KR20210088619A - O-치환 세린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

O-치환 세린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

아미노산 유도체를 환화 시약과 반응시킴으로써 환상 설파미데이트를 제조할 수 있는 것을 발견했다. 또한 환상 설파미데이트를 알코올과 반응시킴으로써, O-치환 세린 유도체를 제조할 수 있는 것을 발견했다.

Description

O-치환 세린 유도체의 제조 방법
본 발명은, 의약품 중간체로서 유용한 O-치환 세린 유도체와 그의 제조에 유용한 환상 설파미데이트 및 그들의 제조법에 관한 것이다.
단백-단백 상호작용의 저해로 대표되는, tough target에의 액세스는, 저분자화합물과 비교해서, 중분자 화합물(분자량 500∼2000)쪽이 우수할 가능성이 있다. 또한, 항체와 비교해서, 중분자 화합물은 세포내로 이행할 수 있는 점에서도 우수할 가능성이 있다. 생리 활성을 가지는 중분자 화합물 중에서도 펩타이드 의약품은 이미 40종류 이상이 출시되어 있는 가치가 높은 분자종이다(비특허문헌 1). 펩타이드 의약품의 대표예로서, 사이클로스포린 A나 폴리믹신 B를 들 수 있다. 이들의 구조에 주목해 보면, 몇 가지의 비천연 아미노산을 포함하는 펩타이드 화합물인 것을 알 수 있다. 비천연 아미노산이란, 천연으로 mRNA 상에 코드되어 있지 않은 아미노산으로, 천연 유래의 사이클로스포린 A나 폴리믹신 B에 비천연 아미노산이 포함되어 있는 것에 더하여, 이들 비천연의 구조 부위가 생체내의 작용 부위와 상호작용을 하여 약리 활성을 발현하는 것은 매우 흥미롭다. 비천연의 아미노산이 생체내의 작용 부위와 상호작용하는 예로서, 라코사미드의 O-치환 세린 부위와 나트륨 채널의 상호작용의 연구(비특허문헌 2)가 알려져 있다.
O-치환 세린 유도체를 제조하는 방법 중, O-알킬 치환 세린 유도체를 제조하는 방법으로서, 이하의 방법이 알려져 있다.
1. Williamson 에터 합성법을 이용하여 염기 존재하에서 세린과 알킬 할라이드로부터 제조하는 방법, 혹은 그의 개량법(비특허문헌 3).
2. 산 촉매 존재하에서 세린과 트라이클로로아세트이미데이트로부터 제조하는, Schmidt Glycosylation을 응용한 합성법(비특허문헌 4).
3. 팔라듐 촉매 존재하에서 세린과 탄산 알릴 에스터로부터 제조하는 합성법(비특허문헌 5).
이들은, 세린에 알킬기를 직접적으로 도입하는 방법이다.
4. 세린으로부터 유도한 아지리딘 화합물을 루이스산 또는 브뢴스테드산 촉매의 존재하에서 알코올과 반응시키는 합성법(특허문헌 1, 2).
5. 세린으로부터 유도한 환상 설파미데이트를 염기의 존재하에서 알코올과 반응시키는 방법(비특허문헌 6).
이들은 세린으로부터 유도한 중간체를 개재시켜 O-알킬 치환 세린 유도체를 제조하는 방법이다.
일본 특허공개 소57-159747호 공보 국제 공개 제2010/053050호
Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310 J. Med. Chem., 2010, 53(15), 5716-5726 Tetrahedron Letters, 2012, 53, 3225-3229 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1992, 2, 579-582 Journal of the American Chemical Society, 2014, 136, 12469-12478 Organic and Biomolecular Chemistry, 2014, 12, 6507-6515
특허문헌 1 및 2에 기재된 세린으로부터 유도한 아지리딘을 이용하는 방법에서는, 반응점의 위치 선택성의 과제를 갖는다.
비특허문헌 2에 기재된 세린으로부터 유도한 아지리딘을 이용하는 방법에서는, 반응점의 위치 선택성의 과제를 갖는다.
비특허문헌 3에 기재된 염기 존재하에서의 방법에서는, 세린의 수산기가 탈리되는 것이 알려져 있어, 반응성이 높은 벤질 에터의 제조로 한정된다.
비특허문헌 4에 기재된 트라이클로로아세트이미데이트로부터 제조하는 방법에서는, 제조할 수 있는 O-치환 세린 유도체의 산소 상의 치환기가 알릴기로 한정된다.
비특허문헌 5에 기재된 알릴 에터의 커플링 반응에 의한 방법에서는, 제조할 수 있는 O-치환 세린 유도체의 산소 상의 치환기가 알릴기로 한정된다.
비특허문헌 6에 기재된 세린으로부터 유도한 설파미데이트를 이용하는 방법에서는, 고수율로 제조 가능한 O-치환 세린 유도체는, 오로지 페놀 등의 방향환으로 치환된 O-치환 세린에 한정되어 있고, 알킬 알코올과 반응시킴으로써 얻어지는 O-알킬 치환 세린 유도체의 합성은 불과 16%의 수율로 얻어지는 일례가 보고되어 있을 뿐이다. 즉, 환상 설파미데이트와 알코올을 작용시켜 만족할 수 있는 위치 선택성과 수율과 광학 순도를 달성한 O-알킬 치환 세린 유도체의 합성예는 극히 한정적이라고 말할 수 있다.
본 발명은, 만족할 수 있는 위치 선택성, 화학 수율 및 광학 순도를 수반하여, 의약 중간체로서 유용한 O-치환 세린 유도체 및 그의 제조에 유용한 설파미데이트를 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는, 아미노산 유도체로부터 유도한 환상 설파미데이트와 알코올의 반응을 예의 검토한 결과, 이하의 스킴 1 또는 스킴 2를 이용하는, 광학 순도를 유지하면서 우수한 위치 선택성과 화학 수율을 갖는 O-치환 세린 유도체(I)의 제조 방법을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Figure pct00001
본 발명은, 비한정된 구체적인 일 태양에 있어서 이하를 포함한다.
〔1〕 이하의 공정을 포함하는, 화학식(I):
Figure pct00002
[식 중,
R1은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이고,
R2는 C1-C6 알킬 또는 아미노기의 보호기이고,
R4는 카복실기의 보호기이고,
L1은 단일결합 또는 -CH2-이고,
L2는 단일결합 또는 -CH2-이고,
n은 1 또는 2이고,
단, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법:
공정 A: 환화 시약과, 화학식(V):
Figure pct00003
[식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 반응시켜, 화학식(IV):
Figure pct00004
[식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정,
공정 B: 화학식(IV)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 산화제와 반응시켜, 화학식(II):
Figure pct00005
[식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정, 및
공정 C: 화학식(II)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 R1OH(식 중, R1은 상기와 동의이다)와 반응시켜, 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정.
〔2〕 이하의 공정을 포함하는, 화학식(I):
Figure pct00006
[식 중,
R1은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이고,
R2는 수소이고,
R4는 카복실기의 보호기이고,
L1은 단일결합 또는 -CH2-이고,
L2는 단일결합 또는 -CH2-이고,
n은 1 또는 2이고,
단, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법:
공정 A: 환화 시약과, 화학식(V'):
Figure pct00007
[식 중, R2'는 아미노기의 보호기이고, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 반응시켜, 화학식(IV'):
Figure pct00008
[식 중, R2', R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정,
공정 B: 화학식(IV')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 산화제와 반응시켜, 화학식(II'):
Figure pct00009
[식 중, R2', R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정, 및
공정 C: 화학식(II')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 R1OH(식 중, R1은 상기와 동의이다)와 반응시켜, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정.
〔3〕 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 R4로 표시되는 카복실기의 보호기를 탈보호하여, 화학식(I'):
Figure pct00010
[식 중, R1, R2, L1, L2, 및 n은 각각 〔1〕 또는 〔2〕와 동의이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정(공정 D)을 추가로 포함하는, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 방법.
〔4〕 화학식(I')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 아미노기에 R3으로 표시되는 기를 도입하여, 화학식(I''):
Figure pct00011
[식 중, R1, R2, L1, L2, 및 n은 각각 〔1〕 또는 〔2〕와 동의이며, R3은 아미노기의 보호기 또는 C1-C4 알킬이다.]
로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정(공정 E)을 추가로 포함하는, 〔3〕에 기재된 방법.
〔5〕 R1이, 할로젠, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴, 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고,
R2가, Boc기, Fmoc기, Cbz기 또는 Alloc기로부터 선택되고,
R4가, 벤질 또는 tert-Bu인,
〔1〕, 〔3〕 또는 〔4〕에 기재된 방법.
〔6〕 R1이, 할로젠, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴, 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고,
R2'가, Boc기, Fmoc기, Cbz기, 또는 Alloc기로부터 선택되고,
R4가, 벤질, 또는 tert-Bu인,
〔2〕∼〔4〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔7〕 R3이, Boc기, Fmoc기, Cbz기, Alloc기 또는 메틸로부터 선택되는, 〔4〕에 기재된 방법.
〔8〕 공정 A에서 이용되는 환화 시약이, 염화 싸이온일인, 〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔9〕 공정 B에서 이용되는 산화제가, 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합인, 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔10〕 화학식(IV)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 또는 화학식(IV')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해서, 1.5∼5당량의 과아이오딘산염, 및 0.01∼0.2당량의 루테늄 촉매가 이용되는, 〔9〕의 방법.
〔11〕 공정 B가, 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매 중에서 행해지는, 〔1〕∼〔10〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔12〕 공정 C가, 산성염의 존재하에서 행해지는, 〔1〕∼〔11〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔13〕 산성염이 NaH2PO4, KH2PO4 또는 CsH2PO4인, 〔12〕에 기재된 방법
〔14〕 화학식(II)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 또는 화학식(II')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해서, 2∼5당량의 NaH2PO4, KH2PO4 또는 CsH2PO4가 이용되는, 〔13〕에 기재된 방법.
〔15〕 공정 C가, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 행해지는, 〔1〕∼〔14〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔16〕 공정 C가, -20℃∼당해 공정에서 이용되는 용매의 비점 부근의 온도에서 행해지는, 〔1〕∼〔15〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔17〕 공정 C가, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하는 공정을 추가로 포함하고, 그 추출액이 농축 건고되지 않고서 공정 D에서 이용되는, 〔1〕∼〔16〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔18〕 공정 D가, Pd 촉매의 존재하에서 행해지는, 〔3〕∼〔17〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔19〕 공정 D가, 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄의 존재하에서 행해지는, 〔18〕의 방법.
〔20〕 공정 A가, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 또는 아세트산 뷰틸 중에서 행해지고, 또한 화학식(V)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 또는 화학식(V')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해서, 1.5∼5당량의 염화 싸이온일이 이용되는, 〔1〕∼〔19〕 중 어느 하나에 기재된 방법.
〔21〕 공정 A가, -30℃∼0℃의 온도에서 행해지는, 〔20〕에 기재된 방법.
본 발명에 의하면, 펩타이드 의약품의 탐색, 및/또는 의약품의 원약 공급에 유용한 비천연 아미노산을 높은 위치 선택성, 화학 수율, 및 광학 순도를 수반해서 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 약어를 이하에 기재한다.
AcOEt: 아세트산 에틸
Alloc기: 알릴옥시카보닐기
t-Bu기: tert-뷰틸기
Boc기: tert-뷰톡시카보닐기
Cbz기: 벤질옥시카보닐기
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DME: 1,2-다이메톡시에테인
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
EtOH: 에탄올
Fmoc기: 9-플루오렌일메틸옥시카보닐기
MeCN: 아세토나이트릴
NMP: N-메틸피롤리돈
TEA: 트라이에틸아민
TFE: 2,2,2-트라이플루오로에탄올
THF: 테트라하이드로퓨란
본 명세서에 있어서 「알킬」이란, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이고, 골격 중에 헤테로 원자(탄소 및 수소 원자 이외의 원자를 말한다.) 또는 불포화의 탄소-탄소 결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소 원자를 함유하는 하이드로카빌 또는 탄화수소기 구조의 부분 집합을 갖는다. 해당 알킬기는 직쇄상 또는 분기쇄상의 것을 포함한다. 알킬기로서는, 탄소 원자수 1∼20(C1-C20, 이하 「Cp-Cq」란 탄소 원자수가 p∼q개인 것을 의미한다.)의 알킬기이고, 바람직하게는 C1-C6 알킬기를 들 수 있다. 알킬로서 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, tert-뷰틸기, sec-뷰틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「사이클로알킬」이란, 포화 또는 부분적으로 포화된 환상의 1가의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 단환, 바이사이클로환, 스파이로환을 포함한다. 바람직하게는 C3-C8 사이클로알킬을 들 수 있다. 사이클로알킬기는 부분적으로 불포화여도 된다. 사이클로알킬로서는 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴」이란, 1가의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 바람직하게는 C6-C10 아릴을 들 수 있다. 아릴로서는 구체적으로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸(예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴」이란, 환을 구성하는 원자 중(본 명세서에 있어서 「환 내」라고도 말한다.)에 바람직하게는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 환의 1가의 기를 의미하고, 부분적으로 포화되어 있어도 된다. 환은 단환, 또는 2개의 축합환(예를 들어, 벤젠 또는 단환 헤테로아릴과 축합한 2환식 헤테로아릴)이어도 된다. 환을 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 5∼10이다(5원-10원 헤테로아릴). 헤테로아릴로서는 구체적으로는, 예를 들어, 퓨릴, 싸이엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 싸이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 벤조퓨란일, 벤조싸이엔일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「아릴알킬(아르알킬)」이란, 아릴과 알킬을 함께 포함하는 기이고, 예를 들면, 상기 알킬의 적어도 하나의 수소 원자가 아릴로 치환된 기를 의미하고, 바람직하게는 「C6-C10 아릴 C1-C6 알킬」을 들 수 있다. 아릴알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로아릴알킬(헤테로아르알킬)」이란, 헤테로아릴과 알킬을 함께 포함하는 기이고, 예를 들면, 상기 알킬의 적어도 하나의 수소 원자가 헤테로아릴로 치환된 기를 의미하고, 바람직하게는 「5원-10원 헤테로아릴 C1-C6 알킬」을 들 수 있다. 헤테로아릴알킬로서 구체적으로는, 예를 들어, 피리딜메틸, 싸이엔일메틸, 퓨란일메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬렌」이란, 상기 「알킬」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1개 제거하여 유도되는 2가의 기를 의미하고, 알킬렌으로서는 바람직하게는 C1-C6 알킬렌을 들 수 있다. 이와 같은 알킬렌으로서 구체적으로는, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「인산염」이란, 음이온이 인산 이온(PO4 3-), 또는 인산수소 이온(H2PO4 -, 또는 HPO4 2 -)이고, 양이온이 금속 이온인 염을 의미한다. 여기에서, 금속 이온은 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토류 금속 이온으로부터 선택되고, 바람직하게는 알칼리 금속 이온이며, 바람직하게는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 또는 세슘 이온이다. 인산염은, 바람직하게는 인산수소 이나트륨 무수물, 인산수소 이칼륨 무수물, 또는 인산수소 이세슘 무수물, 및 이들의 수화물을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「산성염」이란, 용매에 용해시켰을 때에 수소 이온을 발생시키는 염을 의미하고, 인산이수소 나트륨 무수물(NaH2PO4), 인산이수소 칼륨 무수물(KH2PO4), 인산이수소 세슘 무수물(CsH2PO4), 인산수소 이나트륨 무수물, 인산수소 이칼륨 무수물, 인산수소 이세슘 무수물, 황산수소 나트륨 무수물, 황산수소 칼륨 무수물, 황산수소 세슘 무수물, 및 이들의 수화물을 들 수 있다.
한편, 후술하는 제조 방법에 있어서, 정의한 기가 실시 방법의 조건하에서 원하지 않는 화학적 변환을 받아 버리는 경우, 예를 들면, 작용기의 보호, 탈보호 등의 수단을 이용하는 것에 의해, 본 발명의 화합물의 제조를 실시할 수 있다. 여기에서 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들면, 「Greene's, "Protective Groups in Organic Synthesis"(제5판, John Wiley & Sons 2014)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라서 적절히 이용하면 된다. 또한, 필요에 따라서 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다. 예를 들어, 아미노기의 보호기는, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 예시된다. 이들 카바메이트기는, 아미노기를 카바메이트화제와 염기 촉매의 존재하에서 반응시킴으로써 도입할 수 있다. 카바메이트화제는, 예를 들면 Boc2O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl 등을 들 수 있다. 염기 촉매로서는 예를 들면 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 세슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기인 카바메이트기는, 염기성 조건하, 산성 조건하, 또는 가수소분해 반응의 조건하 등에서 제거할 수 있다.
카복실기의 보호기는 알킬기나 벤질기 등이 예시된다. 알킬기나 벤질기 등의 보호기는, 염기성 조건하 또는 산성 조건하에서의 가수분해 반응이나, 전이 금속 촉매 존재하에서의 가수소분해 반응 등에 의해, 제거할 수 있다.
본 발명의 각 식으로 표시되는 화합물은, 그의 화학적으로 허용되는 염 또는 그들의 화학적으로 허용되는 용매화물이어도 된다. 각 식으로 표시되는 화합물의 화학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면, 염산염; 브로민화 수소산염; 아이오딘화 수소산염; 인산염; 포스폰산염; 황산염; 메테인설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염; 아세트산염, 시트르산염, 말산염, 타타르산염, 석신산염, 살리실산염 등의 카복실산염; 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 다이알킬암모늄염, 트라이알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 이들 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시키는 것에 의해 제조된다. 본 발명의 각 식으로 표시되는 화합물의 화학적으로 허용되는 용매화물이란, 용액 중에서 용질 분자가 용매 분자를 강하게 끌어당겨, 하나의 분자 집단을 만드는 현상을 말하고, 용매가 물이면 수화물이라고 말한다. 또한, 본 발명의 화합물의 용매화물에는, 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 다이메틸폼아마이드 등의 단독의 용매와의 용매화물뿐만 아니라, 복수의 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「아미노산」에는, 천연 아미노산, 및 비천연 아미노산(아미노산 유도체)이 포함된다. 본 발명의 화합물은 아미노산, 바람직하게는 아미노산 유도체여도 된다. 본 명세서에 있어서의 「천연 아미노산」이란, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro를 가리킨다. 비천연 아미노산은 특별히 한정되지 않지만, N-알킬아미노산, β-아미노산, γ-아미노산, D형 아미노산, N-치환 세린, α,α-2치환 세린, 측쇄가 천연 아미노산과 상이한 아미노산, O-치환 세린 등이 예시된다. 아미노산의 주쇄에 결합하고 있는 치환기(아미노산의 측쇄라고 한다)의 선택은 특별히 제한을 두지 않지만, 수소 원자 외에도 예를 들면 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 헤테로아르알킬기, 또는 사이클로알킬기 등으로부터 자유롭게 선택되고, 이들 기 중의 아미노산의 주쇄에 직결하고 있지 않은 1 또는 2개의 메틸렌기는 산소 원자, 질소 원자, 카보닐기(-CO-), 또는 설폰일기(-SO2-)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자 또는 기로 치환되어 있어도 되고, 각각은 임의의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 그들 치환기도 제한되지 않는다. 예를 들면, 치환되어 있어도 되는, 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 헤테로아르알킬기, 사이클로알킬기, 또는 알콕시알킬기(예를 들면, 메톡시메틸기 등) 등이 예시된다. 또한, 본 명세서에 있어서의 아미노산은, 동일 분자 내에 카복시기와 아미노기를 갖는 화합물이어도 된다. 본 명세서에 있어서의 아미노산으로서는, 임의의 입체 배치가 허용된다.
아미노산의 주쇄 아미노기는, 비치환(NH2기)이어도 되고, 치환되어 있어도 된다. 아미노산의 주쇄 카복실기는, 비치환(CO2H기)이어도 되고, 치환되어 있어도 된다. 본 명세서에 있어서의 「아미노산」에는 각각에 대응하는 모든 동위체를 포함한다. 「아미노산」의 동위체는, 적어도 1개의 원자가, 원자 번호(양자수)가 동일하고, 질량수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 명세서에 있어서의 「아미노산」에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서 「할로젠 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 할로젠 원자가 방향족 탄소환, 방향족 헤테로환 등의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로젠 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자를 들 수 있다. 구체적으로는, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 5-플루오로-2-피리딜기, 또는 5-플루오로-3-피리딜기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 할로젠 원자가 알킬기, 또는 알콕시기의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로젠 원자로서, 불소 원자를 들 수 있다. 구체적으로는, 트라이플루오로메틸기, 2,2,2-트라이플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 헵타플루오로프로필기, 트라이플루오로메톡시기, 2,2,2-트라이플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시기, 헵타플루오로프로폭시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로 원자를 환 내에 갖는다」란, 환을 구성하는 원자 중에 헤테로 원자를 함유하는 것을 의미하고, 그와 같은 기로서는, 피리딜기 또는 싸이엔일기 등의 헤테로아릴기, 피페리딜기, 모폴리노기 등이 예시된다. 또한, 상기 헤테로 원자가 산소 원자인 경우에, 「환 내에 산소 원자를 갖는다」 등으로 표기된다.
본 명세서에 있어서, 「산화제」는 환상 설파미다이트의 환 내 황 원자를 설폭사이드로부터 설폰으로 산화시킴으로써 환상 설파미데이트를 얻는 반응에 이용되고, 과산화 수소, 유기 과산화물, 과황산염, 할로젠 산화물염, 또는 할로젠 산화물염과 전이 금속 촉매의 조합이 예시된다. 바람직하게는, 3-클로로퍼벤조산, 옥손, 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합이 예시된다. 과아이오딘산염은, 과아이오딘산 나트륨 또는 과아이오딘산 칼륨이 예시된다. 루테늄 촉매는, 삼염화 루테늄 무수물 또는 삼염화 루테늄 수화물을 들 수 있다.
본 발명의 일 태양은, 펩타이드 의약품의 탐색에 유용한 비천연 아미노산을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 태양은, 의약품의 원약 공급을 위한 고품질인 비천연 아미노산의 제조법을 제공하는 것이다.
(일반적 제조 방법)
다음으로 본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법에 대하여 설명한다.
어느 국면에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 이하에 나타내는 공정 C(부가 개환 반응)를 포함하는 제조 방법 1에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 1:
Figure pct00012
식 중의 R1은, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이다. R1로서 바람직하게는, 할로젠, 아릴(해당 아릴은 할로젠 등에 의해 치환되어 있어도 된다), 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이다. R1로서, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-뷰틸, i-펜틸, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 사이클로프로필, 벤질, 플루오로벤질, 싸이엔일메틸, 퓨란일메틸 등을 들 수 있다.
식 중의 R2는, C1-C6 알킬 또는 아미노기의 보호기이다. 이와 같은 R2에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 벤질, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 포함된다.
식 중의 R4는, 카복실기의 보호기이다. 이와 같은 R4에는, 예를 들면, t-뷰틸 등의 알킬이나, 트리틸, 큐밀, 알릴, 벤질 등이 포함된다.
식 중의 L1은 단일결합 또는 -CH2-이고, L2는 단일결합 또는 -CH2-이다. 여기에서, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다. 즉, L1과 L2의 조합으로서, 구체적으로는, (i) L1=단일결합, L2=단일결합, (ii) L1=-CH2-, L2=단일결합, (iii) L1=단일결합, L2=-CH2-의 3종류를 들 수 있다.
식 중의 n은, 메틸렌기의 수를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
제조 방법 1의 공정 C(부가 개환 반응)는, 환상 설파미데이트 유도체(II)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, R1을 도입하여, O-치환 세린 유도체(I)을 제조하는 공정이다. 이 공정은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
R1-OH로 표시되는 알코올 유도체(III)으로서는, 앞서 정의된 R1을 갖는 임의의 알코올 유도체를 이용할 수 있다. 이와 같은 알코올 유도체의 비한정적인 예로서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-뷰탄올, 3-메틸뷰탄올, 3,3,3-트라이플루오로프로페인-1,2-다이올, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 알코올, 2-하이드록시프로필 알코올, 2-메틸프로페인-1,2-다이올, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸 알코올, 사이클로프로필 알코올, 벤질 알코올, 3-플루오로벤질 알코올, 2-싸이오펜 메탄올, 2-퍼퓨릴 알코올 등을 들 수 있다.
용해 보조 용매로서는, 예를 들면, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 다이클로로메테인, 클로로폼 등의 할로젠화 용매, 다이에틸 에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 메틸 제3뷰틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 다이메톡시에테인 등의 에터계 용매, 톨루엔, 벤조트라이플루오라이드 등의 벤젠계 용매, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 뷰틸 등의 에스터계 용매, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤계 용매를 들 수 있고, 이들 중에서는 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 2-메틸테트라하이드로퓨란이 바람직하게 이용된다.
산성염으로서는, 예를 들면, 인산이수소 나트륨 무수물(NaH2PO4), 인산이수소 칼륨 무수물(KH2PO4), 인산이수소 세슘 무수물(CsH2PO4), 인산수소 이나트륨 무수물, 인산수소 이칼륨 무수물, 인산수소 이세슘 무수물, 황산수소 나트륨 무수물, 황산수소 칼륨 무수물, 황산수소 세슘 무수물, 및 이들의 수화물 등을 들 수 있고, 이들 중에서는 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4가 바람직하다. 또한 출발 물질에 대해서 2∼5당량의 이들 산성염을 이용하는 것이 바람직하다. 산성염을 이용하는 것에 의해, 효율적으로 목적 화합물을 얻을 수 있다.
공정 C는, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하는 공정을 추가로 포함할 수 있고, 그 추출액을 농축 건고하지 않고 다음의 공정에서 이용할 수 있다.
어느 국면에 있어서, 상기 식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 이하에 나타내는 공정 C(부가 개환 반응)를 포함하는 제조 방법 2에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 2:
Figure pct00013
식 중의 R1은, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이다. R1로서 바람직하게는, 할로젠, 아릴(해당 아릴은, 할로젠 등에 의해 치환되어 있어도 된다), 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이다. R1로서, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-뷰틸, i-펜틸, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 사이클로프로필, 벤질, 플루오로벤질, 싸이엔일메틸, 퓨란일메틸 등을 들 수 있다.
식 중의 R2는, 수소이다.
식 중의 R2'는, 아미노기의 보호기이다. 이와 같은 R2'에는, 예를 들면, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 포함된다.
식 중의 R4는, 카복실기의 보호기이다. 이와 같은 R4에는, 예를 들면, t-뷰틸 등의 알킬이나, 트리틸, 큐밀, 알릴, 벤질 등이 포함된다.
식 중의 L1은 단일결합 또는 -CH2-이고, L2는 단일결합 또는 -CH2-이다. 여기에서, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다. 즉, L1과 L2의 조합으로서, 구체적으로는, (i) L1=단일결합, L2=단일결합, (ii) L1=-CH2-, L2=단일결합, (iii) L1=단일결합, L2=-CH2-의 3종류를 들 수 있다.
식 중의 n은, 메틸렌기의 수를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
제조 방법 2의 공정 C(부가 개환 반응)는, 환상 설파미데이트 유도체(II')에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, R1을 도입함과 함께 R2'를 제거하여, 유리된 아미노기를 갖는 O-치환 세린 유도체(I)을 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
R1-OH로 표시되는 알코올 유도체(III)으로서는, 앞서 정의된 R1을 갖는 임의의 알코올 유도체를 이용할 수 있다. 이와 같은 알코올 유도체의 비한정적인 예로서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-뷰탄올, 3-메틸뷰탄올, 3,3,3-트라이플루오로프로페인-1,2-다이올, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 알코올, 2-하이드록시프로필 알코올, 2-메틸프로페인-1,2-다이올, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸 알코올, 사이클로프로필 알코올, 벤질 알코올, 3-플루오로벤질 알코올, 2-싸이오펜 메탄올, 2-퍼퓨릴 알코올 등을 들 수 있다.
용해 보조 용매는, 제조 방법 1의 공정 C의 용해 보조 용매와 동일한 것을 이용할 수 있다.
산성염은, 제조 방법 1의 공정 C의 산성염과 동일한 것을 이용할 수 있다.
공정 C는, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하는 공정을 추가로 포함할 수 있고, 그 추출액을 농축 건고하지 않고 다음의 공정에서 이용할 수 있다.
공정 C를 거쳐 얻어진 식(I)의 화합물은, 추가로 이하의 공정 D(탈보호 반응)에 제공할 수 있고, 이 공정도 제조 방법 1 또는 제조 방법 2에 포함된다.
Figure pct00014
식 중의 R1, R2, R4, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 1 및 제조 방법 2의 R1, R2, R4, L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
이 공정은, 식(I)의 O-치환 세린 유도체의 카복실기의 보호기(R4)를 탈보호하는 것에 의해, O-치환 세린 유도체(I')를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd 촉매, 또는 산 촉매의 존재하 또는 비존재하, 및 수소원의 존재하 또는 비존재하, 0℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소로 대표되는, 금속 촉매를 활성탄으로 대표되는 고체에 담지시킨 것이나, 산화 팔라듐, 산화 백금, 레이니 니켈, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 아세트산 팔라듐 등을 들 수 있다.
산 촉매로서는, 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄 등을 들 수 있다.
반응은, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 뷰틸, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중에서 행할 수 있다.
공정 D를 거쳐 얻어진 식(I')의 화합물은, 추가로 이하의 공정 E(R3의 도입 반응)에 제공할 수 있고, 이 공정도 제조 방법 1 또는 제조 방법 2에 포함된다.
Figure pct00015
식 중의 R1, R2, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 1 및 제조 방법 2의 R1, R2, L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
식 중의 R3은 아미노기의 보호기 또는 C1-C4 알킬이다. 아미노기의 보호기로서 바람직하게는, Boc기, Fmoc기, Cbz기 또는 Alloc기 등을 들 수 있고, C1-C4 알킬로서 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
아미노기로의 보호기(R3)의 도입은, O-치환 세린 유도체(I')의 α-아미노기 부위를 카바메이트화제와 반응시키는 것에 의해 행할 수 있다. 이 반응은, 염기 촉매의 존재 또는 비존재하, -10℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
카바메이트화제로서는, 예를 들면, Boc2O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl 등을 들 수 있다.
염기 촉매로서는, 예를 들면, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 세슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
용매로서는, 아세토나이트릴, DMF, 또는 NMP 등을 바람직하게 이용할 수 있다.
또한 아미노기로의 알킬기(R3)의 도입은, O-치환 세린 유도체(I')의 α-아미노기 부위를, 용매 중, 산 촉매 존재하, 알킬알데하이드와 반응시켜 옥사졸리딘온환을 형성하고, 이어서, 산의 존재하, 트라이알킬실레인을 이용하여 개환 환원시키는, Freidinger 등의 방법(미국 특허 제4535167호)을 이용하여 행할 수 있다. 이들 반응은, 0℃ 내지 용매의 비점 부근의 반응 온도에서, 1∼24시간 반응 혼합물을 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
옥사졸리딘온환의 형성 공정에 관하여, 알킬알데하이드로서는, 폼알데하이드, 아세트알데하이드, 프로판알, 뷰탄알, 2-메틸프로판알 등을 들 수 있고, 트라이알킬실레인으로서는, 트라이에틸실레인 등을 들 수 있고, 산 촉매로서는, 4-톨루엔설폰산이나 캄퍼설폰산 등을 들 수 있고, 용매로서는, 톨루엔이나 THF 등을 들 수 있다. 개환 환원 공정에 관하여, 산으로서는, 트라이플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
아미노기로의 알킬기(R3)의 도입은, N 말단이 보호된 아미노산에, 알킬화제를 유기 용매 중, 염기의 존재하에서 작용시켜 N-알킬아미노산을 얻는, Shimokawa 등(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95) 또는 Prashad 등(Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128)의 방법을 이용하여 행할 수도 있다. 이 반응은, 0℃ 내지 용매의 비점 부근의 반응 온도에서, 1∼24시간 반응 혼합물을 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
이 경우, 알킬화제로서는, 예를 들면, 아이오딘화 메틸, 아이오딘화 에틸, 아이오딘화 프로필, 아이오딘화 뷰틸 등의 할로젠화 알킬, 또는 다이메틸 황산, 다이에틸 황산, 다이프로필 황산, 다이뷰틸 황산 등의 다이알킬 황산을 들 수 있고, 유기 용매로서는, THF, DMF, DMA 또는 NMP 등을 들 수 있고, 염기로서는, 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등을 들 수 있다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제조 방법 3에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 1의 일 태양이며, 식(II)의 화합물의 R2가 Fmoc인, 식(IIb)의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 공정 C 및 공정 D를 거쳐, 식(I'b)의 화합물을 얻는 방법이다.
제조 방법 3:
Figure pct00016
식 중의 R1, R4, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 1의 R1, R4, L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
공정 C(부가 개환 반응)는, Fmoc기에 의해 보호된 환상 설파미데이트 유도체(IIb)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, R1을 도입하여, Fmoc기에 의해 보호된 O-치환 세린 유도체(Ib)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
용해 보조 용매 및 산성염은, 제조 방법 1의 공정 C의 용해 보조 용매 및 산성염과 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 용해 보조 용매로서, 트라이플루오로에탄올, 헥사플루오로아이소프로필 알코올, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, NMP를, 산성염으로서 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 D(탈보호 반응)는, Fmoc기에 의해 보호된 O-치환 세린 유도체(Ib)의 카복실기의 보호기(R4)를 탈보호하는 것에 의해, 아미노기가 Fmoc기에 의해 보호된 채로 카복실기가 탈보호된 O-치환 세린 유도체(I'b)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd 촉매, 또는 산 촉매의 존재하 또는 비존재하, 및 수소원의 존재하 또는 비존재하, 0℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매는, 제조 방법 1의 공정 D의 금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매와 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 금속 촉매로서 예를 들면, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소로 대표되는, 금속 촉매를 활성탄으로 대표되는 고체에 담지시킨 것이나, 산화 팔라듐, 산화 백금, 레이니 니켈, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 아세트산 팔라듐 등을, 산 촉매로서 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등을, 수소원으로서 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄 등을, 용매로서 메탄올, 에탄올 등의 단쇄 알킬 알코올, 아세트산 에틸이나 아세트산 아이소프로필 등의 아세트산 에스터 유도체를 이용하는 것이 바람직하다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제조 방법 4-1에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 1의 일 태양이며, 식(II)의 화합물의 R2가 알킬인, 식(IIc)의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 공정 C 및 공정 D를 거쳐, N-알킬아미노산인 식(I'c)의 화합물을 얻고, 추가로 공정 E를 거쳐 식(I''c)의 화합물을 얻는 방법이다.
제조 방법 4-1:
Figure pct00017
식 중의 R1, R3, R4, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 1의 R1, R3, R4, L1, L2, 및 n과 각각 동의이며, Alk는, C1-C4 알킬이다.]
공정 C(부가 개환 반응)는, 알킬기로 치환된 환상 설파미데이트 유도체(IIc)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, R1을 도입하여, 알킬기로 치환된 O-치환 세린 유도체(Ic)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
용해 보조 용매 및 산성염은, 제조 방법 1의 공정 C의 용해 보조 용매 및 산성염과 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 용해 보조 용매로서, 트라이플루오로에탄올, 헥사플루오로아이소프로필 알코올, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, NMP를, 산성염으로서 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 D(탈보호 반응)는, 알킬기로 치환된 O-치환 세린 유도체(Ic)의 카복실기의 보호기(R4)를 탈보호하는 것에 의해, 아미노기가 알킬기로 치환된 채로 카복실기가 탈보호된 O-치환 세린 유도체(I'c)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd 촉매, 또는 산 촉매의 존재하 또는 비존재하, 및 수소원의 존재하 또는 비존재하, 0℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매는, 제조 방법 1의 공정 D의 금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매와 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 금속 촉매로서 예를 들면, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소로 대표되는, 금속 촉매를 활성탄으로 대표되는 고체에 담지시킨 것이나, 산화 팔라듐, 산화 백금, 레이니 니켈, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 아세트산 팔라듐 등을, 산 촉매로서 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등을, 수소원으로서 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄 등을, 용매로서 메탄올, 에탄올 등의 단쇄 알킬 알코올, 아세트산 에틸이나 아세트산 아이소프로필 등의 아세트산 에스터 유도체를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 E(보호기의 도입 반응)는, 아미노기가 알킬기로 치환되고, 카복실기가 탈보호된 O-치환 세린 유도체(I'c)의 아미노기를 카바메이트화제와 반응시키는 것에 의해, 아미노기에 보호기(R3)을 도입하여, O-다이치환 세린 유도체(I''c)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 염기 촉매의 존재 또는 비존재하, -10℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
카바메이트화제, 염기 촉매, 및 용매는, 제조 방법 1의 공정 E의 카바메이트화제, 염기 촉매, 및 용매와 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 카바메이트화제로서 예를 들면 Boc2O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl 등을, 염기 촉매로서 예를 들면 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 세슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘 등을, 용매로서, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, NMP 등을 이용하는 것이 바람직하다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제조 방법 4-2에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 2의 일 태양이며, 공정 C 및 공정 D를 거쳐 합성한, 유리된 아미노기를 갖는 식(I')의 화합물을 공정 E에 제공하여 N-알킬아미노산인 식(I''c)의 화합물을 얻는 방법이다.
제조 방법 4-2:
Figure pct00018
식 중의 R1, R2, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 2의 R1, R2, 및 L1, L2, n과 각각 동의이며, Alk는, C1-C4 알킬이다.
공정 E(알킬기의 도입 반응)는, 앞서 기술한 대로, Freidinger 등의 방법(미국 특허 제4535167호), 또는 Shimokawa 등(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95) 혹은 Prashad 등(Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128)의 방법을 이용하는 것에 의해 행할 수 있다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제조 방법 5-1에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 1의 일 태양이며, 식(II)의 화합물의 R4가 -C(R5)3인, 식(IId)의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 공정 C를 거쳐, 식(I'd)의 화합물을 얻는 방법이다.
제조 방법 5-1:
Figure pct00019
식 중의 R1, R2, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 1의 R1, R2, L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
식 중의 R5는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 방향환이다. 이와 같은 R5에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 페닐 등이 포함된다.
이 공정 C(부가 개환 반응)는, 환상 설파미데이트 유도체(IId)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, N,O-다이치환 세린 유도체(I'd)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
용해 보조 용매 및 산성염은, 제조 방법 1의 공정 C의 용해 보조 용매 및 산성염과 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 용해 보조 용매로서, 트라이플루오로에탄올, 헥사플루오로아이소프로필 알코올, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, NMP를, 산성염으로서 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4를 이용하는 것이 바람직하다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 이하에 나타내는 제조 방법 5-2에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 2의 일 태양이며, 식(II)의 화합물의 R4가 -C(R5)3인, 식(II'd)의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 공정 C를 거쳐, 식(I'd)의 화합물을 얻는 방법이다.
제조 방법 5-2:
Figure pct00020
식 중의 R1, R2, R2', L1, L2, 및 n은, 제조 방법 2의 R1, R2, R2', L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
식 중의 R5는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬기 또는 방향환이다. 이와 같은 R5에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 페닐 등이 포함된다.
이 공정 C(부가 개환 반응)는, 환상 설파미데이트 유도체(II'd)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, O-치환 세린 유도체(Id)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
용해 보조 용매 및 산성염은, 제조 방법 2의 공정 C의 용해 보조 용매 및 산성염과 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 용해 보조 용매로서, 트라이플루오로에탄올, 헥사플루오로아이소프로필 알코올, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, NMP를, 산성염으로서 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4를 이용하는 것이 바람직하다.
어느 국면에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조 방법 6에 의해 제조할 수 있다. 이 제조 방법은, 제조 방법 2의 일 태양이며, 식(II')의 화합물인 R2'가 Boc기이고, R4가 C(R5)3인, 식(II'e)의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 공정 C∼공정 E를 거쳐, 식(I''e)의 화합물을 제조하는 방법이다.
제조 방법 6:
Figure pct00021
식 중의 R1, R2, R3, L1, L2, 및 n은, 제조 방법 2의 R1, R2, R3, L1, L2, 및 n과 각각 동의이다.
식 중의 R5는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬 또는 방향환이다. 이와 같은 R5에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 페닐 등이 포함된다.
공정 C(부가 개환 반응)는, N-Boc 환상 설파미데이트 유도체(II'e)에 알코올 유도체(III)을 구핵 치환 반응시키는 것에 의해, 유리된 아미노기를 갖는 O-치환 세린 유도체(Ie)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용해 보조 용매의 존재 또는 비존재하, 산성염의 존재 또는 비존재하, -20℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼180℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼48시간 교반함으로써 행할 수 있다.
용해 보조 용매 및 산성염은, 제조 방법 2의 공정 C의 용해 보조 용매 및 산성염과 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 용해 보조 용매로서, 트라이플루오로에탄올, 헥사플루오로아이소프로필 알코올, 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, NMP를, 산성염으로서 NaH2PO4, KH2PO4, 또는 CsH2PO4를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 D(탈보호 반응)는, O-치환 세린 유도체(Ie)의 카복실기의 보호기(C(R5)3)을 탈보호하는 것에 의해, 유리된 아미노기 및 유리된 카복실기를 갖는 O-치환 세린 유도체(I'e)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd 촉매, 또는 산 촉매의 존재하 또는 비존재하, 및 수소원의 존재하 또는 비존재하, 0℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매는, 제조 방법 1의 공정 D의 금속 촉매, 산 촉매, 수소원, 및 용매와 각각 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 금속 촉매로서 예를 들면, 팔라듐 탄소, 수산화 팔라듐 탄소로 대표되는, 금속 촉매를 활성탄으로 대표되는 고체에 담지시킨 것이나, 산화 팔라듐, 산화 백금, 레이니 니켈, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 아세트산 팔라듐 등을, 산 촉매로서 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 트라이플루오로메테인설폰산, 황산 등을, 수소원으로서 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄 등을, 용매로서 메탄올, 에탄올 등의 단쇄 알킬 알코올, 아세트산 에틸이나 아세트산 아이소프로필 등의 아세트산 에스터 유도체를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 E(보호기의 도입 반응)는, O-치환 세린 유도체(I'e)의 아미노기에 R3(즉, 아미노기의 보호기 또는 알킬기)을 도입하여 유리된 카복실기를 갖는 O-치환 세린 유도체(I''e)를 제조하는 공정이다.
아미노기의 보호기를 도입하는 경우는, O-치환 세린 유도체(I'e)의 α-아미노기 부위에 카바메이트화제를 반응시킨다. 이 반응은, 염기 촉매의 존재 또는 비존재하, -10℃∼용매의 비점 부근의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반함으로써 행할 수 있다.
카바메이트화제, 염기 촉매, 및 용매는, 각각 제조 방법 2의 공정 E의 카바메이트화제, 염기 촉매, 및 용매와 동일한 것을 이용할 수 있다. 이 제조 방법에서는, 카바메이트화제로서, 예를 들면 Boc2O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl 등을, 염기 촉매로서, 예를 들면 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 세슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 인산 나트륨, 인산 칼륨, N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘 등을, 용매로서 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, NMP 등을 이용하는 것이 바람직하다.
알킬기를 도입하는 경우는, 앞서 기술한 대로, Freidinger 등의 방법(미국 특허 제4535167호), 또는 Shimokawa 등(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95) 혹은 Prashad 등(Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128)의 방법을 이용할 수 있다.
어느 국면에 있어서, 제조 방법 1의 공정 C의 출발 물질로서 이용되는 본 발명의 환상 설파미데이트 유도체(II)는, 공지된 화합물을 출발 물질에 이용하여 이하에 나타내는 공정 A 및 공정 B를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00022
식 중의 R2는, C1-C6 알킬기 또는 아미노기의 보호기이다. 이와 같은 R2에는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 벤질, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 포함된다.
식 중의 R4는, 카복실기의 보호기이다. 이와 같은 R4에는, 예를 들면, t-뷰틸 등의 알킬이나, 트리틸, 큐밀, 알릴, 벤질 등이 포함된다.
식 중의 L1은 단일결합 또는 -CH2-이고, L2는 단일결합 또는 -CH2-이다. 여기에서, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다. 즉, L1과 L2의 조합으로서는, (i) L1=단일결합, L2=단일결합, (ii) L1=-CH2-, L2=단일결합, (iii) L1=단일결합, L2=-CH2-의 3종류를 들 수 있다.
식 중의 n은 메틸렌기의 수를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
공정 A는, 수산기를 갖는 α-아미노산(V)를, 환화 시약을 이용하여 환화해서, 환상 설파미다이트 유도체(IV)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, -40℃∼25℃의 온도, 바람직하게는 -40℃∼0℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
환화 시약으로서 구체적으로는 염화 싸이온일, 염화 설퓨릴 등을 들 수 있고, 염화 싸이온일이 바람직하게 이용된다. 또한, 출발 물질에 대해서 1.5∼5당량의 환화 시약을 바람직하게 이용할 수 있다.
용매로서는, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 뷰틸, 다이클로로메테인, 아세토나이트릴 등을 들 수 있다.
염기로서는, 피리딘, TEA, DIPEA 등을 들 수 있고, 피리딘을 바람직하게 이용할 수 있다.
공정 B는, 환상 설파미다이트 유도체(IV)의 환 내의 황 원자를, 산화제를 이용하여, 설폰으로 산화시켜, 환상 설파미데이트 유도체(II)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, -20℃∼25℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
산화제로서 구체적으로는, 과산화 수소, 유기 과산화물, 과황산염, 할로젠 산화물염, 또는 할로젠 산화물염과 전이 금속 촉매의 조합을 들 수 있다. 이들 중에서는, 3-클로로퍼벤조산, 옥손, 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합이 바람직하게 이용되고, 과아이오딘산염으로서, 보다 구체적으로는, 과아이오딘산 나트륨 또는 과아이오딘산 칼륨을 바람직하게 이용할 수 있다. 루테늄 촉매로서, 보다 구체적으로는, 삼염화 루테늄 무수물 또는 삼염화 루테늄 수화물이 바람직하게 이용된다. 또한, 산화제로서 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합을 이용하는 경우, 출발 물질에 대해서, 1.5∼5당량의 과아이오딘산염, 및 0.01∼0.2당량의 루테늄 촉매가 바람직하게 이용된다.
용매로서, 바람직하게는, 아세토나이트릴, 물, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 및 이들의 조합이 이용되고, 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매가 보다 바람직하게 이용된다.
어느 국면에 있어서, 제조 방법 2의 공정 C의 출발 물질로서 이용되는 본 발명의 환상 설파미데이트 유도체(II')는, 공지된 화합물을 출발 물질로 이용하여, 이하에 나타내는 공정 A 및 공정 B를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00023
식 중의 R2'는, 아미노기의 보호기이다. 이와 같은 R2'에는, 예를 들면, Fmoc, Boc, Cbz, 또는 Alloc기 등이 포함된다.
식 중의 R4는, 카복실기의 보호기이다. 이와 같은 R4에는, 예를 들면, t-뷰틸 등의 알킬이나, 트리틸, 큐밀, 알릴, 벤질 등이 포함된다.
식 중의 L1은 단일결합 또는 -CH2-이고, L2는 단일결합 또는 -CH2-이다. 여기에서, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다. 즉, L1과 L2의 조합으로서는, (i) L1=단일결합, L2=단일결합, (ii) L1=-CH2-, L2=단일결합, (iii) L1=단일결합, L2=-CH2-의 3종류를 들 수 있다.
식 중의 n은 메틸렌기의 수를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
공정 A는, 수산기를 갖는 α-아미노산(V')를, 환화 시약을 이용하여 환화해서, 환상 설파미다이트 유도체(IV')를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, -40℃∼25℃의 온도, 바람직하게는 -40℃∼0℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
환화 시약으로서 구체적으로는 염화 싸이온일, 염화 설퓨릴 등을 들 수 있고, 염화 싸이온일이 바람직하게 이용된다. 또한, 출발 물질에 대해서 1.5∼5당량의 환화 시약을 바람직하게 이용할 수 있다.
용매로서는, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 아세트산 뷰틸, 다이클로로메테인, 아세토나이트릴 등을 들 수 있다.
염기로서는, 피리딘, TEA, DIPEA 등을 들 수 있고, 피리딘을 바람직하게 이용할 수 있다.
공정 B는, 환상 설파미다이트 유도체(IV')의 환 내의 황 원자를, 산화제를 이용하여, 설폰으로 산화시켜, 환상 설파미데이트 유도체(II')를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, -20℃∼25℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
산화제로서 구체적으로는, 과산화 수소, 유기 과산화물, 과황산염, 할로젠 산화물염, 또는 할로젠 산화물염과 전이 금속 촉매의 조합을 들 수 있다. 이들 중에서는, 3-클로로퍼벤조산, 옥손, 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합이 바람직하게 이용되고, 과아이오딘산염으로서, 보다 구체적으로는, 과아이오딘산 나트륨 또는 과아이오딘산 칼륨을 바람직하게 이용할 수 있다. 루테늄 촉매로서, 보다 구체적으로는, 삼염화 루테늄 무수물 또는 삼염화 루테늄 수화물이 바람직하게 이용된다. 또한, 산화제로서 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합을 이용하는 경우, 출발 물질에 대해서, 1.5∼5당량의 과아이오딘산염, 및 0.01∼0.2당량의 루테늄 촉매가 바람직하게 이용된다.
용매로서, 바람직하게는, 아세토나이트릴, 물, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필 및 이들의 조합이 이용되고, 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매가 보다 바람직하게 이용된다.
어느 국면에 있어서, 공정 C의 출발 물질로서 이용되는 환상 설파미데이트 유도체(IId 또는 IIe)는, 공지된 화합물을 출발 물질로 이용하여, 이하에 나타내는 공정 A 및 공정 B를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00024
식 중의 R5는, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬 또는 방향환이며, 바람직하게는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 페닐 등이다.
식 중의 L1은 단일결합 또는 -CH2-이고, L2는 단일결합 또는 -CH2-이다. 여기에서, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다. 즉, L1과 L2의 조합으로서는, (i) L1=단일결합, L2=단일결합, (ii) L1=-CH2-, L2=단일결합, (iii) L1=단일결합, L2=-CH2-의 3종류를 들 수 있다.
식 중의 n은 메틸렌기의 수를 나타내고, n은 1 또는 2이다.
공정 A는, 수산기를 갖는 α-아미노산(Vd) 또는 (Ve)를, 환화 시약을 이용하여 환화해서, 환상 설파미다이트 유도체(IVd) 또는 (IVe)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, -40℃∼25℃의 온도, 바람직하게는 -40℃∼0℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
공정 B는, 환상 설파미다이트 유도체(IVd) 또는 (IVe)의 환 내의 황 원자를, 산화제를 이용하여, 설폰으로 산화시켜, 환상 설파미데이트 유도체(IId) 또는 (IIe)를 제조하는 공정이다. 이 반응은, 용매의 존재 또는 비존재하, -20℃∼25℃의 온도에서, 반응 혼합물을 1시간∼24시간 교반하는 것에 의해 행할 수 있다.
공정 A와 공정 B에서는, 각각 앞서 기술한 대로의 환화 시약, 산화제, 용매, 및 염기를 이용하여 반응을 행할 수 있다. 또한, 얻어지는 환상 설파미데이트 유도체(IId) 또는 (IIe)는, 제조 방법 1뿐만 아니라, 제조 방법 2의 출발 물질로서 이용할 수 있다. 이 경우, 식 중의 R2는 R2'로 바꾸어 읽는다.
전술한 각 반응 공정을 거쳐 얻어지는 목적 화합물의 단리·정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그의 화학적으로 허용할 수 있는 염에는, 전술한 각 반응 공정을 거쳐 얻어지는 목적 화합물의 모든 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머, 다이아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 그 밖의 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 상기 식(I), (I'), (I''), 및 상기 식(II)는 1 이상의 부제점을 갖고 있어도 되고, 본 발명에는, 그와 같은 화합물의 라세미 혼합물, 다이아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물은, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상적 방법에 따라 변환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 당해 화합물은, 그의 프리체로 통상적 방법에 따라 변환할 수 있다.
한편, 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행 기술 문헌은, 참조로서 본 명세서에 원용된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 1
장치: Waters사제 UPLC ACQUITY;
컬럼: BEH(1.7μm, 2.1mmI.D.x50mm, Waters사제);
이동상: 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 물(A) 및 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토나이트릴(B);
용출법: 5% B로부터 100% B(4.0분), 100% B에서 유지(0.5분)의 계단식인 용매 구배 용출;
유속: 0.5mL/분.
컬럼 온도: 35℃.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 2
장치: Waters사제 UPLC ACQUITY;
컬럼: BEH(1.7μm, 2.1mmI.D.x50mm, Waters사제);
이동상: 0.1% 폼산을 함유하는 물(A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 아세토나이트릴(B);
용출법: 5% B로부터 100% B(4.0분), 100% B에서 유지(0.5분)의 계단식인 용매 구배 용출;
유속: 0.5mL/분.
컬럼 온도: 25℃.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 3
장치: Waters사제 UPLC ACQUITY;
컬럼: CHIRALCELL OD-3R(3.0μm, 4.6mmI.D.x50mm, 다이셀사제);
이동상: 0.1% 폼산을 함유하는 물(A) 및 0.1% 폼산을 함유하는 아세토나이트릴(B);
용출법: 5% B로부터 100% B(4.0분), 100% B에서 유지(0.5분)의 계단식인 용매 구배 용출;
유속: 1.5mL/분.
컬럼 온도: 25℃.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 4
장치: Waters사제 UPLC ACQUITY;
컬럼: CHIRALPAK IA-3(3.0μm, 4.6mmI.D.x50mm, 다이셀사제);
이동상: 10mM 아세트산 암모늄을 함유하는 물(A) 및 10mM 아세트산 암모늄을 함유하는 메탄올(B);
용출법: 5% B로부터 60% B(0.5분), 60% B로부터 80% B(3.0분), 80% B로부터 100% B(0.5분), 100% B에서 유지(0.5분)의 계단식인 용매 구배 용출;
유속: 1.2mL/분.
컬럼 온도: 25℃.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 5
장치: Waters사제 UPLC ACQUITY;
컬럼: CHIRALPAK IG-3(3.0μm, 4.6mmI.D.x50mm, 다이셀사제);
이동상: 10mM 아세트산 암모늄을 함유하는 물(A) 및 10mM 아세트산 암모늄을 함유하는 메탄올(B);
용출법: 5% B로부터 60% B(0.1분), 60% B로부터 100% B(3.4분), 100% B에서 유지(1.0분)의 계단식인 용매 구배 용출;
유속: 1.2mL/분.
컬럼 온도: 25℃.
1H-NMR 스펙트럼은, AVANCE III HD 400 BBFO-SMART probe(Bruker제)를 이용하여 측정하고, 내부 표준 물질로서 이용한 Me4Si의 케미컬 시프트를 0ppm으로 하고, 샘플 용매로부터의 중수소 로크 신호를 참조했다. 분석 대상 화합물의 시그널의 케미컬 시프트는 ppm으로 표기했다. 시그널의 분열의 약어는, s=싱글릿, brs=브로드 싱글릿, d=더블릿, t=트리플릿, q=쿼텟, dd=더블 더블릿, m=멀티플릿으로 표기하고, 시그널의 분열 폭은 J치(Hz)로 표기했다. 시그널의 적분치는, 각 시그널의 시그널 면적 강도의 비를 기초로 산출했다.
Boc-Ser-OBzl을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 1: (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 벤질
Figure pct00025
1) 염화 싸이온일 16.1g(135mmol), 아세트산 에틸 400mL로 이루어지는 용액을 -15℃로 냉각하고, Boc-Ser-OBzl 20g(68mmol), 아세트산 에틸 50mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘 26.8 g(338mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 15분 교반한 후, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 200mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 1N-염산 200mL 및 10% 식염수 200mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 23.9g의 조(粗)정제물을 다이아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
2) (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 조정제물 23.9g, 아세토나이트릴 100mL로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 21.7g(101mmol), 염화 루테늄 수화물 0.14g(0.68mmol), 물 300mL로 이루어지는 용액을 8분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 22분 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 탄산 나트륨수 60mL, 물 100mL, 아세트산 에틸 220mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 수층을 다시 아세트산 에틸 100mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 10% 식염수 200mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 22.3g을 조정제물로서 얻었다.
3) (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 조정제물 22.3g, 아세트산 에틸 70mL로 이루어지는 혼합물을 50℃로 가열하고, 그 용액에 헥세인 280mL를 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 2시간 교반하여, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 19.8g(수율: 2공정 81.6%)을 백색 결정으로서 얻었다.
(4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 벤질
Figure pct00026
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 99.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간: 2.77분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.50(9H, s), 4.67(1H, dd, J=9.6, 2.0), 4.76(1H, dd, J=9.6, 6.4), 4.80-4.86(1H, m), 5.23(1H, d, J=12.0), 5.32(1H, d, J=12.0), 7.30-7.42(5H, m)
실시예 2: Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
Figure pct00027
1) (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 6.00g(16.7mmol), 1-프로판올 120mL로 이루어지는 혼합물을 90℃로 가열하면서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 240mL, 5% 탄산수소 나트륨수 240mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 240mL로 세정함으로써 H-Ser(n-Pr)-OBzl을 아세트산 에틸 용액으로서 얻었다.
H-Ser(n-Pr)-OBzl
Figure pct00028
광학 순도: 99.5%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.76분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 87.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.42분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
2) H-Ser(n-Pr)-OBzl 아세트산 에틸 용액에 10% 팔라듐 탄소 0.6g, 메탄올 30mL의 혼합물을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 감압 여과 분별하고 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 H-Ser(n-Pr)-OH 7.82g을 조정제물로서 얻었다.
3) H-Ser(n-Pr)-OH 7.82g, 물 96mL, 탄산 나트륨 4.80g(45.2mmol)으로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, FmocOSu 4.00g(11.8mmol), 아세토나이트릴 96mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 2N-염산 48mL, 물 48mL를 10분에 걸쳐 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 24mL를 가하고 1시간 교반, 추가로 물 24mL를 가하고 2시간 교반한 후, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 Fmoc-Ser(n-Pr)-OH 3.60g(수율: 3공정 58.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
Figure pct00029
광학 순도: 99.6%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.35분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 96.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.74분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ: 0.84(3H, t, J=7.2), 1.42-1.56(2H, m), 3.28-3.42(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 4.16-4.34(4H, m), 7.32(2H, dt, J=7.2, 0.8), 7.42(2H, t, J=7.6), 7.61(1H, d, J=8.0), 7.74(2H, d, J=7.8), 7.89(2H, d, J=7.6), 12.76(1H, brs)yy
실시예 3: Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00030
1) (4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 1.00g(2.8mmol), 2-프로판올 20mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 36시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 20mL, 5% 탄산수소 나트륨수 20mL, 10% 식염수 20mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 H-Ser(i-Pr)-OBzl의 아세트산 에틸 용액으로서 얻었다.
H-Ser(i-Pr)-OBzl
Figure pct00031
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 84.4%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.38분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
2) H-Ser(i-Pr)-OBzl 아세트산 에틸 용액에 10% 팔라듐 탄소 0.15g, 메탄올 5mL의 혼합물을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 감압 여과 분별하고 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 H-Ser(i-Pr)-OH 842mg을 조정제물로서 얻었다.
3) H-Ser(i-Pr)-OH 842mg, 물 6mL, 탄산 나트륨 0.31g(2.9mmol)으로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, FmocOSu 0.66g(2.0mmol), 아세토나이트릴 6mL로 이루어지는 용액을 2분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 1N-염산 10mL를 5분에 걸쳐 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 3시간 교반한 후, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 667mg(수율: 3공정 63.5%)을 백색 결정으로서 얻었다.
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00032
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.25분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 98.7%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.74분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ: 1.06(3H, d, J=6.0), 1.08(3H, d, J=6.0), 3.48-3.66(3H, m), 4.10-4.32(4H, m), 7.33(2H, dt, J=7.6, 0.8), 7.42(2H, t, J=7.0), 7.56(1H, d, J=8.0), 7.74(2H, d, J=7.8), 7.89(2H, d, J=7.6), 12.73(1H, brs)
실시예 4: H-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00033
(4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 50mg(0.10mmol), 2-메틸프로페인-1,2-다이올 1.00mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 30시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00034
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.78분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 73.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.22분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 5: H-Ser(n-Bu)-OBzl
Figure pct00035
(4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 25mg(0.07mmol), 1-뷰탄올 0.50mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 24시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-Ser(n-Bu)-OBzl
Figure pct00036
UV 강도비: 77.0%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.83분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 1)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 252.48(M+H+)
실시예 6: H-Ser(3-메틸뷰틸)-OBzl
Figure pct00037
(4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 25mg(0.07mmol), 3-메틸뷰탄올 0.50mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 24시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-Ser(3-메틸뷰틸)-OBzl
Figure pct00038
UV 강도비: 73.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.00분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 1)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 266.52(M+H+)
실시예 7: (4S)-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 벤질 에스터
Figure pct00039
(4S)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 1.00g(2.8mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올 10mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 20mL, 5% 식염수 40mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 감압하 농축하여 (4S)-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 734mg을 조정제물로서 얻었다.
얻어진 조정제물은, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여 (4S)-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 649mg(수율: 90.2%)을 담황색 고체로서 얻었다.
(4S)-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질
Figure pct00040
UV 강도비: 99.6%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.94분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 1)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 4.44-4.52(1H, m), 4.56(1H, dd, J=8.8, 5.6), 4.74(1H, dd, J=8.8, 7.6), 5.09-5.18(1H, m), 5.27(1H, d, J=11.6), 5.30(1H, d, J=11.6), 7.32-7.44(5H, m)
D-Boc-Ser-OBzl을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 8: (4R)-5-t- 뷰톡시카보닐 -1,2,5- 설파미데이트 -4- 카복실산 벤질
Figure pct00041
1) 염화 싸이온일 8.05g(67.7mmol), 아세토나이트릴 140mL로 이루어지는 용액을 -40℃로 냉각하고, D-Boc-Ser-OBzl 10.0g(33.8mmol), 아세토나이트릴 30mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘 13.4g(169mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 340mL, 및 아세트산 에틸 170mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 5% 탄산수소 나트륨수 170mL, 및 0.5N-염산 170mL와 10% 식염수 170mL의 혼합 용액으로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 10.76g의 조정제물을 다이아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
2) (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 조정제물 10.76g, 아세토나이트릴 160mL로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 10.7g(50mmol), 염화 루테늄 수화물 62mg(0.30mmol), 물 160mL로 이루어지는 용액을 15분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소 나트륨수 160mL, 아세트산 에틸 160mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 수층을 다시 아세트산 에틸 160mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 10% 식염수 160mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 10.44g을 조정제물로서 얻었다.
3) (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 조정제물 10.44g, 아세트산 에틸 30mL로 이루어지는 혼합물을 40℃로 가열하고, 그 용액에 헥세인 120mL를 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 2시간 교반하여, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 9.00g(수율: 2공정 74.5%)을 백색 결정으로서 얻었다.
(4R)-5-t- 뷰톡시카보닐 -1,2,5- 설파미데이트 카복실산 벤질
Figure pct00042
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.93분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 97.7%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.77분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.49(9H, s), 4.67(1H, dd, J=9.6, 2.2), 4.76(1H, dd, J=9.6, 6.4), 4.80-4.86(1H, m), 5.23(1H, d, J=12.0), 5.32(1H, d, J=12.0), 7.30-7.42(5H, m)
실시예 9: D-H-Ser(n-Pr)-OBzl의 라세미화
Figure pct00043
1) 반응 혼합물: (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 1.00g(2.8mmol), 1-프로판올 20mL로 이루어지는 혼합물을 90℃로 가열하면서 15시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
D-H-Ser(n-Pr)-OBzl
Figure pct00044
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 82.1%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.40분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
2) 아세트산 에틸 용액 1: 반응 혼합물에 아세트산 에틸 40mL, 5% 탄산수소 나트륨수 40mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 HPLC를 이용하여 분석했다.
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.55분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 84.7%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.42분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
3) 아세트산 에틸 용액 2: 얻어진 아세트산 에틸 용액 1을 2개로 나누고 그 한쪽을 10% 식염수 20mL로 2회 세정하고, 얻어진 유기층을 HPLC를 이용하여 분석했다.
광학 순도: 99.8%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.55분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 85.1%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.42분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
4) 조정제물 1: 얻어진 아세트산 에틸 용액 2를 2개로 나누고, 한쪽은 수욕을 25℃로 설정해서 감압하 농축하고, 얻어진 D-H-Ser(n-Pr)-OBzl의 조정제물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
광학 순도: 82.8%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 79.7%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.39분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
5) 조정제물 2: 2개로 나눈 다른 한쪽의 유기층은 수욕을 50℃로 설정해서 감압하 농축하고, 얻어진 D-H-Ser(n-Pr)-OBzl의 조정제물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
광학 순도: 72.6%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.53분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 79.1%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.39분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 10: D-H-Ser(n-Pr)-OBzl의 광학 순도 안정성
1) 실시예 9에서 제조한 2종류의 아세트산 에틸 용액을 실온에서 3일간 정치하고, HPLC를 이용하여 분석했다.
아세트산 에틸 용액 1:
광학 순도: 91.5%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
아세트산 에틸 용액 2:
광학 순도: 94.7%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
2) 실시예 9에서 제조한 2종류의 아세트산 에틸 용액을 실온에서 5일간 정치하고, HPLC를 이용하여 분석했다.
아세트산 에틸 용액 1:
광학 순도: 85.6%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.56분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
아세트산 에틸 용액 2:
광학 순도: 88.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.55분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
3) 실시예 9에서 제조한 2종류의 아세트산 에틸 용액을 실온에서 10일간 정치하고, HPLC를 이용하여 분석했다.
아세트산 에틸 용액 1:
광학 순도: 76.8%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.55분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
아세트산 에틸 용액 2:
광학 순도: 82.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
실시예 11: D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
Figure pct00045
1) 실시예 9에서 제조하여, 2개로 나눈 아세트산 에틸 용액 1의 다른 한쪽에 10% 팔라듐 탄소 0.15g, 메탄올 5mL의 혼합물을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 감압 여과 분별하고 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 D-H-Ser(n-Pr)-OH 854mg을 조정제물로서 얻었다.
2) D-H-Ser(n-Pr)-OH 845mg, 물 8mL, 탄산 나트륨 0.40g(3.77mmol)으로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, FmocOSu 337mg(1.00mmol), 아세토나이트릴 8mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 1N-염산 8mL를 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 1시간 20분 교반했다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 2mL를 가하고, 1시간 20분 더 교반한 후, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH 3.60g(수율: 3공정 58.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
Figure pct00046
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.12분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 97.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.74분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ: 0.84(3H, t, J=7.2), 1.42-1.56(2H, m), 3.28-3.42(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 4.16-4.34(4H, m), 7.32(2H, dt, J=7.2, 0.8), 7.42(2H, t, J=7.6), 7.61(1H, d, J=8.0), 7.74(2H, d, J=7.8), 7.89(2H, d, J=7.6), 12.76(1H, brs)
실시예 12: D-Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00047
1) (4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 50mg(0.14mmol), 2-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 30시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 1mL, 5% 탄산수소 나트륨수 0.5mL, 10% 식염수 0.5mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 D-H-Ser(i-Pr)-OBzl의 아세트산 에틸 용액으로서 얻었다.
D-H-Ser(i-Pr)-OBzl
Figure pct00048
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.21분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 78.5%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.36분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
2) D-H-Ser(i-Pr)-OBzl 아세트산 에틸 용액에 10% 팔라듐 탄소 15mg, 메탄올 1mL의 혼합물을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 감압 여과 분별하고 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 D-H-Ser(i-Pr)-OH 27mg을 조정제물로서 얻었다.
3) D-H-Ser(i-Pr)-OH 27mg, 물 0.5mL, 탄산 나트륨 25mg(0.235mmol)으로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, FmocOSu 33mg(0.098mmol), 아세토나이트릴 0.5mL로 이루어지는 용액을 2분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 1N-염산 10mL를 5분에 걸쳐 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
D-Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00049
광학 순도: >95%ee, 광학 이성체와 불순물이 분리되지 않아 정확한 값은 불명(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.05분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 85.6%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.70분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 13: D-H-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00050
(4R)-5-t-뷰톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 에스터 50mg(0.14mmol), 2-메틸프로페인-1,2-다이올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 30시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
D-H-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00051
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.16분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 4)
UV 강도비: 73.4%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.22분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 14: (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 벤질
Figure pct00052
1) 염화 싸이온일 14.3g(120mmol), 아세트산 에틸 350mL로 이루어지는 용액을 -15℃로 냉각하고, Fmoc-Ser-OBzl 25g(60mmol), 아세트산 에틸 100mL로 이루어지는 용액을 10분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘23.7g(300mmol)을 10분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 200mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 1N-염산 200mL 및 10% 식염수 200mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 28.0g의 조정제물을 다이아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
2) (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 조정제물 28.0g, 아세토나이트릴 200mL로 이루어지는 용액을 -10℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 19.3g(90mmol), 염화 루테늄 수화물 0.12g(0.6mmol), 물 300mL로 이루어지는 용액을 15분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 15분 교반한 후, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 100mL, 아세트산 에틸 300mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 200mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 28.7g을 조정제물로서 얻었다.
3) 얻어진 조정제물은, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 15.2g(수율: 2공정 53.0%)을 백색 분체로서 얻었다.
(4S)-5-(9- 플루오렌일 ) 메톡시카보닐 -1,2,5- 설파미데이트 카복실산 벤질
Figure pct00053
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 4.02분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 95.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.31분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 4.22-4.34(1H, m), 4.46(1H, dd, J=10.4, 7.2), 4.58(1H, dd, J=10.4, 7.2), 4.70-4.96(3H, m), 5.20-5.32(2H, m), 7.28-7.38(7H, m), 7.42(2H, t, J=7.6), 7.62-7.80(4H, m)
실시예 15: Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00054
1) (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 1.00g(2.0mmol), 인산이수소 나트륨 1.00g, 2-프로판올 4mL, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 2mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 20mL, 10% 식염수 20mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl 아세트산 에틸 용액으로서 얻었다.
Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl
Figure pct00055
UV 강도비: 82.4%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.54분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser(i-Pr)-O(i-Pr)
Figure pct00056
UV 강도비: 1.0%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.41분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl
Figure pct00057
UV 강도비: 7.7%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
목적물이 82.4%로 생성되고, 2-프로판올과 반응하지 않고서 설파미데이트가 개환한 Fmoc-Ser-OBzl이 7.7% 생성되었다. 산성염(이 경우는 인산이수소 나트륨)을 이용한 경우, 동일 출발 원료를 이용하고, 산성염을 사용하고 있지 않은 실시예 16과 비교해서, 부생성물의 생성이 3배 가까이 감소했다.
2) Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl 아세트산 에틸 용액에 10% 팔라듐 탄소 0.10g, 메탄올 4mL의 혼합물을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 감압 여과 분별해서 얻어진 혼합물을 감압 농축함으로써 Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 0.80g을 조정제물로서 얻었다.
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00058
UV 강도비: 77.8%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.70분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
3) Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 0.80g, 물 6mL, 탄산 나트륨 0.30g(2.8mmol), 아세토나이트릴 2mL로 이루어지는 용액을 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸 5mL를 가하고 유기층과 수층으로 분리했다. 수층을 Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 수용액으로서 얻었다. 얻어진 Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 수용액에 1N-염산 6mL를 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 석출물을 감압 여과 채취하고, 얻어진 습성 분말을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
Figure pct00059
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.25분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 87.0%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.70분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 16: Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl(인산이수소 나트륨 비첨가)
Figure pct00060
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 50mg(0.10mmol), 2-프로판올 0.30mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl
Figure pct00061
UV 강도비: 70.1%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.53분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser(i-Pr)-O(i-Pr)
Figure pct00062
UV 강도비: 1.93%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.42분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl
Figure pct00063
UV 강도비: 21.6%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 17: Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00064
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 50mg(0.10mmol), 인산이수소 나트륨 24mg, 1-프로판올 0.20mL, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 0.10mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl
Figure pct00065
UV 강도비: 81.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.56분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)
Figure pct00066
UV 강도비: 1.4%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.46분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl
Figure pct00067
UV 강도비: 3.5%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
목적물이 81.3%로 생성되고, 목적물이 추가로 1-프로판올과 반응하여 에스터 교환이 일어난 부생성물(Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)이 1.4% 생성되었다. 산성염(이 경우는 인산이수소 나트륨)을 이용한 경우, 동일 출발 원료를 이용하고, 산성염을 이용하지 않고서 반응을 행한 실시예 18과 비교해서, 목적물의 수율이 10% 가까이 개선되고, 부생성물의 생성이 6배 가까이 감소했다.
실시예 18: Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl(인산이수소 나트륨 비첨가)
Figure pct00068
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 0.59 g(1.23mmol), 1-프로판올 2.4mL, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 1.2mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl
Figure pct00069
UV 강도비: 68.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.56분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)
Figure pct00070
UV 강도비: 8.0%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.46분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl
Figure pct00071
UV 강도비: 4.1%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 19: Fmoc-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl(인산이수소 나트륨 비첨가)
Figure pct00072
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 0.59 g(1.23mmol), 2-메틸프로페인-1,2-다이올 2.4mL, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 1.2mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 4시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00073
UV 강도비: 42.8%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.09분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OH
Figure pct00074
UV 강도비: 11.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.31분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OBzl
Figure pct00075
UV 강도비: 20.0%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.87분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
Fmoc-Ser-OH
Figure pct00076
UV 강도비: 3.8%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.08분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
실시예 20: Fmoc-Ala(Cl)-OBzl
Figure pct00077
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 50mg(0.1mmol), 피리딘 염산염 23mg(0.2mmol), 1-프로판올 0.20mL, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 0.10mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 1시간 교반하고, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ala(Cl)-OBzl
Figure pct00078
UV 강도비: 91.5%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.36분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 436.41(M+H+)
산성염으로서 피리딘 염산염을 이용한 바, 원료와 1-프로판올이 반응하지 않고서 피리딘 염산염 유래의 염화물 이온에 의해 개환한 클로로체(Fmoc-Ala(Cl)-OBzl)가 얻어졌다. 산성염으로서 인산이수소 나트륨을 이용하면 목적물을 효율적으로 제공하는 것을 알 수 있었다.
Fmoc-Ser-Ot-Bu를 출발 원료로 하는 제조예
실시예 21: (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 제3뷰틸
Figure pct00079
1) 염화 싸이온일 1.61g(13.5mmol), 다이클로로메테인 20mL로 이루어지는 용액을 -40℃로 냉각하고, Fmoc-Ser-Ot-Bu 2.00g(5.2mmol), 다이클로로메테인 5mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 15분 교반한 후, 피리딘 2.68g(33.8mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 20분 교반한 후, 0℃에서 20분, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 물 30mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 수층에 다이클로로메테인 20mL를 가하고, 재차 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 5% NaHCO3 30mL 및 10% 식염수 30mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 제3뷰틸 2.22g의 조정제물을 다이아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
2) (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트 카복실산 제3뷰틸 조정제물 2.22g, 아세토나이트릴 30mL로 이루어지는 용액을 0℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 1.67g(7.8mmol), 염화 루테늄 수화물 11mg(0.05mmol), 물 30mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 1시간 30분 교반한 후, 실온에서 20분 교반했다. 반응 혼합물에 5% NaHCO3 60mL, 물 60mL, 아세트산 에틸 40mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 수층에 아세트산 에틸 40mL를 가하고, 재차 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 10% 식염수 30mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 2.25g을 조정제물로서 얻었다.
3) 얻어진 조정제물은, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 1.87g(수율: 2공정 83.9%)을 백색 분체로서 얻었다.
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸
Figure pct00080
UV 강도비: 96.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.24분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 1)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.50(9H, s), 4.35(1H, t, J=7.6), 4.48(1H, dd, J=10.4, 7.6), 4.61(1H, dd, J=10.4, 7.6), 4.70-4.88(3H, m), 7.31-7.37(2H, m), 7.39-7.45(2H, m), 7.58-7.80(4H, m)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 444.33(M-H+)
H-MeSer-OBzl을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 22: (4S)-5-메틸-1,2,5-설파미데이트-4-카복실산 벤질
Figure pct00081
1) 염화 싸이온일 2.38g(20mmol), 다이클로로메테인 50mL로 이루어지는 용액을 -15℃로 냉각하고, H-MeSer-OBzl 염산염 2.50g(10mmol)을 가했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘 4.75g(60mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 25mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 1N-염산 25mL 및 10% 식염수 25mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-메틸-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 2.06g의 조정제물을 다이아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
2) (4S)-5-메틸-1,2,5-설파미다이트 카복실산 벤질 조정제물 2.06g, 아세토나이트릴 20mL로 이루어지는 용액을 -5℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 3.21g(15mmol), 염화 루테늄 수화물 62mg(0.3mmol), 물 30mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 20mL, 아세트산 에틸 40mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 20mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 5-메틸-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 1.87g을 조정제물로서 얻었다.
3) 얻어진 조정제물, 아세트산 에틸 4mL로 이루어지는 혼합물을 40℃로 가열하고, 그 용액에 헥세인 12mL를 가하고 석출물이 출현한 후, 실온에서 50분간 교반하고, 석출물을 감압 여과 채취했다. 얻어진 결정을 감압하 건조하여 (4S)-5-메틸-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 1.14g(수율: 2공정 42.0%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.58분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
(4S)-5-메틸-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질
Figure pct00082
UV 강도비: 96.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.29분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 2.95(3H, s), 4.10(1H, dd, J=7.6, 6.4), 4.60-4.72(2H, m), 5.24(1H, d, J=12.0), 5.28(1H, d, J=12.0), 7.32-7.44(5H, m)
실시예 23: H-MeSer(n-Pr)-OBzl
Figure pct00083
(4S)-5-메틸-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 0.28g(1.0mmol), 2-프로판올 5.6mL로 이루어지는 혼합물을 90℃로 가열하면서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 다이클로로메테인 16.4mL, 5% 탄산수소 나트륨수 16.4mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 유기층을 H-MeSer(n-Pr)-OBzl의 아세트산 에틸 용액으로서 얻고, HPLC를 이용하여 분석했다.
UV 강도비: 91.8%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.65분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 1)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 252.48(M+H+)
실시예 24: Fmoc-Ser(CH 2 CH(OH)CF 3 )-OH(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00084
1) (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 벤질 100mg(0.208mmol), 인산이수소 나트륨 100mg, 3,3,3-트라이플루오로프로페인-1,2-다이올 0.543g(4.17mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄올 0.2mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 48시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 1mL, 2N 염산수 1mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 수층은 추가로 아세트산 에틸 1mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 합쳐서 Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl 아세트산 에틸 용액으로 했다.
Fmoc-Ser(CH 2 CH(OH)CF 3 )-OBzl
Figure pct00085
UV 강도비: 50.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.24분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 530.59(M+H+)
2) Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl 아세트산 에틸 용액에 10% 팔라듐 탄소 20mg을 가한 후, 수소 가스 분위기하, 실온에서 3시간 교반함으로써 Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OH 아세트산 에틸 용액으로서 얻었다.
Fmoc-Ser(CH 2 CH(OH)CF 3 )-OH
Figure pct00086
UV 강도비: 52.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.52분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 438.39(M-H+)
실시예 25: Fmoc-Ser(Bzl)-OH(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00087
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 50mg(0.11mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 벤질 알코올 0.30mL(2.91mmol)로 이루어지는 혼합물을 90℃로 가열하면서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(Bzl)-OH
Figure pct00088
UV 강도비: 39.5%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.93분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 416.43(M-H+)
Fmoc-Ser(Bzl)-Ot-Bu
Figure pct00089
UV 강도비: 22.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.72분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 474.68(M+H+)
Fmoc-Ser(Bzl)-OBzl
Figure pct00090
UV 강도비: 22.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.65분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 474.68(M+H+)
실시예 26: Fmoc - Ser (CH 2 -3F- C 6 H 4 )-OH(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00091
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 50mg(0.11mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 3-플루오로벤질 알코올 0.30mL(2. 78mmol)로 이루어지는 혼합물을 90℃로 가열하면서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(CH 2 -3F-C 6 H 4 )-OH
Figure pct00092
UV 강도비: 38.4%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.95분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 434.51(M-H+)
Fmoc-Ser(CH 2 -3F-C 6 H 4 )-Ot-Bu
Figure pct00093
UV 강도비: 2.90%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.71분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 492.65(M+H+)
Fmoc-Ser(CH 2 -3F-C 6 H 4 )-OCH 2 -3F-C 6 H4
Figure pct00094
UV 강도비: 8.35%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.71분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 544.67(M+H+)
실시예 27: Fmoc-Ser(CH 2 -2-싸이엔일)-OH(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00095
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 45mg(0.11mmol), 인산이수소 나트륨 45mg, 2-싸이오펜 메탄올 0.27mL(2.86mmol)로 이루어지는 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(CH 2 -2-싸이엔일)-OH
Figure pct00096
UV 강도비: 8.61%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.85분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 422.37(M+H+)
Fmoc-Ser(CH 2 -2-싸이엔일)-Ot-Bu
Figure pct00097
UV 강도비: 23.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.63분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 480.70(M-H+)
실시예 28: Fmoc-Ser(CH 2 -2-퓨릴)-Ot-Bu(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00098
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트 카복실산 제3뷰틸 45mg(0.11mmol), 인산이수소 나트륨 45mg, 2-퍼퓨릴 알코올 0.27mL(3.11mmol)로 이루어지는 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
Fmoc-Ser(CH 2 -2-furyl)-Ot-Bu
Figure pct00099
UV 강도비: 18.6%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.49분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 464.64(M+H+)
Boc-homoSer-OBzl을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 29: (4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질
Figure pct00100
1) 염화 싸이온일 7.46g(62.7mmol), 아세트산 에틸 200mL로 이루어지는 용액을 -15℃로 냉각하고, Boc-homoSer-OBzl 10.00g(31.3mmol), 아세트산 에틸 30mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘 12.4g(157mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. -15℃에서 5분 교반한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 100mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층에 1N HCl 100mL를 가하고, 재차 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 100mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2-옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 10.90g을 다이아스테레오머 혼합물의 조정제물로서 얻었다.
2) (4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2-옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 조정제물 10.90g, 아세토나이트릴 90mL로 이루어지는 용액을 -10℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 10.05g(47.0mmol), 염화 루테늄 수화물 195mg(0.94mmol), 물 150mL로 이루어지는 용액을 10분에 걸쳐 적하했다. -10℃에서 15분 교반한 후, 실온에서 1시간 40분 교반했다. 반응 혼합물에 물 50mL, 아세트산 에틸 150mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 수층에 아세트산 에틸 40mL를 가하고, 재차 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 2N HCl 물 20mL 및 10% 식염수 200mL로 이루어지는 혼합물로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 6.72g을 조정제물로서 얻었다.
3) 얻어진 조정제물은, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여 (4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 1.75g(수율: 2공정 15.1%)을 백색 분체로서, (S)-Boc-Gly(2-클로로에틸)-OBzl 2.50g(수율: 2공정 22.5%)을 담황색 분체로서 얻었다.
(4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질
Figure pct00101
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 2.90분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 96.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.83분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.43(9H, s), 2.35-2.50(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 4.55-4.65(1H, m), 4.72(1H, dt, J=11.2, 4.8), 5.21(2H, d, J=2.4), 5.24(1H, dd, 5.6, 2.4), 7.30-7.40(5H, m)
(S)-Boc-Gly(2-클로로에틸)-OBzl
Figure pct00102
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.07분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 5)
UV 강도비: 98.3%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.71분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.44(9H, s), 2.08-2.20(1H, m), 2.28-2.40(1H, m), 3.57(2H, t, 7.2), 4.43-4.53(1H, m), 5.08-5.20(1H, m), 4.18(2H, dd, J=14.8, 12.0), 7.31-7.41(5H, m)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 328.57, 330.55(M+H+)
실시예 30: H-homoSer(n-Pr)-OH
Figure pct00103
(4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 50mg(0.134mmol), 1-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 40시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-homoSer(n-Pr)-OBzl
Figure pct00104
UV 강도비: 87.5%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.50분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 252.60(M+H+)
실시예 31: H-homoSer(i-Pr)-OH
Figure pct00105
(4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 50mg(0.134mmol), 2-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 40시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-homoSer(i-Pr)-OBzl
Figure pct00106
UV 강도비: 84.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.47분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 252.60(M+H+)
실시예 32: H- homoSer (3- 메틸뷰틸 )- OBzl
Figure pct00107
(4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 50mg(0.134mmol), 3-메틸뷰탄올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 40시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-homoSer(3-메틸뷰틸)-OBzl
Figure pct00108
UV 강도비: 84.8%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.84분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 280.62(M+H+)
실시예 33: H-homoSer(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00109
(4S)-3-t-뷰톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-4-카복실산 벤질 50mg(0.134mmol), 2-메틸프로페인-1,2-다이올 1mL로 이루어지는 혼합물을 80℃로 가열하면서 40시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
H-homoSer(2-하이드록시-2-메틸프로필)-OBzl
Figure pct00110
UV 강도비: 70.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 1.29분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 282.60(M+H+)
Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OL을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 34: (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-아세트산 제3뷰틸
Figure pct00111
1) 염화 싸이온일 2.38g(20.0mmol), 아세트산 에틸 80mL로 이루어지는 용액을 -40℃로 냉각하고, Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OL 4.00g(10.0mmol), 다이클로로메테인 12mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하했다. 그대로의 온도에서 5분 교반한 후, 피리딘 3.96g(50.0mmol)을 5분에 걸쳐 적하했다. -40℃에서 5분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 40mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층에 1N HCl 40mL를 가하고, 재차 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 40mL로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4R)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트-4-아세트산 제3뷰틸 4.65g을 다이아스테레오머 혼합물의 조정제물로서 얻었다.
2) (4R)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미다이트-4-아세트산 제3뷰틸 조정제물 4.65g, 아세토나이트릴 20mL로 이루어지는 용액을 -10℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 3.21g(15.0mmol), 염화 루테늄 수화물 21mg(0.1mmol), 물 60mL로 이루어지는 용액을 10분에 걸쳐 적하했다. -20℃에서 5분 교반한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 1.20g(11.3mmol), 물 60mL, 아세트산 에틸 90mL를 가한 후, 유기층과 수층으로 분리했다. 얻어진 유기층을 NaCl 6.00g(102mmol), 물 54mL로 이루어지는 혼합물로 세정한 후, 감압하 농축함으로써 (4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-아세트산 제3뷰틸 4.31g을 조정제물로서 얻었다.
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-아세트산 제3뷰틸
Figure pct00112
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.63분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 79.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.43분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.44(9H, s), 2.68-2.80(1H, m), 2.82-2.96(1H, m), 4.33(1H, t, J=7.2), 4.48-4.53(4H, m), 4.81(1H, dd, 9.6, 6.0), 7.31-7.45(4H, m), 7.66-7.79(4H, m)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 504.49(M+HCO2 -)
실시예 35: (3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-n-프로폭시뷰티르산(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00113
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-아세트산 제3뷰틸 50mg(0.108mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 1-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
(3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-n-프로폭시뷰티르산
Figure pct00114
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.21분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 24.6%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.67분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 428.42(M+HCO2 -)
(3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-n-프로폭시뷰티르산 제3뷰틸
Figure pct00115
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.89분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 29.9%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.61분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 440.70(M+H+)
실시예 36: (3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-i-프로폭시뷰티르산(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00116
(4S)-5-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-1,2,5-설파미데이트-4-아세트산 제3뷰틸 30mg(0.065mmol), 인산이수소 나트륨 30mg, 2-프로판올 0.6mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석했다.
(3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-i-프로폭시뷰티르산
Figure pct00117
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.16분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 7.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 2.64분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 네거티브 모드) m/z: 382.63(M-H+)
(3S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-4-i-프로폭시뷰티르산 제3뷰틸
Figure pct00118
광학 순도: 99.9%ee(검출 파장 205nm, 유지 시간: 3.82분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 3)
UV 강도비: 22.2%(검출 파장 205nm, 유지 시간 3.57분, 고속 액체 크로마토그래피의 조건 2)
ESI(LC/MS 포지티브 모드) m/z: 440.70(M+H+)
(2S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-2-하이드록시메틸프로피온산 벤질을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 37: (5S)-3-(9- 플루오렌일 ) 메톡시카보닐 -2,2- 다이옥소 -1,2,3- 옥사싸이아지네인 -5-카복실산 벤질
Figure pct00119
1) 염화 싸이온일 2.38g(20.0mmol), 아세트산 에틸 80mL로 이루어지는 용액을 -40℃로 냉각하고, (2S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-2-하이드록시메틸프로피온산 벤질 4.32g(10.0mmol), 다이클로로메테인 12mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하한다. 그대로의 온도에서 5분 교반하고 나서, 피리딘 3.96g(50.0mmol)을 5분에 걸쳐 적하한다. -40℃에서 5분 교반하고 나서, 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 40mL를 가한 혼합물을 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층에 1N HCl 40mL를 가한 혼합물을 재차 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 40mL로 세정하고 나서 감압하 농축함으로써 (5S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질을 다이아스테레오머 혼합물의 조정제물로서 얻는다.
2) (5S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질의 상기 조정제물, 아세토나이트릴 20mL로 이루어지는 용액을 -10℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 3.21g(15.0mmol), 염화 루테늄 수화물 21mg(0.1mmol), 물 60mL로 이루어지는 용액을 10분에 걸쳐 적하한다. -20℃에서 5분 교반하고 나서, 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 1.20g(11.3mmol), 물 60mL, 아세트산 에틸 90mL를 가한 혼합물을 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층을 NaCl 6.00g(102mmol), 물 54mL로 이루어지는 혼합물로 세정하고 나서, 감압하 농축함으로써 (5S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질을 조정제물로서 얻는다.
실시예 38: (2S)-2-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노메틸-3-n-프로폭시프로피온산 벤질(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00120
(5S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질 50mg(0.104mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 1-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고 나서 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한다.
실시예 39: (2S)-2-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노메틸-3-i-프로폭시프로피온산 벤질(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00121
(5S)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질 50mg(0.104mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 2-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고 나서 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한다.
(2R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-2-하이드록시메틸프로피온산 벤질을 출발 원료로 하는 제조예
실시예 40: (5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질
Figure pct00122
1) 염화 싸이온일 2.38g(20.0mmol), 아세트산 에틸 80mL로 이루어지는 용액을 -40℃로 냉각하고, (2R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노-2-하이드록시메틸프로피온산 벤질 4.32g(10.0mmol), 다이클로로메테인 12mL로 이루어지는 용액을 5분에 걸쳐 적하한다. 그대로의 온도에서 5분 교반하고 나서, 피리딘 3.96g(50.0mmol)을 5분에 걸쳐 적하한다. -40℃에서 5분 교반하고 나서, 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물에 물 40mL를 가한 혼합물을 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층에 1N HCl 40mL를 가한 혼합물을 재차 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층을 10% 식염수 40mL로 세정하고 나서 감압하 농축함으로써 (5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질을 다이아스테레오머 혼합물의 조정제물로서 얻는다.
2) (5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질의 상기 조정제물, 아세토나이트릴 20mL로 이루어지는 용액을 -10℃로 냉각하고, 과아이오딘산 나트륨 3.21g(15.0mmol), 염화 루테늄 수화물 21mg(0.1mmol), 물 60mL로 이루어지는 용액을 10분에 걸쳐 적하한다. -20℃에서 5분 교반하고 나서, 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 1.20g(11. 3mmol), 물 60mL, 아세트산 에틸 90mL를 가한 혼합물을 유기층과 수층으로 분리한다. 얻어진 유기층을 NaCl 6.00g(102mmol), 물 54mL로 이루어지는 혼합물로 세정하고 나서, 감압하 농축함으로써 (5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질을 조정제물로서 얻는다.
실시예 41: (2R)-2-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노메틸-3-n-프로폭시프로피온산 벤질(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00123
(5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질 50mg(0.104mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 1-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고 나서 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한다.
실시예 42: (2R)-2-(9-플루오렌일)메톡시카보닐아미노메틸-3-i-프로폭시프로피온산 벤질(인산이수소 나트륨 첨가)
Figure pct00124
(5R)-3-(9-플루오렌일)메톡시카보닐-2,2-다이옥소-1,2,3-옥사싸이아지네인-5-카복실산 벤질 50mg(0.104mmol), 인산이수소 나트륨 50mg, 2-프로판올 1mL로 이루어지는 혼합물을 70℃로 가열하면서 2시간 교반하고 나서 반응 혼합물을 HPLC를 이용하여 분석한다.
본 발명은, O-치환 세린 유도체의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 제조 방법을 이용하는 것에 의해, 펩타이드 의약품의 탐색, 및/또는 의약품의 원약 공급에 유용한 비천연 아미노산을 높은 위치 선택성, 화학 수율, 및 광학 순도를 수반해서 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 이하의 공정을 포함하는, 화학식(I):
    Figure pct00125

    [식 중,
    R1은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이고,
    R2는 C1-C6 알킬 또는 아미노기의 보호기이고,
    R4는 카복실기의 보호기이고,
    L1은 단일결합 또는 -CH2-이고,
    L2는 단일결합 또는 -CH2-이고,
    n은 1 또는 2이고,
    단, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법:
    공정 A: 환화 시약과, 화학식(V):
    Figure pct00126

    [식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 반응시켜, 화학식(IV):
    Figure pct00127

    [식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정,
    공정 B: 화학식(IV)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 산화제와 반응시켜, 화학식(II):
    Figure pct00128

    [식 중, R2, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정, 및
    공정 C: 화학식(II)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 R1OH(식 중, R1은 상기와 동의이다)와 반응시켜, 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정.
  2. 이하의 공정을 포함하는, 화학식(I):
    Figure pct00129

    [식 중,
    R1은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-C6 알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-C8 사이클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아르알킬이고,
    R2는 수소이고,
    R4는 카복실기의 보호기이고,
    L1은 단일결합 또는 -CH2-이고,
    L2는 단일결합 또는 -CH2-이고,
    n은 1 또는 2이고,
    단, L1이 -CH2-인 경우, L2는 단일결합이며, L2가 -CH2-인 경우, L1은 단일결합이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 제조하는 방법:
    공정 A: 환화 시약과, 화학식(V'):
    Figure pct00130

    [식 중, R2'는 아미노기의 보호기이고, R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 반응시켜, 화학식(IV'):
    Figure pct00131

    [식 중, R2', R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정,
    공정 B: 화학식(IV')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 산화제와 반응시켜, 화학식(II'):
    Figure pct00132

    [식 중, R2', R4, L1, L2, 및 n은 상기와 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정, 및
    공정 C: 화학식(II')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 R1OH(식 중, R1은 상기와 동의이다)와 반응시켜, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 R4로 표시되는 카복실기의 보호기를 탈보호하여, 화학식(I'):
    Figure pct00133

    [식 중, R1, R2, L1, L2, 및 n은 각각 제 1 항 또는 제 2 항과 동의이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정(공정 D)을 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식(I')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 아미노기에 R3으로 표시되는 기를 도입하여, 화학식(I''):
    Figure pct00134

    [식 중, R1, R2, L1, L2, 및 n은 각각 제 1 항 또는 제 2 항과 동의이며, R3은 아미노기의 보호기 또는 C1-C4 알킬이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 얻는 공정(공정 E)을 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1이, 할로젠, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴, 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고,
    R2가, Boc기, Fmoc기, Cbz기 또는 Alloc기로부터 선택되고,
    R4가, 벤질 또는 tert-Bu인,
    방법.
  6. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 할로젠, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 아릴, 또는 수산기로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 되는, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이고,
    R2'가, Boc기, Fmoc기, Cbz기, 또는 Alloc기로부터 선택되고,
    R4가, 벤질, 또는 tert-Bu인,
    방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R3이, Boc기, Fmoc기, Cbz기, Alloc기, 또는 메틸로부터 선택되는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 B에서 이용되는 산화제가, 과아이오딘산염과 루테늄 촉매의 조합인, 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화학식(IV)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 또는 화학식(IV')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해서, 1.5∼5당량의 과아이오딘산염, 및 0.01∼0.2당량의 루테늄 촉매가 이용되는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 B가, 아세토나이트릴과 물의 혼합 용매 중에서 행해지는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 C가, 산성염의 존재하에서 행해지는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 C가, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란 중에서 행해지는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 C가, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출하는 공정을 추가로 포함하고, 그 추출액이 농축 건고되지 않고서 공정 D에서 이용되는, 방법.
  14. 제 3 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 D가, Pd 촉매의 존재하, 및/또는 수소 가스, 폼산, 또는 폼산 암모늄의 존재하에서 행해지는, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 A가, 아세트산 에틸, 아세트산 아이소프로필, 또는 아세트산 뷰틸 중에서 행해지고, 또한 화학식(V)로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물, 또는 화학식(V')로 표시되는 화합물, 그의 화학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해서, 1.5∼5당량의 염화 싸이온일이 이용되는, 방법.
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