JP6258537B2 - Cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
本願発明は、一連のCGRPアンタゴニスト化合物およびその医薬的に許容し得る塩、組成物、それらの製造方法、および治療学的な処置におけるそれらの使用方法を包含する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R2は、式:
R2は、式:
R3は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R7は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R8は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R9は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R10は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであるか、あるいは
R10およびR11は一緒になって、OまたはN−OHであり;
但し、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11の少なくとも1つは水素ではなく;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルSO2からなる群から選ばれる0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Xは、O、CH2またはNHであり;そして、
Yは、結合、O、CH2またはNHである]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
R1が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり;
R2が、式:
R2が、式:
R3が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり;
R4が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R5が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R6が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R7が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R8が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R9が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R10が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか、あるいは、
R10およびR11が一緒になって、オキソであり;
但し、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11の少なくとも1つが水素ではなく;
Ar1が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルSO2からなる群から選ばれる0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Xが、O、CH2またはNHであり;そして、
Yが、結合、O、CH2またはNHである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
R1が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R2が、式:
R3が、水素またはハロであり;
R3が、水素またはハロであり;
R4が、水素またはハロであり;
R5が、水素またはヒドロキシであり;
R6が、水素であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素であり;
R9が、水素またはヒドロキシであり;
R10が、水素、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R11が、水素であるか、あるいは、
R10およびR11が一緒になってオキソであり;
但し、R5、R6、R7、R8、R9、R10またはR11の少なくとも1つが水素ではなく;
Ar1が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Xが、O、CH2またはNHであり;そして、
Yが、Oである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
R1が水素であり;R2が式:
式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
R5が水素であり;R6が水素であり;R7が水素であり;R8が水素であり;R9が水素であり;R10がヒドロキシ、アジドまたはアミノであり;そして、R11が水素であるか;あるいは、
R5が水素であり;R6が水素であり;R7が水素であり;R8が水素であり;R9が水素またはヒドロキシであり;そして、R10およびR11が一緒になってオキソであり;あるいは、
R5が水素であり;R6が水素であり;R7が水素であり;R8が水素であり;R9がヒドロキシであり;R10が水素またはヒドロキシであり;そして、R11が水素であるか;あるいは、
R5がヒドロキシであり;R6が水素であり;R7が水素であり;R8が水素であり;R9が水素であり;R10が水素であり;そして、R11が水素である、
式Iの化合物、である。
「アルキル」とは、炭素数1〜6個、好ましくは炭素数1〜3個からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、炭素数2〜6個および少なくとも1個の二重結合からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7個からなる単環式を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル分子を有する他の用語は、該アルキル分子についての炭素数1〜6からなる直鎖および分枝の異性体を含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」とは、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族環式を含む。「アミノ」とは、第1級、第2級、および第3級のアミノ分子を含む。「カルボニル」とは、COを意味する。「オキシ」とは−O−を意味する。「アミノカルボニル」とは、−N(R)C(=O)−を意味する。「オキシカルボニル」とは、−OC(=O)−を意味する。「メチレンカルボニル」とは、−CヒドロゲンC(=O)−を意味する。「アミノ(シアノ)イミノメチル」とは、−NHC(=NCN)−を意味する。括弧書および多重括弧書の用語は、当業者に結合相関関係を明確にすることを意図する。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rで更に置換されたアルキル置換基を意味する。
該化合物は、以下に記載する方法および当該分野における通常の知識内での改変を含めた、当該分野において知られる方法によって製造することができる。いくつかの試薬および中間体が当該分野において知られる。他の試薬および中間体を、容易に入手可能な物質を用いて当該分野において知られる方法によって製造することができる。以下の方法は、例示の目的であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらの化合物の製造のために利用可能な多数の方法が存在すること、およびそれらの製造法は以下の実施例において提示する方法に限定されるものではないことを、当該分野の当業者によって認識されるだろう。例示されていない、該化合物および該化合物を製造するための製法の改変は、当該分野における通常の知識の範囲内である。製造スキームにおける一般的な構造式および特徴を記載するための変量は、特許請求の範囲または明細書の残り部分における変量とは区別され、そして混同されるべきではない。これらの変量は、本願発明のいくつかの化合物を製造する方法を例示するためだけに意図する。
「NaHMDS」:ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム;「DMF」:N,N−ジメチルホルムアミド;「MeOH」:メタノール;「NBS」:N−ブロモスクシンイミド;「TFA」:トリフルオロ酢酸;「LAH」:水素化アルミニウムリチウム;「BOC」;「DMSO」:ジメチルスルホキシド;「h」:時間;「rt」:室温または保持時間(内容により決定する);「min」:分;「EtOAc」:酢酸エチル;「THF」:テトラヒドロフラン;「EDTA」:エチレンジアミン四酢酸;「Et2O」:ジエチルエーテル;「DMAP」:4−ジメチルアミノピリジン;「DCE」:1,2−ジクロロエタン;「ACN」:アセトニトリル;「DME」:1,2−ジメトキシエタン;「HOBt」:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」:ジイソプロピルエチルアミン;「Nf」:CF3(CF2)3SO2−;および、「TMOF」:オルトギ酸トリメチル。
インビトロ薬理学
(組織培養)
SK−N−MC細胞を、10%ウシ胎児血清(インビトロゲン社製)で補足したアール塩およびL−グルタミン(インビトロゲン社製)からなる培地中で単層として、5%CO2下、37℃で増殖した。
粗膜を、CGRP受容体を発現するSK−N−MC細胞から調製した。該細胞を、リン酸塩緩衝化生理食塩水(155mM NaCl、3.3mM Na2HPO4、1.1mM KHYDROGENPO4、pH 7.4)で2回すすぎ、そして10mM トリス(pH 7.4)および5mM EDTAからなる低張性溶解緩衝液中、4℃で5〜10分間インキュベートした。該細胞を、プレートからポリプロピレンチューブ(16×100mm)へ移し、そしてポリトロンを用いてホモジナイズした。ホモジネートを32,000×gで30分間遠心分離した。該ペレットを冷低張性溶解緩衝液中で0.1%哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル(シグマ社製)と一緒に再懸濁し、そしてタンパク質濃度についてアッセイした。該SK−N−MCホモジネートをアリコートし、そして−80℃で保存した。
本願発明の化合物を可溶化し、そして100%DMSOを用いる連続希釈を行った。該化合物の連続希釈物由来のアリコートを更に、アッセイ緩衝液(50mM トリス−Cl pH 7.5、5mM MgCl2、0.005%トリトンX−100)中に25倍希釈し、そして96ウェルアッセイプレート中に移した(容量50μL)。[125I]−CGRP(GEヘルスケア社またはパーキンエルマー社製)をアッセイ緩衝液中に72pMまで希釈し、そして容量50μMを各ウェルに咥えた。SK−N−MC膜を解凍し、新鮮な0.1%哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル(シグマ社製)を有するアッセイ緩衝液中に希釈し、そして再ホモジナイズした。SK−N−MCホモジネート(7μg/ウェル)を容量100μLで加えた。次いで、該アッセイプレートを室温で2時間インキュベートした。過剰量の冷洗浄緩衝液(50mM トリス−Cl pH 7.5、0.1%BSA)を添加し、直後に予め0.5%PEI中に浸漬したガラスファイバーフィルター(ワットマンGF/B)上でろ過することによって、アッセイを止めた。非特異的結合は、1μMベータ−CGRP(バッケム(Bachem)社製)で規定した。タンパク質結合放射能を、ガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。得られたデータを、4個のパラメータ競合的結合式(XLfit 2.0版)を用いて分析し、そしてIC50値を放射性結合の50%を置換するのに必要とされる本願発明の化合物の濃度として定義した。[125I]−CGRPの最終的なアッセイ濃度は18pMであった。[125I]−CGRPについての平均Kdは25.4pMであった。本願発明の全ての化合物を少なくとも2個の別実験において評価した。データの概要については、表1を参照。
式Iの化合物は、該CGRP受容体を阻害する。従って、それらは、異常なCGRPレベルに関係しまたはCGRPレベルの調整が治療学上の利益を有し得る、疾患もしくは障害を処置するのに有用である。
(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related Peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218。
略語は一般的に、当該分野において使用される慣例に従う。明細書および実施例において使用される化学的な略語を、以下の通り定義する。
「NaHMDS」:ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム;「DMFE」:N,N−ジメチルホルムアミド;「MeOH」:メタノール;「NBS」:N−ブロモスクシンイミド;「TFA」:トリフルオロ酢酸;「LAH」:水素化アルミニウムリチウム;「BOC」:;「DMSO」:ジメチルスルホキシド;「h」:時間:「rt」:室温または保持時間(内容により決定する);「min」:分;「EtOAc」:酢酸エチル;「THF」:テトラヒドロフラン;「EDTA」:エチレンジアミン四酢酸;「Et2O」:ジエチルエーテル;「DMAP」:4−ジメチルアミノピリジン;「DCE」:1,2−ジクロロエタン;「ACN」:アセトニトリル;「DME」:1,2−ジメトキシエタン;「HOBt」:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」:ジソイソプロピルエチルアミン;「Nf」:CF3(CF2)3SO2−;および、「TMOF」:オルトギ酸トリメチル。
250mL丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン(0.218 g、0.49 mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、無色溶液を得た。窒素下、−15℃(氷−メタノール浴)まで冷却後に、TBSF(0.490mL、0.490mmol)を加え、そして得られた明黄色溶液を−15℃で1時間(午後12:00)撹拌した。そのものを炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大100%酢酸エチル/ヘキサンのFCC(25gシリカゲルカラム)により、目的生成物(112mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.68, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 4.48 (dd, J=11.83, 3.02 Hz, 1 H) 2.14 - 2.48 (m, 4 H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.24 - -138.07 (m, 1 F) -140.70 - -140.50 (m, 1 F)。
オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン(112.45mg、0.389mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(224mg、0.583mmol)を、ジメチルホルムアミド(3mL)中に懸濁した。−15℃(氷−メタノール浴)まで冷却後に、NaHMDS(1.555mL、1.555mmol)を滴下した(午前10:30)。得られた黄色溶液を窒素下、−15℃で1時間撹拌した(−10℃まで昇温させると、深赤色の溶液/懸濁液に変化した)。更に30分後に(−5℃まで昇温)、該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで2回抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、目的生成物(実施例2、60mg、29%、ジアステレオマー混合物)並びに酸化生成物(実施例1、25.5mg、12%、単一ジアステレオマー)(共に白色固体)を得た。
実施例2:MS(ESI)[M+H+] = 534.40; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 8.00 - 8.17 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H) 7.29 - 7.55 (m, 2 H) 6.82 - 7.19 (m, 4 H) 6.20 (br. s., 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.51 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 2.75 - 3.17 (m, 2 H) 2.02 - 2.68 (m, 6 H) 1.89 (br. s., 2 H)。
実施例1:MS(ESI)[M+H+] = 550.43; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.77 (br. s., 1 H) 8.72 (br. s., 1 H) 8.06 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 1 H) 7.32 - 7.53 (m, 3 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 6.99 (br. s., 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 4.40 (br. s., 4 H) 2.94 (d, J=17.88 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=14.35 Hz, 2 H) 2.10 - 2.52 (m, 4 H) 1.89 (d, J=11.33 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -135.79 - -135.42 (m, 1 F) -138.22 (d, J=18.96 Hz, 1 F)。
100mL丸底フラスコ中で、(6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例1、25.5mg、0.046mmol)をメタノール(1mL)中に溶解して、無色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(3.51mL、0.93mmol)を加え、そして該混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、極性の高い化合物への完全な変換を示した。該混合物を濃縮し、そしてプレパ−HPLCによって直接的に精製した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、該溶液を塩基性とし、そして該揮発性成分を高真空下で除去した。残存固体を塩化メチレンで繰り返して洗浄し、ろ過した。該溶液を濃縮して、白色固体(12.2mg、45%)を得た。該化合物は単一ジアステレオマーであったが、該相対的な立体化学は確立しなかった。MS(ESI)[M+H+] = 552.44; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.36 (br. s., 1 H) 8.49 - 8.61 (m, 1 H) 8.05 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.31 - 7.50 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 6.91 - 7.18 (m, 3 H) 6.14 (br. s., 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.41 (br. s., 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 1 H) 2.98 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 1.90 (br. s., 5 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -135.86, -138.16。
100mL丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(44.4mg、0.083mmol)(実施例2)をメタノール(1mL)中に溶解して、無色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム(6.30mg、0.166mmol)を加え、そして該混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、3成分(おそらくジアステレオマー)(全て目的のMW(M+H=536)を有する)への完全な変換を示した。該混合物を濃縮し、そしてプレパ−HPLC(0.1%TFA−メタノール−水の系)によって直接に精製して、3個の化合物(溶出の順序:実施例4>5>6、純粋な画分のみ収集した)を得た。高真空下での直接的な濃縮(酸性溶液)により、いくつかの分解物を得た(LCMSおよびNMRによる)。それらを個々に炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、そして乾固するまで濃縮した。該残渣を塩化メチレンで繰り返して洗浄して、個々の遊離塩基を得た。次いで、それらを個々にFCC(最大10%メタノール/塩化メチレンの勾配)によって精製して、白色固体の生成物である実施例4(6.7mg、14%)、実施例5(5.5mg、12%)および実施例6(3.0mg、6%)を得た。該相対的な立体化学は、厳密には帰属しなかった。
実施例4:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.97 - 8.16 (m, 2 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 6.90 - 7.22 (m, 4 H) 5.97 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 4.26 - 4.74 (m, 3 H) 2.55 - 3.29 (m, 3 H) 2.18 - 2.49 (m, 4 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.59 - 2.02 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.26 - -136.84 (m, 1 F) -142.46 - -142.13 (m, 1 F)。
実施例5:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.04 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 7.66 (d, J=6.55 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 3 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 6.91 - 7.03 (m, 1 H) 6.25 (d, J=5.79 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.18 - 4.66 (m, 3 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.02 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 2.68 (d, J=13.60 Hz, 2 H) 2.05 - 2.45 (m, 3 H) 1.93 (br. s., 3 H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.28 (m, 1 F) 143.94 (m, 1 F)。
実施例6:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.47 (br. s., 1 H) 8.50 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.16, 1.13 Hz, 1 H) 7.35 - 7.55 (m, 3 H) 7.04 - 7.15 (m, 3 H) 7.00 (dd, J=7.55, 5.29 Hz, 1 H) 6.58 (br. s., 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.61 (br. s., 3 H) 3.36 (br. s., 1 H) 2.55 - 3.15 (m, 3 H) 2.35 (br. s., 1 H) 1.83 - 2.04 (m, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.49 (br. s., 1 F) -144.30 (m, 1 F)。
100mL丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン(510mg、1.144mmol)(主にトランス異性体)をメタノール(5mL)中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化ホウ素ナトリウム(87mg、2.29mmol)を加え、そして該混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。メタノールを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルとの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して明黄色油状物(492mg、96%)を得た。
100mL丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(中間体2および3の混合物、224.3mg、0.501mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)中に溶解して、無色溶液を得た。TBAF(0.752mL、0.752mmol)を加え、そして該混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは主要成分の完全な変換を示し、一方で少量成分は変化しなかった。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大50%酢酸エチル/ヘキサンのFCCにより、白色結晶性固体の不変中間体3(38mg、17%)および無色油状物の中間体4(95mg、65%)(放置すると固化した)を得た。中間体4を更に結晶化し、そして単結晶を得た。その相対的な立体化学はx−線の研究によって解明した。
中間体3:MS(ESI)[M+H+] = 448.43; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.34 - 8.48 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 1 H) 6.67 - 6.82 (m, 1 H) 6.24 (br. s., 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.38 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.31 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, J=14.20, 7.07, 7.07, 3.65 Hz, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.02 - 1.08 (m, 9 H) 0.93 - 1.00 (m, 9 H)。
中間体4:MS(ESI)[M+H+] = 292.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 1 H) 6.97 - 7.18 (m, 3 H) 5.77 - 6.44 (m, 1 H) 5.08 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.70 - 4.84 (m, 1 H) 2.93 - 3.08 (m, 1 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.17 - 2.38 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.39 - 1.58 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.35 - -136.88 (m, 1 F) -142.50 - -142.13 (m, 1 F); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 157.58 (s, 1 C) 150.05 - 152.35 (dd, J = 12.5および199 Hz, 1 C) 147.63 - 149.87 (dd, J = 13.0 および 197 Hz, 1 C) 145.43 (s, 1 C) 136.62 (s, 1 C) 133.15 (s, 1 C) 132.69 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 124.36 - 124.79 (m, 1 C) 123.71 (br. s., 1 C) 122.74 (s, 1 C) 115.75 (d, J=16.96 Hz, 1 C) 71.37 (s, 1 C) 71.12 (s, 1 C) 46.21 (br. s., 1 C) 35.70 (s, 1 C) 32.83 (s, 1 C)。
100mL丸底フラスコ中で、(5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(91mg、0.203mmol)(中間体3)をテトラヒドロフラン(2mL)中に溶解して、無色溶液を得た。TBAF(0.407mL、0.407mmol)を加え、そして該混合物を50℃で16時間、終夜加熱した。LCMSは、完全な変換を示した。該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大50%酢酸エチル/ヘキサンのFCCにより、白色結晶性固体の目的生成物(55.5mg、94%)を得た。中間体5を更に結晶化させ、そして単結晶を得た。その相対的な立体化学はx−線研究によって確立した。MS(ESI)[M+H+] = 292.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (dd, J=5.04, 1.51 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=7.30, 5.04 Hz, 1 H) 7.00 - 7.15 (m, 2 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.23 (dd, J=11.58, 2.27 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 2.29 (dddd, J=13.60, 5.16, 2.77, 2.64 Hz, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 1.47 - 1.67 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.73 - -138.11 (m, 1 F) -144.45 - -144.03 (m, 1 F); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.75 (s, 1 C) 149.14 - 151.82 (dd, J = 14.0 および 246 Hz, 1 C) 146.49 - 149.15 (dd, J = 12.0 および 244 Hz, 1 C) 146.14 (s, 1 C) 136.75 (s, 1 C) 135.45 (s, 1 C) 134.93 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 123.79 - 124.30 (m, 1 C) 123.38 (s, 1 C) 122.20 (s, 1 C) 115.24 (d, J=16.96 Hz, 1 C) 77.94 (s, 1 C) 70.62 (s, 1 C) 40.42 (s, 1 C) 36.62 (s, 1 C) 26.81 (s, 1 C)。
250mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(1.004g、2.243mmol)を塩化メチレン(20mL)中に溶解して、無色溶液を得た。無水酢酸(0.423mL、4.49mmol)およびトリエチルアミン(0.983mL、6.73mmol)を加え、続いてDMAP(0.055g、0.449mmol)を加えた。該混合物を窒素下、室温で2時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物(100%)を得て、このものを更に精製および特性評価することなく、次の反応に直接的に行った。MS(ESI)[M+H+] = 490.26。
100mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート(1098mg、2.243mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解して、無色溶液を得た。TBAF(2.69mL、2.69mmol)を加え、そして得られた明黄色溶液を室温で2時間撹拌した(午前8:30)。LCMSは、完全な変換を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして該残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物を得た。最大70%酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、無色油状物の目的生成物(648mg、2工程で87%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 334.21; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=7.81, 5.04 Hz, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 6.20 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 4.95 (dd, J=11.21, 1.64 Hz, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 1.80 (s, 3 H) 1.48 - 1.63 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 168.96 (s, 1 C) 157.96 (s, 1 C) 149.66 - 151.75 (d, J = 12.6 および 199 Hz, 1 C) 147.21 - 149.29 (d, J = 13 および 198 Hz, 1 C) 146.00 (s, 2 C) 133.43 (s, 1 C) 132.23 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 131.99 (s, 2 C) 123.90 - 124.24 (m, 2 C) 122.89 (br. s., 1 C) 122.66 (s, 2 C) 115.36 (d, J=16.95 Hz, 2 C) 72.77 (s, 2 C) 71.14 (s, 3 C) 42.12 (br. s., 1 C) 35.66 (s, 2 C) 32.68 (s, 2 C) 20.28 (s, 2 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.20 - -137.93 (m, 1 F) -143.38 - -143.16 (m, 1 F)。
オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート(96.7mg、0.290mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(167mg、0.435mmol)を窒素下、ジメチルホルムアミド(3mL)中に溶解した。−15℃(氷−メタノール浴)まで冷却後に、NaHMDS(0.870mL、0.870mmol)を滴下した。得られた暗−赤色溶液を窒素下、−15℃〜0℃で1時間撹拌した。LCMSは、目的生成物およびあり得る過剰加水分解された生成物を示した。室温で更に1時間後では、完全な加水分解は未だ達成されなかった。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして揮発物を除去した。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで2回抽出した。該有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、アセテート保護生成物(第2ピーク、51mg、30%、純粋でない)並びに標的アルコール(第3ピーク、20mg、13%)を得た。250mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アセトキシ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、0.088mmol)(上記由来のアセテート保護生成物)をメタノール(1mL)中に溶解して、無色溶液を得た。炭酸カリウム(122mg、0.883mmol)を加え、そして該混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。メタノールを真空下で除去した。該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した(LCMSにより、水層中には生成物はなかった)。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、明黄色固体の目的生成物(28mg、56%)を得た。1Hおよび19F NMRスペクトルが得られ、これは実施例4のものと一致した。
オーブン乾燥した250mL○底フラスコ中で、NCS(0.751g、5.62mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)中に懸濁した。トリフェニルホスフィン(1.475g、5.62mmol)を加えた。窒素下で5分間撹拌後に、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(1.007g、2.250mmol)を灰色懸濁液に1回で加えた。該得られた赤みがかった懸濁液を室温で撹拌した。該固体を徐々に溶解して、黄褐色溶液を得た。5時間後に、LCMSは完全な変換を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして残存赤色油状物をISCO(240gシリカカラム)(最大60%酢酸エチル/ヘキサン)によって直接的に精製した。純粋な酢酸エチルで溶出した非極性成分および生成物を、10%メタノール(2.0M NH4OH)/塩化メチレンによって溶出した。該生成物画分をあわせて、そして最大50%酢酸エチル/へキサンのFCCによって再精製して、無色油状物の目的生成物(869mg、83%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 466.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 6.66 - 6.90 (m, 1 H) 5.55 - 5.85 (m, 1 H) 5.40 - 5.56 (m, 1 H) 3.96-4.33 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 3 H) 1.04 - 1.14 (m, 9 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H)。
100mL丸底フラスコ中で、(5R,6S,9R)-5-クロロ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン(566mg、1.214mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解して、無色溶液を得た。アジ化ナトリウム(474mg、7.29mmol)を加え、そして該混合物を窒素下、室温で2.5時間撹拌した。LCMSは、部分的な反応のみを示した。該混合物を50℃で終夜加熱した。15時間後に、LCMSは、脱離生成物を伴なう完全な変換を示した。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、無色油状物を得た。該粗生成物を更に精製および特性評価せずに、次の反応で行った。少量スケールの精製により、分析用試料を得た:MS(ESI)[M+H+] = 473.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 1 H) 6.95 - 7.17 (m, 2 H) 6.89 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 3.79 (t, J=9.44 Hz, 1 H) 1.86 - 2.23 (m, 4 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 0.98 - 1.15 (m, 18 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.68 - -137.36 (m, 1 F) -141.78 - -141.54 (m, 1 F)。
100mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン(0.732g、1.549mmol)(粗)をテトラヒドロフラン(8mL)中に溶解して、無色溶液を得た。TBAF(1.859mL、1.859mmol)を加え、そして得られた明黄色溶液を室温で1.5時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して明黄色油状物を得た。最大60%酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、無色油状物の目的生成物(粗重量:480mg)を得た。少量スケールの精製により、分析用試料を得た:MS(ESI)[M+H+] = 317.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (dd, J=4.91, 1.38 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.81, 5.04 Hz, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.03 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=11.21, 2.39 Hz, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, J=14.38, 4.94, 3.05, 3.05 Hz, 1 H) 1.40 - 1.64 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 158.48 (s, 1 C) 152.19 - 149.87 (dd, J=13.10 および 221Hz, 1 C) 149.72 - 147.42 (dd, J=13.87 および 219 Hz, 1 C) 146.16 (s, 3 C) 133.67 (s, 2 C) 133.23 (s, 1 C) 132.66 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 124.43 (dd, J=6.94, 3.85 Hz, 2 C) 123.84 (br. s., 1 C) 122.89 (s, 2 C) 115.98 (d, J=17.73 Hz, 2 C) 70.94 (s, 3 C) 65.67 (s, 1 C) 45.43 (br. s., 1 C) 35.71 (s, 3 C) 33.45 (s, 2 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.55 - -137.20 (m, 1 F) -142.28 - -141.89 (m, 1 F)。
100mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール(0.490g、1.549mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.713g、1.859mmol)をジメチルホルムアミド(8mL)中に溶解して、窒素下で明黄色懸濁液を得た。−15℃(氷−メタノール浴)まで冷却後に、NaHMDS(4.18mL、4.18mmol)を滴下した。得られた黄褐色溶液を窒素下、−10℃〜0℃で2時間および室温で2時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層をあわせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大8%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、明黄色発泡体の目的生成物(主要なピーク、632mg、3工程で73%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 561.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.50 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 6.92 - 7.06 (m, 2 H) 6.10 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.26 - 4.84 (m, 3 H) 2.46 - 3.34 (m, 4 H) 2.20 - 2.43 (m, 3 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.34 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.30 - -137.01 (m, 1 F) -142.32 - -142.03 (m, 1 F)。
100mL丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(620mg、1.106mmol)(実施例7)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解して、無色溶液を得た。トリメチルホスフィン(3.32mL、3.32mmol、1.0Mトルエン溶液)を加えた。該混合物を室温で撹拌した。2時間後に、LCMSは出発物質を示さなかった。水(0.080mL、4.42mmol)を加え、そして該混合物を更に3時間撹拌した。LCMSは、目的生成物への完全な変換を示した。揮発性成分を真空下で除去し、そして該残渣を最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによって精製して、白色固体の生成物(510mg、85%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 535.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.39 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 3 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 6.06 - 6.23 (m, 1 H) 4.31 - 4.78 (m, 4 H) 4.05 (spt, J=6.13 Hz, 1 H) 2.57 - 3.25 (m, 3 H) 2.17 - 2.38 (m, 3 H) 1.42 - 2.04 (m, 6 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -136.90 (br. s., 1 F) -142.48 - -142.21 (m, 1 F)。
1.オーブン乾燥した250mL丸底フラスコ中で、5(S)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン(3.16g、17.83mmol)を塩化メチレン(50mL)中に溶解して、黄褐色溶液を得た。0℃まで冷却後に、TIPS−OTf(4.84mL、17.83mmol)およびトリエチルアミン(4.97mL、35.7mmol)をシリンジで加え、そして該混合物を0℃1時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。揮発性成分を真空下で除去し、そして該残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。該粗生成物を次の反応に直接に使用した。MS(ESI)[M+H+] = 334.28。
500mL丸底フラスコ中で、中間体11(2.98g、8.93mmol)をメタノール(60mL)中に溶解して、黄色溶液を得た。Pd/C(10%、0.475g、0.447mmol)を加えた。該混合物を水素(1気圧)下、室温で2時間撹拌した。LCMSは、良好な変換を示した。更に1時間後に、該混合物をろ過し、そしてメタノールで洗浄した。該有機溶液を合わせて濃縮して、明黄色油状物を得て、このものを更に3日間乾燥して明黄色固体(2.91g、97%)を得て、このものを更に精製および特性評価せずに次の工程に使用した。MS(ESI)[M+H+] = 336.35。
オーブン乾燥した250mL丸底フラスコ中で、塩化オキサリル(9.54mL、19.08mmol)を塩化メチレン(40mL)中に溶解して、窒素下、−55℃で無色溶液を得た。DMSO(2.71mL、38.2mmol)を2分間かけてゆっくりと滴下した。該溶液を更に30分間撹拌後に、8mLの塩化メチレン(8mLすすぎ液を足す)中に溶解した(6S,9S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール(2.91g、8.67mmol)(粗、乾燥ベンゼンと共に共沸した)をカニューレで5分間かけて加えた。該反応混合物を−50〜−55℃で更に40分間撹拌した。トリエチルアミン(6.04mL、43.4mmol)を−50℃でシリンジで加え、そして該反応混合物を徐々に−20℃まで30分間昇温させた。TLCは、完全な変換を示した。水および酢酸エチルを加え、そして層分離した。該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大50%酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、明黄色油状物の目的物(2.08g、72%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 334.35; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.55, 4.78 Hz, 1 H) 5.26 (dd, J=4.78, 2.27 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.02 (ddd, J=12.15, 9.00, 6.04 Hz, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, J=8.53, 8.53, 5.98, 2.39 Hz, 1 H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H) 0.89 - 0.97 (m, 9 H)。
オーブン乾燥した250mL丸底フラスコ中で、1,2-ジフルオロベンゼン(0.680mL、6.90mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)中に窒素下で溶解した。−65℃まで冷却後に、n−BuLi(1M ヘキサン溶液、2.208mL、5.52mmol)をシリンジで滴下した。該混合物を−65℃と−60℃の間で30分間撹拌後に、そのものを−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(4mL、4mLすすぎ液を足す)中の(S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-8,9-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6(7H)-オン(920.5mg、2.76mmol)(80304-043)溶液をシリンジで加え(黄色に変化した)、そして該反応液を−78℃で1時間(黄色に着色)および室温で30分間(赤色に着色)撹拌した。LCMSは、良好な変換を示した。該反応液を飽和NH4Cl溶液によってクエンチした。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大80%酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる分離により、黄色油状物の回収SM(197mg、21%)並びに無色油状物の目的物(977mg、79%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 448.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 5.16 (br. s., 1 H) 4.63 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 3.02 - 3.28 (m, 1 H) 2.71 (d, J=14.10 Hz, 1 H) 2.34 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 1.75 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 1.06 - 1.19 (m, J=14.67, 7.27, 7.27, 7.05 Hz, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 - 0.97 (m, 9 H)。
250mL丸底フラスコ中で、(6R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール(977mg、2.183mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解して、無色溶液を得た。TBAF(4.80mL、4.80mmol)を加え、そして該混合物を50℃で16時間終夜撹拌した。LCMSは、ある量のSMが残った、良好な変換を示した。更なる0.2当量のTBAFを加え、そして該反応を50℃で2時間続けた。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、白色固体の目的生成物(458mg、72%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 292.21; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 1 H) 6.81 - 7.05 (m, 3 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.82 - 4.97 (m, 1 H) 3.68 - 4.11 (m, 2 H) 3.00 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.77 (t, J=10.58 Hz, 1 H) 2.13 (t, J=11.21 Hz, 1 H) 1.87 - 2.03 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.37 (br. s., 1 F) -137.99 (d, J=15.52 Hz, 1 F)。
250mL丸底フラスコ中で、(6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール(458mg、1.572mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)をテトラヒドロフラン(8mL)中に溶解して、明橙色溶液を得た。4−ニトロ安息香酸(394mg、2.358mmol)およびトリフェニルホスフィン(619mg、2.358mmol)を窒素下で加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.464mL、2.358mmol)を滴下した。該混合物を終夜撹拌した。15時間後に、LCMSは、完全な変換であるが、目的生成物は少量成分であることを示した。そのものを濃縮して明黄色油状物を得て、このものをFCC(5%酢酸エチル/ヘキサン〜100%)によって直接的に精製して、白色固体の目的生成物(125mg、18%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 441.20。
250mL丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-ニトロベンゾエート(125mg、0.284mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化リチウム(0.568mmol)を加え、そして該混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。最大6%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、白色結晶性固体の目的生成物(71mg、86%)を得た。少量の結晶を取り出し、そしてx−線構造を得て、シス−ジオール立体化学を確認した。MS(ESI)[M+H+] = 292.21; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 4.90 (dd, J=11.29, 2.14 Hz, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=14.65, 2.14 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.11 (ddd, J=14.19, 5.95, 3.97 Hz, 1 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 1 H); 19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.91 - -138.74 (m, 1 F) -139.22 - -139.06 (m, 1 F); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.64 (s, 1 C) 152.00 - 150.10 (dd, J=21.42 および 254.52 Hz,1 C) 148.75 - 146.71 (dd, J=11.52 および 244.44 Hz, 1 C) 145.55 (s, 3 C) 139.91 (s, 3 C) 138.44 (d, J=8.64 Hz, 1 C) 129.37 (s, 1 C) 123.89 - 124.57 (m, 2 C) 122.48 (s, 3 C) 120.84 (s, 1 C) 116.22 (d, J=17.28 Hz, 2 C) 71.79 (m, 3 C) 71.70 (m, 4 C) 44.30 (d, J=4.80 Hz, 2 C) 39.65 (s, 1 C) 31.29 (s, 2 C)。
オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール(71mg、0.244mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(121mg、0.317mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解して、窒素下、明黄色懸濁液を得た。NaHMDS(0.926mL、0.926mmol)を滴下した。得られた黄色懸濁液を窒素下、室温で3.5時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。該反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した(LCMSは、水層中に生成物が全く残っていないことを示した)。該有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCにょる精製により、白色粉末の目的生成物(131mg、100%)を得た。LCMSおよびHPLCは、>98%純度を示した。MS(ESI)[M+H+] = 536.26; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.31 (br. s., 1 H) 8.35 - 8.50 (m, 1 H) 7.97 - 8.11 (m, 1 H) 7.31 - 7.60 (m, 3 H) 7.02 - 7.18 (m, 3 H) 6.98 (dd, J=7.48, 5.34 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.60 (br. s., 2 H) 4.40 (br. s., 1 H) 3.97 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 2.80 - 3.20 (m, 4 H) 2.67 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.17 - 2.40 (m, 2 H) 2.08 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.29 Hz, 2 H); 19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.72 (d, J=15.15 Hz, 2 F)。
1.2−メチルプロパン−2−オレートナトリウム(0.827g、8.61mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.057g、0.255mmol)、ジシクロヘキシル(2'-メチルビフェニル-2-イル)ホスフィン(0.093g、0.255mmol)、(R)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン(2.1264g、6.38mmol)および1-ブロモ-3.5-ジフルオロベンゼン(0.881mL、7.65mmol)の混合物をトルエン(24mL、使用前に脱気した)中、窒素下、80℃で18時間加熱した。該溶媒を真空によってほとんど除去し、そして該反応液を酢酸エチルで希釈した。該酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム)前に3回水洗し、ろ過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(0〜35%〜50%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的のアリル化生成物(51%)を得た。HPLC tR=3.55分, MS(ESI)[M+H+]=446.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 6.65 - 6.75 (m, 3 H) 5.29 - 5.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 1.02 - 1.11 (m, 3 H) 0.95 - 1.02 (m, 9 H) 0.93 (d, J=7.30 Hz, 9 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.94 - -109.73 (s), 111.37 (s)。
1.オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ中で、NCS(324mg、2.42mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)中に懸濁した。トリフェニルホスフィン(636mg、2.423mmol)を1回で加えた。窒素下5分間撹拌後に、1mLのテトラヒドロフラン(1mLすすぎ液)中の(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(493mg、1.101mmol)を、該灰色懸濁液にカニューレによって加えた。得られた灰色がかった懸濁液を室温で撹拌した。5時間後に、LCMSは、ほとんど変換していないことを示した。該反応を40℃で16時間終夜続けた。LCMSは、完全な変換を示した。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して暗色油状物を得た。最大20%の酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、無色油状物の目的生成物(386mg、75%、近接する移動性ピークが混入した)を得て、このものを次の工程に直接的に使用した。主要ピーク(tR = 3.39分)は脱離生成物(MS(ESI)[M+H+]=430.30)であり、一方で少量ピーク(tR = 3.29分)はクロリド体(MS(ESI)[M+H+]=466.22)であった。
1.(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール(0.492g、1.099mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に窒素下、無水酢酸(0.207mL、2.198mmol)、トリエチルアミン(0.460mL、3.30mmol)およびDMAP(0.027g、0.220mmol)を室温で加えた。該反応液を2時間撹拌した。該反応液を塩化メチレンで希釈し、そして炭酸ナトリウム(飽和)で洗浄した。該塩化メチレン層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮して明黄色油状物(0.538g、100%)の粗生成物を得た。HPLC tR=3.19 min, MS(ESI)[M+H+]=490.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.56 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.81, 1.26 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.62 - 6.76 (m, 3 H) 6.19 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.15 - 3.18 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 1.92 - 1.98 (m, 1 H) 1.17 - 1.25 (m, 3 H) 1.07 - 1.14 (m, 9 H) 1.04 (d, J=7.30 Hz, 9 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.71 (t, J=8.62 Hz, 2 F)。
オーブン乾燥した250mL丸底フラスコ中で、 (6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール(1.93g、7.01mmol)および(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩(2.005g、8.41mmol)をベンゼン(60mL)中に混合して、懸濁液を得た。それを、窒素下、1時間撹拌しながら85℃で加熱した(色は深赤色に直ぐに変化した)。LCMSは、目的のMWを示した。TLC(1/1 酢酸エチル/ヘキサン)は、微量の残存SMおよび主要な極性が高い成分のみを示した。ベンゼンを真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大80%の酢酸エチル/ヘキサンのFCCによる精製により、明黄褐色油状物の目的生成物(0.81g、45%)を得た。MS(ESI)[M+H+]=258.16; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 4 H) 6.77 (dt, J=12.53, 1.92 Hz, 1 H) 6.20 (dt, J=12.59, 4.53 Hz, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.10, 9.57 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.69 (td, J=5.29, 2.01 Hz, 2 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 154.90 (s, 1 C) 151.94 - 149.34 (dd, J=13.10 および 249.47 Hz, 1 C) 149.43 - 146.86 (dd, J=12.33 および 247.45 Hz, 1 C) 147.31 (s, 2 C) 136.93 (s, 2 C) 135.63 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 134.74 (s, 1 C) 133.74 (s, 2 C) 131.83 (s, 2 C) 123.95 - 124.47 (m, 2 C) 122.61 (t, J=3.47 Hz, 2 C) 121.44 (s, 2 C) 115.15 (d, J=16.96 Hz, 2 C) 40.28 (s, 2 C) 38.53 (s, 2 C) 37.70 (s, 1 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.33 - -137.90 (m, 1 F) -144.07 - -143.71 (m, 1 F)。
50mL丸底フラスコ内で、(R,Z)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン(110mg、0.428mmol)およびNMO(110mg、0.941mmol)をアセトン(2mL)および水(0.04mL)中に溶解して、黄褐色溶液を得た。四酸化オスミウム(0.021mL、1.710μmmol)(2−メチル―2−プロパノール中の2.5wt−%溶液)を加えた(該黄褐色は直ぐに非常に明るい黄色に変化した)。該混合物を室温で撹拌した。1時間:<5%変換。0.021mL OsO4を加えた。22時間:1/3変換。更なる0.021mL OsO4溶液を加えた。28時間(総計50時間)。亜硫酸ナトリウム(1.2g)を加えて、そして撹拌を30分間続けた。アセトンを真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルで3回抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮してオフホワイト色固体を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCC(数滴のメタンールが、塩化メチレン中で該固体を完全に溶解するのに役立った)により、2つの白色固体の生成物を得た:極性が低いおそらく目的のトランス生成物(61mg、49%)および極性が高いシス生成物(47.1mg、38%)。MS(ESI)[M+H+]=258.16; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=7.55, 1.26 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 3 H) 5.04 (s, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.35 (dd, J=11.33, 3.53 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=12.97 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.07 - -137.86 (m, 1 F) -142.98 - -142.63 (m, 1 F)。
オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ内で、(6S,8R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8,9-ジオール(61mg、0.209mmol)(乾燥ベンゼンと共に共沸した)および1-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(65.4mg、0.209mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中に溶解して、窒素下、無色溶液を得た。0℃(氷浴)まで冷却後に、カリウムt−ブトキシド(1M テトラヒドロフラン溶液、0.754mL、0.754mmol)を滴下し、そして該黄褐色懸濁液を撹拌しながら室温まで昇温させた。2時間後に、少量のSMが残存した。更に20mgの1-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンを加え、そして該混合物を終夜撹拌しながら放置した。18時間後に、該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで2回抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大10%メタノール/塩化メチレンのFCCによる精製により、明黄色発泡体の目的生成物(最後のピーク、16mg、14%)を得た。MS(ESI)[M+H+]=536.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 - 8.59 (m, 1 H) 8.08 (dd, J=5.29, 1.26 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.31 - 7.51 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.30, 5.04 Hz, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 5.39 - 5.63 (m, 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 3.10 - 3.40 (m, 3 H) 2.92 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 2.11 - 2.88 (m, 5 H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H)。
5mL丸底フラスコ内で、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(35.8mg、0.067mmol)(実施例8)をメタノール(0.5mL)中に溶解して、無色溶液を得た。ホルムアルデヒド(0.025mL、0.335mmol)(36.5%溶液)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(25.3g、0.402mmol)を加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。18時間後に、LCMSは、2つの生成物への完全な変換を示した。該混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して濃厚な油状物/発泡体を得た。最大10%のメタノール/塩化メチレンのFCCにより、分離は得られなかった。該生成物を、プレパーHPLC(メタノール/水中の酢酸アンモニウム)によって分離して、実施例13(14mg、34%)および実施例14(25.5mg、66%)(共に無色の固体/発泡体)を得た。
実施例13: MS(ESI)[M+H+] = 549.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.33 (br. s., 1 H) 8.47 - 8.63 (m, 1 H) 8.09 (d, J=4.78 Hz, 2 H) 7.49 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 3 H) 7.03 (dd, J=7.81, 5.29 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 4.38 - 4.77 (m, 3 H) 4.27 (br. s., 1 H) 3.01 (br. s., 3 H) 2.55 - 2.84 (m, 1 H) 2.20 - 2.45 (m, 6 H) 1.74 - 2.01 (m, 5 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.02 - -136.44 (m, 1 F) -142.71 - -141.48 (m, 1 F)。
実施例14:MS(ESI)[M+H+] = 563.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 8.03 - 8.14 (m, 1 H) 7.64 - 7.95 (m, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 6.26 (br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 3 H) 3.61 - 4.04 (m, 2 H) 2.86 - 3.23 (m, 2 H) 2.13 - 2.67 (m, 10 H) 1.92 (d, J=14.86 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.79 - -137.11 (m, 1 F) -143.70 - -143.05 (m, 1 F)。
250mL丸底フラスコ内で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(217mg、0.407mmol)(実施例2)をエタノール(8mL)中に溶解して、無色溶液を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩(283mg、4.07mmol)およびヒューニッヒ塩(0.852mL、4.88mmol)を加えた。該混合物を窒素下、80℃で4日間撹拌した。エタノールを蒸発させ、そして濃厚なわずかに黄褐色油状物が残存した。LCMSは目的生成物を示し、そしてTLC(10%メタノール/塩化メチレン)はある程度の変換を示した。残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して無色発泡体を得た。FCCおよびプレパ−HPLCによる注意深い精製により、示した実施例15および16を得た。MS(ESI)[M+H+] = 549.07。
エタノール(25mL)中の(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン(598mg、1.265mmol)(中間体9)およびパラジウム(活性炭素上、10%)(0.504mg、0.474mmol)の混合物を水素下(1気圧)下、2.5時間撹拌した。LCMSは、目的化合物が生成したことを示し、撹拌を続けた。5時間後に、該混合物をろ過し、エタノールで十分に洗浄し、次いで濃縮して無色油状物の21(525mg、93%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 447.3。
テトラヒドロフラン(10mL)中の (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-アミン(680mg、1.478mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(410mg、1.879mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。プロピルアミンを加え、そして揮発性成分を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粘着性シロップの目的生成物(604mg、75%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 547.4。
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(600mg、1.097mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、N-ブチル-N,N-ジプロピルブタン-1-アミニウムフルオリド(1.207mL、1.2067mmol)を室温で加えた。1時間後に、LCMSは該反応が完結したことを示した。炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。該溶媒を真空下で除去し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して無色固体を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的生成物(371mg、87%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 547.4。
塩化メチレン(1.5mL)中のホスゲン(0.150mL、0.300mmol)の溶液に、塩化メチレン(2.00mL)中の5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン(0.025g、0.1mmol)を0℃で加えた。撹拌を室温で続けた。1時間撹拌後に、LCMSはSMが消費され、目的化合物((MS(ESI)[M+HOMe+] = 310.2)が生成したことを示した。窒素ガスを該混合物中にバブルして、過剰のホスゲンを除去した。該乾燥残渣を塩化メチレンとともに1回共沸し、高真空下で1.5時間乾燥した。該残渣を次の工程に直接的に使用した。
塩化メチレン(2.00mL)中の5-イソシアネート-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン(27.5mg、0.099mmol)溶液に、塩化メチレン(2.00mL)中のtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(35.1mg、0.09mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.031mL、0.180mmol)を0℃で加えた。撹拌を室温で終夜続けた。該混合物をプレパHPLC(30〜100%メタノール/水の勾配)で精製して、白色アモルファス固体の目的生成物(28mg、46.6%)を得た。
塩化メチレン(1.0mL)中の(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルカルバメート(28mg、0.042mmol)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を0℃で加えた。撹拌を室温で10分間続けた。LCMSは、該Boc基が除去されたことを示した。撹拌を50分間続けた。該反応混合物をトルエンと共に共沸させた。該残渣をプレパHPLC(25〜100重量%のメタノール勾配(0.1%TFA))で精製して、白色アモルファス固体の目的生成物(19.5mg、51%、分析用HPLCにより99%純度)を得た。
DIAD(0.356mL、1.833mmol)を、4−ニトロ安息香酸(0.306g、1.833mmol)、tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.3578g、0.916mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に0℃で加えた。該反応液を終夜撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。水(10mL)中の水酸化リチウム(0.110g、4.58mmol)を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を2回水洗し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質を、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。該生成物を少量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入したが、このものを更に精製することなく次の工程で実施した。MS(ESI)[M+H+] = 391.15。
DIAD(0.356mL、1.832mmol)を、フタルイミド(0.270g、1.832mmol)、トリフェニルホスフィン(0.481g、1.832mmol)およびtert−ブチル (5S,6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.358g、0.916mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に0℃で加えた。該反応液を室温まで徐々に昇温させ、そして室温で3日間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を2回水洗し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜45%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(0.541g、約80%純度、2工程で90%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 520.16。
メタノール(5mL)中のヒドラジド(1mL、31.9mmol)およびtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.428g、0.823mmol)の混合物を、油浴(70℃)を用いて4時間加熱した。LCMSは、残存する出発物質がないことを示した。該溶媒を真空で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜10%のメタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(164mg、51%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 390.19; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.63 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 6.92 - 7.08 (3 H, m), 5.24 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.50 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 3.18 (1 H, br. s.), 2.83 (2 H, br. s.), 2.04 - 2.24 (3 H, m), 1.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 1.31 (9 H, s), 0.68 - 0.92 (1 H, m)。
オーブン乾燥した100mL丸底フラスコ内に、1-(ピペリジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(52.3mg、0.150mmol)を塩化メチレン(5mL)中に溶解して、無色溶液を得た。トリエチルアミン(0.038mL、0.28mmol)を窒素下で加え、そして該混合物を−20℃まで冷却した。クロロギ酸トリクロロメチル(0.012mL、0.100mmol)を滴下した。該混合物を撹拌しながら10℃まで1時間徐々に昇温させ、その間該溶液はわずかに黄色になった。該反応液を真空下で乾固まで濃縮した。1mLのテトラヒドロフラン(2mLすすぎ液を足す)中に溶解した、tert-ブチル (5S,6S,9R)-9-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(48.7mg、0.125mmol)およびトリエチルアミン(0.038mL、0.275mmol)をカニューレで室温で加えた。更なるトリエチルアミン(0.038mL、0.275mmol)を加えた。得られた淡い黄色懸濁液を窒素終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして3回水洗した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜10%のメタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(12mg、13%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 764.38。
TFA(0.5mL、6.5mmol)中のtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(4-(2-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(12mg、0.016mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム(飽和)の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして濃縮した。該目的生成物を、10%メタノール/塩化メチレンで溶出するプレパTLCによって得た。MS(ESI)[M+H+] = 534.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 - 8.48 (1 H, m), 8.07 - 8.12 (1 H, m), 8.03 - 8.06 (1 H, m), 7.60 - 7.65 (1 H, m), 7.30 - 7.38 (2 H, m), 7.07 - 7.18 (3 H, m), 6.96 - 7.00 (1 H, m), 5.21 - 5.28 (1 H, m), 4.56 - 4.66 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 2.91 - 3.10 (3 H, m), 2.24 - 2.52 (4 H, m), 1.94 - 2.04 (3 H, m), 1.43 - 1.74 (5 H, m)。
ジメチルスルホキシド(0.145mL、2.049mmol)を、塩化オキサリル(0.768mL、1.537mmol)の塩化エチレン(10mL)溶液に−20℃で窒素下、加えた。次いで、該反応液を−65℃まで冷却し、そしてtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.2g、0.512mmol)を該反応液に全て1回で加えた。該反応液を2時間撹拌した。トリエチルアミン(0.428mL、3.07mmol)を該反応混合物に加え、そして該反応液を室温まで昇温させた。該反応液を塩化メチレンで希釈し、そして3回水洗した。該塩化メチレン層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜45%〜65%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(199mg、73%)を得た。
トルエン(5mL)中の(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(0.214g、0.614mmol)およびtert-ブチル (5S,6S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.199g、0.512mmol)の混合物を18時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラム上に直接的にロードした。精製を、0〜65%の酢酸エチル/ヘキサンを用いる溶出によって行った。MS(ESI)[M+H+] = 459.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (1 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.05 - 7.13 (2 H, m), 6.39 (1 H, t, J=2.3 Hz), 5.21 - 5.31 (1 H, m), 4.89 - 4.99 (1 H, m), 4.19 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.32 - 3.43 (1 H, m), 3.17 - 3.32 (1 H, m), 3.12 (1 H, d, J=2.3 Hz), 1.87 (2 H, d, J=4.5 Hz), 1.14 - 1.38 (13 H, m)。
メタノール(4mL)中の(E)-エチル 2-((5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9(6H)-イリデン)アセテート(0.1389g、0.302mmol)および10% Pd/C(17.4mg、0.16mmol)の混合物を水素下(1気圧)、室温で24時間撹拌した。該反応液をセライトのパッドを通してろ過し、そして該粗残渣を濃縮した。0〜50%〜85%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(35は34よりも極性が高かった)。34 (28mg, 20%): MS(ESI)[M+H+] = 461.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.41 - 8.47 (1 H, m), 7.60 - 7.68 (1 H, m), 7.16 - 7.26 (2 H, m), 7.04 - 7.14 (2 H, m), 5.39 - 5.52 (1 H, m), 4.65 - 4.74 (1 H, m), 4.16 (2 H, d, J=7.3 Hz), 3.77 - 3.89 (1 H, m), 3.05 - 3.25 (2 H, m), 2.68 - 2.80 (1 H, m), 2.09 - 2.25 (1 H, m), 1.88 - 2.06 (2 H, m), 1.38 - 1.50 (1 H, m), 1.31 (9 H, s), 1.27 (3 H, t, J=1.0 Hz). 35 (118mg, 85%): MS(ESI)[M+H+] = 461.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 6.96 - 7.08 (3 H, m), 5.12 (2 H, m, J=7.0 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 3.78 (1 H, d, J=4.5 Hz), 3.33 (1 H, br. s), 3.20 (1 H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 1.98 - 2.07 (1 H, m), 1.81 (2 H, d, J=4.0 Hz), 1.57 - 1.69 (1 H, m), 1.33 (9 H, s), 1.21 - 1.25 (3 H, m)。
テトラヒドロフラン(3mL)および水(0.3mL)中の水酸化リチウム(11.2mg、0.468mmol)およびエチル 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート(27.8mg、0.060mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。該溶媒を高真空で除去し、そして該粗生成物(MS(ESI)[M+H+] = 433.17)を次の工程にそのまま使用した。
DEPBT(26.9mg、0.090mmol)を、2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸(25.9mg、0.060mmol)、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(19.64mg、0.090mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に室温で加えた。20分間撹拌後に、トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして3回水洗した。該有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜10%のメタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(24.5mg、65%)を得た。: MS(ESI)[M+H+] = 633.36; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.32 - 10.48 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=5.3, 1.0 Hz), 7.63 - 7.74 (1 H, m), 7.28 - 7.34 (2 H, m), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 7.11 (2 H, m.), 7.00 (1 H, d, J=2.5 Hz), 5.45 - 5.64 (1 H, m), 4.86 - 4.98 (1 H, m), 4.34 - 4.82 (2 H, m), 3.94 - 4.13 (1 H, m), 3.22 - 3.50 (2 H, m), 3.07 - 3.20 (1 H, m), 2.72 (2 H, m.), 2.21 - 2.36 (2 H, m), 1.95 (3 H, m.), 1.32 (9 H, d, J=2.5 Hz)。
テトラヒドロフラン(3mL)および水(0.3mL)中の水酸化リチウム(11.2mg、0.468mmol)およびエチル 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート(118.1mg、0.256mmmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。該反応液を高真空下で乾燥し、そして該粗生成物(MS(ESI)[M+H+] = 433.17)を次の工程にそのまま使用した。
DEPBT(0.115g、0.384mmol)を、2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸(0.111g、0.256mmol)、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(0.084g、0.384mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液に室温で加えた。20分間撹拌後に、トリエチルアミン(0.054mL、0.384mmol)を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして3回水洗した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜10%のメタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物(145mg、90%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 633.36; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.23 (1 H, br. s), 8.51 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.03 - 8.14 (1 H, m), 7.65 - 7.78 (1 H, m), 7.14 - 7.41 (2 H, m), 6.95 - 7.08 (4 H, m), 5.51 - 5.72 (1 H, m), 5.09 - 5.22 (1 H, m), 4.81 - 4.96 (1 H, m), 4.55 - 4.73 (1 H, m), 4.29 - 4.47 (1 H, m), 3.90 - 4.06 (1 H, m), 3.34 - 3.64 (2 H, m), 3.13 - 3.34 (1 H, m), 2.56 - 2.80 (2 H, m), 2.08 - 2.42 (3 H, m), 1.53 - 2.04 (5 H, m), 1.31 (9 H, s)。
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート(0.1452g、0.229mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を室温で加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。炭酸水素ナトリウム(飽和)を加え、そして該酢酸エチル層を分離した。該酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして濃縮した。0〜10%のメタノール/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、まだいくらか不純である生成物を得た。該生成物を更に、10%メタノール/塩化メチレンで溶出するプレパTLCによって精製して、得た(25.9mg、20%)。MS(ESI)[M+H+] = 533.29; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (1 H, td, J=5.3, 3.5 Hz), 8.09 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.49 - 7.58 (1 H, m), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.18 (1 H, ddd, J=15.3, 7.4, 4.9 Hz), 6.95 - 7.10 (4 H, m), 4.87 (1 H, d, J=13.1 Hz), 4.57 - 4.76 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J=13.1 Hz), 4.10 - 4.33 (2 H, m), 3.46 - 3.67 (1 H, m), 3.20 - 3.40 (2 H, m), 2.39 - 2.79 (3 H, m), 1.50 - 2.33 (9 H, m)。
Claims (6)
- ジ塩酸塩である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 治療学的に有効な量の(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートまたはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、偏頭痛または頭痛を治療するための経口投与用医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートまたはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、偏頭痛または頭痛を治療するための舌下投与用医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートまたはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、偏頭痛または頭痛を治療するための鼻腔投与用医薬組成物。
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