР, включающую фармацевтически приемлемые соли, композиции, способы их получения, а также способы использования их при терапевтическом лечении.
Одним из объектов изобретения является соединение формулы I
где К1 представляет собой водород; К2 представляет собой или пиперидинил, замещенный
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород;
К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К10 представляет собой водород;
К11 представляет собой водород, гидрокси-, азидо-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппу или алкоксикарбонил;
или К10 и К11, взятые вместе, представляют собой О или Ν-ΟΗ;
Аг представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой пиперидинил, замещенный
К3 представляет собой водород;
V'
Ή
ΝΗ
К3 к4
- 2 020409
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород;
К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К10 представляет собой водород;
К11 представляет собой водород, гидрокси-, азидо-, амино-, алкиламино- или диалкил аминогруппу; или К10 и К11, взятые вместе, представляют собой оксогруппу;
Аг представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ; или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I с приведенной ниже стереохимией.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой пиперидинил, замещенный
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород;
К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К10 представляет собой водород;
К11 представляет собой водород;
или К10 и К11, взятые вместе, представляют собой оксогруппу;
Аг1 представляет собой фенил, замещенный 0-2 галогенозаместителями; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где К1 представляет собой водород; К2 представляет собой пиперидинил, замещенный
К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К6 представляет собой водород;
К7 представляет собой водород;
К8 представляет собой водород;
К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
К10 представляет собой водород; К11 представляет собой водород; либо К10 и К11, взятые вместе, представляют собой оксогруппу; Аг1 представляет собой фенил или дифторфенил; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ;
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3 020409
Другим аспектом изобретения является соединение формулы I, где К1 представляет собой водород. Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где К2 представляет собой
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где К5 представляет собой водород, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой водород или гидроксигруппу, К10 и К11, взятые вместе, являются оксогруппой; или где К5 представляет собой водород, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой гидроксигруппу, К10 представляет собой водород, К11 представляет собой водород; или где К5 представляет собой гидроксигруппу, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой водород, К10 представляет водород, К11 представляет собой водород.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где Аг1 представляет собой замещенный двумя галогенозаместителями фенил.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где Аг1 представляет собой 2,3дифторфенил.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, где X представляет собой О.
Сочетание любых вариантов переменных групп заместителей, включая К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К10, К11, Аг1 и X, может быть независимо использовано с сочетанием любых других вариантов групп заместителей. В связи с этим, изобретение включает различные комбинации вышеупомянутых групп.
Если не указано иное, перечисленные ниже термины имеют следующие значения.
Алкил означает линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода (преимущественно 1-3 атома). Алкенил означает линейную или разветвленную группу из 2-6 атомов углерода с по меньшей мере одной двойной связью. Циклоалкил означает моноциклическую кольцевую систему из 3-7 атомов углерода. Гидроксиалкил, алкокси и другие термины с замещенной алкильной частью включают линейные и разветвленные изомеры, состоящие из 1-6 атомов углерода для алкильной части. Галогеналкил или галогеналкокси включают все галогенированные изомеры, от однозамещенного галогеналкила до пергалогенозамещенного алкила. Арил объединяет карбоциклические и гетероциклические системы ароматических колец. Амино объединяет первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Карбонил означает СО. Окси означает -О-. Аминокарбонил означает -Ы(К)С(=О)-. Оксикарбонил означает -ОС(=О)-. Метиленкарбонил означает СНУОКОСЕЖ.’(=О)-. Амино(циано)иминометил означает -ΝΗί.’(=Νί.’Ν)-.
Заключение названий в скобки (или несколько скобок) применяется для уточнения связей в сложных химических структурах, что приемлемо для специалистов в данной области. Например, такой термин, как ((К)алкил), означает алкильный заместитель, дполнительно замещенный заместителем К.
Настоящее изобретение включает в себя также все формы фармацевтически приемлемых солей соединений. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, противоионы которых не вносят значимый вклад в их физиологическую активность или токсичность соединений и, фактически, являются фармакологическими эквивалентами. Такие соли могут быть получены с помощью обычных методов органической химии из коммерчески доступных реактивов. Некоторые формы анионных солей включают: ацетат, ацистрат, бесилат, бромид, хлорид, цитрат, фумарат, глюкоуранат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, йодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ксинафоат. Некоторые формы катионных солей включают соли аммония, алюминия, бензатина, висмута, кальция, холина, диэтиламина, диэтаноламина, лития, магния, меглюмина, 4фенилциклогексиламина, пиперазина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, пример одного из которых приведен ниже. Данное изобретение включает все стерео- и таутомерные формы описанных веществ.
Данное изобретение подразумевает включение всех возможных изотопов атомов, присутствующих
- 4 020409 в описанных соединениях. Под изотопами подразумеваются атомы, имеющие тот же атомный номер, однако отличающиеся по атомным массам. В качестве общего примера, не предназначенного для ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по изобретению могут быть получены в общем случае с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных описанным далее, при использовании соответствующих изотопно-меченых реактивов вместо немеченых. Такие соединения потенциально могут быть использованы для различных целей, например, в качестве стандартных веществ и реагентов при определении биологической активности. В случае использования стабильных изотопов, такие соединения, потенциально, могут обладать лучшими биологическими, фармакологическими или фармакокинетическими свойствами.
Методы синтеза
Соединения могут быть получены известными в соответствующей области способами, включая те, которые описаны ниже, а также включая варианты способов, разработанные специалистами в данной области. Некоторые реактивы и интермедиаты известны в соответствующей сфере. Другие реактивы могут быть получены известными способами с использованием легко доступных исходных материалов. Приводимые ниже методы иллюстрируют, но не ограничивают методы синтеза. Специалисты в данной области должны принять во внимание, что существует ряд способов для синтеза описываемых соединений и что подход к их получению не ограничивается способами, приведенными ниже в качестве примеров. Также, помимо описанных, существуют другие методики получения описываемых соединений и их производных. Условные обозначения, входящие в общие структурные формулы и особенности схем синтеза, следует считать отличными и рассматривать отдельно от использованных в формуле изобретения или в остальной части данного документа. Данные условные обозначения приведены только в качестве иллюстрации способов получения некоторых соединений по изобретению.
Используемые в данных схемах аббревиатуры, в основном, традиционны для данной области. Химические аббревиатуры, используемые в описании и примерах, определяются следующим образом: ΝαΗΜΩδ - бис(триметилсилил)амид натрия; ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид; МеОН - метанол; ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид; ТРА - трифторуксусная кислота; ЬАН - литий-алюминиевый гидрид; ВОС, ΌΜδΘ - диметилсульфоксид; И - час; г! - комнатная температура или время удержания (в зависимости от контекста); шт - минута; Е!ОАс - этилацетат; ТНР - тетрагидрофуран; БИТА этилендиаминтетраацетат; Е!2О - диэтиловый эфир; ΌΜΛΡ - 4-диметиламинопиридин; ИСЕ - 1,2дихлорэтан; АС№' - ацетонитрил; ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан; НОВ! - 1-гидроксибензотриазол гидрат; И1ЕА - диизопропилэтиламин, ΝΓ - СР3(СР2)38О2-; ТМОР - триметилортоформиат.
Некоторые соединения формулы I могут быть получены в соответствии с нижеследующими общими схемами. Предварительно известная структура II может быть арилирована с помощью различных арил-бромидов с образованием структуры III. Далее защита может быть удалена и структруа III переведена в кето-аналоги веществ с формулой I. Кето-группа структуры III может быть гидроксилирована по альфа-атому с образованием интермедиата VII, который затем может быть превращен в гидроксикетон и диольные производные вещества с формулой I. Альтернативный способ заключается в том, что кетогруппа интермедиата III может быть восстановлена до спиртового интермедиата IV, который затем может быть либо напрямую превращен в гидрокси-аналоги вещества, описываемого формулой I, либо превращен в галогенированные аналоги V. Интермедиат V может быть превращен в галогенированные интермедиаты V. Из азидных интермедиатов VI могут быть получены различные азидные или аминные производные. Кетогруппа преварительно известной структуры II может быть перенесена на кетоинтермедиаты VIII. Далее, для получения интермедиатов структуры IX, могут быть добавлены арильные группы. Затем интермедиаты IX могут быть превращены в гидрокси-аналоги вещества с формулой I. Предварительно известная структура X может быть дегидрирована и ди-дегидратирована для получения интермедиатов XI, которые могут быть превращены в позиционные ОН-аналоги вещества с формулой I.
- 5 020409
*Ротти1а=формула
Как указано в схеме 1, после снятия защиты с предварительно описанного вещества был получен интермедиат 1, из которого при стандартных условиях соединения были получены 2 соединения: примеры 1 и 2 (гидрокильная группа была образована самопроизвольно при автоокислении енольной формы остаточным кислородом). После тщательного разделения, очистки и характеристики кето-группы соединений 1 и 2 были восстановлены с получением веществ, приведенных в примерах 3-6.
*ецшу=экв.
Соир1шд=соединение
Ехатр1е=пример
8!етеосйет18!гу а! С5 апб С6 \\еге 1еп1айуе1у а881диеб Гот ехатр1е§ 1-6=стереохимия в положениях С5 и С6 была определена приблизительно для веществ в примерах 1-6
У1е1б (айет НРЬС&РСС)=выход после ВЭЖХ и флеш-хроматографии
- 6 020409
Ма)ог=основное вещество.
Стереохимия примера 4 была подтверждена. Стереоспецифический синтез данного вещества был проведен экспериментально в соответствии со схемой 2. После простого восстановления кетона борогидридом натрия были получены соединения 2 и 3. С помощью обработки этой смеси ТВ АР при комнатной температуре соединение 2, основной компонент смеси, при удалении блокирующей группы было конвертировано в соединение 4, которое было легко отделено от соединения 3. С помощью рентгеноструктурного анализа были проанализированы чистые кристаллы соединения 4 и подтверждено присутствие диольной группы в цис-положении. Соединение 3 также было обработано ТВАР при повышенной температуре. Был получен транс-диол 5, структура которого также была подтверждена с помощью РСА. После диастереоселективного восстановления кето-группы, добавления ацетатной защитной группы и снятия защитной группы Т1Р§ интермедиат 7 может быть конвертирован в соединение в примере 4. Стереоспецифические свойства такого соединения совпадают с таковыми для соединения, полученного с помощью нестереоспецифического синтеза, проводившегося ранее.
*Ма_)ог/т1пог=основной/минорный компонент
О1а51сгсо5с1ссйус гебисБоп (ргеуюик ра!еп1)=диастереоселективное восстановление (описано в предыдущей патентной заявке) едшу.=экв.
Х-гау=РСА
8ерага!еБ Ьу РСС=разделено с помощью флеш-хроматографии
87% Гог 2 8!ер8=87% за 2 стадии
Ргеуюик соир1ш§=ранее описанные условия реакции соединения
Ехатр1е=пример
Как показано на схеме 3, соединение 2 может быть конвертировано в хлорид 8 при обработке триенилфосфином и ЫС8 с выходом 83%. Хлорид 8 может быть превращен в азидный интермедиат 9. Соединения 8 и 9 представляют собой стереоизомеры, т.о. наиболее вероятно, что реакции проходили по пути двойной инверсии вокруг атома углерода, несущего гидроксильный заместитель. Соединение 10 было получено после снятия блокирующей группы с помощью ТВАР. Затем, в результате стандартной реакции соединения, с высоким выходом было получено соединение, показанное в примере 7. Обработка этого соединения трифенилфосфином в присутствии ТНР привела к образованию аминоаналога - пример 8.
- 7 020409
*Ес|ШУ.=экв.
\\а!ег=вода
73% £ог 3 51ср5=73% за 3 стадии ауегаде 90%/51ер=в среднем 90% за стадию
Схема 3 а иллюстрирует альтернативный вариант синтеза соединения, приведенного в примере 8.
*\\а!ег=вода
На схеме 4 показано получение хирального эпоксида 11 за 4 стадии с выходом 50% из ранее известного (8)-гидроксилкетона. С помощью реакции гидрирования эпоксид был конвертирован в спирт 12 с выходом 97%. В результате реакции окисления Сверна был получен кетон 13, который после взаимодействия с 2,3-дифосфофенилом лития конвертировался в третичный спирт 14 с выходом 79% и частичным образованием исходных продуктов. После снятия защиты с помощью ТВАР данный транс-диол был конвертирован в цис-диол 17 через эфирный интермедиат 16 в условиях протекания реакции Мицунобу. Были получены отдельные кристаллы 17. По результатам рентгеноструктурного анализа была подтверждена соответствующая конформация цис-диола 17. В заключение, соединение 17 конвертировали в соединение, приведенное в примере 9, с количественным выходом в стандартных условиях реакции соединения.
- 8 020409 *Вигде88=реактив Бургесса (К,К)-1асоЬ8оп=реактив (К,К)-Якобсона
50% Гог 4 81ер8=50% за 4 стадии 5>\уегп=реакция Сверна еци1У=экв.
МЙ8ипоЬи=реакция Мицунобу
Соир1ш§=реакция соединения
Х-гау=РСА
Ехатр1е=пример
Варианты арильных групп приведены на схеме 5. Интермедиат 18 был получен при описанных выше условиях. Синтез соединений, приведенных в примерах 10 и 11, был проведен в соответствии с методиками, описанными для примеров 8 и 4 соответственно. Данные методики подробно описаны в экспериментальной части.
Ргеу1ои8 сопДЙ1оп8=ранее описанные условия
Гог ехатр1е 4/8=для вещества пример 4/8 ехатр1е=пример
Как показано на схеме 6, соединение 19 было получено из соответствующего спирта путем обработки реактивом Бургесса. В результате обычного ди-гидроксилирования были получены два разделяемых дистереомерных диола. Затем, менее полярный транс-диол (вещество 20) был конвертирован в соединение, приведенное в примере 12.
Вигде88=реактив Бургесса тоге ро1аг=более полярный 1е§8 ро1аг=менее полярный Соир1шд=соединение Ехатр1е=пример
Как показано на схеме 7, моно- и бис-метилендиаминовые аналоги были получены простой обработкой аминоаналогов примера 8 формальдегидом и Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν.
- 9 020409
Схема 7
Ехатр1е 8 Ехатр1е 13 Ехатр1е 14
Ехатр1е=пример
Как показано на схеме 8, оксимные продукты из примера 2 были получены с помощью обработки гидроксиламином.
Схема 8
Ехатр1е 2 Ехатр1е 15 Ехатр!е 16
Ехатр1е=пример
Азидная группа интермедиата 9 может быть восстановлена до амина 21 и защищена группой Вос (схема 9). После снятия защиты спиртовая группа может взаимодействовать с изоцианатами, такими как 24, которые были получены в одну стадию из известного анилина 26. После взаимодействия спиртовой группы с изоцианатами образуется карбаматный интермедиат 25. После снятия защиты может быть получено соединение, приведенное как пример 17.
Ехатр1е=пример
Как показано на схеме 10, интермедиат 23 был превращен в интермедиат 27 с помощью реакции Мицунобу. После второй реакции Мицунобу хиральный центр спирта менял направление, давая интермедиат 28, который после обработки гидразином превращался в моно-защищенный диамин 29. Затем, в заранее известных условиях при реакции с известным реактивом 30, было получено соединение 31. После снятия защитной группы Вос было получено соединение, показанное как пример 18.
- 10 020409
Ехатр1е=пример
Как показано на схеме 11, интермедиат 23 также может быть превращен в кетонный интермедиат 32 с помощью реакции окисления Сверна. Данный кетон был переведен в форму ненасыщенного эфира 33 с помощью реакции Виттига. Гидрирование интермедиата 33 привело к образованию двух разделяемых изомеров 34 и 35, которые затем были гидролизованы водным раствором ПОН и получены кислотные интермедиаты 36 и 37, соответственно. С помощью стандартной реакции соединения интермедиаты 36 и 37 были конвертированы в соединения, приведенные в примерах 19 и 20, соответственно. После обработки соединения, приведенного как пример 20, ТРЛ, было получено соединение, приведенное в примере 21.
Схема 11
Ехатр4е 21
Ехатр1е=пример
Биологические методы
Фармакология ίη νίίτο
Культура ткани
Клетки линии δΚ-Ν-МС культивировали в виде монослоя при 37°С и 5% СО2 в среде МЕМ, кондиционированной солями Эрла и Ь-глутамином (Ιηνίΐτο^η) и содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ΙηνίΙ годен).
Выделение мембранной фракции
Мембранная фракция была получена из клеток линии δΚ-Ν-МС, экспрессирующих рецепторы СОКР. Клетки были отмыты дважды фосфатным буферным раствором (155 мМ №С1, 3.3 мМ №-12НРО4,
- 11 020409
1.1 мМ КНРО4, рН 7.4) и, затем, инкубированы в течение 5-10 мин при 4°С в гипотоническом лизирующем буферном растворе, состоящем из 10 мМ Тп8 (рН 7.4) и 5 мМ ЭДГА. Затем клетки были перенесены из чашек в полипропиленовые пробирки (16 х 100 мм) и гомогенизированы с помощью диспергатора Политрон. Гомогенаты центрифугировали в течение 30 мин с укорением 32000 д, после чего полученные осадки были ресуспендированы в охлажденном гипотоническом лизирующем буфере, содержащем 0,1% смеси ингибиторов протеаз млекопитающих (§1§ша). После определения концентрации общего белка гомогенаты были разделены на аликвоты и хранились при -80°С.
Связывание радиоактивно-меченых лигандов
Соединения по изобретению были солюбилизированы и приготовлены путем серии последовательных разведений в 100% ΌΜδΟ. Аликвоты полученных разведений разводили в 25 раз в буфере для проведения анализа (50 мМ ТЙ8-С1 рН 7.5, 5 мМ МдС12, 0.005% Ττίΐοη Х-100) и переносили (в объеме 50 мкл) в 96-луночные планшеты для проведения анализа. [1251]-СОРР (ОБ НеаЙЬсате ог Реткш-Е1тет) был разведен до концентрации 72 пМ в буфере для анализа, после чего по 50 мкл разведения было добавлено в каждую лунку планшета. Мембранная фракция из клеток линии δΚ-Ν-МС была разморожена, растворена в буфере для анализа, содержащем 0,1% свежего раствора смеси ингибиторов протеаз млекопитающих, и повторно гомогенизирована. Полученный гомогенат (7 мкг на лунку) был добавлен в объеме 100 мкл в каждую лунку планшета. После этого планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакция была остановлена добавлением избытка охлажденного буферного раствора для отмывки (50 мМ ТТ18-С1 рН 7.5, 0.1% ΒδΑ) непосредственно сразу после фильтрации через стеклянные фильтры (^Ьа1тап ОР/Β). Стеклянные фильтры предварительно были пропитаны 0,5% раствором РЕ1 Уровень неспецифического связывания был определен при 1 мкМ концентрации β-СОРР (Васкет). Уровень радиоактивного излучения связанного белка определяли с помощью гамма- или сцинтилляционного счетчика. Результаты были рассчитаны с использованием 4-параметрического уравнения конкурентного связывания (ХЬй! ν2.0). 1С50 была определена как концентрация описываемого в данном изобретении соединения, необходимая для замещения 50% связанного радиоактивно-меченого лиганда. Конечная концентрация [1251]-СОРР в анализе была определена на уровне 18 пМ. Средняя величина Кб для [1251]-СОРР составляла 25,4 пМ. Измерения для всех соединений по изобретению проводили независимо по меньшей мере в двух отдельных экспериментах. Полученные результаты приведены в таблице.
Связывание СОКР человека
- 12 020409
Фармацевтические композиции и способы лечения
Соединения формулы I ингибируют рецептор ССКР. Таким образом, они могут использоваться при лечения состояний и нарушений, связанных с аберрантными (измененными) уровнями экспрессии ССКР, а также при тех состояниях, когда модуляция уровней ССКР может иметь терапевтический эффект.
В соответствии с вышесказанным, другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или растворитель.
Соединения главным образом включают в состав фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения формулы I или фармацевтиически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, и могут содержать обычные наполнители. Терапевтически эффективным количеством является то количество, которое необходимо для значимого положительного эффекта при терапевтическом применении, который определяется специалистами в данной области. Фармацевтически приемлемыми носителями являются традиционно используемые носители, которые имеют определенные и приемлемые профили безопасности. Композиции включают все общие твёрдые и жидкие формы, включая капсулы, таблетки, пастилки и порошки, а также жидкие суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Твердые композиции могут быть включены в составы отложенного или замедленного высвобождения. Композиции изготавливают с помощью обычных технологий приготовления лекарственных средств и традиционных наполнителей (таких как связывающие и увлажняющие агенты) и разбавителей (таких как вода и спирты).
Твердые композиции обычно изготавливают с помощью дозирующих устройств, которые позволяют изменять количество активного компонента в дозе от примерно 1 до примерно 1000 мг. Некоторые примеры дозировки, которую обычно получают, используя традиционные устройства: 0.1, 1, 10, 100, 500 и 1000 мг. Для жидких композиций обычно используется дозировка в диапазоне 1-100 мг/мл. Некоторые примеры дозировки жидких композиций: 0.1, 1, 10, 25, 50 и 100 мг/мл.
Настоящее изобретение охватывает все традиционные способы введения медицинских препаратов, включая пероральный, парентеральный, интраназальный, сублингвальный и трансдермальный способы. Обычно суточная доза составит 0,01-100 мг/кг веса в день. Как правило, при пероральном способе введения требуется большее количество вещества, тогда как при парентеральном - меньшее. Точный режим приема вещества должен определяться врачом с учетом результатов тщательного обследования.
Считается, что ингибиторы ССКР на уровне рецептора эффективны при терапии патофизиологических состояний, при которых наблюдается избыточная активация рецептора ССКР. Некоторые из таких состояний включают нейрогенную вазодилатацию, нейрогенное воспаление, мигрень, кластерные и другие головные боли, термический ожог, циркуляторный шок, приливы, вызванные менопаузой, астму. Предполагается, что активация рецептора ССКР вовлечена в патогенез мигрени (Εάνίηδδοη Ь. С№ Игидэ
2001, 15(10), 745-53; ХУППапъоп Ό.Ρ Мюгоэс. Кеэ ТесЬ. 2001, 53, 167-178; Сгап! Α.Ό. ВгИ. 1. РЬагтасо1.
2002, 135, 356-362). Показано, что уровень ССКР в плазме повышается во время приступа мигрени (СоаДэЬу Р.1. е! а1. Апп. №иго1. 1990, 28, 183-7). При этом терапия противомигреневыми препаратами снижает сывороточный уровень ССКР до нормального, что сопровождается облегчением головной боли (Са11а1 V. е! а1. СерЬа1а1§1а 1995, 15, 384-90). У лиц, страдающих мигренями, показан повышенный базальный уровень ССКР по сравнению с контрольной группой (АкЫпа М. е! а1., Раш 2000, 86(1-2), 133-8). Также, внутривенное введение ССКР провоцирует продолжительную головную боль у страдающих мигренями (Ьаээеп Ь.Н. е! а1. СерЬа1а1§1а 2002 РеЬ; 22(1):54-61). В доклинических испытаниях на собаках и крысах показано, что системная блокада ССКР пептидным антагонистом (8-37 а.о.) не приводит к изменению системной гемодинамики в покое, а также не вызывает регионарных изменений тока крови (5>Неп. Υ-Т. е! а1., 1 РЬагтасо1 Ехр ТЬег 2001, 298, 551-8). Таким образом, антагонисты рецептора ССКР, возможно, являются новым средством терапии при мигренях, не вызывающим склонности к активной вазоконстрикции, в отличие от неселективных агонистов 5-НТ1В/ГО - триптанов (например, Суматриптан).
Другим объектом изобретения является способ ингибирования рецептора ССКР, включающий контактирование рецептора ССКР с соединением формулы I или его фармацевтически примелемой солью.
Другим объектом изобретения является способ лечения состояний, ассоциированных с аберрантными (измененными) уровнями ССКР, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I.
Другим объектом изобретения является способ лечения мигрени или головной боли.
Другой объект изобретения относится к способу лечения воспаления (в частности, нейрогенного воспаления), боли, термического ожога, циркуляторного шока, диабета, Синдрома Рейно, заболевания периферических артерий, субарахноидальной/краниальной геморрагии, опухолевого роста, приливов, ассоциированных с менопаузой, и других состояний, эффективность лечения которых может быть повышена подавлением функционирования рецептора ССКР путем приема фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I, описанные в настоящем документе.
Другой объект изобретения относится к способам, выбираемым из следующей группы: (а) иммунная регуляция микрофлоры в слизистой оболочке кишечника, (б) протективный эффект при анафилактическом поражении сердца, (в) стимуляция или блокирование интерлейкин-1Ь-зависимой костной резорп- 13 020409 ции, (г) изменение уровня экспрессии рецептора ΝΚ-1 у нейронов спинного мозга и (д) респираторные заболевания и хроническая обструктивная болезнь легких, включая астму (см. (а) Сакйошп РесерЮгЫке РесерЮг 18 Ехрге88еб оп Оа81гопИе8Ппа1 1ттипе Се118. Надпег, 8!еГапк; Кпаиег, 1еиз; НаЬегЬегдег, Рашег; Ооеке, Вигккагб; Уо1д1, Кабкет/; МсОгедог, Оегагб Ра1гкк. 1п8!ки!е оГ Рку8ю1оду, РЫИрр8 Итуег811у, МагЬигд, Оегтапу. И1де8Лоп (2002), 66(4), 197-203; (6) Рго!есЛуе еГГес!8 оГ саккошп депе-ге1а!еб рерЛбе-теб1а!еб еуоШатте оп дшпеа-р1д сагФас апарку1ах18. Рапд, УеЛЦшд; Ии, Уап-Ниа; Ни, Скапд-Ршд; Уе, Репд; Тап, Ош-8кап; Иепд, Нап-Уи; Ы, Уиап-Лап. 8скоо1 оГ РкагтасеиЛса1 8скпсе8, Иерайтеп! оГ Ркагтасо1оду, СепЛа1 8ои1к Ишуегеку, Х1апд-Уа Роаб 88, Скапд8ка, Нигет, №ипуп-8скткбеЬегд'8 АгсЫуе8 оГ Ркагтасо1оду (2003), 367(3), 306-311; (в) Тке ехреЛтеп!а1 8!ибу оп !ке еГГес! саккошп депеге1а!еб рерЛбе оп Ьопе ге8огрЛоп теб1а1еб Ьу ткг1еикт-1. Мап, Кац Эи, Лпдуиап; Рао, 2кепуи; Лио, НиаЛ сап. ОераПтеп! оГ ОЛкоребк8, Х1еке Но8рка1, Топдр Мебка1 Со11еде, Ниа/копд ишуегеку оГ 8с1епсе апб Тескпо1оду, Уикап, Реор. Рер. СЫпа. 1оигпа1 оГ Топдр Мебка1 ишуегеку (2001), 21(4), 304-307, (г) Са1с1!ошп депе-ге1а!еб РерЛбе теди1ак8 ехрге88юп оГ пеигокйшй гесерЮг8 Ьу га! 8рша1 пеигоп8. 8еуЬо1б У8, МсСаг8оп КЕ, МетшеШеш РО, Ото!к РЭ, АЬгакат8 ЬО. I. №иго8ск 2003 23(5): 1816-1824. ИераЛтеп! оГ №иго8скпсе, ипуегеку оГ М|ппе8о1а, МтпеароЖ, М1ппе8о1а 55455, апб ИераЛтеп! оГ Ркагтасо1оду, Тох1со1оду, апб ТкегареиЛс8, ишуегеку оГ Кап8а8 Мебка1 Сеп!ег, Кап8а8 Ску, Кап8а8 66160 (д) АйепиаЛоп оГ апйдеп-тбисеб ай\уау Нурегге8роп81уепе88 ш СОРР-беЛскп! тке. Аок1-№-1да8е, Тотоко; №-1да8е, Такак1бе; Ок-На8кц Уо8кю; 8Ыпбо, Такауикц КиЛкага, Уикко; Уатадискц Уа8ик1го; УататоЮ, Нио8кц Тотйа, Те!8ир; Окда, Еуио; №дак Руо/о; КиЛкага, Ниокй Оискц Уа8иуо8кт ИераЛтеп! оГ ОеЛакгс МебЛ сше, Огабиак 8скоо1 оГ Мебкше, ишуегеку оГ Токуо, Токуо, 1арап. АтеЛсап 1оигпа1 оГ Рку8к1оду (2002), 283(5,Р!.1), Р963-Ь970; (е) Саккошп депе-ге1а!еб рерЛбе а8 шйаттакгу шеб1аЮг. 8рЛпдег, кскеп; Оеррейц Ркгапде1о; Р18скег, Ахе1; ОгопеЬегд, Эау|б А. Скагйе Сатри8-УЛско№, ОераПтеШ оГ Реб1а1гк Рпеито1оду апб 1ттипо1оду, ИМ8юп оГ А11егду Ре8еагск, НитЬо1б1-ип1уег8Йу Вегкп, Вегкп, Оегтапу. Ри1топагу Ркагтасо1оду & ТкегареиЛс8 (2003), 16(3), 121-130; и (ж) Ркагтасо1одка1 1агде18 Гог !ке ййнЬйюп оГ пеигодетс тПаттайоп. Не1уе8, 28и/8аппа; Рш!ег, ЕЛка; №те1к, 1о/8еГ; 8/о1с8апук Лто8. ИераЛтеп! оГ Ркагтасо1оду апб Ркаттасо!кегару, Расику оГ Мебкше, ип1уег8Йу оГ Рес8, Рес8, Нипд. Сиггеп! Мебк1па1 Скет18ку: АпОЛпЛаттаЮгу & АпЛ-АЛегду Адеп!8 (2003), 2(2), 191-218).
Мигрень, головная боль и др. соответствующие термины в данном документе имеют те же значения, что и в медицинской литературе. Термин мигрень включает в себя все типы мигрени, в т.ч. общую, классическую, кластерную, стреляющую, гемиплегическую, офтальмоплегическую и офтальмологическую.
Термин терапевтически эффективный означает, что на пациента оказывается значимое положительное воздействие по заключению врача.
Термин пациент означает субъекта, терапевтическое воздействие на которого может привести к положительному итогу по заключению врача.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Используемые аббревиатуры в основном соответствуют традиционно используемым в данной области. Химические аббревиатуры, использованные в описании и в примерах определяются следующим образом: '^аНМИ8 - бис(триметилсилил)амид натрия, ИМРЕ - Ν,Ν-диметилформамид, МеОН - метанол, ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид, ТРА - трифторуксусная кислота, ЛАН - алюмогидрид лития, ВОС и ИМ8О - диметилсульфоксид, к - час, г! - комнатная температура или время удержания (в зависимости от контекста), тт - минута, ЕЮАс - этилацетат, ТНР - тетрагидрофуран, ЕИТА этилендиаминтетрацетат, ЕьО - диэтиловый эфир, ИМАР - 4-диметиламинопиридин, ИСЕ - 1,2дихлорэтан, АС№' - ацетонитрил, ИМЕ - 1,2-диметоксиэтан, НОВ! - 1-гидроксибензотриазолгидрат, И1ЕА - диизопропилэтиламин, ΝΡ - СР3(СР2)38О2-, и ТМОР - триметиловый эфир ортомуравьиной кислоты.
Используемые в данном документе аббревиатуры определяются следующим образом: 1х - однократно, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - градус Цельсия, ес| - эквиваленты или эквивалент, г - грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, Н - нормальность, М - молярность, ммоль - милимоль или милимоли, мин - минута или минуты, к - час или часы, т1 - комнатная температура, !Р - время удержания, атм - атмосфера, р81 - фунтов на квадратный дюйм, конц - концентрированный, нас или насыщ - насыщенный, МУ - молекулярный вес, тп - точка плавления, ее - энантиомерный избыток, М8 - массспектрометрия, ЛСМ8 - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ОФ ВЭЖХ - обратнофазная высокоэффективная жидкостная хроматография, ТСХ или тех - тонкослойная хроматография, ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса, !Н - протон, δ - дельта, с - синглетный, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, шширокий, Гц - Герц, и α, β, Р, 8, Е апб Ζ - стереохимические обозначения, известные специалисту в данной области.
Спектры протонного магнитного резонанса ('Н ЯМР) были получены на установках Вгикег АС 300 и АС 500. Все спектры были получены в указанных растворителях. Химические сдвиги приводятся в δ
- 14 020409 единицах с меньшей частотой относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Константы спин-спиннового взаимодействия приводятся в Герцах (Гц). Паттерны обозначены следующим образом: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, ш - широкий пик. Масс-спектры низкого разрешения и различимые молекулярные спектры (МН+) или (М-Н)+ были получены на платформе Мюготаьь. Элементный анализ приводится как процент-вес. Продукты были выделены с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке УМС 85 ΟΌ8 (30 х 100 мм) при скорости потока 40 мл/мин и градиенте продолжительностью 8,0 мин. Стартовый буфер содержал 40% метанола, 60% воды и 0,1% ΤΡΑ. Конечный буфер состоял из 95% метанола, 5% воды и 0,1 ΤΡΑ. Полученные продукты анализировали с помощью ВЭЖХ на колонке ΧΤΕΚΑ (3,0 х 50 мм 87) при градиенте от буфера А (10% метанола, 90% воды и 0,1% ΤΡΑ) до буфера Б (10% воды, 90% метанола и 0.1% ΤΡΑ) в течение 2 мин, при скорости потока 5 мл/мин. Время удержания для продукта определялось по уровню поглощения фракции при длине волны 220 нм.
Интермедиат 1
(68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-он.
0,218 г (0,49 ммоль) (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин5-он растворяли в 5 мл тетрагидрофурана в круглодонной колбе объемом 250 мл до получения бесцветного раствора. После охлаждения до -15°С (на лед/метанольной бане) под азотом добавляли 0,490 мл (0,490 ммоль) ΤΒΑΕ и перемешивали полученный ярко-желтый раствор при -15°С в течение 1 ч (12:00). Реакцию останавливали добавлением раствора бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом. После разделения слоев водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были промыты солевым раствором, обезвожены и сконцентрированы с получением масла желто-коричневого цвета. С помощью флэш-хроматографии (25 г силикагеля в колонке, градиент до 100% этилацетата в гексане) был выделен целевой продукт (112 мг, 62%).
'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.53 (дд, 1=4.91, 1.64 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=7.68, 1.64 Гц, 1Н), 7.34 (дд, 1=7.68, 4.91 Гц, 1Н), 7.00-7.16 (м, 3Н), 5.32 (с, 1Н), 4.94-5.04 (м, 1Н), 4.48 (дд, 1=11.83, 3.02 Гц, 1Н), 2.14-2.48 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -138.24--138.07 (м, 1Р), -140.70140.50 (м, 1Р).
Примеры 1, 2
(6К,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6-гидрокси-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 1) и (9К)-6-(2,3дифторфенил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 2).
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 100 мл была приготовлена суспензия (68,9К)-6(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-она (112.45 мг, 0.389 ммоль) (в азеотропной смеси с безводным бензолом) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (224 мг, 0.583 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). После охлаждения до -15°С на лед/метанольной бане к смеси по каплям добавляли ИаНМО8 (1,555 мл, 1,555 ммоль) (10:30). Полученный раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере азота при -15°С в течение 1 ч (нагретый до 10°С раствор/суспензия окрашивался в темно-красный цвет). По прошествии еще 30 мин (и нагрева раствора до -5°С) реакцию останавливали раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом. Получившиеся слои разделяли. Экстракцию водорастворимых веществ этилацетатом проводили дважды. Объединенные органические фазы были промыты солевым раствором, обезвожены над сульфатом натрия и сконцентрированы с получением масла желтого цвета. С помощью флеш-хроматографии при градиенте до 10% метанола в метиленхлориде был выделен целевой продукт (пример 2, 60 мг, 29%, в виде смеси диастереоизомеров), а также его окисленная форма (пример 1, 25,5
- 15 020409 мг, 12%, один диастереоизомер) в виде осадка белого цвета.
Пример 2.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=534.40; Ίΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 11.35 (ш. с., 1Н), 8.76 (ш. с., 1Н), 8.00-8.17 (м, 1Н), 7.88-8.00 (м, 1Н), 7.29-7.55 (м, 2Н), 6.82-7.19 (м, 4Н), 6.20 (ш. с., 1Н), 4.58 (ш. с., 1Н), 4.24-4.51 (м, 2Н), 4.12 (ц, 1=7.22 Гц, 1Н), 2.75-3.17 (м, 2Н), 2.02-2.68 (м, 6Н), 1.89 (ш. с., 2Н).
Пример 1.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=550.43; 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.77 (ш. с., 1Н), 8.72 (ш. с., 1Н), 8.06 (д, 1=5.04 Гц, 1Н), 7.75-7.88 (м, 1Н), 7.32-7.53 (м, 3Н), 7.07-7.23 (м, 2Н), 6.99 (ш. с., 1Н), 6.22 (ш. с., 1Н), 4.40 (ш. с., 4Н), 2.94 (д, 1=17.88 Гц, 2Н), 2.66 (т, 1=14.35 Гц, 2Н), 2.10-2.52 (м, 4Н), 1.89 (д, 1=11.33 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -135.79--135.42 (м, 1Р), -138.22 (д, 1=18.96 Гц, 1Р).
Пример 3
(58,6К,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-5,6-дигидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил
4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл растворяли (68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-6-гидрокси-5-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 1, 25.5 мг, 0.046 ммоль) в метаноле (1 мл) до получения бесцветного раствора. После добавления бикарбоната натрия (3,51 мг, 0,093 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По результатам Ρ0Μ8 конверсия до более полярного вещества прошла полностью. Смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Для защелачивания раствора к смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Летучие компоненты удаляли при глубоком вакууме. Оставшиеся твердые частицы были повторно промыты метиленхлоридом и отфильтрованы. Затем раствор концентрировали с получением осадка белого цвета (12,2 мг, 45%). Полученное вещество представляло собой один диастереоизомер. Однако, соответствующее определение стереохимических показателей не проводилось.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=552.44; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.36 (ш. с., 1Н), 8.49-8.61 (м, 1Н), 8.05 (д, 1=5.04 Гц, 1Н), 7.71 (д, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.31-7.50 (м, 2Н), 7.24-7.30 (м, 1Н), 6.91-7.18 (м, 3Н),
6.14 (ш. с., 1Н), 4.96 (ш. с., 1Н), 4.56 (ш. с., 1Н), 4.41 (ш. с., 2Н), 3.71-3.94 (м, 1Н), 2.98 (ш. с., 2Н), 2.50 (ш. с., 1Н), 2.33 (ш. с., 3Н), 1.90 (ш. с., 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -135.86, -138.16.
Примеры 4-6
(58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 4); (5К,68,9К)-6(2,3-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил-4-(2-оксо-2,3-дигидро1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 5) и (58,6К,9К)-6-(2,3-дифторфенил)5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили бесцветный раствор (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридн1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (44.4 мг, 0.083 ммоль) в метаноле (1 мл). Затем в раствор добавляли бикарбонат натрия (6,30 мг, 0,166 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ с помощью ΡΟΜ8 показал, что вещество полностью перешло в три компонента (предположительно являющихся диастереоизомерами), каждый из которых имел целевую молекулярную массу (М+Н=536). Полученную смесь концентрировали и разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% ΤΡΆ-метанол-вода) с получением трех веществ (порядок элюции: пример 4>5>6; были собраны только фракции, содержащие чистое вещество). Прямое концентрирование (кислого раствора) при глубоком вакууме привело к некоторому распаду (по данным ΡΟΜ8 и ЯМР спектроскопии). Каждую фрак- 16 020409 цию отдельно смешивали с бикарбонатом натрия и концентрировали досуха, после чего несколько раз промывали метиленхлоридом с получением трех оснований. Затем каждое основание отделяли от примесей с помощью флэш-хроматографии (при градиентной элюции до 10% метанола в метиленхлориде) с получением целевых продуктов, обозначенных как пример 4 (6,7 мг, 14%), пример 5 (5,5 мг, 12%) и пример 6 (3,0 мг, 6%) в виде осадков белого цвета. Соответствующий стереохимический анализ не требовался.
Пример 4.
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 10.21 (ш. с., 1Н), 8.52 (д, 1=3.53 Гц, 1Н), 7.97-8.16 (м, 2Н), 7.47 (ш. с., 1Н), 7.27-7.37 (м, 1Н), 6.90-7.22 (м, 4Н), 5.97 (д, 1=10.32 Гц, 1Н), 5.32 (д, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.26-4.74 (м, 3Н), 2.55-3.29 (м, 3Н), 2.18-2.49 (м, 4Н), 2.07-2.17 (м, 1Н), 1.59-2.02 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -137.26--136.84 (м, 1Р) -142.46--142.13 (м, 1Р).
Пример 5.
1Η ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 10.04 (ш. с., 1Н), 8.60 (дд, 1=4.78, 1.26 Гц, 1Н), 8.05 (ш. с., 1Н), 7.66 (д, 1=6.55 Гц, 1Н), 7.31 (дд, 1=7.43, 4.91 Гц, 3Н), 7.03-7.17 (м, 5Η), 6.91-7.03 (м, 1Н), 6.25 (д, 1=5.79 Гц, 1Н), 4.80 (д, 1=8.56 Гц, 1Н), 4.18-4.66 (м, 3Н), 3.38-3.58 (м, 5Η), 3.02 (д, 1=6.29 Гц, 5Η), 2.68 (д, 1=13.60 Гц, 5Η), 2.05-2.45 (м, 3Н), 1.93 (ш. с., 3 Η); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -138.28 (м, 1Р), 143.94 (м, 1Р).
Пример 6.
Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 9.47 (ш. с., 1Н), 8.50 (дд, 1=4.78, 1.26 Гц, 1Н), 8.03 (дд,1=5.16, 1.13 Гц, 1Н), 7.35-7.55 (м, 3Н), 7.04-7.15 (м, 3Н), 7.00 (дд, 1=7.55, 5.29 Гц, 1Н), 6.58 (ш. с., 1Н), 4.85 (с, 1Н), 4.61 (ш. с., 3Н), 3.36 (ш. с., 1Н), 2.55-3.15 (м, 3Н), 2.35 (ш. с., 1Н), 1.83-2.04 (м, 3Н), 1.57-1.80 (м, 4Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -138.49 (ш. с., 1Р), -144.30 (м, 1Р).
Интермедиаты 2, 3
ΤΙΡ3Ο ΤΙΡ3Ο (Μ>ϊογ) (ΜίηοΓ) *Ма_)ог=основной компонент
Мшог=минорный компонент (5§,6§,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-(тршзопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-ол и (5К,6§,9К)-б-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ] пиридин-5 -ол.
В круглодонной колбе объемом 100 мл в метаноле (5 мл) растворяли (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-он (510 мг, 1.144 ммоль) (в основном транс-изомер) до получения бесцветного раствора. Затем к раствору добавляли борогидрид натрия (87 мг, 2,29 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. По результатам ЬСМ§ реакция прошла полностью. Далее из смеси под вакуумом удаляли метанол, а остаток разделяли на водную и этилацетатную фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором, обезвоживали и концентрировали с получением масляной фракции светло-желтого цвета (492 мг, 96%).
Интермедиат 4
(5§,6§,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5,9-диол.
В круглодонной колбе объемом 100 мл растворяли (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-ол (смесь интермедиатов 2 и 3, 224,3 мг, 0,501 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) до получения бесцветного раствора. Затем к раствору добавляли ТВАР (0,752 мл, 0,752 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. По результатам ЬСМ§ основной компонент смеси полностью конвертировался, тогда как минорный компонент не претерпел изменений. После этого удаляли из смеси тетрагидрофуран под вакуумом и разделяли остаток на водную и этилацетатную фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли, промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета. С помощью флешхроматографии при элюции 50%-й смесью этилацетат/гексан были выделены не измененный интермедиат 3 (38 мг, 17%) в виде белого кристаллического осадка и интермедиат 4 (95 мг, 65%) в виде бесцветного масла (затвердевающего при отстаивании). В дальнейшем были получены кристаллы чистого интер- 17 020409 медиата 4, стереохимия которых была подтверждена с помощью РСА.
Интермедиат 3
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=448.43; 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 8.34-8.48 (м, 1Н), 7.62 (д, 1=7.55 Гц, 1Н), 7.15 (дд, 1=7.81, 4.78 Гц, 1Н), 6.89-7.05 (м, 1Н), 6.67-6.82 (м, 1Н), 6.24 (ш. с., 1Н), 5.81 (ш. с., 1Н), 5.38 (д, 1=4.78 Гц, 1Н), 3.93 (ш. с., 1Н), 2.59 (ш. с., 1Н), 2.31 (д, 1=4.53 Гц, 1Н), 2.13-2.25 (м, 1Н), 2.01-2.12 (м, 1=14.20, 7.07, 7.07, 3.65 Гц, 1Н), 1.85-201 (м, 1Н), 1.10-1.23 (м, 3Н), 1.02-1.08 (м, 9Н), 0.931.00 (м, 9Н).
Интермедиат 4
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=292.26; 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 8.45 (дд, 1=4.78, 1.26 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1=7.81 Гц, 1Н), 7.24-7.36 (м, 1Н), 6.97-7.18 (м, 3Н), 5.77-6.44 (м, 1Н), 5.08 (д, 1=10.07 Гц, 1Н), 4.704.84 (м, 1Н), 2.93-3.08 (м, 1Н), 2.55 (ш. с., 1Н), 2.17-2.38 (м, 5Η), 2.04-2.13 (м, 1Н), 1.39-1.58 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 -137.35--136.88 (м, 1Р), -142.50--142.13 (м, 1Р); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 157.58 (с, 1С), 150.05-152.35 (дд, 1=12.5 и 199 Гц, 1С), 147.63-149.87 (дд, 1=13.0 и 197 Гц, 1С), 145.43 (с, 1С), 136.62 (с, 1С), 133.15 (с, 1С), 132.69 (д, 1=11.56 Гц, 1С), 124.36-124.79 (м, 1С), 123.71 (ш. с., 1С), 122.74 (с, 1С), 115.75 (д, 1=16.96 Гц, 1С), 71.37 (с, 1С), 71.12 (с, 1С), 46.21 (ш. с., 1С), 35.70 (с, 1С), 32.83 (с, 1С).
Интермедиат 5
((5К,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5,9-диол.
В круглодоннной колбе объемом 100 мл растворяли (5К,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-ол (91 мг, 0.203 ммоль) (интермедиат 3) в тетрагидорфуране (2 мл) с получением бесцветного раствора. Затем к раствору добавляли ТВАР (0,407 мл, 0,407 ммоль) и инкубировали полученную смесь при 50°С в течение 16 ч. По результатам БСМБ реакция прошла полностью. Разбавляли смесь этилацетатом и водой, разделяли полученные слои и экстрагировали водный слой этилацетатом. Смешанную органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета. С помощью флеш-хроматографии выделяли целевой продукт (55,5 мг, 94%) в виде белого кристаллического осадка при градиентной элюции смесью этилацетат/гексан до 50%. В дальнейшем были получены кристаллы чистого интермедиата 5, стереохимия которых была подтверждена с помощью РСА.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=292.26; Ίΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 8.37 (дд, 1=5.04, 1.51 Гц, 1Н), 7.52 (дд, 1=7.55, 1.51 Гц, 1Н), 7.37-7.49 (м, 1Н), 7.19 (дд, 1=7.30, 5.04 Гц, 1Н), 7.00-7.15 (м, 5Η), 5.96 (ш. с., 1Н), 5.23 (дд, 1=11.58, 2.27 Гц, 1Н), 4.78 (с, 1Н), 3.22-3.32 (м, 1Н), 3.10 (ш. с., 1Н), 2.74-2.89 (м, 1Н), 2.29 (дддд, 1=13.60, 5.16, 2.77, 2.64 Гц, 1Н), 1.77-1.91 (м, 1Н), 1.47-1.67 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 -138.73--138.11 (м, 1Р), -144.45--144.03 (м, 1Р); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) δ млн-1 160.75 (с, 1С), 149.14-151.82 (дд, 1=14.0 и 246 Гц, 1С), 146.49-149.15 (дд, 1=12.0 и 244 Гц, 1С),
146.14 (с, 1С), 136.75 (с, 1С), 135.45 (с, 1С), 134.93 (д, 1=10.79 Гц, 1С), 123.79-124.30 (м, 1С), 123.38 (с, 1С), 122.20 (с, 1С), 115.24 (д, 1=16.96 Гц, 1С), 77.94 (с, 1С), 70.62 (с, 1С), 40.42 (с, 1С), 36.62 (с, 1С), 26.81 (с, 1С).
Интермедиат 6
ΤΙΡ8Ο (58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-ил ацетат.
В круглодонной колбе объемом 250 мл растворяли (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-ол (1.004 г, 2.243 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) до получения бесцветного раствора. Затем к раствору приливали уксусный ангидрид (0,423 мл, 4,49 ммоль) и триэтиламин (0,938 мл, 6,73 ммоль) с последующим добавлением ΌΜΑΡ (0,055 г, 0,449 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. По результатам ΜΜδ реакция прошла полностью. Процесс останавливали добавлением бикарбоната натрия и разбавляли раствор этилацеататом. После разделения слоев отделяли органическую фазу, про- 18 020409 мывали раствором солей, осушали и концентрировали с получением бесцветного масла (100%). Полученное масло использовали непосредственно для следующей реакции без очистки и характеристики. М8(Ε8I)[М+Н+]=490.26.
Интермедиат 7
(58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ил ацетат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл растворяли (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ил ацетат (1098 мг, 2,243 ммоль) (азеотропная смесь с безводным бензолом) в тетрагидрофуране (20 мл) до получения бесцветного раствора. После добавления ТВАР (2,69 мл, 2,69 ммоль) полученный раствор светло-желтого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. (8:30). По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Тетрагидрофуран из смеси удаляли под вакуумом, а к остатку добавляли этилацетат и воду. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали и концентрировали с получением бесцветного масла. Целевой продукт в виде бесцветного масла (648 мг, 87% за две стадии) выделяли с помощью флеш-хроматографии при градиентной элюции с содержанием этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 70%.
М8(Ε8I)[М+Н+]=334.21; 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.47 (дд, 1=4.78, 1.51 Гц, 1Н), 7.69 (д, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.28 (дд, 1=7.81, 5.04 Гц, 1Н), 6.94-7.10 (м, 3Н), 6.20 (д, 1=10.32 Гц, 1Н), 5.95 (ш. с., 1Н), 4.95 (дд, 1=11.21, 1.64 Гц, 1Н), 3.16-3.31 (м, 1Н), 2.27-2.41 (м, 5Н), 2.06-2.19 (м, 1Н), 1.80 (с, 3Н), 1.48-1.63 (м, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 168.96 (с, 1С), 157.96 (с, 1С), 149.66151.75 (д, 1=12.6 и 199 Гц, 1С), 147.21-149.29 (д, 1=13 и 198 Гц, 1С), 146.00 (с, 2С), 133.43 (с, 1С), 132.23 (д, 1=11.56 Гц, 1С), 131.99 (с, 2С), 123.90-124.24 (м, 2С), 122.89 (ш. с., 1С), 122.66 (с, 2С), 115.36 (д, 1=16.95 Гц, 2С), 72.77 (с, 2С), 71.14 (с, 3С), 42.12 (ш. с., 1С), 35.66 (с, 2С), 32.68 (с, 2С), 20.28 (с, 2С); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 -138.20-137.93 (м, 1Р), -143.38--143.16 (м, 1Р).
Пример 4
(58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (пример 4).
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 100 мл готовили суспензию (58,68,9К)-6-(2,3дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ил ацетата (96.7 мг, 0.290 ммоль) (в азеотропной смеси с безводным бензолом) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (167 мг, 0.435 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота. После охлаждения до -15°С (на лед/метанольной бане) к суспензии добавляли по каплям №НМЭ8 (0,870 мл, 0,870 ммоль). Полученный раствор темно-красного цвета перемешивали при температуре -15°С ~0°С в течение 1 ч в атмосфере азота. По результатам ЬСМ8 в смеси присутствал целевой продукт, а также некоторое количество продукта избыточного гидролиза. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч полный гидролиз так и не был достигнут. Процесс останавливали добавлением бикарбоната натрия, после чего удаляли летучие фракции. Затем к смеси приливали этилацетат и воду и после разделения слоев экстрагировали водный слой дважды этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желтого цвета. Ацетат-блокированный продукт (2-й пик, 51 мг, 30%, с примесями), а также целевой спирт (3-й пик, 20 мг, 13%) выделяли с помощью флеш-хроматографии при градиентной элюции с содержанием метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10%. В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили бесцветный раствор (58,68,9К)-5-ацетокси-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1карбоксилата (51 мг, 0.088 ммоль) (ацетат-блокированный продукт, полученный на предыдущей стадии) в метаноле (1 мл). К раствору добавляли карбонат калия (122 мг, 0,883 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Затем удаляли метанол под вакуумом. Остаток раствора был разделен на водную и этилацетатную фазы с
- 19 020409 последующим разделением слоев (анализ водной фазы с помощью ^СМδ показал отсутствие продукта). Органическую фазу промывали солевым растовром, осушали и концентрировали с получением осадка белого цвета. Целевой продукт (28 мг, 56%) в виде желтого осадка выделяли с помощью флешхроматографии при градиентной элюции с содержанием метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10%. Далее были получены спектры ЯМР 'Н и 19Р, совпавшие с таковыми для вещества, приведенного в примере 4.
Интермедиат 8
(5Р^,9Р)-5-Хлоро-6-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин.
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 250 мл готовили суспензию NСδ (0,751 г, 5,62 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Затем к суспензии добавляли трифенилфосфин (1,475 г, 5,62 ммоль). После перемешивания в атмосфере азота в течение 5 мин к полученной суспензии серого цвета в один прием добавляли ^^,9Р)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-ол (1.007 г, 2.250 ммоль). Полученную красноватую суспензию перемешивали при комнатной температуре, постепенно растворяя до получения раствора желто-коричневого цвета. После этого под вакуумом удаляли тетрагидрофуран и полученное масло красного цвета подвергали очистке с помощью ΙδΟΟ (240 г кремния на колонку), при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 60%. Чистый этилацетат элюировал неполярный компонент раствора. Продукт элюировали 10% метанолом в метиленхлориде (при концентрации ΝΗ4ΟΗ, равной 2,0 М). Полученные фракции продукта объединяли и проводили еще один раунд очистки с помощью флеш-хроматографии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 50%. Целевой продукт в виде бесцветного масла был выделен в количестве 869 мг (83%).
Мδ(ЕδI)[М+Η+]=466.22; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 8.55 (д, 6=3.53 Гц, 1Н), 7.63 (ш. с., 1Н), 7.20 (дд, 1=7.68, 4.91 Гц, 1Н), 7.01-7.15 (м, 1Н), 6.90-7.01 (м, 1Н), 6.66-6.90 (м, 1Н), 5.55-5.85 (м, 1Н), 5.40-5.56 (м, 1Н), 3.96-4.33 (м, 1Н), 2.33 (ш. с., 3Н), 2.09-2.20 (м, 1Н), 1.14-1.23 (м, 3Н), 1.04-1.14 (м, 9Н), 1.01 (д, 1=7.30 Гц, 9Н).
Интермедиат 9
^^,9Р)-5-азидо-6-(2,3-Дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин.
В курглодонной колбе объемом 100 мл был готовили бесцветный раствор (5Р^,9Р)-5-хлор-6-(2,3дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридина (566 мг, 1.214 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). К раствору добавляли азид натрия (474 мг, 7,29 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2,5 ч. По результатам ^СМδ реакция прошла только частично. Смесь нагревали до 50°С и инкубировали в течение 15 ч. Анализ с помощью ^СМδ показал полную конверсию вещества, а также частичное разрушение продукта. Затем смесь разбавляли водой и этилацетатом, разделяли получившиеся слои и промывали ограническую фазу раствором солей, осушали и концентрировали с получением бесцветного масла. Полученный неочищенный продукт был использован непосредственно для последующей реакции без очистки и характеристики. Аналитический образец был получен после менее масштабной процедуры выделения.
Мδ(ЕδI)[М+Η+]=473.27; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 8.52-8.63 (м, 1Н), 7.75 (д, 1=7.81 Гц, 1Н), 7.23-7.36 (м, 1Н), 6.95-7.17 (м, 5Н), 6.89 (ш. с., 1Н), 5.28 (д, 1=4.03 Гц, 1Н), 4.90 (д, 1=9.07 Гц, 1Н), 3.79 (т, 1=9.44 Гц, 1Н), 1.86-2.23 (м, 4Н), 1.16-1.30 (м, 3Н), 0.98-1.15 (м, 18Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 -137.68--137.36 (м, 1Р), -141.78--141.54 (м, 1Р).
- 20 020409
Интермедиат 10
(5§,6§,9К)-5-азидо-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ол.
В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили бесцветный раствор (5§,6§,9К)-5-азидо-6-(2,3дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридина (0,732 г, 1,549 ммоль, неочищенный) в тетрагидрофуране (8 мл). К раствору добавляли ТВАР (1,859 мл, 1,859 ммоль) и полученный раствор светло-желтого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По результатам ЬСМ§ реакция прошла полностью. Затем удаляли тетрагидрофуран под вакуумом и к оставшемуся раствору приливали воду и этилацетат. После разделения слоев органическую фазу промывали раствором солей, осушали и концентрировали до получения масла светло-желтого цвета. Далее проводили очистку с помощью флеш-хроматографии при градиенте этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 60%, что позволило получить целевой продукт в виде бесцветного масла (приблизительный вес: 480 мг). Аналитический образец был получен после менее масштабной процедуры выделения: М8(Е81)[М+Н+]=317.22;
'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 8.51 (дд, 1=4.91, 1.38 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.35 (дд, 1=7.81, 5.04 Гц, 1Н), 7.06-7.20 (м, 5Н), 6.94-7.05 (м, 1Н), 5.91 (ш. с., 1Н), 5.03 (д, 1=10.32 Гц, 1Н), 4.92 (дд, 1=11.21, 2.39 Гц, 1Н), 2.84-3.02 (м, 1Н), 2.37-2.49 (м, 1Н), 2.25-2.36 (м, 1Н), 2.07-2.17 (м, 1=14.38, 4.94, 3.05, 3.05 Гц, 1Н), 1.40-1.64 (м, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 158.48 (с, 1С), 152.19-149.87 (дд, 1=13.10 и 221 Гц, 1С), 149.72-147.42 (дд, 1=13.87 и 219 Гц, 1С), 146.16 (с, 3С), 133.67 (с, 2С), 133.23 (с, 1С), 132.66 (д, 1=10.79 Гц, 1С), 124.43 (дд, 1=6.94, 3.85 Гц, 2С), 123.84 (ш. с., 1С), 122.89 (с, 2С), 115.98 (д, 1=17.73 Гц, 2С), 70.94 (с, 3С), 65.67 (с, 1С), 45.43 (ш. с., 1С), 35.71 (с, 3С), 33.45 (с, 2С); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -137.55--137.20 (м, 1Р), -142.28--141.89 (м, 1Р).
Пример 7
(58,68,9К)-5-азидо-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл в диметилформамиде (8 мл) в атмосфере азота готовили суспензию светло-желтого цвета, содержавшую (58,68,9К)-5-азидо-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ол (0.490 г, 1.549 ммоль) (в азеотропной смеси с безводным бензолом) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0.713 г, 1.859 ммоль). После охлаждения до -15°С (на лед/метанольной бане) к суспензии по каплям добавляли №НМО8 (4,18 мл, 4,18 ммоль). Полученный раствор желто-коричневого цвета перемешивали при -10°~0°С в течение 2 ч и затем еще в течение 2 ч при комнатной температуре. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Затем реакцию останавливали добавлением раствора бикарбоната натрия и разбавляли смесь этилацетатом. После разделения слоев водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученную объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета Далее проводили очистку с помощью флеш-колоночной хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 8%, что позволило выделить целевой продукт (основной пик, 632 мг, 73% за три шага) в виде пены светло-желтого цвета.
М8(Е81)[М+Н+]=561.27; 'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 11.50 (ш. с., 1Н), 8.58 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 8.11 (д, 1=5.04 Гц, 1Н), 7.91 (д, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.33 (ш. с., 5Н), 7.07-7.19 (м, 5Н), 6.92-7.06 (м, 5Н), 6.10 (д, 1=9.32 Гц, 1Н), 5.23 (д, 1=10.07 Гц, 1Н), 4.26-4.84 (м, 3Н), 2.46-3.34 (м, 4Н), 2.20-2.43 (м, 3Н), 2.01-2.13 (м, 1Н), 1.94 (д, 1=12.34 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -137.30-137.01 (м, 1Р), -142.32--142.03 (м, 1Р).
- 21 020409
Пример 8
(58,68,9К)-5-амино-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили бесцветный раствор (58,68,9К)-5-азидо-6-(2,3дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (620 мг, 1.106 ммоль) (пример 7) в тетрагидрофуране (5 мл). Далее к раствору добавляли триметилфосфин (3,32 мл, 3,32 ммоль, 1,0 М раствор в толуоле) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 2 ч по результатам ЬСМ8 в системе не осталось исходных компонентов реакционной смеси. После этого добавляли 0,080 мл (4,42 ммоль) воды и смесь перемешивали еще 3 ч. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Летучие компоненты удаляли из смеси под вакуумом, а из оставшегося раствора выделяли целевой продукт в виде белого осадка (510 мг, 85%) с помощью флеш-колоночной хроматографии при содержании метанола в метиленхлориде до 10%.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=535.23; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.39 (ш. с., 1Н), 8.52 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 8.09 (д, 1=5.04 Гц, 5Η), 7.46 (ш. с., 1Н), 7.26-7.38 (м, 1Н), 7.06-7.20 (м, 3Н), 6.94-7.05 (м, 1Н), 6.06-6.23 (м, 1Н), 4.31-4.78 (м, 4Н), 4.05 (δρί, 1=6.13 Гц, 1Η), 2.57-3.25 (м, 3Н), 2.17-2.38 (м, 3Н), 1.422.04 (м, 6Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ δ млн-1 -136.90 (ш. с., 1Р), -142.48--142.21 (м, 1Р).
Интермедиат 11
ΤΙΡ5Ο
Эпоксид
1. В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 250 мл готовили раствор желто-коричневого цвета 5(8)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-она (3.16 г, 17.83 ммоль) в метиленхлориде (50 мл). После охлаждения до 0°С к раствору с помощью шприца добавляли ΤΙΡ8-0ΤΓ (4,84 мл, 17,83 ммоль) и триэтиламин (4,97 мл, 35,7 ммоль), после чего смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Летучие компоненты удаляли с помощью вакуума, а к остатку приливали раствор бикарбоната натрия и этилацетат. После разделения слоев слой, содержащий органическую фазу, промывали солевым раствором, осушали и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета. Такой продукт без даьнейшей очистки был использован для дальнейших реакций. Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=334.28.
2. В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили раствор желто-коричневого цвета (8)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-она (5.95 г, 17.83 ммоль) (неочищенный) в метаноле (50 мл). К полученному раствору добалвляи борогидрид натрия (0,675 г, 17,83 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Затем удаляли метанол под вакуумом, а к остатку раствора приливали воду и этилацетат. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета. Продукт использовали непосредственно для дальнейших реакций без дополнительной очистки и характеристики. Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=336.28 (по результатам ЬСМ8 продукт состоял из двух диастереоизомеров).
3. В круглодонной колбе объемом 250 мл была приготовлена суспензия (98)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ола (5.98 г, 17.83 ммоль) и внутренней соли (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид (6.37 г, 26.7 ммоль) в бензоле (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании в атмосфере азота на предварительно нагретой масляной бане при температуре 85°С. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Затем удаляли летучие компоненты под вакуумом, а к остатку приливали воду и этилацетат. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали и концентрировали до получения масла желто-коричневого цвета (6,3 г), которое использовали непосредственно для дальнейших реакций без дополнительной очистки и характеристики Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=318.32.
4. В круглодонной колбе объемом 2 л смешивали гипохлорит натрия (658 мл, 574 ммоль) и двухосновный фосфат натрия (3,04 г, 2140 ммоль). После охлаждения до 0°С к смеси добавляли (8,Ζ)-9(триизопропилсилилокси)-8,9-дигидро-7Н-циклогепта[Ь]пиридин (5.66 г, 17 83 ммоль) (неочищенный) и марганец(Ш) 6,6'-(1Е,1Е)-(1К,2К)-циклогексан-1,2-диилбис(азан-1-ил-1-илиден)бис(метан-1-ил-1- 22 020409 илиден)бис(2,4-ди-трет-бутилфенолят)хлорид (1.359 г, 2.140 ммоль), растворенные в метиленхлориде (140 мл), по каплям на протяжении 1 ч. После этого реакционной смеси темного цвета позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. При анализе с помощью ЬСМ8 был получен пик продукта реакции в отсутствие пика исходного вещества Смесь разбавляли водой и эфиром. После разделения слоев водную фазу экстрагировали эфиром дважды. Объединенную ограническую фазу промывали водой и солевым раствором, осушали над цеолитом, фильтровали и концентрировали с получением масла темного цвета. После очистки с помощью флеш-хроматографии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 50% был получен целевой продукт в виде масла светло-желтого цвета (2,98 г, 50% за 4 стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.25-8.44 (м, 1Н), 7.81 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 7.13 (тд, 1=7.05, 3.53 Гц, 1Н), 4.94-5.16 (м, 1Н), 3.88-4.04 (м, 1Н), 3.25-3.48 (м, 1Н), 2.18-2.38 (м, 1Н), 1.89-2.11 (м, 5Н), 1.11-1.29 (м, 1Н), 0.62-1.10 (м, 21Н).
Интермедиат 12
(68,98)-9-(Триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6-ол.
В круглодонной колбе объемом 500 мл готовили светло-желтого цвета раствор интермедиата 11 (2,98 г, 8,93 ммоль) в метаноле (60 мл), к которому добавляли РД/С (10%, 0,475 г, 0,447 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 ч. По результатам ЬСМ8 реакция прошла в достаточной степени. По прошествии еще 1 ч смесь фильтровали и промывали метанолом. Объединенную органическую фазу концентрировали с получением масла светложелтого цвета. Затем масло было высушено на протяжении 3 дней до получения светло-желтого осадка (2,91 г, 97%), который был использован для следующей стадии без очистки и характеристики. М8(Е81)[М+Н+]=336.35.
Интермедиат 13
(8)-9-(триизопропилсилилокси)-8,9-дигидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6(7Н)-он.
В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили бесцветный раствор оксалил-хлорида (9,54 мл, 19,08 ммоль) в метиленхлориде при -55°С в атмосфере азота. Медленно, в течение 2-х мин, к полученному раствору по каплям добавляли ЭМ8О (2,71 мл, 38,2 ммоль), после чего раствор дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Затем к раствору через канюлю в течение 5 мин приливали (68,98)-9(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6-ол (2.91 г, 8.67 ммоль) (неочищенный, азеотропная смесь с сухим бензолом), растворенный в 8 мл метиленхлорида (плюс 8 мл для ополаскивания). Затем реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 40 мин при -50--55°С и вносили триэтиламин (6,04 мл, 43,4 ммоль) через шприц при -50°С. После чего реакционную смесь постепенно нагревали до -20°С за 30 мин. Анализ с помощью ТСХ показал, что конверсия вещества прошла полностью. После добавления воды и этилацетата разделяли слои и, экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенную органическую фракцию осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением желто-коричневого масла. Дальнейшая очистка при использовании флешхроматографии с содержанием этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 50% позволила выделить целевой продукт в виде масла светло-желтого цвета (2,08 мг, 72%).
М8(Е81)[М+Н+]=334.35; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.39 (д, 1=5.04 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=7.55 Гц, 1Н), 7.19 (дд, 1=7.55, 4.78 Гц, 1Н), 5.26 (дд, 1=4.78, 2.27 Гц, 1Н), 4.69 (д, 1=14.35 Гц, 1Н), 3.29 (д, 1=14.35 Гц, 1Н), 3.02 (ддд, 1=12.15, 9.00, 6.04 Гц, 1Н), 2.45-2.59 (м, 1Н), 2.31-2.45 (м, 1Н), 2.06-2.25 (м, 1=8.53, 8.53, 5.98, 2.39 Гц, 1Н), 1.06-1.19 (м, 3Н), 1.01 (д, 1=7.30 Гц, 9Н), 0.89-0.97 (м, 9Н).
Интермедиат 14
(68,98)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6-ол.
- 23 020409
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 250 мл готовили раствор 1,2-дифторбензола (0,680 мл, 6,90 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота. После охлаждения раствора до 65°С через шприц по каплям добавляли п-ВиЫ (1М в гексане, 2,208 мл, 5,52 ммоль) После этого смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -65--60°С, с последующим охлаждением до -78°С. Затем к раствору через шприц добавляли раствор (8)-9-(триизопропилсилилокси)-8,9-дигидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-6(7Н)-она (920.5 мг, 2.76 ммоль) (80304-043) в тетрагидрофуране (4 мл раствора и 4 мл для ополаскивания) (результирующий раствор стал желтым) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч (раствор имел желтый цвет), а затем при комнатной температуре в течение 30 мин (раствор приобрел красный цвет). По результатам ЬСМ§ реакция прошла в достаточной степени. Реакцию останавливали добавлением перенасыщенного раствора ΝΗ4Ο. Затем тетрагидрофуран удаляли и к остатку приливали воду и этилацетат. После разделения фаз органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желто-коричневого цвета. Дальнейшая очистка с помощью флеш-хроматографии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 80% позволила получить восстановленный §М (197 мг, 21%) в виде масла желтого цвета, а также целевые продукты (977 мг, 79%) в виде бесцветного масла.
Μ8(Е8I)[Μ+Н+]=448.33; 'ί I ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 8.26 (д, 1=3.53 Гц, 1Н), 7.42 (т, 1=6.42 Гц, 1Н), 7.35 (д, 1=7.30 Гц, 1Н), 6.99-7.13 (м, 3Н), 5.16 (ш., 1Н), 4.63 (д, 1=13.85 Гц, 1Н), 3.02-3.28 (м, 1Н), 2.71 (д, 1=14.10 Гц, 1Н), 2.34 (д, 1=4.03 Гц, 1Н), 2.02-2.15 (м, 5Н), 1.75 (д, 1=13.85 Гц, 1Н), 1.061.19 (м, 1=14.67, 7.27, 7.27, 7.05 Гц, 3Н), 0.97-1.07 (м, 9Н), 0.84-0.97 (м, 9Н).
Интермедиат 15
(63,98)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6,9-диол.
В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили бесцветный раствор (6К,98)-6-(2,3-дифторфенил)9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6-ола (977 мг, 2.183 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). К полученному раствору добавляли ТВАР (4,80 мл, 4,80 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч при 50°С. По результатам ЬСМ8 реакция прошла в достаточной степени с некоторым смещением 8М влево. После этого к раствору добавляли еще 0,2 эквивалента ТВАР и инкубировали смесь при 50°С еще 2 ч. Затем из системы удаляли тетрагидрофуран, а к остатку раствора добавляли воду и этилацетат. После разделения слоев и экстракции водной фазы этилацетатом объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения масла желто-коричневого цвета. Целевой продукт в виде белого осадка был выделен с помощью флеш-колоночной хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10% (458 мг, 72%).
М8(ЕЗЦ[М+Н+]=292.21; 'ί I ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.05 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 7.37 (д, 1=7.55 Гц, 1Н), 7.06-7.21 (м, 1Н), 6.81-7.05 (м, 3Н), 5.63 (ш. с., 1Н), 4.82-4.97 (м, 1Н), 3.68-4.11 (м, 5Н), 3.00 (д, 1=14.35 Гц, 1Н), 2.77 (т, 1=10.58 Гц, 1Н), 2.13 (т, 1=11.21 Гц, 1Н), 1.87-2.03 (м, 1Н), 1.69-1.86 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -137.37 (ш. с.1Р), -137.99 (д, 1=15.52 Гц, 1Р).
Интермедиат 16
(68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4нитробензоат.
В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили раствор (68,98)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-6,9-диола (458 мг, 1.572 ммоль) (азеотропная смесь с безводным бензолом) в тетрагидрофуране (8 мл) светло-желтого цвета. Затем к раствору в атмосфере азота добавляли 4-нитробезойную кислоту (394 мг, 2,359 ммоль) и трифенилфосфин (619 мг, 2,358 ммоль), а также по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,464 мл, 2,358 ммоль). Полученную смесь перемешивали 15 ч, после чего по результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью, однако целевой продукт являлся минорным компонентом смеси. Смесь концентрировали до масла светло-желтого цвета и выделяли целевой продукт в виде белого осадка (125 мг, 18%) при помощи флеш-хроматографии (при градиенте этилацетата в смеси этилацетат/гексан от 5 до 100%).
М8(ЕЗЦ[М+Н+]=441.20.
- 24 020409
Интермедиат 17
(6§,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-6,9-диол.
В круглодонной колбе объемом 25о мл был приготовлен бесцветный раствор (6§,9К)-6-(2,3дифторфенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-нитробензоат (125 мг, 0.284 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). К раствору добавили хлорид лития (0,568 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. По результатам ЬСМ§ реакция прошла полностью, после чего к смеси добавили воду и этилацетат. После разделения слоев водная фаза была экстрагирована этилацетатом и полученная объединенная органическая фаза была промыта солевым раствором, высушена и сконцентрирована до получения осадка белого цвета. Целевой продукт в виде белого кристаллического осадка (71 мг, 86%) был выделен с помощью колоночной флешхроматографии с содержанием смеси метано/метиленхлорид до 6%. Несколько кристаллов были использованы для рентгеноструктурного анализа, чтобы подтвердить цис-диольную конформацию продукта.
М8(Е81)[М+Н+]=292.21; Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 8.44 (д, 1=4.58 Гц, 1Н), 7.387.51 (м, 5Н), 7.19 (дд, 1=7.48, 5.04 Гц, 1Н), 7.04-7.16 (м, 5Н), 5.99 (ш. с., 1Н), 4.90 (дд, 1=11.29, 2.14 Гц, 1Н), 3.80-3.91 (м, 1Н), 2.92 (дд, 1=14.68, 2.14 Гц, 1Н), 2.57-2.70 (м, 1Н), 2.37 (ш. с., 1Н), 2.11 (б дд, 1=14.19, 5.95, 3.97 Гц, 1Н), 1.96-2.06 (м, 1Н), 1.74-1.91 (м, 1Н); 19Р ЯМР (470 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 -138.91--138.74 (м, 1Р), -139.22--139.06 (м, 1Р); 13С ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 160.64 (с, 1С), 152.00-150.10 (дд, 1=21.42 и 254.52 Гц, 1С), 148.75-146.71 (дд, 1=11.52 и 244.44 Гц, 1С), 145.55 (с, 3С), 139.91 (с, 3С), 138.44 (д, 1=8.64 Гц, 1С), 129.37 (с, 1С), 123.89-124.57 (м, 2С), 122.48 (с, 3С), 120.84 (с, 1С), 116.22 (д, 1=17.28 Гц, 2С), 71.79 (м, 3С), 71.70 (м, 4С), 44.30 (д, 1=4.80 Гц, 2С), 39.65 (с, 1С), 31.29 (с, 2С).
Пример 9
(6§,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 100 мл готовили суспензию светло-желтого цвета (6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-6,9-диола (71 мг, 0.244 ммоль) (азеотропная смесь с безводным бензолом) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (121 мг, 0.317 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота. Затем к суспензии по каплям добавляли №-)НМО8 (0,926 мл, 0,926 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3,5 ч. По результатам ЬСМ§ реакция прошла полностью. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли смесь этилацетатом. После разделения слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (в водной фазе не обнаруживался остаток продукта по результатам анализа с помощью ЬСМ§). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали с получением масла желтого цвета. Целевой продукт был выделен в виде порошка белого цвета (131 мг, 100%) с помощью колоночной флеш-хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10%. По результатам анализа с помощью хроматограф-массспектрометрии и ВЭЖХ чистота продукта достигала более 99%.
М8(Е81)[М+Н+]=536.26; Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 11.31 (ш. с., 1Н), 8.35-8.50 (м, 1Н), 7.97-8.11 (м, 1Н), 7.31-7.60 (м, 3Н), 7.02-7.18 (м, 3Н), 6.98 (дд, 1=7.48, 5.34 Гц, 1Н), 6.03 (д, 1=10.68 Гц, 1Н), 4.60 (ш. с., 5Н), 4.40 (ш. с., 1Н), 3.97 (д, 1=14.34 Гц, 1Н), 2.80-3.20 (м, 4Н), 2.67 (т, 1=11.75 Гц, 5Н), 2.17-2.40 (м, 5Н), 2.08 (т, 1=12.67 Гц, 2Н), 1.89 (д, 1=11.29 Гц, 2Н); 19Р ЯМР (470 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ млн-1 -138.72 (д, 1=15.15 Гц, 2Р).
- 25 020409
Интермедиат 18
(58,68,9Р)-6-(3,5-Дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ол.
1. Смесь 2-метилпропан-2-олата (0.827 г, 8.61 ммоль), диацетоксипалладия (0.057 г, 0.255 ммоль), дициклогексил(2'-метилбифенил-2-ил)фосфина (0.093 г, 0.255 ммоль), (Р)-9-(триизопропилсилилокси)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-она (2.1264 г, 6.38 ммоль) и 1-бромо-3,5-дифторбензола (0.881 мл, 7.65 ммоль) в толуоле (24 мл, дегазированного перед использованием) нагревали в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем из системы удаляли большую часть растворителя под вакуумом и разбавляли смесь этилацетатом. После разделения слоев фазу с этилацетатом промывали водой 3 раза, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой арилированный продукт (51%) выделяли с помощью флеш-хроматоргафии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан 0-35-50%. ίΡ при ВЭЖХ составило 3,55 мин.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=446.26; ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.64 (дд, 1=4.91, 1.64 Гц, 1Н), 7.89-7.95 (м, 1Н), 7.37-7.43 (м, 1Н), 6.65-6.75 (м, 3Н), 5.29-5.35 (м, 1Н), 4.40-4.46 (м, 1Н), 2.30-2.37 (м, 5Η), 2.04-2.16 (м, 5Η), 1.02-1.11 (м, 3Н), 0.95-1.02 (м, 9 Н), 0.93 (д, 1=7.30 Гц, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1-109.94--109.73 (5), 111.37 (5).
2. К раствору (6§,9Р)-6-(3,5-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-она (1.4496 г, 3.25 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (15 мл) при 0°С в атмосфере азота был добавлен борогидрид лития (0,283 г, 13,01 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании при 0°С в течение 6 ч при комнатной температруе, после чего останавливали добавлением метанола и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Затем из смеси под вакуумом удаляли растворитель и приливали к остатку этилацетат, трижды промытый водой. Целевой продукт выделяли с помощью флешхроматографии (56%) при содержании этилацетата в гексане от 0 до 10%. ίΡ при ВЭЖХ составило 3,05 мин.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=448.26; ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.44 (дд, 1=4.91, 1.64 Гц, 1Н), 7.46 (дд, 1=7.55, 1.51 Гц, 1Н), 7.15 (дд, 1=7.55, 5.04 Гц, 1Н), 6.50-6.61 (м, 1Н), 6.41 (дд, 1=8.94, 1.89 Гц, 5Η), 5.69-5.83 (м, 1Н), 5.21-5.30 (м, 1Н), 4.62-4.80 (м, 1Н), 3.46-3.64 (м, 1Н), 2.84-3.09 (м, 1Н), 2.06-2.24 (м, 5Η), 1.79-1.97 (м, 1Н), 1.12-1.34 (м, 3Н), 1.04-1.10 (м, 9Н), 1.01 (д, 1=7.30 Гц, 9Н); Ίΐ ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -109.90 (т, 1=8.62 Гц, 2Р).
Пример 10
(58,68,9Р)-5-амино-6-(3,5-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили суспензию N08 (324 мг, 2,423 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). К суспензии в один прием добавляли трифенилфосфин (636 мг, 2,423 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 5 мин. После этого к полученной суспензии серого цвета добавляли раствор (58,68,9Р)-6-(3,5-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-ола (493 мг, 1.101 ммоль) в 1 мл тетрагидрофурана (дополнительно 1 мл для ополаскивания) через канюлю. Получившуюся суспензию сероватого цвета перемешивали при комнатной температуре 5 ч. После этого смесь анализировали на хроматограф-масс-спектрометре. Через 5 ч инкубации конверсия наблюдалась в слабой степени. Реакцию продолжали при 40°С в течение 16 ч, после чего по результатам ΕΟΜ8 конверсия прошла полностью. Реакцию останавливали раствором бикарбоната натрия и разбавляли смесь этилацетатом. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали и концентрирована с получением масла темного цвета. Целевой продукт в виде бесцветного масла (386 мг, 75%, загрязненный веществом с очень близкой подвижностью на колонке) выделяли с помощью флеш-хроматографии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 20%. Основной пик (ίΡ=3,39 мин) представлял собой продукт элиминации, тогда как минорный пик (ίΡ=3,29) представляет собой хлорид (Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=466.22).
- 26 020409
2. В круглодонной колбе объемом 100 мл был приготовлен бесцветный раствор (5К,6§,9К)-5-хлор6-(3,5-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридина (386 мг, 0.828 ммоль) в диметилформамиде (4 мл). К раствору добавляли азид натрия (323 мг, 4,97 ммоль), после чего перемешивали смесь при 50°С в атмосфере азота в течение 20 ч. По результатам ТСХ (4/1 смесь гексан/этилацетат) обнаружено два близких пика: менее полярный компонент представлял собой продукт элиминации стартовых веществ, более полярный пик являлся азидом продукта. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали и концентрировали с получением бесцветного масла. После очистки с помощью колоночной флешхроматографии, при элюции градиентом этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 20%, был выделен целевой продукт (второй минорный пик) (70 мг, 18%, 13% за 2 этапа). ХЛОРОФОРМ-й δ млн-1 8.59 (дд, 1=4.91, 1.64 Гц, 1Н), 7.64-7.72 (м, 1Н), 7.26-7.36 (м, 1Н), 6.64-6.82 (м, 3Н), 5.27 (т, 1=4.41 Гц, 1Н), 4.71 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 3.57-3.71 (м, 1Н), 2.10 (д, 1=4.53 Гц, 3Н), 1.72-1.87 (м, 1Н), 1.14-1.27 (м, 3Н), 0.99-1.12 (м, 18 Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1-109.44--109.27 (м, 2Р).
3. В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили бесцветный раствор (5§,6§,9К)-5-азидо-6-(3,5диффторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридина (70 мг, 0.148 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). К раствору добавляли ТВАР и перемешивали бесцветный раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. По результатам ЬСМ§ реакция прошла полностью. После этого тетрагидрофуран удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли водой и этилацетатом. После разделения слоев органическую фазу промывали солевым раствором, осушали и концетрировади с получением бесцветного масла. Целевой продукт в виде бесцветного масла (46, 2 мг, 99%) выделяли с помощью флешхроматографии при содержании этилацетата в смеси этилацетат/гексан до 60%.
М8(Е81)[М+Н+]=317.22; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.52 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=7.81 Гц, 1Н), 7.36 (дд, 1=7.81, 4.78 Гц, 1Н), 6.69-6.88 (м, 3Н), 5.45-6.32 (м, 1Н), 4.91 (дд, 1=10.95, 2.39 Гц, 1Н), 4.84 (д, 1=10.32 Гц, 1Н), 2.66 (тд, 1=10.70, 3.53 Гц, 1Н), 2.07-2.38 (м, 3Н), 1.41-1.59 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-с) δ млн-1 -109.08 (т, 1=8.62 Гц, 2Р); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 163.16 (дд, 1=248.93, 13.10 Гц, 1С), 158.31 (с, 1С), 146.84 (т, 1=8.48 Гц, 1С), 146.24 (с, 2С), 133.88 (с, 2С), 132.76 (с, 1С), 122.92 (с, 2С), 110.30-111.00 (м, 2С), 102.68 (т, 1=25.43 Гц, 2С), 70.96 (с, 2С), 66.28 (с, 2С), 50.08 (с, 1С), 35.24 (с, 2С), 34.74 (с, 2С).
4. В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили суспензию (58,68,9К)-5-азидо-6-(3,5дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ола (46 мг, 0.145 ммоль) (в азеотропной смеси с безводным бензолом) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата (66.9 мг, 0.175 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота. Суспензию охлаждали до -15°С (на лед/метанольной бане) и приливали NаΗМ^δ (0,393 мл, 0,393 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч при -10°~0°С и 2 ч при комнатной температуре. По результатам ЬСМ8 реакция прошла в достаточной степени. После этого останавливали реакцию раствором бикарбоната натрия и разбавляли полученный раствор этилацетатом. После разделения слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу пормывали водой, осушали над сульфатом натрия и концентрировали до получения желто-коричневого масла. Целевой продукт в виде белого осадка (62 мг, 76%) был выделен с помощью флеш-хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 8%.
М8(Е81)[М+Н+]=561.20; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 11.07 (ш. с., 1Н), 8.59 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 8.11 (д, 1=4.28 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=6.55 Гц, 1Н), 7.24-7.54 (м, 5Η), 7.01 (дд, 1=7.55, 5.29 Гц, 1Н), 6.65-6.92 (м, 3Н), 6.12 (д, 1=7.81 Гц, 1Н), 5.11 (д, 1=9.57 Гц, 1Н), 4.28-4.85 (м, 3Н), 2.51-3.34 (м, 4Н), 2.22-2.43 (м, 5Η), 2.02-2.24 (м, 5Η), 1.77-2.01 (м, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -108.89 (т, 1=9.4 Гц, 2Р).
5. В круглодонной колбе объемом 100 мл готовили бесцветный раствор (58,68,9К)-5-азидо-6-(3,5дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (62 мг, 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). К раствору добавляли триметилфосфин (0,332 мл, 0,332 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли воду (7,97 мкл, 0,442 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью с образованием целевого продукта. После удаления летучих компонентов смеси под вакуумом, из остатка, с помощью флеш-хроматографии при содержании метанола в смеси метанол в метиленхлориде до 10%, выделяли целевой продукт в виде белого осадка. После очистки целевой продукт сушили под вакуумом в течение трех дней (56 мг, 90%).
М8(Е81)[М+Н]=535.23; 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 11.45 (ш. с., 1Н), 8.45 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 8.00 (д, 1=4.53 Гц, 5Н), 7.16-7.48 (м, 5Н), 6.92 (дд, 1=7.81, 5.29 Гц, 1Н), 6.82 (д, 1=6.04 Гц, 5Н), 6.69 (1 т, 1=8.81, 2.27 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=10.07, 3.27 Гц, 1Н), 4.22-4.77 (м, 4Н), 3.01 (ш. с., 5Н), 2.58 (д, 1=2.52 Гц, 5Н), 2.13-2.39 (м, 3Н), 1.98-2.11 (м, 1Н), 1.69-1.97 (м, 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМй) δ млн-1 -108.85 (ш. с., 2Р).
- 27 020409
Пример 11
(58,68,9К)-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат. 1. К раствору (58,68,9Κ)-6(3,5-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-ол (0.492 г, 1.099 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре приливали уксусный ангидрид (0,207 мл, 2,198 ммоль), триэтиламин (0,460 мл. 3,30 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,027 г, 0,220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и разбавляли метиленхлоридом, после чего промывали насыщенным раствором карбоната натрия. Отделяли фазу метиленхлорида, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого продукта в виде масла светло-желтого цвета (0,538 г, 100%). ВЭЖХ ΐΚ=3,19 мин, М8(Е81)[М+Н+]=490.26; 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.56 (дд, 1=4.78, 1.51 Гц, 1Н), 7.72 (дд, 1=7.81, 1.26 Гц, 1Н), 7.23 (дд, 1=7.81, 4.78 Гц, 1Н), 6.62-6.76 (м, 3Н), 6.19 (д, 1=9.07 Гц, 1Н), 5.23-5.30 (м, 1Н), 3.48-3.57 (м, 1Н), 3.153.18 (м, 1Н), 2.08-2.20 (м, 5Н), 1.92-1.98 (м, 1Н), 1.17-1.25 (м, 3Н), 1.07-1.14 (м, 9Н), 1.04 (д, 1=7.30 Гц, 9Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -109.71 (т, 1=8.62 Гц, 2Р).
2. К раствору (58,68,9К)-6-(3,5-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-ил ацетата (0.538 г, 1.099 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота приливали ΤΒΑΡ (1,319 мл, 1,319 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Затем удаляли ратворитель под вакуумом, а оставшуюся неочищенную смесь фракционировали между этилацетатом и солевым раствором. Отделяли фазу этилацетата, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку целевого продукта (0,2786 г, 75%) (Κί са. 0.86 при 50% этилацетата в гексане) проводили с помощью колоночной флеш-хроматографии при содержании этилацетата в гексане от 0 до 50%. ВЭЖХ ΐΚ=1,88 мин.
М8(Е81)[М+Н+]=334.21; 'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 8.38-8.49 (м, 1Н), 7.67 (д, 1=7.81 Гц, 1Н), 7.26 (дд, 1=7.81, 4.78 Гц, 1Н), 6.60-6.78 (м, 3Н), 6.17 (д, 1=10.58 Гц, 1Н), 5.92 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 4.89 (м, 1Н), 2.80 (м, 1Н), 2.28-2.13 (м, 3Н), 1.80 (с, 3Н), 1.47 (м, 1Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -109.62 (с, 2Р); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 168.94 (с, 1С), 162.82 (дд, 1=248.16, 13.10 Гц, 1С), 157.96 (с, 1С), 146.98 (т, 1=8.86 Гц, 1С), 146.02 (с, 1С), 133.16 (с, 1С), 132.08 (с, 1С), 122.64 (с, 1С), 110.44 (д, 1=25.43 Гц, 1С), 102.14 (т, 1=24.66 Гц, 1С), 72.81 (с, 1С), 71.11 (с, 1С), 49.61 (с, 1С), 35.39 (с, 1С), 33.94 (с, 1С), 20.27 (с, 1С).
3. К раствору (58,68,9К)-6-(3,5-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин5-ил ацетата (0.2786 г, 0.836 ммоль) и 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.3337 г, 0.870 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) приливали ЫаНМО8 (1,839 мл, 1,839 ммоль) в атмосфере азота при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 3 ч, после чего приливали 0,1 экв 4-нитрофенил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и 0,15 мл ЫаНМО8. Затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч, после чего поднимали температуру до -10°С. По результатам ЬСМ8 в смеси обнаруживался целевой продукт, а также гидролизованный спирт (без альдегидной группы). Реакцию останавливали водой с последующим добавлением этилацетата. Слой этилацетата трижды промывали водой до разделения, после которого вещество обезвоживали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого продукта. ВЭЖХ ΐΚ=2,58 мин, М8(Е81)[М+Н+]=578.26. К раствору (58,68,9К)-5-ацетокси-6-(3,5-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (328 мг, 0.568 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли карбонат калия (785 мг, 5,68 ммоль) при комнатной температуре, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч перед удалением растворителя. Неочищенную смесь фракционировали водой и этилацетатом. Отделенный слой этилацетата промывали водой еще раз, после чего обезвоживали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт был выделен (135,3 мг, 42%) с помощью колоночной флеш-хроматографии при содержании метанола в метиленхлориде от 0 до 10%. ВЭЖХ ΐΚ=2,17 мин.
М8(Е81)[М+Н+]=536.26; 'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 10.61 (ш. с., 1Н), 8.52 (д, 1=3.78 Гц, 1Н), 7.97-8.14 (м, 5Н), 7.23-7.58 (м, 5Н), 7.02 (дд, 1=7.81, 5.29 Гц, 1Н), 6.80-6.90 (м, 5Н), 6.75 (тт, 1=8.84, 2.23 Гц, 1Н), 5.94 (ш. с., 1Н), 5.15 (д, 1=9.57 Гц, 1Н), 4.31-4.79 (м, 3Н), 2.87-3.26 (м, 5Н), 2.682.80 (м, 1Н), 2.03-2.55 (м, 5Н), 1.76-2.00 (м, 3Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ млн-1 -108.58 (ш. с., 2Р).
- 28 020409
Интермедиат 19
(К,2)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин.
В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили суспензию (6К,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ола (1.93 г, 7.01 ммоль) и внутренней соли (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмоний гидроксида (2,005 г, 8,41 ммоль) в бензоле (60 мл). Суспензию инкубировали при 85°С при перемешивании в атмосфере азота в течение 1 ч (суспензия быстро окрасилась в темно-красный цвет). Анализ с помощью ЬСМ8 показал наличие продукта с целевым молекулярным весом. По результатам ТСХ (смесь 1/1 этилацетат/гексан) в смеси обнаруживались следы 8М со сдвигом влево, а также мажорный более полярный компонент. Затем из смеси удаляли бензол под вакуумом, а к остатку приливали воду и этилацетат. После разделения водный слой был экстрагирован этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, обезвоживали и концентрировали до получения желто-коричневого масла. Целевой продукт был выделен в виде масла светло-желтого цвета (0,81 г, 45%) с помощью колоночной флеш-хроматографии при содержании смеси этилацетат/гексан до 80%.
М8(Ε8I)[М+Н+]=258.16; Ίΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.45 (дд, 1=4.78, 1.51 Гц, 1Н), 7.35 (д, 1=7.55 Гц, 1Н), 6.92-7.09 (м, 4Н), 6.77 (дт, 1=12.53, 1.92 Гц, 1Н), 6.20 (дт, 7=12.59, 4.53 Гц, 1Н),
3.43- 3.58 (м, 1Н), 3.22 (дд, 1=14.10, 9.57 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1=14.35 Гц, 1Н), 2.69 (тд, 1=5.29, 2.01 Гц, 2Н); 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 154.90 (с, 1С), 151.94-149.34 (дд, 1=13.10 и 249.47 Гц, 1С),
149.43- 146.86 (дд, 1=12.33 и 247.45 Гц, 1С), 147.31 (с, 2С), 136.93 (с, 2С), 135.63 (д, 1=11.56 Гц, 1С), 134.74 (с, 1С), 133.74 (с, 2С), 131.83 (с, 2С), 123.95-124.47 (м, 2С), 122.61 (т, 1=3.47 Гц, 2С), 121.44 (с, 2С),
115.15 (д, 1=16.96 Гц, 2С), 40.28 (с, 2С), 38.53 (с, 2С), 37.70 (с, 1С); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1-138.33--137.90 (м, 1Р), -144.07--143.71 (м, 1Р).
Интермедиат 20
(68,8К,98)-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-8,9-диол.
В круглодонной колбе объемом 50 мл готовили раствор желто-коричневого цвета (Ρ.Ζ)-6-(2.3дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридина (110 мг, 0.428 ммоль) и ММО (110 мг, 0,941 ммоль) в ацетоне (2 мл) и воде (0,04 мл). Затем к раствору добавляли тетраоксид осмия (0,021 мл, 1,710 мкмоль) (2,5 вес.% раствор в 2-метил-2-пропаноле). Цвет раствора немедленно менялся до очень светложелтого. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При этом конверсия достигала менее 5%. После чего добавляли еще 0,021 мл О§О4 и инкубировали смесь 22 ч. При этом конверсия достигла 1/3. После этого приливали еще 0,021 мл раствора О§О4 и инкубировали смесь еще 28 ч (суммарно 50 ч). Затем добавляли к смеси 1,2 г бисульфита натрия и продолжали перемешивать в течение 30 мин. После чего удаляли ацетон под вауумом и экстрагировали остаток этилацетатом три раза. Объединенную органическую фазу отмывали солевым раствором, обезвоживали и концентрировали до получения осадка грязно-белого цвета. С помощью флеш-хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10% были выделены два продукта в виде белых осадков: наиболее вероятный целевой менее полярный продукт в транс-форме (61 мг, 49%) и более полярный продукт в цис-форме (47,1 мг, 38%).
М8(Ε8I)[М+Н+]=258.16; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.46 (д, 1=5.04 Гц, 1Н), 7.50 (дд, 1=7.55, 1.26 Гц, 1Н), 7.22 (дд, 1=7.43, 4.91 Гц, 1Н), 7.01-7.10 (м, 3Н), 5.04 (с, 1Н), 4.43 (ш. с., 1Н), 3.35 (дд, 1=11.33, 3.53 Гц, 1Н), 3.24 (т, 1=12.97 Гц, 1Н), 2.86 (д, 1=14.35 Гц, 1Н), 2.30-2.44 (м, 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 -138.07--137.86 (м, 1Р), -142.98--142.63 (м, 1Р).
- 29 020409
Пример 12
(68,8К,98)-6-(2,3-Дифторфенил)-8-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В абсолютно сухой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота готовили бесцветный раствор (68,8К,98)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-8,9-диола (61 мг, 0.209 ммоль) (в азеотропной смеси с безводным бензолом) и 1-(1-(1Н-имидазол-1-карбонил)пиперидин4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-она (65.4 мг, 0.209 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли по каплям т-бутоксид калия (1М раствор в тетрагидрофуране, 0,754 мл, 0,754 ммоль). Полученную желто-коричневую суспензию нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Через 2 ч некоторый 8Μ сохранялся. Добавляли еще 20 мг 1-(1-(1Нимидазол-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-она и оставляли смесь перемешиваться в течение ночи. Через 18 ч реакцию останавливали раствором бикарбоната натрия и приливали этилацетат. После разделения слоев водный слой экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, обезвоживали над сульфатом натрия и концентрировали до получения масла желтого цвета. Целевой продукт (последний пик, 16 мг, 14%) был выделен в виде пены желтого цвета с помощью колоночной флеш-хроматографии при содержании метанола в смеси метанол/метиленхлорид до 10%.
Μ8(Ε8Ι)[Μ+Η+]=536.26; Ίΐ ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 8.27-8.59 (м, 1Н), 8.08 (дд, 1=5.29, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1=2.52 Гц, 1Н), 7.31-7.51 (м, 1Н), 7.22 (дд, 1=7.30, 5.04 Гц, 1Н), 6.93-7.19 (м, 4Н), 5.39-5.63 (м, 1Н), 5.18 (ш. с., 1Н), 4.45-4.64 (м, 1Н), 4.37 (ш. с., 1Н), 3.10-3.40 (м, 3Н), 2.92 (д, 1=13.85 Гц, 1Н), 2.11-2.88 (м, 5Н), 1.75-1.95 (м, 2Н), 1.55-1.71 (м, 1Н).
Примеры 13, 14
*Ехатр1е=пример (58,6§,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-5-(метиламино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 13) и (58,6§,9К)-6-(2дифторфенил)-5-(диметиламино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (пример 14).
В круглодонной колбе объемом 5 мл готовили бесцветный раствор (58,68,9К)-5-амино-6-(2,3дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (35.8 мг, 0.067 ммоль) (пример 8) в метаноле (0,5 мл). К раствору добавляли 36,5% раствор формальдегида (0,025 мл, 0,335 ммоль) и натрия цианоборгидрид (25,3 мг, 0,402 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 ч по результатам ΓΟΜδ конверсия прошла полностью с образованием двух продуктов. После этого смесь разделяли между фазами этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. После разделения слоев водную фазу экстрагироавли этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, осушали над сульфатом натрия и концентрировали до получения плотного масла/пены. Колоночная флеш-хроматография при 10% смеси метанол/метиленхлорид не позволила разделить смесь продуктов. Смесь разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетат аммония в системе метанол/вода) с получением двух продуктов: пример 13 (14 мг, 34%) и пример 14 (25,5 мг, 66%), в виде бесцветного осадка/пены.
Пример 13.
Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=549.2; ' Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.33 (ш. с., 1Н), 8.47-8.63 (м, 1Н), 8.09 (д, 1=4.78 Гц, 5Н), 7.49 (ш. с., 5Н), 7.07-7.19 (м, 3Н), 7.03 (дд, 1=7.81, 5.29 Гц, 1Н), 6.23 (д, 1=1.01 Гц, 1Н), 4.38-4.77 (м, 3Н), 4.27 (ш. с., 1Н), 3.01 (ш. с., 3Н), 2.55-2.84 (м, 1Н), 2.20-2.45 (м, 6Н), 1.74-2.01 (м, 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -137.02--136.44 (м, 1Р), -142.71--141.48 (м, 1Р).
Пример 14.
Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=563.3; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.87 (ш. с., 1Н), 8.58 (д, 1=4.28
- 30 020409
Гц, 1Н), 8.03-8.14 (м, 1Н), 7.64-7.95 (м, 1Н), 7.37-7.52 (м, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 6.93-7.19 (м, 4Н), 6.26 (ш. с., 1Н), 4.60 (ш. с., 3Н), 3.61-4.04 (м, 5Н), 2.86-3.23 (м, 5Н), 2.13-2.67 (м, 10Н), 1.92 (д, 1=14.86 Гц, 5Н), 1.59 (ш. с., 5Н); 19Р ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 -137.79--137.11 (м, 1Р), -143.70--143.05 (м, 1Р).
Примеры 15, 16
(68,9К,2)-6-(2,3-Дифторфенил)-5-(гидроксиимино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 15) и (68,9К,Е)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(гидроксиимино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 16).
В круглодонной колбе объемом 250 мл готовили бесцветный раствор (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (217 мг, 0.407 ммоль) (пример 2) в этаноле (8 мл). К раствору добавляли гидроксиламин (283 мг, 4,07 ммоль) и основание Ханига (0,852 мл, 4,88 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 4 дней при 80°С в атмосфере азота. После испарения этанола остаток представлял собой масло слегка желто-коричневого цвета. Анализ на ЬСМ8 показал наличие в смеси целевого продукта. С помощью ТСХ (при 10% метанола в смеси метанол/метиленхлорид) было установлено, что реакция в определенной степени прошла. К остатку смеси приливали воду и этилацетат, разделяли полученные слои и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, обезвоживали над сульфатом натрия и конентрировали до получения бесцветной пены. Далее проводили тщательную очистку смеси с помощью флеш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ с получением веществ, обозначенных пример 15 и пример 16: М8(Е81)[М+Н+]=549.07.
Интермедиат 21
(58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь] пиридин-5 -амин.
В атмосфере водорода (1 атм) в течение 2,5 ч перемешивали смесь (58,68,9К)-5-азидо-6-(2,3дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин (598 мг, 1.265 ммоль) (интермедиат 9) и палладия (10% на активированном углероде) (0,504 мг, 0,474 мкмоль) в этаноле (25 мл). Контроль с помощью ЬСМ8 показал, что образовался целевой продукт. Перемешивание было продолжено. Через 5 ч смесь фильтровали, тщательно промывали этанолом и концентрировали с получением интермедиата 21 (525 мг, 93%) в виде бесцветного масла: М8(Е81)[М+Н+]=447.3.
Интермедиат 22
трет-Бутил (58,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат.
Смесь (58,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-амина (660 мг, 1.478 ммоль) и ди-т-бутил дикарбоната (410 мг, 1.879 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли пропиламин и удаляли летучие компоненты под вакуумом. Целевой продукт в виде бесцветной липкой смолы (604 мг, 75%) выделяли с помощью флеш-хроматографии.
М8(Е81)[М+Н+]=547.4.
- 31 020409
Интермедиат 23
трет-Бутил (53,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-б,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5илкарбамат.
К раствору (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(триизопропилсилилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ъ]пиридин-5-илкарбамат (600 мг, 1.097 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре добавляли фторид Ы-бутил-Н,М-дипропилбутан-1-аммония (1.207 мл, 1.2067 ммоль). По результатам анализа с помощью ίΕ'Μδ реакция была завершена по истечении 1 ч, после чего к раствору приливали водный раствор бикарбоната натрия (5 мл). После этого удаляли растворитель под вакуумом, экстрагировали оставшуюся смесь этилацетатом, осушали над сульфатом аммония и концентрировали до получения бесцветного осадка. Из полученного осадка выделяли целевой продукт (371 мг, 87%) с помощью флеш-хроматографии: Μδ(Ε8Ι)[Μ+Η+]=547.4.
Интермедиат 24
5-Изоцианато-1,3-дигидроспиро[иден-2,3'-пирроло[2,3-Ъ]пиридин]-2'(1'Н)-он.
К раствору фосгена (0,150 мл, 0,300 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) при 0°С добавляли 5-амино1,3-дигидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-Ъ]пиридин]-2'(1'Н)-он (0.025 г, 0.1 ммоль) в метиленхлориде (2,00 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ при помощи БСМЗ показал, что 8Μ был потреблен и в смеси сформировался целевой продукт (Μδ(Ε8Ι)[Μ+ΗΘΜ€+]=310.2). Затем через смесь барботировали азот для удаления избытка фосгена. Безводный остаток был упарен совместно с метилхлоридом и высушен при глубоком вакууме в течение 1,5 ч. Полученный остаток использовали для последующих стадий.
Интермедиат 25
(58,68,9К)-6-(2,3-Дифторфенил)-5-(трет-бутилкарбамоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 2'-оксо-1,1',2',3-тетрагидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-Ъ]пиридин]-5-илкарбамат.
При 0°С к раствору 5-изоцианат-1,3-дигидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-Ъ]пиридин]-2'(1Н)-она (27.5 мг, 0.099 ммоль) в метиленхлориде (2,000 мл) приливали раствор трет-бутил (58,68,9К)-6-(2,3диффторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-илкарбамат (35.1 мг, 0.09 ммоль) и основания Ханига в метиленхлориде (2,00 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем выделяли целевой продукт (28 мг, 46,6%) из смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (при градиенте от 30 до 100% метанола в воде) в виде белых аморфных кристаллов.
Μδ(Ε8Ι)[Μ+ΗΘΜ€+]=668.1; Ίΐ ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 9.56 (д, 1=6.5 Гц, 1Н), 9.39 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.49 (д, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.99 (д, 1=5.7 Гц, 1Н), 7.97-7.88 (м, 1Η), 7.69-7.33 (м, 4Н), 7.25-6.99 (м, 3Н), 6.44 (д, 1=10.7 Гц, 1Η), 5.64-4.96 (м, 3Н), 4.81 (с, 1Η), 3.84-3.64 (м, 2Н), 3.25-2.96 (м, 3Н), 2.58 (дд, 1=46.7, 11.3 Гц, 2Н), 2.19 (д, 1=11.7 Гц, 1Н), 1.95 (д, 1=11.5 Гц, 1Η), 1.38-1.21 (м, 9Н).
Пример 17
(58,68,9К)-5-амино-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 2'оксо1,1',2',3-тетрагидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-Ъ]пиридин]-5-илкарбамат (пример 17).
К раствору (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(трет-бутилкарбамоил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н- 32 020409 циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 2'-оксо-1,Г,2',3-тетрагидроспиро[инден-2,3'-пирроло[2,3-Ь]пиридин]-5-илкарбамата (28 мг, 0.042 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) при 0°С добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль). По результатам ЬСМ8 Вос-группа была удалена. Перемешивание смеси продолжали в течение 50 мин. Из остатка смеси выделяли целевой продукт (19.5 мг, 51%, 99% чистота при помощи препаративной ВЭЖХ (при гардиенте от 25 до 100% метанола в воде (0,1% ТРА)) в виде аморфного белого осадка: М8(Е81)[М+Н+]=568.3; Ή ЯМР (500 МГц, \1е(Ю) δ 8.66 (дд, 1=4.9, 1.3 Гц, 1Н), 8.11-8.05 (м, 1Н), 7.82 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.56 (дд, 1=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 7.50 (с, 1Н), 7.40-7.27 (м, 6Н), 7.25 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.22-7.18 (м, 1Н), 6.93 (б дд, 1=7.3, 5.4, 1.8 Гц, 1Н), 6.26 (дд, 1=9.1, 4.7 Гц, 1Н), 5.25 (д, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.60-3.45 (м, 3Н), 3.12 (д, 1=6.6 Гц, 1Н), 3.09 (д, 1=6.3 Гц, 1Н), 2.38 (дд, 1=11.8, 7.0 Гц, 1Н), 2.22 (д, 1=7.4 Гц, 1Н), 1.99 (д, 1=18.6 Гц, 2Н).
Интермедиат 27
трет-Бутил (58,68,98)-6-(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5илкарбамат.
К раствору 4-нитробензойной кислоты (0,306 г, 1,833 ммоль) и трет-бутил (58,68,9К)-6-(2,3дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (0.3578 г, 0.916 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляли ΟΙΛΌ (0,356 мл, 1,833 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, позволяя нагреться до комнатной температуры. Затем добавляли раствор хлорида лития (0,110 г, 4,58 ммоль) в 10 мл воды и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого летучие компоненты удаляли под вакуумом, а остаток смеси фракционировали с помощью воды и этилацетата. Фазу этилацетата отмывали дважды водой и осушали над сульфатом натрия, фильтровали и конценрировали. Полученную смесь разделяли с помощью флешхроматографии, используя для элюции раствор этилацетата в гексане с концентрацией от 0 до 100%. Полученный продукт, содержащий примесь оксида трифенилфосфина, был использован для следующих стадий без последующей очистки: М8(Е81)[М+Н+]=391.15.
Интермедиат 28
трет-Бутил (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат.
К раствору фтальимида (0,270 г, 1,832 ммоль), трифенилфосфина (0,481 г, 1,832 ммоль) и трет-бутил (58,68,98)-6-(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (0.358 г, 0.916 ммоль) в метиленхлориде при 0°С приливали ΩΜΌ (0,356 мл, 1,832 ммоль). После чего реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 3 дней. Летучие компоненты смеси удаляли под вакуумом, после чего оставшуюся реакционную смесь разделяли на водную и органическую фазы с помощью добавления воды и этилацетата. Фазу этилацетата дважды промывали водой, осушали над сульфатом аммония, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт (0,541 г, за 80% чистоты, 90% за 2 стадии) выделяли с помощью флешхроматографии, используя этилацетат в гексане (от 0 до 45%) в качестве элюента: М8(Е81)[М+Н+]=520.16.
Интермедиат 29
трет-Бутил (58,68,9К)-9-амино-6-(2, 3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин5-илкарбамат.
Смесь гидразина (1 мл, 31,9 ммоль) и трет-бутил (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (0.428 г, 0.823
- 33 020409 ммоль) в метаноле (5 мл) нагревали на масляной бане (70°С) в течение 4 ч. По результатам анализа с помощью ЬСМ§ после 4 ч в смеси не осталось исходных компонентов реакции. После этого растворитель удаляли под вауумом, к неочищенному остатку реакции приливали этилацетат и воду. Отделяли слой этилацетата, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт выделяли с помощью флеш-хроматографии (164 мг, 51%) с использованием раствора метанола в метиленхлориде (концентрация от 0 до 10%) в качестве элюента: М8(Е81)[М+Н+]=390.19; 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.46 (1Н, д, 1=4.0 Гц), 7.63 (1Н, д, 1=7.5 Гц), 7.18 (1Н, дд, 1=7.7, 4.9 Гц), 6.92-7.08 (3Н, м), 5.24 (1Н, т, 1=8.8 Гц), 4.50 (1Н, дд, 1=9.3, 2.5 Гц), 3.18 (1Н, ш. с.), 2.83 (5Н, ш. с.), 2.04-2.24 (3Н, м), 1.57 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 1.31 (9 Н, с.), 0.68-0.92 (1Н, м).
Интермедиат 31
трет-Бутил (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(4-(2-оксо-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат.
В круглодонной колбе объемом 100 мл тотовили бесцветный раствор 1-(пиперидин-4-ил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (52.3 мг, 0.150 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Затем к раствору добалвляли триэтиламин (0,038 мл, 028 ммоль) в атмосфере азота и охлаждали полученную смесь до -20°С. Дале к смеси по каплям добавляли трихлорметилхлороформиат (0,012 мл, 0,100 ммоль) и постепенно нагревали смесь при перемешивании до 10°С в течение 1 ч. За это время раствор приобретал слегка желтую окраску. Затем реакционную смесь высушивали под вакуумом. К сухому остатку при комнатной температуре приливали через канюлю раствор трет-бутил (5δ,6δ,9Κ)-9амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (487 мг, 0.125 ммоль) и триэтиламина (0,038 мл, 0,275 ммоль) в 1 мл тетрагидрофурана (еще 2 мл тетрагидрофурана использовали для ополаскивания канюли). Затем добавляли еще порцию триэтиламина (0,038 мл, 0,275 ммоль) и перемешивали полученную суспензию бледно-желтого цвета в атмосфере азота в течение ночи. Затем к реакционной смеси приливали этилацетат и трижды отмывали смесь водой. Отделенную фазу этилацетата осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт выделяли с помощью флеш-хроматографии (12 мг, 13%) с использованием раствора метанола в метиленхлориде (концентрация от 0 до 10%) в качестве элюента: М8(Е81)[М+Н+]=764.38.
Пример 18
трет-Бутил (58,68,9К)-9-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин5-илкарбамат.
Раствор трет-бутил (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(4-(2-оксо-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамидо)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат (12 мг, 0.016 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) с ΤΡΆ (0,5 мл, 6,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем удаляли растворитель под вакуумом и приливали к остатку этилацетат и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Отделяли фазу этилацетата, осушали над сульфатом натрия и концентрировали. Целевой продукт выделяли с помощью препаративной ТСХ, используя в качестве элюента 10% раствор метанола в метиленхлориде: М8(Е81)[М+Н+]=534.26; !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.43-8.48 (1Н, м), 8.07-8.12 (1Н, м), 8.03-8.06 (1Н, м), 7.60-7.65 (1Н, м), 7.30-7.38 (5Н, м), 7.07-7.18 (3Н, м), 6.96-7.00 (1Н, м), 5.21-5.28 (1Н, м), 4.56-4.66 (2Н, м), 4.33-4.43 (2Н, м), 2.91-3.10 (3Н, м), 2.24-2.52 (4Н, м), 1.94-2.04 (3Н, м), 1.43-1.74 (5Н, м).
- 34 020409
Интермедиат 32
трет-Бутил (58,68)-6-(2,3-дифторфенил)-9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5илкарбамат.
К раствору оксалилхлорида (0,768 мл, 1,537 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) приливали ЭМ8О (0,145 мл, 2,049 ммоль) при -20°С в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до -65°С и добавляли (58,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5илкарбамат (0.2 г, 0.512 ммоль) единовременно, после чего перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Затем приливали триэтиламин (0,428 мл, 3,07 ммоль) и прекращали охлаждение смеси, позволяя температуре достичь значения комнатной. Смесь разбавляли метиленхлоридом, после чего промывали трижды водой. Фазу метиленхлорида отделяли, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт выделяли с помощью флеш-хроматографии (199 мг, 73%), используя в качестве растворителя раствор этилацетата в гексане (градиент от 0 до 45%).
Интермедиат 33
(Е)-этил 2-((58,68)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-7,8-дигидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-9(6Н)-илиден)ацетат.
Нагревали смесь (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана (0,214 г, 0,614 ммоль) и трет-бутил (58,68)-6(2,3-дифторфенил)-9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (0.199 г, 0.512 ммоль) в толуоле (5 мл) до кипения в течение 18 ч. Затем удаляли растворитель под вакуумом и наносили неочищенный остаток реакционной смеси непосредственно на колонку с силикагелем. Целевой продукт выделяли (138 мг, 59%) при элюции градиентом раствора этилацетата в гексане от 0 до 65%: М8(Е8Ц[М+Н+]=459.22;
Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.53 (1Н, дд, 1=4.8, 1.3 Гц), 7.70 (1Н, д, 1=7.5 Гц), 7.32 (1Н, дд, 1=7.8, 4.8 Гц), 7.15-7.24 (1Н, м), 7.05-7.13 (5Н, м), 6.39 (1Н, т, 1=2.3 Гц), 5.21-5.31 (1Н, м), 4.894.99 (1Н, м), 4.19 (5Н, ф 1=7.1 Гц), 3.32-3.43 (1Н, м), 3.17-3.32 (1Н, м), 3.12 (1Н, д, 1=2.3 Гц), 1.87 (2Н, д, 1=4.5 Гц), 1.14-1.38 (13Н, м).
Интермедиаты 34, 35
Этил 2-((58,68,98)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-9-ил)ацетат (34) и этил 2-((58,68,9К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(2,3дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)ацетат (35).
Смесь (Е)-этил 2-((58,68)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-7,8-дигидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-9(6Н)-илиден)ацетата (0.1383 г, 0.302 ммоль) и 10% РД/С (17,4 мг, 0,016 ммоль) в метаноле (4 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через прокладку из цеолита и концентрировали неочищеный остаток смеси. Целевой продукт выделяли с помощью флеш-хроматографии при концентрации этилацетата в гексане от 0 до 50 и до 80% (интермедиат 35 был более полярным по сравнению с интермедиатом 34): 34 (28 мг, 20%): М8(Е8])[М+Н+]=461.22;
Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Д) δ млн-1 8.41-8.47 (1Н, м), 7.60-7.68 (1Н, м), 7.16-7.26 (5Н, м), 7.04-7.14 (5Н, м), 5.39-5.52 (1Н, м), 4.65-4.74 (1Н, м), 4.16 (5Н, д, 1=7.3 Гц), 3.77-3.89 (1Н, м), 3.05-3.25
- 35 020409 (5Η, м), 2.68-2.80 (1Н, м), 2.09-2.25 (1Н, м), 1.88-2.06 (5Η, м), 1.38-1.50 (1Н, м), 1.31 (9 Н, с), 1.27 (3Н, т, 1=1.0 Гц). 35 (118 мг, 85%). Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=461.22; Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 8.46 (1Н, дд, 1=4.8, 1.5 Гц), 7.67 (1Н, д, 1=7.3 Гц), 7.17 (1Н, дд, 1=7.8, 4.8 Гц), 6.96-7.08 (3Н, м), 5.12 (5Η, м, 1=7.0 Гц), 4.08-4.18 (5Η, м), 3.78 (1Н, д, 1=4.5 Гц), 3.33 (1Н, ш. с.), 3.20 (1Н, дд, 1=16.2, 7.7 Гц), 2.75 (1Н, д, 1=7.0 Гц), 1.98-2.07 (1Н, м), 1.81 (5Η, д, 1=4.0 Гц), 1.57-1.69 (1Н, м), 1.33 (9Н, с), 1.21-1.25 (3Н, м).
Интермедиат 36
2-((58,68,98)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нциклогепта[Ь]пиридин-9-ил)уксусная кислота.
Смесь гидроксида лития (11,2 мг, 0,468 ммоль) и этил 2-((58,68,98)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)ацетата (27.8мг, 0.060 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем удаляли растворитель при глубоком вакууме и использовали неочищенный остаток реакционной смеси ^8^81)^+^^433.17) как продукт для следующей стадии.
Пример 19
трет-Бутил (58,68,98)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-Ш-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат.
К раствору 2-((58,68,98)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)уксусной кислоты (25.9 мг, 0.060 ммоль) и 1-(пиперидин-4-ил)-Шимидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (19.64 мг, 0.090 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли ΌΕΡΒΤ (26,9 мг, 0,090 ммоль) при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой трижды. Отделяли органическую фазу, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт выделяли с использованием флеш-хроматографии (24,5 мг, 65%) при градиенте концентрации метанола в метиленхлориде от 0 до 10%: Μ8(Ε8I)[Μ+Η+]=633.36;
Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 10.32-10.48 (1Н, м), 8.45 (1Н, д, 1=4.5 Гц), 8.08 (1Н, дд, 1=5.3, 1.0 Гц), 7.63-7.74 (1Н, м), 7.28-7.34 (2Н, м), 7.18-7.25 (1Н, м), 7.11 (5Η, м.), 7.00 (1Н, д, 1=2.5 Гц), 5.45-5.64 (1Н, м), 4.86-4.98 (1Н, м), 4.34-4.82 (5Η, м), 3.94-4.13 (1Н, м), 3.22-3.50 (5Η, м), 3.07-3.20 (1Н, м), 2.72 (5Η, м), 2.21-2.36 (5Η, м), 1.95 (3Н, м), 1.32 (9Н, д, 1=2.5 Гц).
Интермедиат 37
2-((58,68,9К)-5-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)уксусная кислота.
Смесь гидроксида лития (11,2 мг, 0,468 ммоль) и этил 2-((58,68,9К)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)ацетата (118.1 мг, 0.256 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По результатам ЬСМ8 реакция прошла полностью. Реакционную смесь высушивали при высоком вакууме и использовали полученный неочищенный продукт ^8^81)^+^^433.17) на следущей стадии.
- 36 020409
Пример 20
трет-Бутил (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,З-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат.
К раствору 2-((5§,6§,9К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил)уксусной кислоты (0.111 г, 0.256 ммоль) и 1-(пиперидин-4-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-она (0.084 г, 0.384 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) был добавлен ЭЕРВТ (0,115 г, 0,384 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин к смеси добавляли триэтиламин (0,054 мл, 0,384 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Затем разбавляли смесь этилацетатом и три раза промывали водой. Органическую фазу отделяли, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Целевой продукт выделяли с помощью флеш-хроматографии (145 мг, 90%) при градиенте метанола в метиленхлориде от 0 до 10%: Μ8(Е8I)[Μ+Н+]=633.36;
'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 11.23 (1Н, ш. с.), 8.51 (1Н, дд, 1=4.8, 1.5 Гц), 8.03-8.14 (1Н, м), 7.65-7.78 (1Н, м), 7.14-7.41 (5Н, м), 6.95-7.08 (4Н, м), 5.51-5.72 (1Н, м), 5.09-5.22 (1Н, м), 4.814.96 (1Н, м), 4.55-4.73 (1Н, м), 4.29-4.47 (1Н, м), 3.90-4.06 (1Н, м), 3.34-3.64 (5Н, м), 3.13-3.34 (1Н, м), 2.56-2.80 (5Н, м), 2.08-2.42 (3Н, м), 1.53-2.04 (5Н, м), 1.31 (9Н, с).
Пример 21
1-(1-(2-((5§,6§,9К)-5-амино-6-(2,3-Дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9ил)ацетил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он.
К раствору трет-бутил (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамата (0.1452 г, 0.229 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ТРА (1 мл, 12,98 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч с последующим удалением растворителя под вакуумом. К оставшейся неочищенной смеси приливали воду и этилацетат, после чего, приливали насыщенный раствор бикарбоната натрия и отделяли слой этилацетата. Органическую фазу осушали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. С помощью флеш-хроматографии при градиенте метанола в метиленхлориде от 0 до 10% был выделен целевой продукт с некоторым количеством примесей. Полученный продукт был очищен дополнительно с помощью ТСХ при элюции 10%-м раствором метанола в метиленхлориде (25,9 мг, 20%): Μ§(Е§I)[Μ+Н+]=533.29;
'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ млн-1 8.47 (1Н, тд, 1=5.3, 3.5 Гц), 8.09 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 7.497.58 (1Н, м), 7.27-7.34 (1Н, м), 7.18 (1Н, ά дд, 1=15.3, 7.4, 4.9 Гц), 6.95-7.10 (4Н, м), 4.87 (1Н, д, 1=13.1 Гц), 4.57-4.76 (1Н, м), 4.44 (1Н, д, 1=13.1 Гц), 4.10-4.33 (5Н, м), 3.46-3.67 (1Н, м), 3.20-3.40 (5Н, м), 2.39-2.79 (3Н, м), 1.50-2.33 (9Н, м).
Данное описание не ограничивается иллюстративными примерами, приведенными выше, и может быть выражено другими конкретными формами, не затрагивая их существенные свойства. Таким образом, желательно, чтобы приведенные примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстративные примеры, не предназначенные для ограничения. Ссылаться следует на формулу изобретения, а не на указанные выше примеры, соответственно, все изменения, находящиеся в рамках смыслового значения или области эквивалентных объектов формулы изобретения, входят в объем настоящего изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К1 представляет собой водород; К2 представляет собой или пиперидинил, замещенный
    К3 представляет собой водород;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
    К6 представляет собой водород;
    К7 представляет собой водород;
    К8 представляет собой водород;
    К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
    К10 представляет собой водород;
    К11 представляет собой водород, гидрокси-, азидо-, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппу или алкоксикарбонил;
    или К10 и К11, взятые вместе, представляют собой О или Ν-ΟΗ;
    Аг1 представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой пиперидинил, замещенный
    К3 представляет собой водород;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой водород или гидроксигруппу;
    К6 представляет собой водород;
    К7 представляет собой водород;
    К8 представляет собой водород;
    К9 представляет собой водород или гидроксигруппу;
    К10 представляет собой водород;
    К11 представляет собой водород, гидрокси-, азидо-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу; или К10 и К11, взятые вместе, представляют собой оксогруппу;
    Аг1 представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями, выбранными из галогена; и X представляет собой О, СН2 или ΝΗ;
    - 38 020409 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 с приведенной ниже стереохимией
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К5 представляет собой водород, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой водород или гидроксигруппу и К10 и К11, взятые вместе, представляют собой оксогруппу; или в котором К5 представляет собой водород, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой гидроксигруппу, К10 представляет собой водород и К11 представляет собой водород; или в котором К5 представляет собой гидроксигруппу, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород, К8 представляет собой водород, К9 представляет собой водород, К10 представляет собой водород и К11 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором Аг1 представляет собой фенил, замещенный двумя галогеновыми заместителями.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором Аг1 представляет собой 2,3-дифторфенил.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором X представляет собой О.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (6К,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-6-гидрокси-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил
    4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (5§,6К,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5,6-дигидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил
    4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо14,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5К,68,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6К,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-5-азидо-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-5-амино-6-(3,5-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-6-(3,5-дифторфенил)-5-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (6§,8К,98)-6-(2,3-дифторфенил)-8-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 4-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(метиламино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил
    4- (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(диметиламино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (6§,9К,2)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(гидроксиимино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (6§,9К,Е)-6-(2,3-дифторфенил)-5-(гидроксиимино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
    (5§,6§,9К)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-9-ил 2'-оксо1,1 ',2',3-тетрагидроспиро [инден-2,3'-пирроло [2,3-Ъ]пиридин] -5-илкарбамат];
    трет-бутил (5§,6§,9К)-9-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин5- илкарбамат;
    трет-бутил (5§,6§,9§)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ъ]пиридин-5-илкарбамат;
    трет-бутил (5§,6§,9К)-6-(2,3-дифторфенил)-9-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5- 39 020409
    Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-5-илкарбамат и
    1-(1-(2-((5§,6§,9Р)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9ил)ацетил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой (5§,6§,9Р)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигадро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)пиперидин-1 -карбоксилат или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Композиция для лечения состояния, связанного с аберрантными уровнями ССРР, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Композиция по п.10, в которой соединением 1 является (5§,6§,9Р)-5-амино-6-(2,3дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
  12. 12. Способ лечения состояния, связанного с аберрантными уровнями ССРР, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ по п.12, где состоянием является мигрень.
  14. 14. Способ по п.12, где соединением по п.1 является (5§,6§,9Р)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилат.
  15. 15. Способ по п.13, где соединением по п.1 является (5§,6§,9Р)-5-амино-6-(2,3-дифторфенил)6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[Ь]пиридин-9-ил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)пиперидин-1-карбоксилат.
EA201270561A 2009-10-14 2010-10-13 Антагонисты рецептора cgrp EA020409B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25147709P 2009-10-14 2009-10-14
PCT/US2010/052433 WO2011046997A1 (en) 2009-10-14 2010-10-13 Cgrp receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270561A1 EA201270561A1 (ru) 2012-12-28
EA020409B1 true EA020409B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=43242489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270561A EA020409B1 (ru) 2009-10-14 2010-10-13 Антагонисты рецептора cgrp

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8314117B2 (ru)
EP (1) EP2488512B1 (ru)
JP (3) JP5836279B2 (ru)
KR (3) KR101990755B1 (ru)
CN (1) CN102656159B (ru)
AR (2) AR078638A1 (ru)
AU (1) AU2010306954B2 (ru)
BR (1) BR112012008828B1 (ru)
CA (2) CA2968176C (ru)
CL (1) CL2012000925A1 (ru)
CO (1) CO6460732A2 (ru)
DK (1) DK2488512T3 (ru)
EA (1) EA020409B1 (ru)
ES (1) ES2441192T3 (ru)
FR (1) FR22C1044I2 (ru)
HK (1) HK1169390A1 (ru)
HR (1) HRP20140111T1 (ru)
HU (1) HUS2200033I1 (ru)
IL (1) IL219120A (ru)
LT (1) LTPA2022516I1 (ru)
MX (1) MX2012004182A (ru)
NL (1) NL301187I2 (ru)
NO (1) NO2022033I1 (ru)
NZ (1) NZ599281A (ru)
PE (1) PE20121137A1 (ru)
PL (1) PL2488512T3 (ru)
PT (1) PT2488512E (ru)
RS (1) RS53149B (ru)
SI (1) SI2488512T1 (ru)
SM (1) SMT201400019B (ru)
TN (1) TN2012000139A1 (ru)
TW (1) TWI465448B (ru)
WO (1) WO2011046997A1 (ru)
ZA (1) ZA201203452B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314117B2 (en) * 2009-10-14 2012-11-20 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8669368B2 (en) * 2010-10-12 2014-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists
US8748429B2 (en) * 2011-04-12 2014-06-10 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
US9227973B2 (en) * 2012-05-09 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine CGRP receptor antagonists
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
TW201718574A (zh) * 2015-08-12 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｃｇｒｐ受體拮抗劑
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
BR112020019396A2 (pt) 2018-03-25 2021-01-05 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Rimegepant para distúrbios relacionados a cgrt
CN114805206A (zh) * 2021-01-27 2022-07-29 奥锐特药业(天津)有限公司 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法
KR20230157986A (ko) 2021-03-02 2023-11-17 체게에르페 다이어그노스틱스 게엠베하 편투통 발생의 치료 및/또는 저감
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
CN115850266A (zh) * 2021-09-26 2023-03-28 奥锐特药业(天津)有限公司 瑞美吉泮新晶型及其制备方法
CN116554164A (zh) * 2022-01-27 2023-08-08 奥锐特药业(天津)有限公司 一种瑞美吉泮的制备方法
WO2023175632A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of (5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxylate hemisulfate and processes for preparation thereof
CN116478211B (zh) * 2022-04-19 2023-10-24 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种新型cgrp受体拮抗剂及其用途
CN115060824B (zh) * 2022-06-14 2024-03-12 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞米吉泮中间体对映异构体杂质的液相色谱检测方法
WO2024022434A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 熙源安健医药（上海）有限公司 吡啶并环庚烷类衍生物及其制备方法和用途
CN115677694A (zh) * 2022-11-30 2023-02-03 南通常佑药业科技有限公司 一种瑞美吉泮的合成方法
CN117486798A (zh) * 2023-12-21 2024-02-02 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种瑞美吉泮中间体盐酸盐的晶型及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044504A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2006047196A2 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
EP1726590A1 (en) * 2004-03-05 2006-11-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkanopyridine derivative
WO2009126530A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Cgrp receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US20060084708A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Bayer Materialscience Llc Rigid foams with good insulation properties and a process for the production of such foams
EP2007763A2 (en) 2006-04-10 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of pyridine heterocycle cgrp antagonist intermediate
US8143403B2 (en) 2008-04-11 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8314117B2 (en) * 2009-10-14 2012-11-20 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1726590A1 (en) * 2004-03-05 2006-11-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkanopyridine derivative
WO2006044504A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2006047196A2 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2009126530A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Cgrp receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRASAD ET AL.: "Enantioselective synthesis of aminobenzazepinones", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 48, no. 15, 15 March 2007 (2007-03-15), pages 2661-2665, XP005924239, ISSN: 0040-4039, DOI: DOI:10.1016/J.TETLET.2007.02.078, page 2661, left-hand column, paragraph 1page 2664; figure 2; compound 10 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101755742B1 (ko) 2017-07-07
US20110251223A1 (en) 2011-10-13
AU2010306954A1 (en) 2012-05-03
NZ599281A (en) 2013-01-25
AR110069A2 (es) 2019-02-20
AU2010306954B2 (en) 2016-05-26
KR101875353B1 (ko) 2018-07-05
PE20121137A1 (es) 2012-08-30
JP2013508281A (ja) 2013-03-07
KR20120087940A (ko) 2012-08-07
KR20180080343A (ko) 2018-07-11
FR22C1044I1 (fr) 2022-09-30
JP6258537B2 (ja) 2018-01-10
SMT201400019B (it) 2014-05-07
US20130053570A1 (en) 2013-02-28
HUS2200033I1 (hu) 2022-08-28
SI2488512T1 (sl) 2014-02-28
PT2488512E (pt) 2014-02-24
BR112012008828A2 (pt) 2020-09-15
NO2022033I1 (no) 2022-07-22
TWI465448B (zh) 2014-12-21
MX2012004182A (es) 2012-05-29
EP2488512A1 (en) 2012-08-22
AR078638A1 (es) 2011-11-23
RS53149B (en) 2014-06-30
CN102656159B (zh) 2015-07-01
CN102656159A (zh) 2012-09-05
HRP20140111T1 (hr) 2014-03-14
IL219120A0 (en) 2012-06-28
FR22C1044I2 (fr) 2023-11-17
EP2488512B1 (en) 2013-11-27
CL2012000925A1 (es) 2012-08-31
TN2012000139A1 (en) 2013-09-19
KR101990755B1 (ko) 2019-06-18
JP6109874B2 (ja) 2017-04-05
CA2968176A1 (en) 2011-04-21
JP2017125054A (ja) 2017-07-20
KR20170081737A (ko) 2017-07-12
CA2777518C (en) 2017-07-04
US8314117B2 (en) 2012-11-20
CA2777518A1 (en) 2011-04-21
CO6460732A2 (es) 2012-06-15
PL2488512T3 (pl) 2014-04-30
WO2011046997A1 (en) 2011-04-21
LTPA2022516I1 (ru) 2022-08-25
BR112012008828B1 (pt) 2021-11-23
EA201270561A1 (ru) 2012-12-28
ES2441192T3 (es) 2014-02-03
DK2488512T3 (en) 2014-02-24
IL219120A (en) 2016-12-29
HK1169390A1 (en) 2013-01-25
JP5836279B2 (ja) 2015-12-24
NL301187I2 (nl) 2022-08-04
TW201118096A (en) 2011-06-01
ZA201203452B (en) 2014-10-29
JP2015163625A (ja) 2015-09-10
CA2968176C (en) 2019-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020409B1 (ru) Антагонисты рецептора cgrp
AU2020341681B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
DE60008372T2 (de) Pharmazeutisch aktive verbindungen
RU2572818C2 (ru) Производное тетрагидрокарболина
TW202222786A (zh) 苯并吡唑化合物及其類似物
TW202136275A (zh) 嗒𠯤基─噻唑甲醯胺化合物
EP3884939B1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
SK26094A3 (en) O-heteroaryl-, o-alkylheteroaryl-, o-alkenylheteroaryl- and o-alkylheteroaryl macrolides compounds, the method of their production and pharmaceutical preparations containing those
WO2012127885A1 (ja) テトラヒドロカルボリン誘導体
CN113227093A (zh) 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法
CA3182541A1 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
CA3036497A1 (en) 7-substituted 1-arylnaphthyridine-3-carboxamides and their use
MX2010014447A (es) 7-sulfanilmetil-, 7-sulfinimetil- y 7-sulfonilmetilindoles sustituidos y el uso de los mismos.
CA3170503A1 (en) Stat degraders and uses thereof
CN116789647A (zh) 作为parp7抑制剂的化合物
JP2017533929A (ja) プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用
CH616425A5 (ru)
NZ612899B2 (en) Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM