BR112012008828A2 - antagonistas de receptor de cgrp, composição farmacêutica e uso dos referidos antagonistas - Google Patents

antagonistas de receptor de cgrp, composição farmacêutica e uso dos referidos antagonistas Download PDF

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Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE CGRP, COMPOSIÇÃO FAMARCÊUTICA E USO DOS REFERIDOS ANTAGONISTAS. A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula I incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, que são antagonistas de receptor de CGRP. A descrição também se refere às composições farmacêuticas e métodos para usar os compostos no tratamento de distúrbios relacionados a CGRP incluindo enxaqueca e outras cefaleias, vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, injúria térmica, choque circulatório, fogacho associado com menopausa, doenças inflamatórias das vias aéreas tais como asma, e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

Description

U7T7 . Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO- NISTAS DE RECEPTOR DE CGRP, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E fá USO DOS REFERIDOS ANTAGONISTAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício de pedido provisório dos Estados Unidos número de série 61/251477 depositado em 14 de outubro de 2009.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula |, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, que são antagonistas de re- —ceptorde CGRP. A descrição também refere-se a composições farmacêuti- cas e métodos para usar os compostos no tratamento de distúrbios relacio- nados a CGRP incluindo cefaleias de enxaqueca, vasodilatação neurogêni- ca, inflamação neurogênica, injúria térmica, choque circulatório, fogacho as- sociado com menopausa, doenças inflamatórias das vias aéreas tais como asma,e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRP) é um pep- tídeo de 37 aminoácidos de ocorrência natural primeiro identificado em 1982 (Amara, S. G. e outros, Science 1982, 298, 240-244). Duas formas do peptí- deo são expressas (aCGRP e BCGRP) as quais diferem-se por um e três aminoácidos em ratos e humanos, respectivamente. O peptídeo é ampla- mente distribuído tanto no sistema nervoso periférico (PNS) quanto central (CNS), principalmente localizado em neurônios centrais e aferentes sensori- ais, e exibe vários efeitos biológicos, incluindo vasodilatação. Quando liberado da célula, CGRP liga-se a receptores acopla- dosãàproteíinaG de superfície celular específico e exerce sua ação biológica predominantemente por ativação de adenilato ciclase intracelular (Poyner, D. R. e outros, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. e outros, Neu- rosci Lett 1990, 119, 195-8.). Duas classes de receptores de CGRP, CGRP1 e CGRP2, foram propostas com base nas propriedades antagonistas do fragmento de peptideo CGRP(8—37) e a capacidade de análogos lineares de CGRP ativarem receptores de CGRP2 (Juaneda, C. e outros. TiPS 2000, 21, 432-438). Entretanto, existe falta de evidência molecular para o receptor de
CGRP?2 (Brain, S.
D. e outros, TiPS 2002, 23, 51-53). O receptor de CGRP1 . tem três componentes: (i) um receptor semelhante ao receptor de calcitonina de transmembrana 7 (CRLR); (ii) a única proteína de modificação de ativida- * de de receptor de transmembrana tipo um (RAMP1); e (iii) a proteína de componente de receptor intracelular (RCP) (Evans B.
N. e outros, J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1 é requerida para transporte de CRLR para a membrana plasmática e para ligação de ligante ao receptor de CGRP (McLatchie, L.
M. e outros, Nature 1998, 393, 333-339). RCP é requerida para transdução de sinal (Evans B.
N. e outros, J Biol Chem. 2000, 275, 31438-443). Existem diferenças específicas de espécies conhecidas na liga- ção de antagonistas de molécula pequena ao receptor de CGRP com afini- " dade tipicamente maior observada para antagonismo do receptor humano do Ú que para outras espécies (Brain, S.
D. e outros, TIPS 2002, 23, 51-53). A - sequência de aminoácido de RAMP1 determina a seletividade de espécies, em particular, o resíduo de aminoácido Trp74 é responsável pelo fenótipo do receptor humano (Mallee e outros.
J Biol Chem 2002, 277, 14294-8). Inibidores ao nível de receptor para CGRP são postulados se- rem úteis em condições patofisiológicas onde ativação de receptor de CGRP excessiva tem ocorrido.
Algumas destas incluem vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, enxaqueca, cefaleia em cacho e outras cefaleias, injúria térmica, choque circulatório, fogacho de menopausa, e asma.
A ativa- ção de receptor de CGRP foi implicada na patogênese de cefaleia de enxa- queca (Edvinsson L.
CNS Drugs 2001;15(10):745-53; Williamson, D.
J.
Mi- crosc.
Res.
Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A.
D.
Brit.
J.
Pharmacol. 2002, 135,356-362.). Níveis de soro de CGRP são elevados durante enxaqueca (Goadsby PJ, e outros.
Ann Neurol 1990;28:183-7) e tratamento com fárma- cos antienxaqueca retorna os níveis de CGRP ao normal coincidente com o alívio da cefaleia (Gallai V. e outros.
Cephalalgia 1995;15: 384-90). Pessoas que sofrem de enxaqueca exibem níveis de CGRP basais elevados compa- rados aos controles (Ashina M, e outros, Pain 2000, 86(1-2):133-8.2000). Infusão de CGRP intravenosa produz cefaleia duradoura em pessoas que sofrem de enxaqueca (Lassen LH, e outros.
Cephalalgia 2002 Feb;22(1):54-
61). Estudos pré-clínicos em cão e rato relatam que bloqueio de CGRP . sistêmico com o antagonista de peptídeo CGRP(8-37) não altera hemodi- nâmicas sistêmicas de repouso nem o fluxo sanguíneo regional (Shen, Y-T. .* e outros, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Desse modo, antago- nistas de receptor de CGRP podem apresentar um novo tratamento para enxaqueca que evita os riscos cardiovasculares de vasoconstrição ativa as- sociada com agonistas de 5-HT1B/1D não seletivos, “triptanos' (por exemplo, sumatriptano). Antagonistas de CGRP têm mostrado eficácia em experiências clínicas humanas. Vide Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16):1468-79; Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin - Pharmacol. 2009 9(1):9-14. Epub 2009 Jan 20; Ho TW, Ferrari MD, Dodick : DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, 7 Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:2115. Epub 2008 Nov 25; Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 2007 Oct 3. Antagonistas de receptor de CGRP foram descritos em publica- ções de PCT WO 2004/092166, WO 2004/092168, e WO 2007/120520. A invenção fornece vantagens técnicas, por exemplo, os com- postos são novos e inibem CGRP. Adicionalmente, os compostos fornecem vantagens para usos farmacêuticos, por exemplo, com referência a um ou mais de seu mecanismo de ação, ligação, eficácia de inibição, seletividade alvo, solubilidade, perfis de segurança, ou biodisponibilidade.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção abrange uma série de compostos antagonistas de CGRP incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, composições, métodos de prepará-los, e métodos de usá-los em tratamento terapêutico. Um aspecto da invenção é um composto de fórmula | aa RS R' go Rº Rº o . Ro. RX xÁ, : v VA
R | onde: R' é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, alquilamino, dialguilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em o o o o o, 7 EN a va Á (NA no DD Ds [x 3 OS dO o Se o No O, o fo) “W N nt no Yo Ás mo WON Ss NX x XX x NE nx e “e , “e A e se o
NA
NH -. o EA,
RS & x YO “nv NO y W“ DA DA mel o NH O NH ou Ré Ê. ou sho R? é hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Rº é hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; R$ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino;
Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- . alquilamino; R” é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- . alquilamino; Rô é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; R*º é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialqguilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, dial- - quilamino, alcoxicarbonila, ou benziloxicarbonila; 3 ou R*º e R** empregados juntos são O ou N-OH; 7 contanto que pelo menos um de R$, Rô, R”, Rº, Rº, R'º, ou R** não seja hi- drogênio; Ar' é fenila substituída com O a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e alquilSO>; Xé O, CH, ou NH; e Y é uma ligação, O, CH2, ou NH; ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde: R' é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consisteem o o o o SAS vi É Í NH sa do Ao Ro O %
Fo e o dm do o Am
RATO O ' RE, e a ; a) A e se o Nr
O OEA, x “e “x eo - NH A 2 NH ou Ré ou 28 ; & 5 R?é hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Ré hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; R$ é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Re hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialquilamino; ou R*º e R'* empregados juntos são oxo; contanto que pelo menos um de R”, Rº, R', Rô, Rº, Rº, ou R”* não seja hi- drogênio; |
Ar é fenila substituída com O a 3 substituintes selecionados do grupo que . consiste em ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e alquilSO>; Xé O, CH, ou NH; e Y é uma ligação, O, CH>2, ou NH; ouum;salfarmmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | com a estereoquímica designada. ar RA R' ge
E CE N | PA Rº ' Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde . 10 Ré hidrogênio, halo, ciano, amino, alquilamino, ou dialquilamino; Rº é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em
NH AR FÃ XN no NH N Ye O
AE x. ; Ps a ; “e .e ; Rº é hidrogênio ou halo; Rºé hidrogênio ou halo; Ré é hidrogênio ou hidróxi; R$ é hidrogênio; R' é hidrogênio; Rº é hidrogênio; Rºé hidrogênio ou hidróxi; R*º é hidrogênio, hidróxi, azido, amino, alquilamino, ou dialquilamino; R"' é hidrogênio; ou R"* e R** empregados juntos são oxo; contanto que pelo menos um de R$, Rº, R”, Rº, Rº, R"º, ou R“* não seja hi- drogênio;
Ar' é fenila substituída com O a 2 substituintes halo; . Xé O, CH, ou NH; e Yéo; . ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde R' é hidrogênio; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em YA O ... s Oo No ENA, nº" É “o Co É Le | Br | Z. Br ; e ZN ; - Rº é hidrogênio ou hidróxi; Rº é hidrogênio; R? é hidrogênio; Rº é hidrogênio; “10 Rºé hidrogênio ou hidróxi; R'º é hidróxi, azido, ou amino; R'* é hidrogênio; S ou R'* e R'* empregados juntos são oxo; contanto que pelo menos um de R$, Rº, R7, R8, Rº, R'º, ou R'* não seja hidrogênio; Ar' é fenila ou difluorofe- nila; X é O, CH7, ou NH; e Y é O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde R' é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, alquilamino, di- alquilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidínila. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde R? é N-piperidinila e é 4-substituído. Outro aspecto da invenção é um composto
K en a “O. O defórmulal onde o substituinte é | ou : Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde Ré é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R? é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hidro- gênio, R"º é hidróxi, azido, ou amino, e R** é hidrogênio; ou onde Rº é hidro- gênio, Rº é hidrogênio, R” é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio ou hidróxiveR'ºeR' empregados juntos são oxo; ou onde Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R' é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hidróxi, R*º é hidrogênio ou hidróxi, e R" é hidrogênio; ou onde Rº é hidróxi, Rº é hidrogênio, R' é . hidrogênio, Rê é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R'º é hidrogênio, e R** é hidro- gênio. . Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde A éfenilasubstituída com 2 substituintes halo.
Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde Ar' é 2,3-difluorofenila.
Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula | onde X é O.
O escopo de qualquer exemplo de uma variável, incluindo Ri, R?, Rê, Ré, Ré, Rº, R7, Rº, Rº, R'1, Ar', X, e Y, pode ser usado independen- - temente com o escopo de qualquer outro exemplo de um substituinte de va- ' riável.
Como tal, a invenção inclui combinações dos diferentes aspectos. " A menos que especificado de outro modo, estes termos têm os seguintes significados. “Alquila” significa um grupo alquila linear ou ramifica- do composto de 1 a 6 carbonos, preferivelmente 1 a 3 carbonos. “Alquenila” significa um grupo alquila linear ou ramificado composto de 2 a 6 carbonos com pelo menos uma ligação dupla. “Cicloalquila” significa um sistema de anel monocíclico composto de 3 a 7 carbonos. “Hidroxialquila,” “alcóxi” e ou- trostermos com uma porção alquila substituída incluem isômeros lineares e ramiíficados compostos de 1 a 6 átomos de carbono para a porção alquila. “Haloalquila” e “haloalcóxi” incluem todos isômeros halogenados de alquila substituída por monohalo a alquila substituída por perhalo. “Arila” inclui sis- temas de anel aromáticos carbocíclicos e heterocíclicos. “Amino” inclui por- ções amina primárias, secundárias, e terciárias. “Carbonila” significa CO. “Óxi” significa -O-. “Aminocarbonila” significa -N(R)C(=O)-. “Oxicarbonila” significa -OC(=0O)-. “Metilenocarbonila” significa -CHIDROGENC(=0O)-. “Ami- no(ciano)iminometila” significa -NHC(=NCN)-. Termos parentéticos e multi- parentéticos são pretendidos clarificar relações de ligação para aqueles ver- sados na técnica.
Por exemplo, um termo tal como ((R)alquila) significa um substituinte alquila também substituído com o substituinte R.
A invenção inclui todas formas de sal farmaceuticamente aceitá-
vel dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles em que . os contraíons não contribuem significantemente para a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e como tal funcionam como equivalentes far- . macológicos. Estes sais podem ser feitos de acordo com técnicas orgânicas comuns empregando reagentes comercialmente disponíveis. Algumas for- mas de sal aniônicas incluem acetato, acistrato, besilato, brometo, cloreto, citrato, fumarato, glucouronato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, iodeto, lacta- to, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tosilato, e xinofoato. Algumas formas de sal catiônicas incluem amônio, alu- mínio, benzatina, bismuto, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, lítio, magnésio, meglumina, 4-fenilcicloexilamina, piperazina, potássio, sódio, tro- + metamina, e zinco. ' Alguns compostos da invenção podem existir em formas estere- " oisoméricas, um exemplo dos quais é mostrado abaixo. A invenção inclui todas formas estereoisoméricas e tautoméricas dos compostos. as RA RTRo
BTT ” - .
NUA t A invenção é pretendida incluir todos isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Isótopos de carbono incluem "ºC e **C. Compostos isotopicamente ro- tulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas conven- cionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos aná- logos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado em vez do reagente não rotulado de outro modo empregado. Tais compostos podem ter uma variedade de usos potenciais, por exemplo como padrões e reagentes na determinação de atividade biológica. No caso de isótopos estáveis, tais compostos podem ter o potencial de favoravelmente modificar as propriedades biológicas, farmacológicas, ou farmacocinéticas. . Métodos Sintéticos Os compostos podem ser feitos por métodos conhecidos na téc- . nica incluindo aqueles descritos abaixo e incluindo variações dentro da habi- lidadeda técnica.
Alguns reagentes e intermediários são conhecidos na téc- nica.
Outros reagentes e intermediários podem ser feitos por métodos co- nhecidos na técnica usando materiais facilmente disponíveis.
Os seguintes métodos são para propósitos ilustrativos e não são pretendidos limitar o es- copo da invenção.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que exis- tem vários métodos disponíveis para a síntese destes compostos e que sua síntese não é limitada aos métodos fornecidos nos seguintes exemplos.
Va- - riações dos compostos e os procedimentos para prepará-los que não são ilustradas incluem-se na habilidade da técnica.
As variáveis descrevendo % fórmulas estruturais gerais e características nos esquemas sintéticos são distintas de e não devem ser confundidas com as variáveis nas reivindica- ções ou o resto da especificação.
Estas variáveis são pretendidas apenas ilustrar como fazer alguns dos compostos da invenção.
Abreviações usadas nos esquemas geralmente seguem conven- ções usadas na técnica.
Abreviações químicas usadas na especificação e exemplos são definidas como segue: “NaHMDS” para bis(trimetilsili)amida de sódio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; “MeOH” para metanol; “NBS” para N-bromossuccinimida; "TFA" para ácido trifluoroacético; “LAH” para hi- dreto de alumínio de lítio; “BOC”, “DMSO” para dimetilsulfóxido; “h” para ho- ras; “TA” para temperatura ambiente ou tempo de retenção (o contexto dita- rá); “min” para minutos; "EtOAc" para acetato de etila; "THF" para tetraidrofu- rano; “EDTA” para ácido etilenodiaminatetraacético; “Et;O” para dietil éter; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; “DCE” para 1,2-dicloroetano; “ACN” para acetonitrila; “DME” para 1,2-dimetoxietano; “HOBt” para hidrato de 1- hidroxibenzotriazoly “DIEAN” para di-isopropiletilamina, “NF para CF3(CF2);SO>-; e “TMOF” para trimetilortoformiato.
Alguns compostos de fórmula | podem ser sintetizados através dos seguintes esquemas gerais.
Estrutura |l conhecida prévia pode ser aríila-
da com vários brometos de arila para gerar Ill. 1ll pode ser desprotegido e . também processado para análogos ceto de fórmula |. O grupo cetona de Ill pode ser alfa-hidroxilado para VIl, que pode ser também convertido em hi- . droxilcetona e derivados diol de fórmula |. Alternativamente, o grupo cetona delll pode ser reduzido para o álcool IV, que pode ser diretamente converti- do em análogos de hidroxila de fórmula |, ou convertido em análogos halo- genados V.
V pode ser convertido em intermediários halogenados V.
Através de intermediários azida VI, vários derivados azida, amina podem ser prepa- rados.
O grupo cetona do Il previamente conhecido pode ser transposto para intermediários cetona VIII, e vários grupos arila podem ser adicionados . para gerar os intermediários IX, que podem em seguida ser convertidos em análogos de hidroxila de fórmula |. " Estruturas X previamente conhecidas podem ser desidratadas e di-hidroxiladas para intermediários XI], que podem ser convertidos em análo- gos OH posicionais de fórmula |. Esquema geral:
Ae a
OH HO o o o o o P o oP o d * — = x = =: => = => /= . NW NA 7 2 NA RR R Re R RR . a oH o ano o an OP É m" Formula | DS DR | BON IX FAN IAX OP AA "” o N e N = — Nr NE NA ae. = A R Rº R Rº OX ON Formula | Formula | vI t% VW v VP
RV R l Formula | A o A A Lx oP Ss Y * e "OX à. em *N/ X | / % t / FP. 1 : . Formula | v R - |U v AÍ o A o . EA ADA nº = = = 7" VS
E E Fômula 1 Formula | O. A oH AA oH o —= = OP — OP — x — — — Y N A Nr X Wo
R
N À " “Pv "x " Formula | A Es oH A ” — or => — OH => pu— X a % A N a RR R nº x x Formula | Como mostrado no esquema 1, após desproteção de um com- posto previamente descrito, o intermediário 1 foi gerado, que sob condições de acoplamento padrões, gerou dois compostos, exemplos 1 e 2 (o grupo hidroxila foi provavelmente gerado através de auto-oxidação da forma enol com oxigênio residual). Os grupos cetona de 1 e 2 foram reduzidos para ge- rar os exemplos 3-6 após separação cuidadosa, purificação e caracteriza- ção. Esquema 1:
Acopla- os Qu TAF (1 equiv) o Q mento SHok F : -20ºC, 1h í * " í eo FE . | ” 60% nº Nó R 9 O. TiPSO Ho N N NH . o NaBH, VT o — no Dr — 12% QN (CS F Exemplo 1 Nº 2 o. o Fr Estereoquímicas em C5 e TON =" * F C6 foram tentativamente a% QN | > designadas para os exem- N x plos 1-6 2. Exemplo 3 N NH p T OS Exemplo 2 7 Ho Q+ Ho Q+ Ho F f NV E ( WE E ( É F ” Rg é q vê 1 AN NNH “AN NONH %N NONH
TODAS TO S YO Produção (após FM VAN WA" HPLC & FCC) 15% (matos ” se Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 A estereoquímica do exemplo 4 foi provada e sua síntese este- reoespecífica foi obtida por experimentos mostrados no esquema 2. Redu- çãosimples da cetona com boroidreto de sódio produziu dois compostos, 2 e
3. Tratamento da mistura com TBAF em temperatura ambiente apenas des- protegeu o componente maior 2 para composto 4, que foi facilmente separa- do de 3. Cristais simples foram obtidos para análise de raio x, onde o cis-diol foi confirmado. Tratamento de 3 com TBAF sob temperatura elevada gerou o trans-diol 5, cuja estrutura foi também confirmada por análise de raio x. Re- dução diastereoseletiva do grupo cetona foi obtida, e após proteção de ace- tato e desproteção de TIPS, o intermediário 7 pode ser convertido no exem- plo 4, cujas propriedades espectroscópicas compararam-se àquelas de sín- tese não estereospecífica prévia.
Esquema 2: , o QD Ho Q+ Ho Q *y N * VV F E VE [> —— | + UU ' N NaBH, "N N TIPSO TPSO 2 TIPSO 3 (maior) (menor) Redução diastereosseletiva sam | TBAF (patente prévia) A, 2h Q: ne OE nO Ho F Ho F (2.5equiv.) HO F no O Ss FS 50ºC, 18h 2 f * F í * F, [FS Lo Í bb. F né Nº nN 24% nó TPsÔ 4 4º Goreco TPSO n“ X-ray “a 3 Raio X ACO, EN 1 . DMAP, CH,CI2 - Ho F
1. Acoptamento S Aco F TBAF AcO F prévio à F : S nt, 2h S ” [ a F —D— ki F TEA N o | | 2. KCO/MeOH A Nº B7%durante2 — NÉ Ng NH TPso 2 Q S se o =
NA Exemplo 4 Como mostrado no esquema 3, o composto 2 pode ser converti- do no cloreto 8 em 83% de produção por tratamento com trifenilfosfina e NCS.O cloreto8 pode ser convertido no intermediário azida 9. Compostos 8 e 9 são ambos estereoisômeros simples e as reações provavelmente resul- taram através de inversão dupla no centro de carbono transportando hidroxi- la. Após desproteção com TBAF, o composto 10 foi obtido. Em seguida se- guindo uma reação de acoplamento padrão, o exemplo 7 foi obtido em boa produção. Tratamento do exemplo 7 com trifenilfosfina em THF forneceu o análogo amino, exemplo 8. Esquema 3:
ás Qu FReszequi) — CL Q NaNs(6.0equiv) — Ns Q . (> Fo menSo (O) FP pMESOC ASA ( F N 83% Nº Nº TPSô , nPSÔ g 190%) TPSO à RHP (1.2 equiv.) F TEAF(120guiv) 2 F NaIOS (27equiv) Y & — * VER O TODD à F THF, rt, 1.5h O DMF, -15 - rt, 4h CO o
N (90%) o (20%) A HO N Nº NH 73% durante 3 etapas, TF Sa — Pme;, THF/Água HAN Q+ média 90%/etapa SN — ss VW F Exemplo 7 nr, 4-5h nó R 85% 0.
N NONH
TON " NE Exemplo 8 " Esquema 3a ilustra uma síntese alternativa do exemplo 8. Esquema 3a: O a OQ Í à NF i. NHs, TIO/Pr), ( E F IPA/Água nº ii. Pd/C, H, nó 70ºC TIPSO TiPSO 2H! Om de 4 O 2) N. NH HaN F à F N Z N * F | > y Y o N o bb nó JNA nã 2H à Oo" Ps Ko! tBu, THF y Ss 1 o Como mostrado no esquema 4, uma (S)-hidroxil cetona previa- mente conhecida foi convertida no epóxido quiral 11 em 4 etapas com 50% de produção global. Hidrogenação abriu o epóxido para o álcool! 12 em 97% de produção. Oxidação de Swern forneceu cetona 13, que reagiu com 2,3- difluorofenil lítio para gerar o álcool terciário 14 em 79% de produção com alguma recuperação de material de partida. Após desproteção por TBAF, o trans-diol foi convertido no cis-diol 17 sob condições de Mitsunobu através de um intermediário éster 16. Cristais simples de 17 foram obtidos e a este- . reoquímica relativa do cis-diol em 17 foi confirmada por estudos de raio x. Finalmente, o composto 17 foi convertido no exemplo 9 sob condições de ' acoplamento padrões em produção quantitativa. Esquemad: q WASTAS O PC2h oH Pp S 2) NaBHá cÔ 97% CO O RA Gems NA, LA sem SÊ nó 4) (RR) Jacobson —TIPSÔ TIPSÔ 7% TPSÔ 50% durante 4 F " FO TRALSR2RAEO q Mitsunobu De SPEA, me. n-Buli No T2% A 18% (ron amsm PO no Ho. Q oH Acoplamento e D+ . DAN: to (O SE ( F ' nº 86% F 100% né x o, O no AN NONH NO? Raio X Es O =
VN Exemplo 9 Variação dos grupos arila é exemplificada no esquema 5. Inter- mediário 18 foi sintetizado usando condições previamente descritas. Síntese dos exemplos 10 e 11 foi obtida seguindo os procedimentos descritos para os exemplos 8 e 4, respectivamente, que são descritos em detalhes na se- ção experimental. Esquema 5:
1a F ” FR Condições Condições o prévias prévias AE DE Sb Nó (Ss : (for example 4) [| D . TIPSO NO 1s N x 98% so (298% es) TP: | Condições AON Mm | prévias CO F Para o exemplo 8 Exemplo 11
HAN O
O nº R o
N NÓ ONH TD ÁS
N Exemplo 10 W % Como representado no esquema 6, o composto 19 foi obtido do - álcool mostrado por tratamento com Reagente Burgess. Di-hidroxilação pa- ' drão forneceu dois dióis diastereoméricos separáveis, dos quais o composto 20transmenos polar foi convertido no exemplo 12. Esquema 6:
OQ Q Q Q O EZEÇO ES E O * Nº 4% NO TN NA no &% so Mo, nó o 49% 38% Menos polar: Mais polar | Acoplamento Q: í * CE nº ow o
FO Exemplo 12 Como mostrado no esquema 7, análogos mono- e bis-metilate- damina foram simplesmente feitos por tratamento do análogo amino exem- plo 8 com formaldeído e NaBH;CN. Esquema 7:
HN Qe NH Q NÓ Q " CO F — o F CO F : é” Xu Sd du od À YO Ni. TON wu YO Nu Exemplo 8 Exemplo 13 Exemplo 14 Tratamento do exemplo 2 com hidroxilamina forneceu os produ- tos de oxima como mostrado no esquema 8. Esquemaê8:
PS E . f .» F NS CO F CO F : “a du Sd dd À . YO — TO Nu TOM Exemplo 2 Exemplo 15 Exemplo 16 , O grupo azida do intermediário 9 pode ser reduzido para amina 21 e protegido com Boc como mostrado no esquema 9. Após desproteção, o grupo álcool pode reagir com isocianatos tal como 24, que foi preparado em uma etapa de anilina 26 conhecida, para fornecer o intermediário carbamato
25. Sob desproteção, o exemplo 17 pode ser obtido. Esquema 9:
so No Q+ HAN Qu o Q+ . CO F > CO EO CO F ——
N N N . TIPSO TIPS > TPSO 22 eo eo o Q+ HR Q o Q CO E CO F no 2E ,. " Exemplo 17
SEO DP SO . 26 24 ' Como mostrado no esquema 10, o intermediário 23 foi converti- . do em 27 através de reação de Mitsunobu. A segunda reação de Mitsunobu ' inverteu o centro quiral de álcool para fornecer 28, que após tratamento com hidrazina, forneceu a diamina monoprotegida 29. Através de condições de reação previamente conhecidas e reação com reagente 30 conhecido, o composto 31 foi obtido. Exemplo 18 foi obtido após desproteção do grupo Boc. Esquema 10:
2UT7 ss +; 4; Lu O- . on Q bn Q Y É F S S à F * F *y F | — . N NÓ FNE HO 23 HO >7 o 28 o o À + Q N nO N-SEM oh, Cão Ps O- — Ss " o Q 9 NANA (> . ON É js | nº - SEM nÔ TO so Ho 29 Q- n O
EN À F . N Fa - HN.
N N NH TO" =
N Exemplo 18 4 Como indicado no esquema 11, o intermediário 23 pode também ser convertido no intermediário cetona 32 através de oxidação de Swern. À cetona foi convertida no éster insaturado 33 por reação de Wittig. Intermedi- ário 33, após hidrogenação, forneceu dois isômeros separáveis 34 e 35. Ambos 34 e 35 foram hidrolisados por LIOH aquoso para fornecer os ácidos intermediários 36 e 37, respectivamente. Após condições de acoplamento padrões, os intermediários 36 e 37 foram convertidos nos exemplos 19 e 20, respectivamente. Exemplo 20 foi convertido no exemplo 21 por tratamento comTFA. Esquema 11:
4, 4: ——. o Q+ bn Q+ pá S i , S S * E ( Fe (A FE —. || 7 — nº NO “X * HO 33 O 3 NX o DP” A A o o o É Q om Q Cat Q EL CO 2 O: nº nº Y nº Y A q. YA Nos o 9 º PN Án Q 34 35 37 = | ÇO “+ nº no Ps DA ? N o á o : OQ AQ: 77 OU S S Exemplo 20. A (í y F ( ES F ã | ' nó — ny % Exemplo 19 NX Sn
VOS Ô o Exemplo 21 Métodos Biológicos Farmacologia in vitro. Cultura de Tecido. Células SK-N-MC foram cultivadas a 37ºC em 5%de CO, como uma monocamada em meio que consiste em MEM com sais de Earle e L-glutamina (Invitrogen) suplementado com soro bovino fetal a 10% (Invitrogen). Preparação de Membrana. Membranas Crus foram preparadas de células SK-N-MC expressando receptores de CGRP. As células foram enxaguadas duas vezes com salina tamponada com fosfato (155 mM de NaCl, 3,3 MM de Na2HPO;,, 1,1 mM de KHIDROGENPO:, pH 74), e incuba- das durante 5 a 10 min a 4ºC em tampão de lise hipotônico que consiste em 10 mM de Tris (pH 7,4) e 5 mM de EDTA. As células foram transferidas de placas para tubos de polipropileno (16 x 100 mm) e homogenizadas usando um polytron.
Homogenados foram centrifugados a 32.000 x g durante 30 . min.
Os péletes foram resuspensos em tampão de lise hipotônico frio com coquetel inibidor de protease de mamífero a 0,1% (Sigma) e ensaiadas para , concentração de proteina.
O homogenado de SK-N-MC foi aliquotado e ar- mazenadoa-80ºC.
Ensaio de Ligação de Radioligante.
Os compostos da invenção foram solubilizados e transportados através de diluições seriais usando DM- SO a 100%. Alíquotas das diluições seriais de composto foram também dilu- ídas 25 vezes em tampão de ensaio (50 mM de Tris-Cl pH 7,5, 5 MM de MgCb, Triton X-100 a 0,005%) e transferidas (volume 50 ul) em placas de ensaio de 96 poços. [*I-CGRP (GE Healthcare ou Perkin-Elmer) foi diluído - para 72 pM em tampão de ensaio e um volume de 50 ul foi adicionado a ca- ' da poço.
Membranas de SK-N-MC foram descongeladas, diluídas em tam- " pão de ensaio com coquetel inibidor de protease de mamífero a 0,1% fresco (Sigma), e re-homogenizadas.
Homogenado de SK-N-MC (7 ug/poço) foi adicionado em um volume de 100 ul.
As placas de ensaio foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante 2 h.
Ensaios foram interrompi- dos por adição de tampão de lavagem frio em excesso (50 mM de Tris-Cl pH 7,5, BSA a 0,1%) imediatamente seguido por filtração sobre filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) previamente embebidos em PEI a 0,5%. Ligação não específica foi definida com 1 uM de beta-CGRP (Bachem). Radioatividade ligada à proteína foi determinada usando uma contadora de cintilação ou gama.
Os dados resultantes foram analisados usando uma equação de liga- ção competitiva de quatro parâmetros (XLfit v2.0) e a ICso foi definida como a concentração de um composto da invenção requerida para deslocar 50% de ligação de radioligante.
Concentração de ensaio final de [?I--CGRP foi 18 PM.
O Kd médio para [*I--CGRP é 25,4 pM.
Todos compostos da invenção foram avaliados em pelo menos dois experimentos separados.
Vide tabela 1 para resumo dos dados.
Tabela1.LigaçãodeCGRP Humano
ICso de Receptor de ' CGRP Humano (nM) : ho dão | B bo | B ha | B ks | B ba | : B ha | | & 66 ho |
E Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento Os compostos de fórmula | inibem o receptor de CGRP. Como tal, eles são úteis para tratar condições ou distúrbios associados com níveis de CGRP aberrantes ou onde modulação de níveis de CGRP pode ter bene- fícioterapêutico. Consequentemente, outro aspecto da invenção é uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto de fórmula | com um adju- vante, veículo, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos são geralmente fornecidos como composições . farmacêuticas compreendidas de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula |, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um ' veículo farmaceuticamente aceitável e podem conter excipientes convencio- nais, Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade necessária para fornecer um benefício ao paciente significativo como determinado por práticos naquela técnica.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aque- les veículos convencionaimente conhecidos tendo perfis de segurança acei- táveis.
Composições abrangem todas formas sólidas e líquidas comuns in- cluindo cápsulas, comprimidos, lozangos, e pós bem como suspensões |lí- quidas, xaropes, elixires, e soluções.
Composições sólidas podem ser for- . madas em formulações de liberação com o tempo ou sustentada.
Composi- ' ções são feitas usando técnicas de formulação comuns e excipientes con- " vencionais (tais como agentes de ligação e umectantes) e veículos (tais co- moáguae álcoois). Composições sólidas são normalmente formuladas em unidades de dosagem fornecendo de cerca de 1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo por dose.
Alguns exemplos de unidades de dosagem sólidas são 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg, e 1000 mg.
Composições líquidas são geralmente em uma faixa de dosagem unitária de 1 a 100 mg/mL.
Alguns exemplos de unidades de dosagem líquidas são 0,1 mg/ml, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, e 100 mg/mL.
A invenção abrange todos os modos convencionais de adminis- tração incluindo métodos orais, parenterais, intranasais, sublinguais, e trans- dérmicos.
Tipicamente, a dose diária será 0,01-100 mg/kg de peso corporal diariamente.
Geralmente, mais composto é requerido oralmente e menos parenteralmente.
O regime de dosagem específico, entretanto, deve ser de- terminado por um médico usando julgamento médico seguro, Inibidores ao nível de receptor para CGRP são postulados ser úteisem condições patofisiológicas onde ativação de receptor de CGRP ex- cessiva tem ocorrido.
Algumas destas incluem vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, enxaqueca, cefaleia em cacho e outras cefaleias,
injúria térmica, choque circulatório, fogacho de menopausa, e asma.
A ativa- . ção de receptor de CGRP foi implicada na patogênese de cefaleia de enxa- queca (Edvinsson L.
CNS Drugs 2001, 15(10),745-53; Williamson, D.
J.
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Res.
Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A.
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Pharmacol. 2002, 135,356-362.). Níveis de soro de CGRP são elevados durante enxaqueca (Goadsby P.
J. e outros.
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Neurol. 1990, 28, 183-7) e tratamento com fármacos antienxaqueca retorna os níveis de CGRP ao normal coincidente com o alívio de cefaleia (Gallai V. e outros.
Cephalalgia 1995, 15, 384-90). Pessoas que sofrem de enxaqueca exibem níveis de CGRP basal elevados comparadas aos controles (Ashina M. e outros, Pain 2000, 86(1-2), 133-8). Infusão de CGRP intravenosa produz cefaleia duradoura em pessoas que . sofrem de enxaqueca (Lassen L.H. e outros.
Cephalalgia. 2002, 22(1), 54- ' 61). Estudos pré-clínicos em cão e rato relatam que bloqueio de CGRP sis- & têmico com o antagonista de peptíideo CGRP(8-37) não altera hemodinâmi- cas sistêmicas de repouso nem o fluxo sanguíneo regional (Shen, Y-T. e outros.
J.
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Exp.
Ther. 2001, 298, 551-8). Desse modo, antagonis- tas de receptor de CGRP podem apresentar um novo tratamento para enxa- queca que evita os riscos cardiovasculares de vasoconstrição ativa associa- da com agonistas de 5-HT1B/1D não seletivos, “triptanos” (por exemplo, su- matriptano). Outro aspecto da invenção é um método de inibir o receptor de CGRP compreendendo contactar o receptor de CGRP com um composto de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro aspecto da invenção é um método para tratar condições associadas com níveis aberrantes de CGRP compreendendo a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 a um paciente.
Outro aspecto da invenção é o uso de um composto de fórmula | na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições relacio- nadasaos níveis aberrantes de CGRP.
Outro aspecto da invenção é um método de tratar enxaqueca ou cefaleia.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar in- . flamação (particularmente inflamação neurogênica), dor, injúria térmica, choque circulatório, diabetes, síndrome de Reynaud, insuficiência arterial ' periférica, hemorragia subaracnoide/craniana, crescimento de tumor, foga- cho associado com menopausa e outras condições, o tratamento das quais pode ser executado pelo antagonismo do receptor de CGRP pela adminis- tração de composições farmacêuticas compreendendo compostos de fórmu-
la (1) como definido aqui.
Outro aspecto da invenção refere-se a métodos selecionados do grupo que consiste em (a) regulação imune em mucosa de intestino (b) efei- to protetor contra injúria anafilática cardíaca (c) estimulação ou prevenção de + estimulação de interleucina-1b(IL-1b) de reabsorção óssea (d) modulação de ' expressão de receptores NK1 em neurônios espinhais e (e) doenças infla- & matórias das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica incluindo asma Vide (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastroin- testinal Immune Cells.
Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick.
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Outro aspecto desta invenção refere-se a um método de trata- mento usando combinações de compostos de fórmula | com um ou mais a- gentes selecionados do grupo que consiste em inibidores de COX-2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotamina e cafeina para o tratamento de enxaqueca.
“Enxaqueca,” “cefaleia,” e termos relacionados são como enten- dido por práticos médicos. Enxaqueca abrange todas classes de enxaqueca incluindo comum, clássica, em cacho, fulgurate, hemiplégica, oftalmoplégica, e oftálmica.
“Terapeuticamente eficaz” significa there é um benefício ao pa- ciente significativo como entendido por práticos médicos.
“Paciente” significa uma pessoa que pode beneficiar-se de tra- tamento como determinado por práticos médicos.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES ESPECÍFICAS .- Abreviações geralmente seguem convenções usadas na técnica.
Abreviações químicas usadas na especificação e exemplos são definidas ' como segue: “NaHMDS” para bis(trimetilsili)amida de sódio; "DMFE" para NN-dimetilformamida; “MeOH” para metanol; “NBS” para N-bromossuccini- mida; "TFA" para ácido trifluoroacético; “LAH” para hidreto de alumínio de lítio; “BOC”, “DMSO” para dimetilsulfóxido; “h” para horas; “TA” para tempe- ratura ambiente ou tempo de retenção (o contexto ditará); “min” para minu- tos; "EtOAc" para acetato de etila; "THF" para tetraidrofurano; “EDTA” para ácido etilenodiaminatetraacético; “Et;O” para dietil éter, "DMAP" para 4- dimetilaminopiridina; “DCE” para 1,2-dicloroetano; “ACN” para acetonitrila; . “DME” para 1,2-dimetoxietano; “HOBt” para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; ' “DIEA” para di-isopropiletilamina, “Nfº para CF3(CF2);SO>-; e “TMOF” para " trimetilortoformiato.
Abreviações como usadas aqui, são definidas como segue: “1 x” para uma vez, “2 x” para duas vezes, “3 x” para três vezes, ""C" para graus Celsius, “eq” para equivalente ou equivalentes, “9” para grama ou gramas, “mg” para miligrama ou miligramas, “L” para litro ou litros, “mL” ou “ml” para mililitro ou mililitros, “ul” para microlitro ou microlitros, “N” para normal, “M” . paramolar, “mmol” para milimol ou milimoles, “min” para minuto ou minutos, “h” para hora ou horas, “TA” para temperatura ambiente, “Tg” para tempo de retenção, “atm” para atmosfera, “psi” para libras por polegada quadrada, “conc.” para concentrado, “sat” ou “satd” para saturado, “MW” para peso molecular, “mp” para ponto de fusão, “ee” para excesso enantiomérico, “MS” ou"Mass Spec” para espectrometria de massa, “ESI” para espectroscopia de massa de ionização por eletrovaporização, “HR” para alta resolução, “HRMS” para espectrometria de massa de alta resolução, “LCMS” para es- pectrometria de massa de cromatografia líquida, “HPLC” para cromatografia líquida de alta pressão, “RP HPLC” para HPLC de fase reversa, “TLC” ou “tl” para cromatografia de camada fina, “RMN” para espectroscopia de res- sonância magnética nuclear, “1H” para próton, “3” para delta, “s” para single- to, “d” para dupleto, “t” para tripleto, “q” para quarteto, “m” para multipleto,
“br” para amplo, “Hz” para hertz, e “o”, “B”, “R”, “S”, “E”, e “Z” são designa- . ções estereoquímicas familiares a alguém versado na técnica. Espectros de ressonância magnética de próton (1H RMN) foram ' registrados em um Bruker AC 300 ou AC 500. Todos espectros foram de- terminados nos solventes indicados e deslocamentos químicos são reporta- dos em ô unidades a jusante do tetrametilsilano (TMS) de padrão interno e constantes de acoplamento de interpróton são reportadas em Hertz (Hz). Padrões de corte são designados como segue: s, singleto; d, dupleto; t, tri- pleto; q, quarteto; m, multipleto; br, pico amplo. Espectros de massa de reso- lução baixa (MS) e o molecular aparente (MH+) ou (M-H)+ foram determina- dos em uma plataforma Micromass. Análises elementares são reportadas + como porcentagem por peso. Os produtos foram purificados por HPLC Prep : usando a coluna YMC S5 ODS (30 x 100 mm) em uma taxa de fluxo de 40,0 ” mL/min e tempo de gradiente de 8,0 min. iniciando de composição solvente de40% de metanol-S0% de água- TFA a 0,1% e terminando com composi- ção solvente de 95% de metanol-5% de água- TFA a 0,1%. Os produtos fo- ram analisados por um instrumento de HPLC usando uma coluna XTERA (3,0 x 50 mm S7) iniciando de solvente A (10% de metanol — 90% água — ácido trifluoroacético a 0,1% (TFA)) e alcançando solvente B (10% de água — 90% de metanol-TFA a 0,1%) durante um tempo de gradiente de 2 min. À taxa de fluxo é 5 mL/min. e o tempo de retenção (Rf) de produto foi medido em comprimento de onda de 220 nm. Intermediário 1 3
Í É F
CO Ho (6S, 9R)-6-(2,3-Difluorofenil)-9-hidróxi-6,7,8, 9-tetraidro-S5H- cicloepta[b]piridin-5-ona. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dis- solvido — (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-sH- cicloepta[b]piridin-5-ona (0,218 g, 0,49 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) para fornecer uma solução incolor. Após resfriamento para -15ºC (banho de gelo-
metanol) sob nitrogênio, TBAF (0,490 mL, 0,490 mmol) foi adicionado, e a solução amarelo brilhante resultante foi agitada a -15ºC durante 1h (12:00 horas). Ela foi saciada com solução de bicarbonato de sódio e diluída com ' acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extra- ídacom acetato de etila, As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas para fornecer um óleo castanho. FCC (coluna de sílica-gel de 25 g) até 100% de acetato de etila/hexano for- neceu o produto desejado (112 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) 5 ppm 8,53 (dd, J=4,91, 1,64 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,68, 1,64 Hz, 1H) 7,34 (dd, J=7,68,4,91 Hz, 1H) 7,00 - 7,16 (m, 3 H) 5,32 (s, 1 H) 4,94 - 5,04 (m, 1 H) 4,48 (dd, J=11,83, 3,02 Hz, 1 H) 2,14 - 2,48 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm -138,24 - -138,07 (m, 1 F) -140,70 - - 140,50 (m, 1 F). Exemplo 1, 2 o er õ E Í 5 À F S F N o nº o TOS On
WA É 4-(2-O0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperídina-1- carboxilato de (6R, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6-hidróxi-S-0x0-6,7,8,9-tetraidro- SH-cicloepta[b]piridin-9-ila (exemplo 1) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imida- zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S- o0x0-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila (exemplo 2). Em um frasco de base redonda de 100 mL secado ao forno, (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9- hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-ona (11245 mg, 0,389 mmol) (azeotropado com benzeno seco) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imida- zo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de 4-nitrofenila (224 mg, 0,583 mmol) foisuspenso em dimetilformamida (3 mL). Após resfriamento para - 15ºC (banho de gelo-metanol), NAHMDS (1,555 mL, 1,555 mmol) foi adicio-
| 32/77 % : nado gota a gota (10:30am). A solução amarela resultante foi agitada sob BR nitrogênio a -15ºC durante 1h (aquecida até -10ºC, mudou para solu- ção/suspensão vermelho intenso). Após mais 30 min (aquecida para -5ºC), a ' reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio e diluída com aceta- tode etila As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com suifato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo amarelo. Purificação por FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (exemplo 2, 60 mg, 29%, uma mis- tura de diastereômeros) bem como um produto oxidado (exemplo 1, 25,5 mg, 12%, um diastereômero simples), ambos como sólidos brancos. - Exemplo 2: MS(ESI[M+H*] = 534,40; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- ' d) à ppm 11,35 (br. s., 1 H) 8,76 (br. s., 1 H) 8,00 - 8,17 (m, 1 H) 7,88 - 8,00 " (m, 1 H) 7,29 - 7,55 (m, 2 H) 6,82 - 7,19 (m, 4 H) 6,20 (br. s., 1 H) 4,58 (br. | 15. s,1H)4,24-4,51 (m, 2H) 4,12 (q, J=7,22 Hz, 1 H) 2,75-3,17 (mM, 2H) 2,02 - 2,68 (m, 6 H) 1,89 (br. s., 2H). | Exemplo 1: MS(ESI)[M+H*] = 550,43; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) à ppm 10,77 (br. s., 1 H) 8,72 (br. s., 1 H) 8,06 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 3 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 6,99 (br. s., 1 H) 6,22 | 20 (br.s.,1H)4,/40(br.s., 4H) 2,94 (d,J=17,88 Hz, 2 H) 2,66 (t, J=14,35 Hz, 2 H) 2,10 - 2,52 (m, 4 H) 1,89 (d, J=11,33 Hz, 2 H); 19F RMN (376 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) ô ppm -135,79 - -135,42 (m, 1 F) -138,22 (d, J=18,96 Hz, 1 F). | Exemplo 3 tonal) | | à F CO x | NS NH o =
CO | 4-(2-Ox0-2, 3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (5S 6R 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5,6-di-hidróxi-6,7,8,9-
tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 100 . mL foi dissolvido 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidi- na-1-carboxilato de (6R,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-hidróxi-S-ox0-6,7,8,9-te- . traidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila (exemplo 1, 25,5 mg, 0,046 mmol) em me- tanol (1 mL) para fornecer uma solução incolor. Boroidreto de sódio (3,51 mg, 0,093 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 30 min. LCMS indicou conversão completa para um composto mais polar. A mistura foi concentrada e diretamente purificada por HPLC Prep. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado para basificar a solução eos componentes voláteis foram removidos sob vácuo elevado. Os sólidos restantes foram repetidamente lavados com cloreto de metileno e filtrados. À . solução foi concentrada para fornecer um sólido branco (12,2 mg, 45%). O ' composto foi um diastereômero simples, porém a estereoquímica relativa 7 não foi estabelecida. MS(ESI[M+H*] = 552,44; 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) 8 ppm 10,36 (br. s., 1 H) 8,49 - 8,61 (m, 1 H) 8,05 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 7,31 - 7,50 (m, 2 H) 7,24 - 7,30 (m, 1 H) 6,91 - 7,18 (m, 3 H) 6,14 (br. s., 1 H) 4,96 (br. s., 1 H) 4,56 (br. s., 1 H) 4,41 (br. s., 2H) 3,71 -3,94 (m, 1 H) 2,98 (br. s., 2 H) 2,50 (br. s., 1 H) 2,33 (br. s., 3 H) 1,90 (br. s., 5H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm -135,86, - 138,16. Exemplo 4, 5,6 Ho Q no Q Ho F CO , SA ç F * F “à OA ( o” 4 SS 2 IN o o. o O FODE DE
WA VN 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-i)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-S5H- cicloepta[blpiridin-9-ila (exemplo 4); 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo([4,5- bjpiridin-1-i)piperidina-1-carboxilato de (5R,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-hi- dróxi-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila (exemplo 5); e 4-(2-0x0-2,3- di-hidro-1H-imidazo([4,5-b]piridin-1-i) piperidina-1-carboxilato de (58,6R,9R)-
| 34/77 6-(2, 3-difluorofenil)-S-hidróxi-6, 7,8, 9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila. Em R um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido 4-(2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1-carboxilato de (9R)-6-(2,3-difluoro- : fenil)-5-0x0-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila (44,4 mg, 0,083 mmol) (exemplo 2) em metanol (1 mL) para fornecer uma solução incolor. Boroidreto de sódio (6,30 mg, 0,166 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. LCMS indicou conversão completa para três componentes (presumivelmente diastereômeros), todos com MW desejado (M+H = 536). A mistura foi concentrada e diretamente purificada por HPLC Prep (sistema de TFA a 0,1%-metanol-água) para for- necer três compostos (ordem de eluição: exemplo 4>5>6, apenas frações - puras coletadas). Concentração direta (solução acídica) sob vácuo elevado ' forneceu alguma decomposição (por LCMS e NMRs). Eles foram individual- S mente tratados com bicarbonato de sódio e concentrados até a secura. Os resíduos foram repetidamente lavados com cloreto de metileno para obter as bases livres individuais. Eles foram em seguida individualmente purificados por FCC (um gradiente até 10% de metanol/cloreto de metileno) para forne- cer os produtos exemplo 4 (6,7 mg, 14%), exemplo 5 (5,5 mg, 12%), e e- xemplo 6 (3,0 mg, 6%) como sólidos brancos. A estereoquímica relativa não foiestritamente designada.
Exemplo 4: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ê ppm 10,21 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 7,97 - 8,16 (m, 2 H) 7,47 (br. s., 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 1H) 6,90 - 7,22 (m, 4 H) 5,97 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 5,32 (d J = 10,4 Hz, 1 H) 4,26 - 4,74 (m, 3 H) 2,55 - 3,29 (m, 3 H) 2,18 - 2,49 (m, 4 H) 2,07 - 2,17 (m, 1 H)1,59-2,02 (m, 4H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ê ppm - 137,26 - -136,84 (m, 1 PF) -142,46 - -142,13 (m, 1 P). Exemplo 5: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 10,04 (br. s., 1 H) 8,60 (dd, J=4,78, 1,26 Hz, 1 H) 8,05 (br. s., 1 H) 7,66 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=7,43, 4,91 Hz, 3 H) 7,03 - 7,17 (m, 2 H) 6,91 - 7,03 (m, 1 H) 6,25 (d,J=5,79Hz,1H)4,80 (d,J=8,56 Hz, 1 H) 4,18 - 4,66 (m, 3 H) 3,38 - 3,58 (m, 2 H) 3,02 (d, J=6,29 Hz, 2 H) 2,68 (d, J=13,60 Hz, 2 H) 2,05 - 2,45 (m, 3 H) 1,93 (br. s., 3 H);19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -138,28
(m, 1 F) 143,94 (m, 1 F). . Exemplo 6: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 9,47 (br. s., 1 H) 8,50 (dd, J=4,78, 1,26 Hz, 1 H) 8,03 (dd, J=5,16, 1,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,55 . (m, 3 H) 7,04 - 7,15 (m, 3 H) 7,00 (dd, J=7,55, 5,29 Hz, 1 H) 6,58 (br. s., 1 H) 4,85(s,1H)461(br.s., 3H) 3,36(br.s., 1H) 2,55 - 3,15 (m, 3 H) 2,35 (br. s., 1 H) 1,83 - 2,04 (m, 3 H) 1,57 - 1,80 (m, 4 H); 19F RMN (376 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) à ppm -138,49 (br. s., 1 F) -144,30 (m, 1 F). Intermediários 2, 3 8 O OQ:
TJ ES É NV EF à F ” + >
N N " TIPSO TIPSO (maior) (menor) Vo 10 (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-0l e (5R,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri- isopropilsilitóxi)-6, 7,8, 9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-0l. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri- isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5SH-cicloepta[b]piridin-5-ona (510 mg, 1,144 mmol) (principalmente isômero trans) em metanol (5 mL) para fornecer uma solução incolor. Boroidreto de sódio (87 mg, 2,29 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. LCMS indicou con- versão completa. Metano! foi removido em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada or- gânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo amarelo claro (492 mg, 96%). Intermediário 4 e O
ES | Pr
N
TIPSO (58,68, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridina-5,9-diol. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi . dissolvido (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-5-ol (mistura de intermediários 2 e 3, 224,3 mg, 0,501 . mmol) em tetraidrofurano (4 mL) para fornecer uma solução incolor. TBAF (0,752mL, 0,752 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 2h. LCMS indicou conversão completa de componente maior enquanto o componente menor não alterou. Tetraidrofurano foi remo- vido em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com sul- fato de sódio, e concentrada para fornecer um óleo castanho. FCC até 50% - de acetato de etila/hexano forneceu o intermediário 3 inalterado (38 mg, 17%) como um sólido cristalino branco, e intermediário 4 (95 mg, 65%) como 7 um óleo incolor (solidificou-se em repouso). Intermediário 4 foi também cris- talizadoe os cristais simples foram obtidos. Sua estereoquímica relativa foi provada por estudos de raio x. Intermediário 3: MS(ESI)[M+H*] = 448,43; 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) 5 ppm 8,34 - 8,48 (m, 1 H) 7,62 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=7,81, 4,78 Hz, 1 H) 6,89 - 7,05 (m, 1 H) 6,67 - 6,82 (m, 1 H) 6,24 (br. s., 1 H)5,81(brs,1H)5,38(d,J=4,78 Hz, 1 H) 3,93 (br. s., 1 H) 2,59 (br. s., 1 H) 2,31 (d, J=4,53 Hz, 1 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, J=14,20, 7,07, 7,07, 3,65 Hz, 1 H) 1,85 - 2,01 (m, 1 H) 1,10 - 1,23 (m, 3 H) 1,02 - 1,08 (m, 9 H) 0,93 - 1,00 (m, 9 H).
Intermediário 4: MS(ESI[M+H*] = 292,26; 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d)ô ppm 8,45 (dd, J=4,78, 1,26 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,24 - 7,36 (m, 1 H) 6,97 - 7,18 (m, 3 H) 5,77 - 6,44 (m, 1 H) 5,08 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,70 - 4,84 (m, 1 H) 2,93 - 3,08 (m, 1 H) 2,55 (br. s., 1 H) 2,17 - 2,38 (m, 2 H) 2,04 - 2,13 (m, 1 H) 1,39 - 1,58 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -137,35 - -136,88 (m, 1 F) -142,50 - -142,13 (m, 1 FP); 13CRMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 157,58 (s, 1 C) 150,05 - 152,35 (dd, J = 12,5 e 199 Hz, 1 C) 147,63 - 149,87 (dd, J= 13,06 197 Hz, 1 C) 145,43 (s, 1 C) 136,62 (s, 1 C) 133,15 (s, 1 C) 132,69 (d, J=11,56 Hz, 1
C) 124,36 - 124,79 (m, 1 C) 123,71 (br. s., 1 C) 122,74 (s, 1 0) 115,75 (d, . J=16,96 Hz, 1 0) 71,37 (s, 1 C) 71,12 (s, 1 0) 46,21 (br. s., 1 0) 35,70 (s, 1 C) 32,83 (s, 1 O).
' Intermediário 5 o
N
HO ((5R,6S, 9R)-6-(2, 3-difluorofenil)-6, 7,8, 9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridina-5,9-diol. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido (5R,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- S tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-0l (91 mg, 0,203 mmol) (intermediário 3) em tetraidrofurano (2 mL) para fornecer uma solução incolor. TBAF (0,407 mL, . 0,407 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite durante 16h. LCMS mostrou conversão completa. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo castanho. FCC até 50% de acetato de etila/hexano forne- ceu o produto desejado (55,5 mg, 94%) como um sólido cristalino branco. Intermediário 5 foi também cristalizado e cristais simples foram obtidos. Sua estereoquímica relativa foi estabelecida por estudos de raio x. MS(ESIIM+H*] = 292,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,37 (dd, J=5,04, 1,51 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J=7,55, 1,51 Hz, 1 H) 7,37 - 7,49 (m, 1 H) 7,19 (dd, J=7,30, 5,04 Hz, 1 H) 7,00 - 7,15 (m, 2 H) 5,96 (br. s., 1 H) 5,23 (dd, J=11,58, 2,27 Hz, 1 H) 4,78 (s, 1 H) 3,22 - 3,382 (m, 1 H) 3,10 (br. s., 1 H) 2,74 - 2,89 (m, 1 H) 2,29 (dddd, J=13,60, 5,16, 2,77, 2,64 Hz, 1 H) 1,77-1,91(m, 1H) 1,47 -1,67 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) à ppm -138,73 - -138,11 (m, 1 F) -144,45 - -144,03 (m, 1 PF); 13C RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 160,75 (s, 1 C) 149,14 - 151,82 (dd, J = 14,0 e 246 Hz, 1 C) 146,49 - 149,15 (dd, J = 12,0 e 244 Hz, 1 O) 146,14 (s, 1 0) 136,75 (s, 1 C) 135,45 (s, 1 C) 134,93 (d, J=10,79 Hz, 1 O)
123,79 - 124,30 (m, 1 C) 123,38 (s, 1 C) 122,20 (s, 1 C) 115,24 (d, J=16,96 . Hz, 1 OC) 77,94 (s, 1 0) 70,62 (s, 1 0) 40,42 (s, 1 C) 36,62 (s, 1 C) 26,81 (s, 1 C). " Intermediário 6 AcO Q nº
TIPSO Acetato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-ila. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopro- 7 pilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-0l (1,004 g, 2,243 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) para fornecer uma solução incolor. Anidrido i acético (0,423 mL, 4,49 mmol) e trietilamina (0,938 mL, 6,73 mmol) foram adicionados, seguido por DMAP (0,055 g, 0,449 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. 2h: LCMS mostrou conversão completa. Ela foi saciada com solução de bicarbonato de sódio e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lava- da com salmoura, secada e concentrada para fornecer um óleo incolor (100%), que foi diretamente levado para a próxima reação sem outra purifi- cação e caracterização. MS(ESI)[M+H*] = 490,26. Intermediário 7 AcO Q í * F nº
HO Acetato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidróxi-6,7,8,9-te- traidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-ila. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido acetato de (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsili- lóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-ila (1098 mg, 2,243 mmolis) (a- zeotropado com benzeno seco) em tetraidrofurano (20 mL) para fornecer uma solução incolor. TBAF (2,69 mL, 2,69 mmols) foi adicionado, e a solu- . ção amarelo claro resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2h (8:30am). LCMS indicou conversão completa. Tetraidrofurano foi removi- ' do em vácuo e o resíduo foi diluído com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo incolor. Purificação por FCC até 70% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado (648 mg, 87% durante 2 etapas) como um óleo incolor. MS(ESI)[M+H*] = 334,21; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,47 (dd, J=4,78, 1,51 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=7,30 Hz, 1H) 7,28 (dd, J=7,81, 5,04 Hz, 1 H) 6,94 - 7,10 (m, 3 H) 6,20 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 5,95 (br. s., 1 H) 4,95 (dd, J=11,21, 1,64 Hz, 1 H) 3,16 - .: 3,31 (m, 1 H) 2,27 - 2,41 (m, 2 H) 2,06 - 2,19 (m, 1 H) 1,80 (s, 3 H) 1,48 - ' 1,63 (m, 1 H); 130 RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 168,96 (s, 1 . C) 157,96 (s, 1 C) 149,66 - 151,75 (d, J = 12,6 e 199 Hz, 1 OC) 147,21 - 149,29(d,J=13e198Hz,1C) 146,00 (s, 2 C) 133,43 (s, 1 C) 132,23 (d, J=11,56 Hz, 1 0) 131,99 (s, 2 C) 123,90 - 124,24 (m, 2 C) 122,89 (br. s., 1 C) 122,66 (s, 2 C) 115,36 (d, J=16,95 Hz, 2 CO) 72,77 (s, 20) 71,14 (s, 3 O) 42,12 (br. s., 1 CO) 35,66 (s, 2 C) 32,68 (s, 2 C) 20,28 (s, 2 C); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm -138,20 - -137,93 (m, 1 F) -143,38 - -143,16 (m,1P), Exemplo 4 Ho Q
RN E (A ) N o Dm o =
O 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]Jpiridin-1-i)piperídina-1- carboxilato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-SH- cicloeptalbjlpiridin-9-ila (exemplo 4). Em um frasco de base redonda de 100 mL secado ao forno foi suspenso acetato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)- 9-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-S-ila (98,7 mg, 0,290 mmol)
(azeotropado com benzeno seco) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- . b]lpiridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de 4-nitrofenila (167 mg, 0,435 mmol) em dimetilformamida (3 mL) sob nitrogênio. Após resfriamento para -15ºC . (banho de gelo-metanol), NaHMDS (0,870 mL, 0,870 mmol) foi adicionado gotaagota. A solução vermelho escuro resultante foi agitada sob nitrogênio a -15ºC - 0ºC durante 1h. LCMS mostrou o produto desejado e produto su- per-hidrolizado possível. Após mais 1h em temperatura ambiente, hidrólise completa não foi ainda obtida. A reação foi saciada com solução de bicarbo- nato de sódio e os voláteis foram removidos. A mistura foi diluída com aceta- tode etila As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram . lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para ' fornecer um óleo amarelo. Purificação por FCC até 10% de metanol/cloreto ' de metileno forneceu o produto protegido por acetato (2º pico, 51 mg, 30%, —nãopuro)bem como o álcool alvo (3º pico, 20 mg, 13%).
Em um frasco de base redonda de 250 mL foi suspenso 4-(2- 0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1-carboxilato de (58S,6S,9R)-5-acetóxi-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]pi- ridin-9-ila (51 mg, 0,088 mmol) (produto protegido por acetato do acima) em metanol (1 mL) para fornecer uma solução incolor. Carbonato de potássio (122 mg, 0,883 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. LCMS indicou conversão completa. Metanol foi remo- vido em vácuo. O resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. As ca- madas foram separadas (nenhum produto em camada aquosa por LCMS). À camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada para for- necer um sólido branco. Purificação por FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (28 mg, 56%) como um sólido amarelo claro. Espectros de 1H e 19F RMN foram obtidos e igualados àquele do e- xemplo 4.
Intermediário 8 a4U77 a Q
SS ' * Y EF 2» . N
TIPSO (5R,6S,9R)-5-cloro-6-(2, 3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]pirídina. Em um frasco de base redonda de 250 mL secado ao forno foi suspenso NCS (0,751 g, 5,62 mmol) em tetrai- drofurano (15 mL). Trifenilfosfina (1,475 g, 5,62 mmol) foi adicionado. Após agitação sob nitrogênio durante 5 min, (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri- isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-0l (1,007 g, 2,250 mmois) foi adicionado em uma porção à suspensão cinza. A suspensão a- % vermelhada resultante foi agitada em temperatura ambiente. Os sólidos gra- dualmente dissolvidos para fornecer uma solução castanho. Após 5h, LCMS indicou conversão completa. Tetraidrofurano foi removido em vácuo e o óleo vermelho restante foi diretamente purificado por ISCO (coluna de sílica de 240 g) até 60% de acetato de etila/hexano. Acetato de etila puro eluiu o componente não polar e o produto foi eluído por 10% de metanol (com 2,0 M de NH,OH) em cloreto de metileno. As frações de produto foram combina- das e repurificadas por FCC até 50% de acetato de etila/hexano para forne- cer o produto desejado como um óleo incolor (869 mg, 83%). MS(ESI)[M+H*] = 466,22; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,55 (d, J=3,53 Hz, 1 H) 7,63 (br. s., 1 H) 7,20 (dd, J=7,68, 4,91 Hz, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 1 H) 6,90-7,01(m,1H)6,66-6,90 (m, 1 H) 5,55 -5,85 (m, 1 H) 5,40 - 5,56 (m, 1 H) 3,96-4,33 (m, 1 H) 2,33 (br. s., 3 H) 2,09 - 2,20 (m, 1 H) 1,14 - 1,23 (m, 3 H) 1,04 - 1,14 (m, 9 H) 1,01 (d, J=7,30 Hz, 9 H). Intermediário 9 é OQ: * NV EF | >
N
TIPSO (58,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsilitóxi)-
6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridina. Em um frasco de base redonda de “ 100 mL foi dissolvido (5R,6S,9R)-5-cloro-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopro- pilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridina (586 mg, 1,214 mmol) em ' dimetilformamida (5 mL) para fornecer uma solução incolor. Azida de sódio (474mg,7,29mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2,5h. LCMS indicou apenas reação parcial. A mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite. Após 15h, LCMS indicou con- versão completa com algum produto de eliminação. A mistura foi diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo inco- lor. O produto bruto foi levado para a próxima reação sem outra purificação e . caracterização. Purificação em menor escala forneceu uma amostra analíiti- ' ca: MS(ESI[M+H*] = 473,27; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm ' 8,52 - 8,63 (m, 1 H) 7,75 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,23 - 7,36 (m, 1 H) 6,95 - 7,17 (m, 2H)6,89 (br. s, 1H) 5,28 (d, J=4,03 Hz, 1 H) 4,90 (d, J=9,07 Hz, 1 H) 3,79 (t, J=9,44 Hz, 1 H) 1,86 - 2,23 (m, 4 H) 1,16 - 1,30 (m, 3 H) 0,98 - 1,15 (m, 18 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -137,68 - -137,36 (m, 1 FP) 141,78 - -141,54 (m, 1 P). Intermediário 10 a F (XI)
N Ho (58,68, 9R)-5-azido-6-(2, 3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]jpiridin-9-0l. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissol- vido (58,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-SH-cicloepta[b]piridina (0,732 9, 1,549 mmol) (bruto) em tetraidrofu- rano(8 mb) para fornecer uma solução incolor. TBAF (1,859 mL, 1,859 mmol) foi adicionado, e a solução amarelo claro resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5h. LCMS indicou conversão completa. Te- traidrofurano foi removido e o resíduo foi diluído com água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura,
secada, e concentrada para fornecer um óleo amarelo claro, Purificação por . FCC até 60% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado (peso bruto: 480 mg) como um óleo incolor. Purificação em menor escala forneceu ' uma amostra analítica: MS(ESI[M+H*] = 317,22; 1H RMN (400 MHz, CLO- —ROFÓRMIO-d)ô ppm 38,51 (dd, J=4,91, 1,38 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=7,81, 5,04 Hz, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 2 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 5,91 (br. s., 1 H) 5,03 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 4,92 (dd, J=11,21, 2,39 Hz, 1 H) 2,84 - 3,02 (m, 1 H) 2,37 - 2,49 (m, 1 H) 2,25 - 2,36 (m, 1 H) 2,07 - 2,17 (m, J=14,38, 4,94, 3,05, 3,05 Hz, 1 H) 1,40 - 1,64 (m, 1 H); 13C RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 158,48 (s, 1 C) 152,19 - 149,87 (dd, J=13,10 e 221Hz, 1 C) 149,72 - 147,42 (dd, J=13,87 e 219 Hz, 1 C) 146,16 (s, 3 C) . 133,67 (s, 2 C) 133,23 (s, 1 C) 132,66 (d, J=10,79 Hz, 1 C) 124,43 (dd, ' J=6,94, 3,85 Hz, 2 C) 123,84 (br. s., 1 C) 122,89 (s, 2 C) 115,98 (d, J=17,73 ' Hz, 2 C) 70,94 (s, 3 C) 65,67 (s, 1 OC) 45,43 (br. s., 1 C) 35,71 (s, 3 C) 33,45 (s 20); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm -137,55 - -137,20 (m, 1 PF) -142,28 - -141,89 (m, 1 P).
Exemplo 7 v OQ N o
DN o —
O 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6, 7,8,9-tetraidro-SH- cicloepta[b]pirídin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissol- vido (58,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloep- ta[b]piridin-9-01 (0,490 g, 1,549 mmol) (azeotropado com benzeno seco) e 4- (2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de 4- nitrofenila (0,713 g, 1,859 mmol) em dimetilformamida (8 mL) para fornecer uma suspensão amarelo claro sob nitrogênio. Após resfriamento para -15ºC (banho de gelo-metanol), NaHMDS (4,18 mL, 4,18 mmols) foi adicionado gota a gota. A solução castanho resultante foi agitada sob nitrogênio a -10ºC . — 0ºC durante 2h e em temperatura ambiente durante 2h. LCMS mostrou conversão completa. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de é sódio. A mistura foi diluída com acetato de etila. As camadas foram separa- daseacamada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo castanho. Purificação por FCC até 8% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (maior pico, 632 mg, 73% durante 3 etapas) como uma espuma amarelo cla- ro. MS(ESI[M+H*] = 561,27; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 11,50 (br. s., 1 H) 8,58 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,91 (d, . J=7,30 Hz, 1 H) 7,33 (br. s., 2 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 6,92 - 7,06 (m, 2 H) ' 6,10 (d, J=9,32 Hz, 1 H) 5,23 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,26 - 4,84 (m, 3 H) 2,46 - " 3,34 (m, 4 H) 2,20 - 2,43 (m, 3 H) 2,01 - 2,13 (m, 1 H) 1,94 (d, J=12,34 Hz, 3 H);19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -137,30 - -137,01 (m, 1 F) -142,32 - -142,03 (mM, 1 P). Exemplo 8 H2N Q N o
ERA o ==
E 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (58,68,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]Jpirídin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissol- vido —4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-iN)piperidina-1-carboxi- lato de (58,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-S5H- cicloepta[b]piridin-9-ila (620 mg, 1,106 mmol) (exemplo 7) em tetraidrofurano (5 mL) para fornecer uma solução incolor. Trimetilfosfina (3,32 mL, 3,32 mmols, 1,0 M em tolueno) foi adicionado. A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente. Após 2h, LCMS não mostrou nenhum material de partida.
Água (0,080 mL, 4,42 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante . mais 3h. LCMS mostrou conversão completa para o produto desejado. Componentes voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi diretamen- . te purificado por FCC até 10% de metanol em cloreto de metileno para for- necero produto (510 mg, 85%) como um sólido branco. MS(ESI)[M+H*] = 535,23; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 10,39 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=5,04 Hz, 2 H) 7,46 (br. s., 1 H) 7,26 - 7,38 (m, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 3 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 6,06 - 6,23 (m, 1 H) 4,31 - 4,78 (m, 4 H) 4,05 (spt, J=6,13 Hz, 1 H) 2,57 - 3,25 (m, 3 H) 2,17 - 2,38 (m, 3 H)1,42-2,04 (m, 6 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm - 136,90 (br. s., 1 PF) -142,48 - -142,21 (m, 1 P).
- Intermediário 11 “ o N 2
TIPSO Epóxido. 1. Em um frasco de base redonda de 250 mL secado ao forno foi dissolvido 5(S)-9-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-ona (3,16 9, 17,83 mmolis) em cloreto de metileno (50 mL) para fornecer uma solução castanho. Após resfriamento para 0ºC, TIPS-OTf (4,84 mL, 17,83 mmois) e trietilamina (4,97 mL, 35,7 mmols) foram adicionados por meio de seringa, e a mistura foi agitada a 0ºC durante 1h. LCMS indicou conversão completa. Componentes voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo repartido en- tre solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila. As camadas foram Separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concen- trada para fornecer um óleo castanho. O produto bruto foi diretamente usado na próxima reação. MS(ESI)[M+H*] = 334,28.
2. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido (S)-9-(tri-isopro- pilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-ona (5,95 g, 17,83 mmois) (bruto) em metanol (50 mL) para fornecer uma solução castanho, Boroidreto de sódio (0,675 g, 17,83 mmois) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. LCMS indicou conversão completa. Meta- —nolfoiremovido em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com sal- . moura, secada com sulfato de sódio, e concentrada para fornecer um óleo castanho, que foi levado para a próxima reação sem outra purificação e ca- ' racterização. MS(ESI)[M+H'*] = 336,28 (LCMS mostrou dois diastereômeros).
3. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi suspenso (9S)-9-(tri- isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-0l (5,98 g, 17,83 mmois) e hidróxido de (metoxicarbonilsulifamoil)trietilamônio, sal interno (6,37 g, 26,7 mmols) em benzeno (100 mL). A mistura foi aquecida ao reflu- xo (banho de óleo preaquecido a 85ºC) com agitação sob nitrogênio durante 5h. LCMS mostrou conversão completa. Componentes voláteis foram remo- vidos em vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etila. As . camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, ' secada e concentrada para fornecer um óleo castanho (6,3 9), que foi dire- " tamente usado na próxima reação sem outra purificação e caracterização. MS(ESI[M+H'] =318,32.
4. Em um frasco de base redonda de 2 L foi adicionado hipoclorito de sódio (658 mL, 574 mmols). Fosfato de sódio (bibásico) (3,04 g, 21,40 mmols) foi adicionado. Após resfriamento para 0ºC, (S,Z)-9-(tri-isopropilsililóxi)-8,9-di- hidro-7H-cicloepta[b]piridina (5,66 g, 17,83 mmois) (bruto) e 6,6-(1E,1'E)- (1IR2R)-cicloexano-1,2-di-ilbis(azan-1-il-1-ilideno)bis(metan-1-il-1- ilideno)bis(2,4-di-terc-butilfenolato)cloreto de manganês!!!) (1,359 g, 2,140 mmois) dissolvido em cloreto de metileno (140 mL) foi adicionado gota a go- ta durante 1h. A mistura reacional escura foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite durante 20h. LCMS mostrou pico de produto sem nenhum material de partida. A mistura foi diluí- da com água e éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas com celita, filtradas, e concentradas para fornecer um óleo escuro. Purificação por FCC até 50% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado como um óleo amarelo claro (2,98 g, 50% durante 4 etapas). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,25 - 8,44 (m, 1 H) 7,81 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,13 (td, J=7,05, 3,53 Hz, 1 H)
4,94 - 5,16 (m, 1 H) 3,88 - 4,04 (m, 1 H) 3,25 - 3,48 (m, 1 H) 2,18 - 2,38 (m, 1 - H) 1,89 - 2,11 (m, 2 H) 1,11 - 1,29 (m, 1 H) 0,62 - 1,10 (m, 21 H). Intermediário 12 . oH N =
TIPSO (6S,9S)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6, 7, 8,9-fetraidro-SH-cicloepta[b]pi- rídin-6-0l. Em um frasco de base redonda de 500 mL foi dissolvido o inter- mediário 11 (2,98 9, 8,93 mmols) em metanol (60 mL) para fornecer uma solução amarela. Pd/C (10%, 0,475 g, 0,447 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 2h. ' " 10 LCMS mostrou boa conversão. Após mais 1h, a mistura foi filtrada e lavada com metanol. A solução orgânica combinada foi concentrada para fomecer um óleo amarelo claro, e também secada durante 3 dias para fornecer um sólido amarelo claro (2,91 g, 97%), que foi usado na próxima etapa sem ou- tra purificação e caracterização. MS(ESI)[M+H*] = 336,35. Intermediário 13 o N =
TIPSO (S)-9-(tri-isopropilsililóxi)-8, 9-di-hidro-SH-cicloepta[b]piridin- 6(7H)-ona. Em um frasco de base redonda de 250 mL secado ao forno foi dissolvido cloreto de oxalila (9,54 mL, 19,08 mmois) em cloreto de metileno (40mL) para fornecer uma solução incolor a -55ºC sob nitrogênio. DMSO (2,71 mL, 38,2 mmols) foi adicionado gota a gota lentamente durante 2 min. Após a solução ser agitada durante mais 30 min, (6S,9S)-9-(tri-isopro- pilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-6-0l (2,91 g, 8,67 mmois) (bruto, azeotropado com benzeno seco) dissolvido em 8 mL de cloreto de metileno (mais 8 mL de enxague) foi adicionado por meio de cânula durante 5 min. A mistura reacional foi agitada a -50 a -55ºC durante mais 40 min. Trietilamina (6,04 mL, 43,4 mmol) foi adicionado por meio de seringa a -50ºC e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até -20ºC durante 30 min.
TLC mostrou conversão completa. Água e acetato de etila foram adiciona- . dos, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com a- cetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- ' fato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo castanho. Purificação porFCC até 50% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado como um óleo amarelo claro (2,089, 72%). MS(ESI[M+H*] = 334,35; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ê ppm 8,39 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=7,55, 4,78 Hz, 1 H) 5,26 (dd, J=4,78, 2,27 Hz, 1 H) 4,69 (d, J=14,35 Hz, 1 H) 3,29 (d, J=14,35 Hz, 1 H) 3,02 (ddd, J=12,15, 9,00,6,04 Hz, 1H)2,45-2,59 (m, 1 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 2,06 - 2,25 (m, J=8,53, 8,53, 5,98, 2,39 Hz, 1 H) 1,06 - 1,49 (m, 3 H) 1,01 (d, J=7,30 Hz, 9 . H) 0,89 - 0,97 (m, 9 H). ' Intermediário 14 , ou A
LV ND
TIPSO (6S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-S5H-cicloepta[b]piridin-6-0l. Em um frasco de base redonda de 250 mL secado ao forno foi dissolvido 1,2-difluorobenzeno (0,680 mL, 6,90 mmois) em tetraidrofurano (12 mL) sob nitrogênio. Após resfriamento para - 65ºC, n-BuLi (IM em hexanos, 2,208 mL, 5,52 mmols) foi adicionado gota a gotapormeio de seringa. Após a mistura ser agitada entre -65 e -60ºC du- rante 30 min, ela foi resfriada para -78ºC. Uma solução de (S)-9-(tri-isopro- pilsililóxi)-8,9-di-hidro-5H-cicloepta[b]piridin-6(7H)-ona — (920,5 mg, 2,76 mmols) (80304-043) em tetraidrofurano (4 mL mais 4 mL de enxague) foi adicionada por meio de seringa (mudou para amarelo) e a reação foi agitada a-78ºC durante 1h (cor amarela), e em temperatura ambiente durante 30 min (cor vermelha). LCMS indicou boa conversão. A reação foi saciada por solução de NH,CI saturada. Tetraidrofurano foi removido e o resíduo foi re- partido entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, e concentrada para fornecer um óleo castanho.
Purificação por FCC até 80% . de acetato de etila/hexano forneceu o SM recuperado (197 mg, 21%) como um óleo amarelo bem como os produtos desejados (977 mg, 79%) como um . óleo incolor.
MS(ESI)[M+H*] = 448,33; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- dôppm38,26(d, J=3,53Hz,1H) 7,42 (t, J=6,42 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 6,99 - 7,13 (m, 3 H) 5,16 (br. s., 1 H) 4,63 (d, J=13,85 Hz, 1 H) 3,02 - 3,28 (m, 1 H) 2,71 (d, J=14,10 Hz, 1 H) 2,34 (d, J=4,03 Hz, 1 H) 2,02 - 2,15 (m, 2 H) 1,75 (d, J=13,85 Hz, 1 H) 1,06 - 1,19 (m, J=14,67, 7,27, 7,27, 7,05 Hz, 3 H) 0,97 - 1,07 (m, 9 H) 0,84 - 0,97 (m, 9 H). Intermediário 15 om A La N 2 : HO (6S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-6, 7,8, 9-tetraidro-5SH-cicloepta[b]piri- dina-6,9-diol.
Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido (6R,98)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-6-0l (977 mg, 2,183 mmola) em tetraidrofurano (10 mL) para fornecer uma solução incolor.
TBAF (4,80 mL, 4,80 mmol) foi adiciona- do, e a mistura foi agitada a 50ºC durante a noite durante 16 horas.
LCMS indicou boa conversão com algum SM deixado.
Mais 0,2 equiv de TBAF foi adicionado e a reação continuou a 50ºC durante 2 horas.
Tetraidrofurano foi removido eo resíduo foi repartido entre água e acetato de etila.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo castanho.
Puríifica- ção por FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado como um sólido branco (458 mg, 72 %). MS(ESI)[M+H*] = 292,21; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,05 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,06 - 7,21 (m, 1 H) 6,81 - 7,05 (m, 3 H) 5,63 (br. s., 1 H) 4,82 - 4,97 (m, 1 H) 3,68 - 4,11 (m, 2 H) 3,00 (d, J=14,35 Hz, 1 H) 2,77 (t, J=10,58 Hz, 1 H) 2,13 (t, J=11,21 Hz, 1 H) 1,87 - 2,03 (m, 1 H) 1,69 - 1,86
|
(m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm -137,37 (br. s., 1 F) . -137,99 (d, J=15,52 Hz, 1 F). Intermediário 16 Ho, OQ * Y EF | >
N o, o 4-nitrobenzoato de (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6-hidróxi-6,7,8,9- tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido (68S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- N cicloepta[b]piridina-6,9-diol (458 mg, 1,572 mmol) (azeotropado com benze- R no seco) em tetraidrofurano (8 mL) para fornecer uma solução laranja clara. Ácido 4-nitrobenzoico (394 mg, 2,358 mmols) e trifenitfosfina (619 mg, 2,358 mmols) foram adicionados sob nitrogênio. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,464 mL, 2,358 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada agitar durante a noite. Após 15 h, LCMS mostrou conversão completa, po- rém o produto desejado foi um componente menor. Ela foi concentrada para umóleo amarelo claro e diretamente purificada por FCC (5% de acetato de etila/hexanos a 100%) para fornecer o produto desejado (125 mg, 18%) co- mo um sólido branco. MS(ESI)[M+H*] = 441,20. Intermediário 17
LV > F
N
HO (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6, 7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]pi- ridina-6,9-diol. Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido 4- nitrobenzoato de (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila (125 mg, 0,284 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) para fornecer uma solução incolor. Hidróxido de lítio (0,568 mmol) foi adicionado, eamistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. LCMS indicou
51U77 conversão completa. Ela foi diluída com acetato de etila e água. As camadas . foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas, e . concentradas para um sólido branco. Purificação por FCC até 6% de meta- —nolfcloreto de metileno forneceu o produto desejado como um sólido cristali- no branco (71 mg, 86%). Alguns cristais foram colhidos e uma estrutura de raio x foi obtida para confirmar a estereoquímica de cis-diol. MS(ESI)[M+H*] = 292,21; 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 8,44 (d, J=4,58 Hz, 1H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,19 (dd, J=7,48, 5,04 Hz, 1 H) 7,04 - 7,16 (m, 2 H) 5,99(br.s., 1H)4,90 (dd, J=11,29,2,14 Hz, 1 H) 3,80 - 3,91 (m, 1 H) 2,92 (dd, J=14,65, 2,14 Hz, 1 H) 2,57 - 2,70 (m, 1 H) 2,37 (br. s., 1 H) 2,11 (ddd, . J=14,19, 5,95, 3,97 Hz, 1 H) 1,96 - 2,06 (m, 1 H) 1,74 - 1,91 (m, 1 H); 19F ' RMN (470 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -138,91 - -138,74 (m, 1 F) - * 139,22 - -139,06 (m, 1 PF); 13C RMN (126 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 160,64 (s, 1 C) 152,00 - 150,10 (dd, J=21,42 e 254,52 Hz,1 C) 148,75 - 146,71 (dd, J=11,52 e 244,44 Hz, 1 C) 145,55 (s, 3 C) 139,91 (s, 3 C) 138,44 (d, J=8,64 Hz, 1 C) 129,37 (s, 1 C) 123,89 - 124,57 (m, 2 C) 122,48 (s, 3 C) 120,84 (s, 1 C) 116,22 (d, J=17,28 Hz, 2 C) 71,79 (m, 3 C) 71,70 (mM, 4 C) 44,30 (d, J=4,80 Hz, 2 C) 39,65 (s, 1 0) 31,29 (s, 2C). Exemplo9 Ho OQ à F (XX ) N o
DN o ==
E 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-bJpirídin-1-i) piperidina-1- carboxilato de (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]pirídin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 100 mL secado ao forno foi dissolvido (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridina-6,9-diol (71 mg, 0,244 mmol) (azeotropado com benzeno seco) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1-carbo-
xilato de 4-nitrofenila (121 mg, 0,317 mmol) em dimetilformamida (2 mL) pa- . ra fornecer uma suspensão amarelo claro sob nitrogênio. NaAHMDS (0,926 mL, 0,926 mmol) foi adicionado gota a gota. A suspensão amarela resultante . foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 3,5h. LCMS mostrou conversão completa. A reação foi saciada com bicarbonato de sódio saturado e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (LCMS não mostrou ne- nhum produto deixado na fase aquosa). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas com sulfato de sódio, e con- centradas para fornecer um óleo amarelo. Purificação por FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (131 mg, 100%) . como um pó branco. LCMS e HPLC mostraram >99% de pureza. ' MS(ESI[M+H*] = 536,26; 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm " 11,31 (br. s., 1 H) 8,35 - 8,50 (m, 1 H) 7,97 - 8,11 (m, 1 H) 7,31 - 7,60 (m, 3 H)7,02-7,18(m, 3H) 6,98 (dd, J=7,48, 5,34 Hz, 1 H) 6,03 (d, J=10,68 Hz, 1 H) 4,60 (br. s., 2 H) 4,40 (br. s., 1 H) 3,97 (d, J=14,34 Hz, 1 H) 2,80 - 3,20 (m, 4 H) 2,67 (t, J=11,75 Hz, 2 H) 2,17 - 2,40 (m, 2 H) 2,08 (t, J=12,67 Hz, 2 H) 1,89 (d, J=11,29 Hz, 2 H); 19F RMN (470 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm -138,72 (d, J=15,15 Hz, 2P). Intermediário 18 (CX)
N O,
TIPS (58,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-ol.
1. Uma mistura de 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,827 g, 8,61 mmois), diacetoxipaládio (0,057 g, 0,255 mmol), dicicloexil(2'-metilbifenil-2-i)fosfina (0,098 g, 0,255 mmol), (R)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-5-ona (2,1264 g, 6,38 mmois) e 1-bromo-3,5-difluoroben- zeno (0,881 mL, 7,65 mmolis) foi aquecida a 80ºC em tolueno (24 mL, des-
gaseificado antes do uso)) durante 18 h sob nitrogênio.
O solvente foi na . maior parte removido por meio de vácuo e a reação foi diluída com acetato de etila.
A camada de acetato de etila foi lavada com água três vezes antes . da secagem (sulfato de sódio), filtrada e concentrada.
Cromatografia rápida usando acetato de etila em hexano (0 a 35% a 50%) forneceu o produto de arilação desejado (51%). HPLC trk=3,55 min, MS(ESI)[M+H*] = 446,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,64 (dd, J=4,91, 1,64 Hz, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 6,65 - 6,75 (m, 3 H) 5,29 - 5,35 (m, 1 H) 4,40 - 4,46 (m, 1 H) 2,30 - 2,37 (m, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 2 H) 1,02 - 1,11 (m,3H)0,95-1,02(m, 9H) 0,93 (d,J=7,30 Hz, 9 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -109,94 - -109,73 (s) , 111,37 (s). . 2. Boroidreto de lítio (0,283 g, 13,01 mmols) foi adicionado a uma solução de ' ciclopentil metil éter (15 mL) de (6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopro- ' pilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-ona (1,4496 g, 3,25 mmol) aC sob nitrogênio.
A reação foi agitada a 0ºC durante 6 h em temperatura ambiente.
A reação foi saciada por adição de metanol e continuou a agitar durante 0,5 h.
O solvente foi removido por meio de vácuo e o resíduo bruto foi apreendido em acetato de etila, que foi lavado por água três vezes.
Cro- matografia rápida usando acetato de etila em hexano de 0 a 10% forneceu o produto desejado (56%). HPLC tr=3,05 min, MS(ESI)[M+H*] = 448,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,44 (dd, J=4,91, 1,64 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J=7,55, 1,51 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=7,55, 5,04 Hz, 1 H) 6,50 - 6,61 (m, 1 H) 6,41 (dd, J=8,94, 1,89 Hz, 2 H) 5,689 - 5,83 (m, 1 H) 5,21 - 5,380 (m, 1 H) 4,62 - 4,80 (m, 1 H) 3,46 - 3,64 (m, 1 H) 2,84 - 3,09 (m, 1 H) 2,06 - 2,24 (m,2H)1,79-1,97(m,1H)1,12-1,34 (m, 3 H) 1,04 - 1,10 (m, 9 H) 1,01 (d, J=7,30 Hz, 9 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -109,90 (t, J=8,62 Hz, 2F). Exemplo 10
FE ' HAN O (> g
DS
LO E & 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]Jpiridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-5-amino-6-(3, 5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH- cicloepta[b]pirídin-9-ila.
1.Emum frasco de base redonda de 100 mL secado ao forno foi suspenso NCS (324 mg, 2,423 mmols) em tetraidrofurano (4 mL). Trifenilfosfina (636 ' mag, 2,423 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação sob nitrogê- nio durante 5 min, (58,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-o] (493 mg, 1,101 mmol) dissolvido em1 mL de tetraidrofurano (1 mL de enxague) foi adicionado por meio de cânula à suspensão cinza. A suspensão acinzentada resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 5h, LCMS indicou pequena conversão. À reação foi continuada a 40ºC durante a noite durante 16h. LCMS mostrou conversão completa. A reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódioe diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas. A cama- da orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo escuro. Purificação por FCC até 20% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado (386 mg, 75%, contaminado com um pico estri- tamente móvel) como um óleo incolor, que foi usado diretamente na próxima etapa O maior pico (t(R = 3,39 min) foi o produto de eliminação (MS(ESI)[M+H*] = 430,30) enquanto o menor pico (tR = 3,29 min) é o cloreto (MS(ESN[M+H*] = 466,22).
2. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido (5R,6S,9R)-5- cloro-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[blpiridina (386 mg, 0,828 mmol) em dimetilformamida (4 mL) para fornecer uma solução incolor. Azida de sódio (323 mg, 4,97 mmolis) foi adi- cionado, e a mistura foi agitada a 50ºC sob nitrogênio durante 20h. TLC (4/1 de hexano/acetato de etila) mostrou dois picos próximos (o componente . maior menos polar foi o produto de eliminação do material de partida e o componente menor mais polar foi o produto de azida). Ela foi diluída com . água e acetato de etila.
As camadas foram separadas.
A camada orgânica foilavadacom salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo inco- lor.
Purificação por FCC até 20% de acetato de etila/hexano forneceu o pro- duto desejado (2º pico menor) (70 mg, 18%, 13% durante 2 etapas) como um óleo incolor.
MS(ESI[M+H*] = 473,27; 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) à ppm 8,59 (dd, J=4,91, 1,64 Hz, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 1 H) 7,26 - 7,36(m, 1H)6,64-6,82(m, 3 H) 5,27 (t, J=4,41 Hz, 1 H) 4,71 (d, J=8,31 Hz, 1H) 3,57 - 3,71 (m, 1 H) 2,10 (d, J=4,53 Hz, 3 H) 1,72 - 1,87 (m, 1 H) 1,14 - . 1,27 (m, 3 H) 0,99 - 1,12 (m, 18 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm -109,44 - -109,27 (m, 2F). ' 3. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido (58,6S,9R)-5- azido-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridina (70 mg, 0,148 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) para for- necer uma solução incolor.
TBAF (0,178 mL, 0,178 mmol) foi adicionado, e a solução incolor resultada foi agitada em temperatura ambiente durante 1h.
LCMS indicou conversão completa.
Tetraidrofurano foi removido em vácuo e oresíduo foi diluído com água e acetato de etila.
As camadas foram separa- das.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e concentrada para fornecer um óleo incolor.
Purificação por FCC até 60% de acetato de etila/hexano forneceu o produto desejado (46,2 mg, 99%) como um óleo in- color.
MS(ESI)[M+H*] = 317,22; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm8,52(d,J=3,78Hz,1H)7,99 (d,J=7,81 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=7,81, 4,78 Hz, 1 H) 6,69 - 6,88 (m, 3 H) 5,45 - 6,32 (m, 1 H) 4,91 (dd, J/=10,95, 2,39 Hz, 1 H) 4,84 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 2,66 (td, J=10,70, 3,53 Hz, 1 H) 2,07 - 2,38 (m, 3 H) 1,41 - 1,59 (m, 1 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm -109,08 (t, J=8,62 Hz, 2 F); 13C RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm163,16 (dd, J=248,93,13,10 Hz, 1 C) 158,31 (s, 1 C) 146,84 (t, J=8,48 Hz, 1 C) 146,24 (s, 2 C) 133,88 (s, 2 O) 132,76 (s, 1 C) 122,92 (s, 2C) 110,30 - 111,00 (m, 2 C) 102,68 (t, J=25,43 Hz, 2 C) 70,96 (s, 2 C) 66,28 (s,
2 C) 50,08 (s, 1 C) 35,24 (s, 2 C) 34,74 (s, 2C).
, 4. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi suspenso (5S8,6S,9R)-5- azido-6-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-0l (48 mg, - 0,145 mmol) (azeotropado com benzeno seco) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1-carboxilato de 4-nitrofenila (66,9 mg, 0,175 mmol) em dimetilformamida (1 mL) sob nitrogênio. Após resfriamento para -15ºC (banho de gelo-metanol), NaHMDS (0,393 mL, 0,393 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução castanho resultante foi agitada sob nitro- gênio a -10ºC — 0ºC durante 2h e em temperatura ambiente durante 2h. LCMS mostrou boa conversão. A reação foi saciada com solução de bicar- bonato de sódio. A mistura foi diluída com acetato de etila. As camadas fo- . ram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas ' com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo castanho. Puri- ficaçãopor FCC até 8% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (62 mg, 76%) como um sólido branco. MS(ESI[M+H*] = 561,20; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm 11,07 (br. s., 1 H) 8,59 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=4,28 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,24 - 7,54 (m, 2 H) 7,01 (dd, J=7,55, 5,29 Hz, 1 H) 6,65 - 6,92 (m, 3 H) 6,12 (d, J=7,81 Hz,1H)5,11(d,J=9,57 Hz, 1 H) 4,28 - 4,85 (m, 3 H) 2,51 - 3,34 (m, 4 H) 2,22 - 243 (m, 2 H) 2,02 - 2,24 (m, 2 H) 1,77 - 2,01 (m, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm -108,89 (t, J = 9,4 Hz, 2F).
5. Em um frasco de base redonda de 100 mL foi dissolvido 4-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (58,6S,9R)-5- azido-6-(3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila (62 mg, 0,11 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) para fomecer uma solução incolor. Trimetilfosfina (0,332 mL, 0,332 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2h, água (7,97 ul, 0,442 mmol) foi adicio- nada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou conversão completa para o produto desejado. Componentes voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi diretamente purificado por FCC até 10% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto como um sólido branco que foi também secado em vácuo durante três dias . (56 mg, 90%). MS(ESNI[M+H*] = 535,23; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) 3 ppm 11,45 (br. s., 1 H) 8,45 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=4,53 Hz, 7 2H) 7,16 - 7,48 (m, 2 H) 6,92 (dd, J=7,81, 5,29 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=6,04 Hz, 2H)6,69 (tt, J=8,81,2,27 Hz, 1 H) 6,07 (dd, J=10,07, 3,27 Hz, 1 H) 4,22 - 4,77 (m, 4 H) 3,01 (br. s., 2 H) 2,58 (d, J=2,52 Hz, 2 H) 2,13 - 2,39 (m, 3 H) 1,98 - 2,11 (m, 1 H) 1,69 - 1,97 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) à ppm -108,85 (br. s., 2F). Exemplo 1 ; " S o ? - Yano o > 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-i) piperidina-1- carboxilato de (58,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-5-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila.
1. A uma solução de cloreto de metileno (10 mL) de (5S8,6S,9R)-6-(3,5- difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-S-o] (0,492 g, 1,099 mmol) sob nitrogênio foi adicionado anidrido acético (0,207 mL, 2,198 mmol), trietilamina (0,460 mL, 3,380 mmol) e DMAP (0,027 g, 0,220 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2 h. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com carbonato de sódio (sat). A camada de cloreto de metileno foi separada, secada (sulfato de sódio), filtra- da e concentrada para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo claro (0,538 g, 100%). HPLC tr=3,19 min, MS(ESI)[M+H*] = 490,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 8,56 (dd, J=4,78, 1,51 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=7,81, 1,26 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J=7,81, 4,78 Hz, 1 H) 6,62 - 6,76 (m, 3 H) 6,19(d,J=9,07 Hz, 1H)5,23-5,30 (m, 1 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,15-3,18 (m, 1 H) 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 1,92 - 1,98 (m, 1 H) 1,17 - 1,25 (m, 3 H) 1,07 - 1,14 (m, 9 H) 1,04 (d, J=7,30 Hz, 9 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓR-
MIO-d) 5 ppm -109,71 (t, J=8,62 Hz, 2F). . 2. TBAF (1,319 mL, 1,319 mmol) foi adicionado a uma solução de tetraidro- furano (6 mL) de acetato de (58,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-9-(tri-isopropil- ' sililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5SH-cicloepta[b]piridin-S-ila (0,538 g, 1,099 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi agitada durante 1 h. LCMS mostrou conversão completa. O solvente foi removido por meio de vácuo e a mistura bruto foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A ca- mada de acetato de etila foi separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Cromatografia rápida usando acetato de etila em hexano de O a50% forneceu o produto desejado (0,2786 g, 75%). (Rf ca. 0,86 em 50% de acetato de etila em hexano). HPLC tr=1,88 min, MS(ESI[M+H*] = ' 334,21; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 8,38 - 8,49 (m, 1 H) 7,67 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J=7,81, 4,78 Hz, 1 H) 6,60 - 6,78 (m, 3 H) ' 6,17 (d, J=10,58 Hz, 1 H) 5,92 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 4,89 (m, 1 H) 2,80 (m, 1 H)2,28-2,13(m,3H)1,80(s,3H) 1,47 (m, 1H); 19F RMN (376 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) & ppm -109,62 (s, 2 F); 18C RMN (101 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) 8 ppm 168,94 (s, 1 C) 162,82 (dd, J=248,16,13,10 Hz,1 C) 157,96 (s, 1 C) 146,98 (t, J=8,86 Hz, 1 C) 146,02 (s, 1 C) 133,16 (s, 1 0) 132,08 (s, 1 C) 122,64 (s, 1 OC) 110,44 (d, J=25,43Hz,1 C) 102,14 (t, J=24,66 Hz,1 C) 72,81(s/1C)71,11(s,1C) 49,61 (s, 1 C) 35,39 (s, 1 C) 33,94 (s, 1 C) 20,27 (s, 1 O).
3. NaHMDS (1,839 mL, 1,839 mmol) foi adicionado a uma solução de dime- tiformamida (4 mL) de acetato de (5S,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-9-hidróxi- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ila (0,2786 g, 0,836 mmol) e 4-(2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de 4 nitrofenila (0,3337 g, 0,870 mmol) a -20ºC sob nitrogênio. A reação foi agita- da a -20ºC durante 3 h, e em seguida tratada com 0,1 eq de 4-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de 4-nitrofenila e 0,15 mL de NaHMDS. A reação foi agitada durante mais horas enquanto foi aquecida até -10ºC. LCMS mostrou o produto desejado bem como o álcool hidrolisado (perda de grupo acetila). A reação foi saciada com água, seguido por adição de acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada três vezes por água antes de ser separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e . concentrada para fornecer o produto bruto. HPLC tç=2,58 min, MS(ESI)[M+H*] = 578,26. Carbonato de potássio (785 mg, 5,68 mmolis) foi . adicionado à solução de metanol (5 mL) de 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H- imidazo([4,5-b]lpiridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (5S,6S,9R)-5-acetóxi-6- (3,5-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila (328 mg, 0,568 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura am- biente durante 1 h antes da remoção do solvente. O bruto foi repartido entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada e lavada novamente com água antes de ser secada (sulfato de sódio), filtrada e con- centrada. Cromatografia rápida usando metanol em cloreto de metileno de O . a 10% forneceu o produto desejado (135,3 mg, 42%). HPLC te=2,17 min, MS(ESNIIM+H*] = 536,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm " 10,61 (br. s., 1 H) 8,52 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 7,97 - 8,14 (m, 2 H) 7,23 - 7,58
15. (m, 2H)7,02 (dd, J=7,81, 5,29 Hz, 1 H) 6,80 - 6,90 (m, 2 H) 6,75 (tt, J=8,84, 2,23 Hz, 1 H) 5,94 (br. s., 1 H) 5,15 (d, J=9,57 Hz, 1 H) 4,31 - 4,79 (m, 3 H) 2,87 - 3,26 (m, 2 H) 2,68 - 2,80 (m, 1 H) 2,03 - 2,55 (m, 5 H) 1,76 - 2,00 (m, 3 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 8 ppm -108,58 (br. s., 2F). Intermediário 19 Sã
CO 2
N (R,Z)-6-(2,3-difluorofenil)-6, 7-di-hidro-SH-cicloepta[b]piridina. Em um frasco de base redonda de 250 mL secado ao forno foi misturado (6R,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-0l (1,93 g, 7,01 mmolis) e hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio, sal in- terno(2,0059g,8,41 mmols) em benzeno (60 mL) para fornecer uma suspen- são. Ela foi aquecida a 85ºC com agitação sob nitrogênio durante 1h (cor rapidamente alterada para vermelho intenso). LCMS mostrou MW desejado. TLC (1/1 de acetato de etila/hexanos) mostrou apenas um traço de SM dei- xado e um componente maior, mais polar. Benzeno foi removido em vácuo e oresíduo foi repartido entre acetato de etila e água. As camadas foram se- | paradas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas . orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentra- das para fornecer um óleo castanho. Purificação por FCC até 80% de aceta- ' to de etila/hexano forneceu o produto desejado (0,81 g, 45%) como um óleo amarelo claro. MS(ESIIM+H'] = 258,16; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) 5 ppm 8,45 (dd, J=4,78, 1,51 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 6,92 - 7,09 (m, 4 H) 6,77 (dt, J=12,53, 1,92 Hz, 1 H) 6,20 (dt, J=12,59, 4,53 Hz, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,22 (dd, J=14,10, 9,57 Hz, 1 H) 2,96 (d, J=14,35 Hz, 1 H) 2,69 (td, J=5,29, 2,01 Hz, 2 H); 1380 RMN (101 MHz, CLOROFÓRMIO- d)S ppm 154,90 (s, 1 C) 151,94 - 149,34 (dd, J=13,10 e 249,47 Hz, 1 CO) 149,43 - 146,86 (dd, J=12,33 e 247,45 Hz, 1 C) 147,31 (s, 2 C) 136,93 (s, 2 C) 135,63 (d, J=11,56 Hz, 1 C) 134,74 (s, 1 C) 133,74 (s, 2 C) 131,83 (s, 2 C) 123,95 - 124,47 (m, 2 C) 122,61 (t, J=3,47 Hz, 2 0) 121,44 (s, 20) 115,45 (d, J=16,96 Hz, 2 C) 40,28 (s, 2 C) 38,53 (s, 2 C) 37,70 (s, 1 C); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -138,33 - -137,90 (m, 1 PF) -144,07 - - 143,71 (m, 1 P).
Intermediário 20 OQ:
N nó on (6S,8R,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bipiridina-8,9-diol. Em um frasco de base redonda de 50 mL foi dis- solvido (R,2)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7-di-hidro-SH-cicloepta[b]piridina (110 ma, 0,428 mmol) e NMO (110 mg, 0,941 mmol) em acetona (2 mL) e água (0,04 mL) para fornecer uma solução castanho. Tetróxido de ósmio (0,021 mL, 1,710 umol) (2,5 % em peso de solução em 2-metil-2-propanol) foi adiciona- do(a cor castanho instantaneamente alterou para amarelo muito claro). À mistura foi agitada em temperatura ambiente. 1h: <5% de conversão. 0,021 mL de OsO;, foi adicionado. 22h: 1/3 de conversão. Mais 0,021 mL de solu- ção de OsO, foi adicionado. 28 h (50 h total). Bissulfito de sódio (1,2 g) foi adicionado e a agitação continuada durante 30 min. Acetona foi removida
% + em vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila três vezes. As cama- . das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concen- tradas para um sólido não totalmente branco. FCC (algumas gotas de meta- nol ajudaram a completamente dissolver os sólidos em cloreto de metileno) até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu dois produtos: um menos polar, provavelmente o produto trans desejado (61 mg, 49%) e um produto cis mais polar (47,1 mg, 38%) como sólidos brancos. MS(ESI[M+H*] = 258,16; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 8,46 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J=7,55, 1,26 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=7,43, 4,91 Hz, 1 H) 7,01 - 7,10 (m,3H)5,04(s,1H)443(br.s, 1H) 3,35 (dd, J=11,33, 3,53 Hz, 1 H) 3,24 (t, J=12,97 Hz, 1 H) 2,86 (d, J=14,35 Hz, 1 H) 2,30 - 2,44 (m, 2 H); 19P RMN . (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -138,07 - -137,86 (m, 1 F) -142,98 - - 142,63 (m, 1 PF). ' Exemplo 12 Sã Í à F ls o
ND o —
O 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]Jpiridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (6S,8R,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-8-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila. Em um frasco de base redonda de 100 mL secado | ao forno foi dissolvido (6S,8R,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridina-8,9-diol (61 mg, 0,209 mmol) (azeotropado com benzeno seco) e 1-(1-(1H-imidazol-1-carbonil)piperidin-4-iI)- 1 H-imidazo[4,5-b]piridin- | 2(3H)-ona (65,4 mg, 0,209 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) para fornecer | uma solução incolor sob nitrogênio. Após resfriamento para 0ºC (banho ge- | lado), t-butóxido de potássio (1M em tetraidrofurano, 0,754 mL, 0,754 mmol) foiadicionado gota a gota, e a suspensão castanho foi aquecida até a tem- peratura ambiente com agitação. Após 2h algum SM permaneceu. Mais 20 mg de 1-(1-(1H-imidazol-1-carbonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- |
2(3H)-ona foram adicionados, e a mistura foi deixada agitar durante a noite. . Após 18 h a reação foi saciada com solução de bicarbonato de sódio e diluí- da com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa . foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e con- centradas para fornecer um óleo amarelo. Purificação por FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno forneceu o produto desejado (último pico, 16 mg, 14%) como uma espuma amarelo claro. MS(ESI)[M+H*] = 536,26; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,27 - 8,59 (m, 1 H) 8,08 (dd, J=5,29,1,26Hz,1H)7,54 (d, J=2,52 Hz, 1 H) 7,31 -7,51 (m, 1 H) 7,22 (dd, J=7,30, 5,04 Hz, 1 H) 6,93 - 7,19 (m, 4 H) 5,39 - 5,63 (m, 1 H) 5,48 (br. s., 1 . H) 4,45 - 4,64 (m, 1 H) 4,37 (br. s., 1 H) 3,10 - 3,40 (m, 3 H) 2,92 (d, J=13,85 Hz, 1 H) 2,11 - 2,88 (m, 5 H) 1,75 - 1,95 (m, 2H) 1,55 - 1,71 (mM, 1 H). ' Exemplo 13, 14 NH Q NÓ Q ! (> y : ( | : "a dd À
NA WA Exemplo 13 Exemplo 14 4-(2-0x0-2,3-di-hídro-1H-imidazo([4,5-b]pirídin-1-il)piperídina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-(metilamino)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila (exemplo 13) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H- imidazo([4, 5-b]Jpiridin-1-il) piperidina-1-carboxilato — de — (5S,6S,9R)-6-(2,3- difluorofenil)-5-(dimetilamino)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila/ (e- xemplo 14). Em um frasco de base redonda de 5 mL foi dissolvido 4-(2-0x0- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (58,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piri- din-g-ila (35,8 mg, 0,067 mmol) (exemplo 8) em metanol (0,5 mL) para for- necer uma solução incolor. Formaldeído (0,025 mL, 0,335 mmol) (36,5% de solução) e cianoboroidreto de sódio (25,3 mg, 0,402 mmol) foram adiciona- dos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após
18h, LCMS mostrou conversão completa para dois produtos. A mistura foi . repartida entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. “ As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer um óleo/espuma denso. FCC até 10% de metanol/cloreto de metileno não forneceu nenhuma sepa- ração. Os produtos foram separados por HPLC Prep (acetato de amônio em metanol/água) para fornecer o exemplo 13 (14 mg, 34%), e exemplo 14 (25,5 mg, 66%), ambos como sólidos/espumas incolores. Exampe 13: MS(ESI)IM+H*] = 549,2; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) à ppm 10,33 (br. s., 1 H) 8,47 - 8,63 (m, 1 H) 8,09 (d, J=4,78 Hz, 2 H) 7,49 : (br. s., 2 H) 7,07 - 7,19 (m, 3 H) 7,03 (dd, J=7,81, 5,29 Hz, 1 H) 6,23 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 4,38 - 4,77 (m, 3 H) 4,27 (br. s., 1 H) 3,01 (br. s., 3 H) 2,55 - ' 2,84 (m, 1 H) 2,20 - 245 (m, 6 H) 1,74 - 2,01 (m, 5 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm -137,02 - -136,44 (m, 1 F) -142,71 - -141,48 (m, 1 F). Exemplo 14: MS(ESI)[M+H*] = 563,3; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) à ppm 10,87 (br. s., 1 H) 8,58 (d, J=4,28 Hz, 1 H) 8,03 - 8,14 (m, 1 H) 7,64 -7,95 (m, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,93 - 7,19 (m, 4 H) 6,26 (br. s,1H)460(br.s., 3 H) 3,61 - 4,04 (m, 2 H) 2,86 - 3,23 (m, 2 H) 2,13 -2,67 (m, 10 H) 1,92 (d, J=14,86 Hz, 2 H) 1,59 (br. s., 2 H); 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm -137,79 - -137,11 (m, 1 F) -143,70 - -143,05 (m, 1 Pp. Exemplo 15, 16 | y F Í * F O EO",
0. o. WA" VAN Exemplo 15 Exemplo 16 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-i) piperidina-1- carboxilato de (6S,9R,Z)-6-(2,3-difluorofenil)-5-(hidroxiimino)-6,7,8,9-
B4/77 tetraidro-5H-cicloepta[b]jpiridin-9-ila (exemplo 15) e 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H- . imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (6S,9R,E)-6-(2,3- difluorofenil)-S-(hidroxiimino)-6, 7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila (e- . xemplo 16). Em um frasco de base redonda de 250 mL foi dissolvido 4-(2- oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-iNpiperidina-1-carboxilato de (9R)- 6-(2,3-difluorofenil)-5-0x0-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila — (217 mg, 0,407 mmol) (exemplo 2) em etanol (8 mL) para fornecer uma solução incolor. Cloridrato de hidroxilamina (283 mg, 4,07 mmol) e base de Hunig (0,852 mL, 4,88 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80ºC sob nitrogênio durante 4 dias. Etanol foi evaporado, e um óleo denso, ligeiramen- te castanho foi deixado. LCMS mostrou o produto desejado e TLC (10% de . metanol/cloreto de metileno) mostrou algum grau de conversão. O resíduo foi repartido entre água e acetato de etila, As camadas foram separadas e a . camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para uma espuma incolor. Purificação cuidadosa por FCC e HPLC Prep forneceu os exemplos 15 e 16 mostrados: MS(ESI[M+H*] = 549,07. Intermediário 21 HAN Q+
N
TIPSO (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]pirídin-5-amina. Uma mistura de (58,6S,9R)-5-azido- 6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]pi- ridina (598 mg, 1,265 mmol) (intermediário 9) e paládio (10% sobre carbono ativado)(0,504 mg, 0,474 umol) em etanol (25 ml!) foi agitada sob hidrogênio (1 atm) durante 2,5 h. LCMS indicou que o composto desejado foi formado, a agitação foi continuada. Após 5 h, a mistura foi filtrada, lavada cuidadosa- mente com etanol, e em seguida concentrada para fornecer 21 (525 mg, 93%) como um óleo incolor: MS(ESI)[M+H*] = 447,3.
Intermediário 22 se on Q . CO F
N
TIPSO (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]Jpiridin-S-ilcarbamato de terc-butila. Uma mistura de (58,68S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-5-amina (660 mg, 1,478 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (410 mg, 1,879 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Propilamina foi adicionada, e os componentes vo- ' láteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia . 10 de coluna rápida para fornecer o produto desejado (604 mg, 75%) como xa- rope pegajoso incolor: MS(ESI)[M+H*] = 547,4. Intermediário 23 o fo Q
N
HO (5S,6S, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidróxi-6, 7,8, 9-tetraidro-5H- cicloeptaflbipiridin-S-ilcarbamato de terc-butla A uma solução de (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(tri-isopropilsililóxi)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila (8500 mg, 1,097 mmol) em te- traidrofurano (15 mL) fluoreto de N-butil-N, N-dipropilbutan-1-amínio (1,207 mL, 1,2067 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 1h, LCMS mostrou que a reação foi completa. Solução de bicarbonato de sódio aquosa foi adicionada (5 ml). O solvente foi removido em vácuo e a mistura foi extra- ída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para fornecer um sólido incolor que foi purificado com cromatografia de coluna rápida para fornecer o produto desejado (371 mg, 87%): MS(ESN[M+H*] = 547A
Intermediário 24 . - NH . PFN = S-isocianato-1,3-di-hidrospirofindeno-2, 3"-pirrolof[2,3-b]piridinJ- 2'(1'H)-ona. A uma solução de fosgênio (0,150 mL, 0,300 mmol) em cloreto de metileno (1,5 mL) 5-amino-1,3-di-hidrospiro[findeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]pi- ridin)-2'(1'H)-ona (0,025 9, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (2,00 mL) foi adicionado a 0ºC. A agitação foi continuada em temperatura ambiente. Após 1h de agitação LCMS indicou que SM foi consumido e o composto desejado foi formado (MS(ESN[M+HOMeEe*] = 310,2.). Gás nitrogênio foi borbulhado na . 10 mistura, para remover o excesso de fosgênio. O resíduo seco foi coevapora- do uma vez com cloreto de metileno, e secado sob vácuo elevado durante * 1,5h. O resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. Intermediário 25 so on Q f DS E nº % NH
PO o N = 2'-0x0-1,1',2',3-tetraidrospirofindeno-2,3-pirrolo[2, 3-b]Jpiridina]-S- ilcarbamato de (5S,6S,9R)-6-(2, 3-difluorofenil)-S5-(terc-butilcarbamoil)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila. A uma solução de 5-isocianato- 1,3-di-hidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin)-2'(1'H)-ona (27,5 mg, 0,099 mmol) em cloreto de metileno (2,000 ml!) uma solução de (5S8,6S,9R)-6-(2,3- difluorofenil)-9-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila (35,1 mg, 0,09 mmol) e base de Hunig (0,031 ml, 0,480 mmol) em cloreto de metileno (2,00 ml) foi adicionada a 0ºC. A agitação foi continu- ada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada com HPLC Prep (gradiente com 30 a 100% de metanol em água) para fornecer o produto desejado (28 mg, 46,6 %) como um sólido amorfo branco:
MS(ESI)[M+HOME*] = 668,1; *H RMN (500 MHz, CDCIs) ô 9,56 (d, J = 6,5 . Hz, 1H), 9,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,97 — 7,88 (m, 1H), 7,69 — 7,33 (m, 4H), 7,25 — 6,99 (m, 3H), 6,44 (d, J . = 10,7 Hz, 1H), 5,64 — 4,96 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 3,84 — 3,64 (m, 2H), 3,25 — 2,96(m, 3H),2,58(dd,J=46,7,11,3 Hz, 2H), 2,19 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,95 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 1,38 — 1,21 (m, 9H). Exemplo 17 HoN + SO: nº %— nº
O . o N = . 2'-0x0-1,1',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3"-pirrolo[2,3-b]piridina]-5- ilcarbamato de (58,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]jpiridin-9-ila (exemplo 17). A uma solução de 2'-0x0-1,1',2',3- tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridina]-S-ilcarbamato de (58,6S,9R)- 6-(2,3-difluorofenil)-S-(terc-butilcarbamoil)-6,7,8,9-tetraidro-5SH-cicloepta[b]pi- ridin-9-ila (28 mg, 0,042 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) ácido 2,2,2- trifluoroacético (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado a 0ºC. A agitação foi conti- nuada em temperatura ambiente durante 10 min. LCMS indicou que o grupo Boc foi removido. A agitação foi continuada durante 50 min. A mistura rea- cional foi coevaporada com tolueno, e secada. O resíduo foi purificado com Prep. HPLC (gradiente w/ 25 a 100% de metanol (TFA a 0,1%)) para forne- cero produto desejado (19,5 mg, 51%, 99% de pureza por HPLC analítica) como sólido amorfo branco: MS(ESI)[M+H*] = 568,3; *H RMN (500 MHz, MEeOD) 8 8,66 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 8,11 — 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 — 7,27 (m, 6H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 — 7,18 (m, 1H), 6,93 (ddd, J = 7,3, 5,4, 1,8 Hz, 1H), 6,26(dd,J=9,1,4,7 Hz, 1H), 5,25 (d,J=9,6 Hz, 1H), 3,60 — 3,45 (m, 3H), 3,12 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 11,8,7,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 18,6 Hz, 2H). Intermediário 27
+; o ny Q . S * NV EF ” - NX no (58,6S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]Jpiridín-5-ilcarbamato de terc-butila. DIAD (0,356 mL, 1,833 mmol) foi adicionado a uma solução de tetraidrofurano (5 mL) de ácido 4 nitrobenzoico (0,306 g, 1,833 mmol), (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidró- xi-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butila (0,3578 9, 0,916 mmol) a 0ºC. A reação foi agitada durante a noite enquanto foi gra- dualmente aquecida até a temperatura ambiente. Hidróxido de lítio (0,110 9, 4,58 mmols) em 10 mL de água foi adicionado à mistura reacional. A reação - 10 foiagitadaem temperatura ambiente durante 5 h. Componentes voláteis fo- ram removidos por meio de vácuo e o resíduo bruto foi repartido entre aceta- to de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada duas vezes mais por água antes de ser secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanode0Oa100%. O produto foi contaminado com algum óxido de fosfina de trifenila, porém foi levado para a próxima etapa sem outra purificação: MS(ESNI[M+H*] = 391,15. Intermediário 28 e 0% ny Q Ss à F ”
N OxK—N
SS (58,68, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de ferc-butila, DIAD (0,356 mL, 1,832 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de metileno
(5 mL) de ftalimida (0,270 g, 1,832 mmol), trifenitfosfina (0,481 g, 1,832 . mmol) e (5S,6S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila (0,358 g, 0,916 mmol) a 0ºC. À . reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Componentes voláteis foram removi- dos em vácuo e o resíduo bruto foi repartido entre acetato de etila e água. À camada de acetato de etila foi lavada duas vezes mais com água antes de ser secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Cromatografia rápida usando acetato de etila em hexano de O a 45% forneceu o produto desejado (0541 g, aprocimadamente 80% de pureza, 90% durante 2 etapas): MS(ESI)[M+H*] = 520,16.
. Intermediário 29 o : ou Q
S Í F
CS Hoi (5S8,6S,9R)-9-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[bjipiridin-S-ilcarbamato de terc-butila. Uma mistura de hidrazina (1 mL, 31,9 mmolis) e (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(1,3-dioxoisoindolin-2- 11)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila (0,428 q, 0,823 mmol) em metanol (5 mL) foi aquecida usando um banho de óleo (70ºC) durante 4 h. LCMS não mostrou nenhum material de partida restante.
O solvente foi removido por meio de vácuo e o resíduo bruto foi repartido entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Cromatografia rápida u- sando metanol em cloreto de metileno de O a 10% forneceu o produto dese- jado (164 mg, 51%): MS(ESNIIM+H*] = 390,19; *H RMN (400 MHz, CLORO- —FÓRMIO-d)ôppm 38,46 (1H,d,J=4,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,18 (1 H, dd, J=7,7, 4,9 Hz), 6,92 - 7,08 (3 H, m), 5,24 (1 H, t, J=8,8 Hz), 4,50 (1 H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 3,18 (1 H, br. s.), 2,83 (2 H, br. s.), 2,04 - 2,24 (3 H, m), 1,57 (1 H, d, J=9,0 Hz), 1,31 (9 H, s), 0,68 - 0,92 (1 H, m).
Intermediário 31 Ae bo Q : O k N o
A SEM o —
O (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(4-(2-0x0-3-((2-(trimetilsili)etó- xi)metil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4, 5-b]Jpiridin-1-il)piperidina-1-carboxamido)- 6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]jpiridin-S-ilcarbamato de terc-butila. Em um . frasco de base redonda de 100 ml secado ao forno foi dissolvido 1-(piperidin- 4-1)-3-((2-(trimetilsili)etóxi)|etil)-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(38H)-ona = (52,3 7 mg, 0,150 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) para fornecer uma solução incolor. Trietilamina (0,038 mL, 0,28 mmol) foi adicionado sob nitrogênio e a mistura foi resfriada para -20ºC. Cloroformiato de triclorometila (0,012 mL, 0,100 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi gradualmente aquecida com agitação até 10ºC durante 1h, durante cujo tempo a solução tornou-se ligeiramente amarela. A reação foi concentrada até a secura sob vácuo. (58,6S,9R)-9-Amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piri- din-5ilcarbamato de terc-butila (48,7 mg, 0,125 mmol) e trietilamina (0,038 mL, 0,275 mmol) dissolvido em 1 mL tetraidrofurano (mais 2 mL de enxague) foi adicionado por meio de cânula em temperatura ambiente. Mais trietilami- na (0,038 mL, 0,275 mmol) foi adicionado. A suspensão amarelo tênue resul- tante foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi diluída com ace- tatode etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Cromatografia rápida usando metanol em cloreto de metileno de O a 10% forneceu o produ- to desejado (12 mg, 13%): MS(ESI)[M+H*] = 764,38. Exemplo 18
7U7T7 HaN QQ . Í * F OD,
RNA A o —
Õ (5S,6S,9R)-9-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6, 7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]Jpiridin-5-ilcarbamato de terc-butila. Uma solução de cloreto de metileno (1 mL) de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(4-(2-0x0-3-((2-(trime- tilsilietóxi)metil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo([4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carbo- xamido)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila . (12 mg, 0,016 mmol) em TFA (0,5 ml, 6,5 mmolis) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido por meio de vácuo e o resíduo bruto foi repartido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio (sat). A camada de acetato de etila foi separada, secada (sulfato de sódio) e con- centrada. O produto desejado foi obtido por TLC prep eluindo com 10% de metanol em cloreto de metileno: MS(ESI[M+H*] = 534,26; '*H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 8,43 - 8,48 (1 H, m), 8,07 - 8,12(1 H, m), 8,03 - 8,06 (1 H, m), 7,60 - 7,65 (1 H, m), 7,30 - 7,38 (2 H, m), 7,07 - 7,18 (3 Hm), 6,96-7,00 (1H, m), 5,21 - 5,28 (1 H, m), 4,56 - 4,66 (2 H, m), 4,33 - 4,43 (2 H, m), 2,91 - 3,10 (3 H, m), 2,24 - 2,52 (4 H, m), 1,94 - 2,04 (SH, m), 1,43-1,74(5H,m). Intermediário 32 o o nu Q
NS
N o (58S,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-9-0x0-6, 7,8, 9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butila. Dimetilsulfóxido (0,145 mL, 2,049 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de metileno (10 mL) de cloreto de oxalila (0,768 mL, 1,537 mmol) a -20ºC sob nitrogênio. A reação foi em seguida resfriada para -65ºC e (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9- . hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila (0,2 g, 0,512 mmol) foi adicionado à reação todo de uma vez. A reação foi . agitada durante 2 h. Trietitamina (0,428 mL, 3,07 mmol) foi adicionado à mis- tura reacionale a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com água três vezes. À camada de cloreto de metileno foi separada, secada (sulfato de sódio), filtra- da e concentrada. Cromatografia rápida usando acetato de etila em hexano de 0 a 45% a 65% forneceu o produto desejado (199 mg, 73%). Intermediário 33 o : o nu Q
SO - Z N V o Wo o 2-((58,6S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2, 3-difluorofenil)-7, 8- di-hidro-5H-cicloepta[b]piridin-9(6H)-ilideno) acetato de (E)-etila. Uma mistura de (carbetoximetileno)trifenilfosforano (0,214 g, 0,614 mmol) e (58,6S)-6- (2,3-difluorofenil)-9-0x0-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butila (0,199 g, 0,512 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida ao reflu- xo durante 18 h. O solvente foi removido por meio de vácuo e o resíduo bru- to foi carregado sobre uma coluna de sílica-gel diretamente. Purificação foi executada por eluição com acetato de etila em hexano de O a 65% para for- —necero produto desejado (138 mg, 59%): MS(ESI[M+H*] = 459,22; *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) à ppm 8,53 (1 H, dd, J=4,8, 1,3 Hz), 7,70 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=7,8, 4,8 Hz), 7,15 - 7,24 (1 H, m), 7,05 - 7,13 (2H, m), 6,389 (1 H, t, J=2,3 Hz), 5,21 - 5,381 (1 H, m), 4,89 - 4,99 (1 H, m), 4,19 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,32 - 3,43 (1 H, m), 3,17 - 3,32 (1 H, m), 3,12 (1 Hd, J=2,3H2), 1,87 (2H,d,J=4,5 Hz), 1,14-1,38 (13 H, m). Intermediário 34, 35
73IT7 4 4 o Q om Q . Ds W F CÕ F | > ) |
N NO x% YA o o 34 35 2-((58,6S,9S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2, 3-difluorofenil)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-i)acetato de etila (34) e 2- ((58,6S, 9R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9- » 5 tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il) acetato de etila (35). Uma mistura de 2- ((5S,6S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-7,8-di-hidro-5H- ' cicloepta[b]piridin-9(6H)-ilideno)acetato de (E)-etila (0,1383 g, 0,302 mmol) e Pd/C a 10% (17,4 mg, 0,016 mmol) em metanol (4 mL) foi agitada sob hidro- gênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi filtrada atravésde uma almofada de celita e o resíduo bruto foi concentrado. Croma- tografia rápida usando acetato de etila em hexano de O a 50% a 85% forne- ceu o produto desejado (35 foi mais polar do que 34): 34 (28 mg, 20%): MS(ESI)IM+H*] = 461,22; *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,41 - 847 (1 H, m), 7,60 - 7,68 (1 H, m), 7,16 - 7,26 (2 H, m), 7,04 - 7,14 (2 Hm) 5,39-5,52 (1 H, m), 4,65 - 4,74 (1 H, m), 4,16 (2 H, d, J=7,3 Hz), 3,77 - 3,89 (1 H, m), 3,05 - 3,25 (2 H, m), 2,68 - 2,80 (1 H, m), 2,09 - 2,25 (1 H, m), 1,88 - 2,06 (2 H, m), 1,38 - 1,50 (1 H, m), 1,31 (9H, s), 1,27 (3 H, t, J=1,0 Hz). 35 (118mg, 85%): MS(ESI[M+H*] = 461,22; *H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) à ppm 8,46 (1 H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 7,67 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,17(1H,dd,J=7,8,4,8 Hz), 6,96 - 7,08 (3 H, m), 5,42 (2 H, m, J=7,0 Hz), 4,08 - 4,18 (2 H, m), 3,78 (1 H, d, J=4,5 Hz), 3,33 (1 H, br. s), 3,20 (1 H, dd, J=16,2, 7,7 Hz), 2,75 (1 H, d, J=7,0 Hz), 1,98 - 2,07 (1 H, m), 1,81 (2H, d, J=4,0 Hz), 1,57 - 1,689 (1 H, m), 1,33 (9 H, s), 1,21 - 1,25(8 H, m). Intermediário 36
7TAT7 k
SD . Ds Y EF ”
N oH o Ácido 2-((58,6S,9S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluoro- fenil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-i acético. Uma mistura de hi- dróxido de lítio (11,2 mg, 0,468 mmol) e 2-((58,6S,9S)-5-(terc-butoxicar- bonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9- . iN)acetato de etila (27,8 mg, 0,060 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e água (0,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi 7 removido por meio de vácuo elevado e o produto bruto (MS(ESNI[M+H*] = 433,17) foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa. Exemplo 19 & 4 QD:
SD Ds NV EF | > o N nº
N
DÊ o O (5S,6S,98)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(2-0x0-2-(4-(2-0x0-2,3-di-hi- dro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il)etil)-6, 7,8, 9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila. DEPBT (26,9 mg, 0,090 mmol) foi adicionado a uma solução de dimetilformamida (4 mL) de ácido 2- ((58S,6S,9S)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9- tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-il) acético (25,9 mg, 0,080 mmol), 1-(piperi- din-4-i1)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (19,64 mg, 0,090 mmol) em tem- peratura ambiente. Após agitação durante 20 min, trietilamina (0,013 mL, 0,090 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A reação foi diluída com acetato de etila e , lavada com água três vezes.
A camada orgânica foi separada, secada (sulfa- to de sódio), filtrada e concentrada.
Cromatografia rápida usando metanol . em cloreto de metileno de 0 a 10% forneceu o produto desejado (24,5 mg, 65%): MS(ESI[M+H*] = 633,36; *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 10,32 - 10,48 (1 H, m), 8,45 (1 H, d, J=4,5 Hz), 8,08 (1 H, dd, J=5,3, 1,0 Hz), 7,63 - 7,74 (1 H, m), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,18 -7,25(1 H, m), 7,11 (2H, m.), 7,00 (1 H, d, J=2,5 Hz), 5,45 - 5,64 (1 H, m), 4,86 - 4,98 (1 H, m), 4,34 - 4,82 (2 H, m), 3,94 - 4,13 (1 H, m), 3,22 - 3,50 (2 H, m), 3,07 - 3,20 (1 H, m), 272(2H,m.),2,21-2,36 (2H, m), 1,95(3H, m.), 1,32 (9 H, d, J=2,5 Hz). Intermediário 37 . É Q N 2 Son o Ácido 2-((58,6S,9R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluoro- fenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]jpiridin-9-i)acético.
Uma mistura de hi- dróxido de lítio (11,2 mg, 0,468 mmol) e 2-((58,6S,9R)-S-(terc-butoxicar- bonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9- iN)Jacetato de etila (118,1 mg, 0,256 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e água (0,3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
LCMS mos- trou conversão completa.
A reação foi secada sob vácuo elevado e o produ- to bruto (MS(ESI)[M+H*] = 433,17) foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
Exemplo 20
& ÁO:
SD NS Y-nH
Z N VI É: o SS (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(2-0x0-2-(4-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]jpiridin-1-iN) piperidin-1-il)etil)-6, 7, 8, 9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-5-ilcarbamato de terc-butila. DEPBT (0,115 g, 0,384 mmol) foi adicionado a uma solução de dimetilformamida (4 mL) de ácido 2- . ((58,6S,9R)-5-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrai- dro-5H-cicloepta[b]piridin-9-il) acético (0,111 g, 0,256 mmol), 1-(piperidin-4-il)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,084 g, 0,384 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante 20 min, trietilamina (0,054 mL, 0,384 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água. A camada de acetato de etila foi separada, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Cromatografia rápida usando metanol em cloreto de metileno de O a 10% forneceu o produto desejado (145 mg, 90%): MS(ESI[M+H*] = 633,36; H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 11,23 (1 H, br. s), 8,51 (1 H, dd, J=4,8, 1,5 Hz), 8,03 - 8,14 (1 H, m), 7,65 - 7,78 (1 H, m), 7,14 - 7,41 (2H, m), 6,95 - 7,08 (4 H, m), 5,51 - 5,72 (1 H, m), 5,09 - 5,22 (1 H, m), 4,81 - 4,96 (1 H, m), 4,55 - 4,73 (1 H, m), 4,29 - 4,47 (1 H, m), 3,90 - 4,06 (1 H, m), 3,34 - 3,64 (2 H, m), 3,13 - 3,34 (1 H, m), 2,56 - 280(2H,m),2,08-2,42(3H,m),1,53-2,04 (5 H,m), 1,31 (9H,s). Exemplo 21
RW NY EF
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Ê N
VAO O o SS
7T7M7 1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-amino-6-(2, 3-difluorofenil)-6,7,8,9- . tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-9-i)acetil)piperídin-4-i)-1H-imidazo[4,5- bipiridin-2(3H)-ona. A uma solução de cloreto de metileno (5 mL) de . (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(2-0x0-2-(4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imida- zo[4,5-bjpiridin-1-il)piperidin-1-il)etil)-6,7,8,9-tetraidro-SH-cicloepta[b]piridin-5- ilcarbamato de terc-butila (0,1452 g, 0,229 mmol) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmolis) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 3 h antes da remoção do solvente em vácuo. A mistura bruto foi repartida entre acetato de etila e água. Bicarbonato de sódio (sat) foi adicionado e a camada de acetato de etila foi separada. A camada de acetato de etila foi secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Croma- ' tografia rápida usando metanol em cloreto de metileno de O a 10% forneceu um produto que foi ainda um pouco impuro. O produto foi também purificado por TLC prep eluindo com 10% de metano! em cloreto de metileno (25,9 mg, 20%): MS(ESI[M+H*] = 533,29; *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) & ppm 8,47 (1 H, td, J=5,3, 3,5 Hz), 8,09 (1 H, d, J=5,3 Hz), 7,49 - 7,58 (1 H, m), 7,27 - 7,34 (1 H, m), 7,18 (1 H, ddd, J=15,3, 7,4, 4,9 Hz), 6,95 - 7,10 (4 H, m), 4,87 (1 H, d, J=13,1 Hz), 4,57 - 4,76 (1 H, m), 4,44 (1 H, d, J=13,1 Hz), 4,10 - 4,33 (2 H, m), 3,46 - 3,67 (1 H, m), 3,20 - 3,40 (2 H, m), 2,39 - 279(3H,m),1,50-2,33(9H,m).
Será evidente para alguém versado na técnica que a presente descrição não é limitada aos exemplos ilustrativos precedentes, e que pode ser encorporada em outras formas específicas sem afastar-se dos atributos essenciais da mesma. É portanto desejado que os exemplos sejam conside- rados em todos respeitos como ilustrativos e não restritivos, referência sen- do feita às reivindicações anexas, em vez de aos exemplos precedentes, e todas alterações que se incluem no significado e faixa de equivalência das reivindicações são portanto pretendidas ser abrangidas aqui. |

Claims (23)

. REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula a ! Ar? R$ R' go Rº Ro
RA NX | PA
R I onde: R'é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em q o o o O. O, Q va SN Sh (o E Pai ex ne ne LS ". Ps . x ” e, a o o a o Som A, A, A, eo | a Ae õ ot. ou Q “qn “sv Ré (> Ê ou = ; Ré hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Rº é hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Rô é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di
. alquilamino; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- " alquilamino; R'º é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialqguilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, dial- quilamino, alcoxicarbonila, ou benziloxicarbonila; ou R'º e R** empregados juntos são O ou N-OH; contanto que pelo menos um de Ró, Rº, R”, Rº, Rº, R'º, ou R** não seja hi- drogênio; Ar' é fenila substituída com O a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e alquilSO>; Xé O, CH2, ou NH; e Y é uma ligação, O, CH72, ou NH; ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ré hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em o o o td mo Á À " e e Ra. ds SE o de oo R Fast ne né NX ” é x e, nd, e, e “Ad e 7 Do à NH no ; e DAT S o. ou “ Yo “nv x Ee E Ré ou Ls ; Ré hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi;
uh 3/9 . Rº é hidrogênio, halo, ciano, alquila, haloalquila, alcóxi, ou haloalcóxi; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- ' alquilamino; Ré hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; R' é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; Rº é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou di- alquilamino; R"º é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialquilamino; R" é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, azido, amino, alquilamino, ou dialqguilamino; ouRºeR" empregados juntos são oxo; contanto que pelo menos um de R5, Rº, R', Rº, Rº, R"º, ou R*' não seja hi- drogênio; Ar' é fenila substituída com O a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, e alquilSO>; Xé O, CH, ou NH; e Y é uma ligação, O, CH2, ou NH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado —pelofatode que apresenta a seguinte estereoquímica A RR Rô Rº< Ro
RA NY | VA Rº .
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que
” 4/9 . R' é hidrogênio, halo, ciano, amino, alquilamino, ou dialquilamino; R? é piperidinila substituída com 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em NX H O ER rs = no NH N YO "EEE “x. ; Pao , ás e ; R? é hidrogênio ou halo; —Rºé hidrogênio ou halo; Rº é hidrogênio ou hidróxi; R$ é hidrogênio; R” é hidrogênio; Rº é hidrogênio; Rºé hidrogênio ou hidróxi; R** é hidrogênio, hidróxi, azido, amino, alquilamino, ou dialquilamino; R*' é hidrogênio; ou R'º e R* empregados juntos são oxo; contanto que pelo menos um de R5, Rº, R”, Rº, Rº, R”º, ou R** não seja hi- drogênio; Ar é fenila substituída com O a 2 substituintes halo; Xé O, CHz, ouNH e Yéo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio; R? é piperidinila substituída com 1 substitu- inte selecionado do grupo que consiste em NX HA O C SA *" Oo ns * *N nº" É “O o O ro | Tr | E Br | e 2N ; Rº é hidrogênio ou hidróxi; Rº é hidrogênio; R' é hidrogênio; Rº é hidrogênio; Rº é hidrogênio ou hidróxi; R'º é hidróxi, azido, ou amino; R'* é hidrogênio;
: 5/9 . ou Rº e R" empregados juntos são ox0; contanto que pelo menos um de Ró, Rº, R7, R8, Rº, Rº, ou R*? não seja hidrogênio; Ar' é fenila ou difluorofe- í nila; X é O, CH7, ou NH; e Y é O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, ciano, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R? é N-piperidinila e é 4-substituído.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado : “Ah Y—nH NH “ELO pelo fato de que o substituinte é | 2 ou À
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ré hidrogênio, Rô é hidrogênio, R' é hidrogênio, Rº é hi drogênio, Rº é hidrogênio, R*º é hidróxi, azido, ou amino, e R** é hidrogênio; ou onde Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R' é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio ou hidróxi, e Rº e Rº empregados juntos são oxo; ou onde Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R” é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hi- dróxi, R'* é hidrogênio ou hidróxi, e R"* é hidrogênio; ou onde R$ é hidróxi, R$ é hidrogênio, R' é hidrogênio, Rº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R'º é hi- drogênio, e R*' é hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar' é fenila substituída com 2 substituintes halo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Ar é 2,3-difluorofenila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xé O.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) piperidina-1-
- carboxilato de (6R, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6-hidróxi-5-0x0-6,7,8,9-tetraidro- SH-cicloepta[b]piridin-9-ila; , 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-0x0-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (5S, 6R, 9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5,6-di-hidróxi-6,7,8,9-tetrai- dro-SH-cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-iN)piperidina-1-
carboxilato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1- carboxilato de (5R,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (58,6R,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-iN)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-
cicloepta[b]lpiridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-
carboxilato de (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-S-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-S5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (5S,6S,9R)-5-amino-6-(3,5-difluorofeni!)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidina-1- carboxilato de (58S,6S,9R)-6-(3,5-difluorofenil)-S-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila;
p 7/9 - 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (6S,8R,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-8-hidróxi-6,7,8,9-tetraidro-5H- í cicloepta[b]piridin-g-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-(metilamino)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo([4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato — de — (5S8,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-5-(dimetilamino)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]jpiridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (6S,9R,2Z)-6-(2,3-difluorofenil)-S-(hidroxiimino)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila; 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i) piperidina-1- carboxilato de (6S,9R,E)-6-(2,3-difluorofenil)-S-(hidroxiimino)-6,7,8,9- tetraidro-5SH-cicloepta[b]piridin-9-ila; 2'-0x0-1,1',2',3-tetraidrospiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridina]-S5- ilcarbamato de (5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-9-ila; (58,6S,9R)-9-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila; (5S,6S,9S)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(2-0x0-2-(4-(2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidin-1-il)etil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila; (58,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(2-0x0-2-(4-(2-0x0-2,3-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-i)piperidin-1-iN)etil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- cicloepta[b]piridin-S-ilcarbamato de terc-butila; e 1-(1-(2-((58,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9- tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-i)acetil)piperidin-4-i1)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona; ouumsalfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
| 8/9 : 4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (58,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H- í cicloepta[b]piridin-9-ila; H2N Q N o
ND o =
E ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracte- rizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição associa- da com níveis aberrantes de CGRP.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é a condição é enxaqueca.
17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- da pelo fato de que o composto como definido na reivindicação 1 é 4-(2-0xo0- 2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-iN)piperidina-1-carboxilato de (58,6S,9R)- 5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para tratar uma condição associa- dacom níveis aberrantes de CGRP compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz, a um paciente.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fa- to de que a condição é enxaqueca.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fa- tode que o composto como definido na reivindicação 1 é 4-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (58,6S,9R)-5-
. 9/9 . amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5SH-cicloepta[b]piridin-9-ila.
22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fa- ' to de que o composto como definido na reivindicação 1 é 4-(2-0x0-2,3-di- hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (58,6S,9R)-5- amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[b]piridin-9-ila.
23. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
e RESUMO Patente de Invenção: "ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE CGRP, COM- ' POSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS REFERIDOS ANTAGONISTAS". A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula | Ar e.
R' go o. ” D " A, NX | PÁ e 1 incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, que são antagonistas de recep- tor de CGRP.
A descrição também se refere às composições farmacêuticas e métodos para usar os compostos no tratamento de distúrbios relacionados a CGRP incluindo enxaqueca e outras cefaleias, vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, injúria térmica, choque circulatório, fogacho associ- adocom menopausa, doenças inflamatórias das vias aéreas tais como as- ma, e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
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