JP2024009819A - 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 - Google Patents

酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024009819A
JP2024009819A JP2023158930A JP2023158930A JP2024009819A JP 2024009819 A JP2024009819 A JP 2024009819A JP 2023158930 A JP2023158930 A JP 2023158930A JP 2023158930 A JP2023158930 A JP 2023158930A JP 2024009819 A JP2024009819 A JP 2024009819A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cancer
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023158930A
Other languages
English (en)
Inventor
ダニエル・リチャード・マーシャル
Richard Marshall Daniel
ヨハンナ・マリー・チェンゲリー
Marie Csengery Johanna
ダルトン・キング
King Dalton
ロバート・エイ・ボークマン
A Volkmann Robert
ヤーナ・レシェトニャク
Reshetnyak Yana
オレグ・アンドレーエフ
Andreev Oleg
ドン・エングルマン
Engleman Don
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cybrexa 1 Inc
Original Assignee
Cybrexa 1 Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cybrexa 1 Inc filed Critical Cybrexa 1 Inc
Publication of JP2024009819A publication Critical patent/JP2024009819A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/4161,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/55131,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/55171,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6425Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16Peri-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10Transferases (2.)
    • C12N9/1048Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1077Pentosyltransferases (2.4.2)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12YENZYMES
    • C12Y204/00Glycosyltransferases (2.4)
    • C12Y204/02Pentosyltransferases (2.4.2)
    • C12Y204/0203NAD+ ADP-ribosyltransferase (2.4.2.30), i.e. tankyrase or poly(ADP-ribose) polymerase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】酸性又は低酸素の疾患組織を有する疾患の治療のための化合物及びその化合物を含む医薬組成物ならびにその化合物を使用する方法を提供する。【解決手段】式:R8-Q-R7(I)の化合物であって、特定の化学構造(R8)と特定のアミノ酸配列(R7)を有する化合物であり、治療用分子(R7)及びジスルフィド含有リンカー又は細胞内環境で切断される他のリンカーなどによって一緒に連結されているpH感受性ペプチド(R8)、を含む化合物である。【選択図】図1

Description

発明は、がんのほか、脳卒中及び心筋梗塞などの心血管疾患、及び長期神経変性疾患など、酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患を治療するための治療用化合物及び医薬組成物、ならびにそれらの使用方法及び製造方法に関する。
低酸素及びアシドーシスは、癌など多くの疾患過程の生理学的マーカーである。がんでは、低酸素は、固形腫瘍内での酸性環境の発生に関与する1つのメカニズムである。その結果、細胞内で通常のpHを維持するために、水素イオンを細胞から(例えば、プロトンポンプによって)除去する必要がある。この水素イオンの輸出の結果として、正常細胞と比較した場合、がん細胞は細胞膜脂質二重層でのpH勾配の増加、及び細胞外環境における低pHを有する。
がんは、細胞成長の異常な制御を特徴とする疾患のグループである。がんの年間発生率は、米国のみで160万を超えると推定されている。がんを治療するために、外科手術、放射線、化学療法、及びホルモンが使用されるが、米国では引き続き2番目に主要な死因であり、毎年約60万人の米国人が、がんで死亡すると推定されている。
医薬剤の全身投与によるヒトにおけるがんの治療は、多くの場合、がん細胞の特徴である制御されない複製を遅くするかまたは停止させることによって機能する。こうした剤の1つのクラスは、DNA修復阻害剤である。しかし、こうした遅くすることまたは停止することは、がん細胞の複製のみでなく、非がん性細胞の複製にも影響を及ぼし、これにより、こうしたがん治療のよく知られている望ましくない副作用がもたらされる。こうした剤を標的がん細胞に選択的に送達し、かつ全身投与によって引き起こされる副作用を最小限に抑えるかまたは回避することが非常に望ましいであろう。
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP-1)ならびに関連酵素PARP-2及びPARP-3(総称して「PARP」)などのPARP酵素ファミリーは、特に、塩基切除修復経路による、DNA一本鎖切断の修復における重要な要素である。DNA複製の前に一本鎖切断が修復されない場合、二本鎖切断が形成され得る。二本鎖切断の数が増加している細胞は、相同組換えなどの他の修復経路への依存度がより高くなり、(一本鎖切断が引き続き修復されない場合には)細胞は死滅する。
PARPの阻害剤が開発され、抗がん剤として引き続き開発されている。これらの阻害剤は、DNA一本鎖切断の修復を防ぐため、がんの治療において様々な役割を有する(例えば、Nicola J.Curtin and Ricky A.Sharma-「PARP Inhibitors for Cancer Treatment」,Cancer Drug Discovery and Development,vol 83,Humana Press 2015を参照されたい)。
PARP阻害剤は、正常細胞よりもより高くPARPに依存しているがん(いわゆる「PARP感受性」がん)の形態の治療に使用され得る。例えば、BRCA1及びBRCA2遺伝子が関与するような相同組換え欠損症(HRD)の患者は、単剤療法として、または他の剤と組み合わせて、PARP阻害剤により有益にも治療される。PARP阻害細胞のDNA修復及び生存はHRに大きく依存するため、BRCA関連変異を有する患者(HRDを呈する)は、PARP阻害剤による治療に十分に適している。
PARP阻害剤は、がんの治療に有用であるが、この化合物は、副作用も呈する。深刻な血液及び胃腸の副作用及び致命的である可能性のある急性骨髄性白血病などのPARPの有害な反応は、非常に望ましくない。
がん治療を阻害する他のDNA修復は、全身投与された場合、望ましくない副作用を同様に呈することが予想される。がん治療を阻害するこうした他のDNA修復としては、プロテインキナーゼ失調性毛細血管拡張症(ATM)、ATM-Rad3関連プロテインキナーゼ(ATR)、及び核セリン/スレオニンプロテインキナーゼDNA-PKを標的とするものが挙げられる。これらのメカニズムによって作用する化合物が、がん細胞に選択的に送達され得、したがって正常細胞への望ましくない影響を回避できれば、がん治療は大きな利益を得るであろう。
また、PARP阻害剤は、DNA修復以外の機能におけるPARPの考えられる役割(アポトーシス誘導因子(AIF)のミトコンドリアから核への転座調節への関与、または炎症に関与するタンパク質の発現調節への関与など)を通じて、がん以外の他の疾患(循環器疾患及び炎症性疾患など)の治療にも応用できる可能性を有する。(例えば、Pacher and Szabo-Role of Poly(ADP-ribose)polymerase 1(PARP-1)in Cardiovascular Diseases:The Therapeutic Potential of PARP Inhibitors,Cardiovasc Drug Rev.2007;25(3):235-260を参照のこと)。これらの疾患組織へのPARP阻害剤の優先的送達も同様に有益であろう。
本開示は、とりわけ、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、構成変数は本明細書で定義されている。
広義には、本発明は、(1)治療用分子(例えば、R)及びジスルフィド含有リンカーまたは細胞内環境で切断される他のリンカーなどによって一緒に連結されているpH感受性(またはpH依存性)ペプチド(例えば、R)を含む化合物、(2)これらの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、(3)酸性細胞及び/または低酸素細胞を含むヒト及び他の哺乳動物の疾患及び状態の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用方法、ならびに(4)化合物及び組成物を作製する方法を提供し、またこれらの方法において有用な中間体を提供する。
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示はまた、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の本開示の化合物を投与することにより、酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患または状態を治療する方法を提供する。本開示はまた、電離放射線または細胞毒性剤の投与に関連する骨髄毒性を低減する方法を提供し、これは、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の本開示の化合物を電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む。
本開示はまた、治療法に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を合成するための方法及びこれらの方法において有用な中間体を提供する。
BRCA-/-マウスにおけるRH-15及び実施例12の腫瘍成長遅延を示す図である。 BRCA-/-マウスにおけるRH-15及び実施例12の生存率を示す図である。 BRCA-/-マウスにおけるRH-16及び実施例18の腫瘍成長遅延を示す図である。 マウスDLD-1 BRCA2-/-異種移植モデルにおける腫瘍PAR化に対する実施例18及びRH-16の9日間の腹腔内投与の効果を示す図である。 実施例12の静脈内投与、またはヌードマウスへのテモゾロミド(TMZ)の経口投与と組み合わせたRH-15の経口投与後の骨髄細胞におけるPAR化を示す図である。 ヌードマウスへの実施例18またはRH-16の腹腔内投与後の骨髄細胞におけるPAR化を示す図である。
本明細書では、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
は、ペプチドであり;
が:
からなる群から選択され:
Qが、
からなる群から選択され;
、R、R、R、R、R、R、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から選択され、式中、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換され;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3~7シクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成し、
13は、HまたはC1~6アルキルであり;
Aは、HまたはCアルキルであり;
は、C6~10アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり;ここで、5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O及びSから独立して選択される1、2、3または4個の環形成ヘテロ原子であり;
[N,O,S]は、NH、O、またはSであり;
[N,O]は、NHまたはOであり;
[C,N,O]は、CR、NH、またはOであり;
各R及びRは、独立して、H及びC1~4アルキルから選択され;
[AA]は、酵素作用によって切断され得るペプチドであり;
S1は
であり;
各R、R、R、及びRは、H、C1~4アルキル、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2から独立して選択され、C1~4アルキルは、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2により任意により置換され;
a1、Rb1、Rc1及びRd1は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、OH、CN、NO及びCOCHから選択され;ここで、C1~6アルキル及びC2~6アルケニルは、それぞれ任意によりOH、CN、NOまたはCOCHで置換されており;
a2は、HまたはC1~4アルキルであり;
nは、0または1である。
いくつかの実施形態では、Qの左側がRに結合し、Qの右側がRに結合する。
いくつかの実施形態では、Qのジスルフィド部分の硫黄原子は、Rのシステイン残基の一部である。
として使用するのに好適なペプチドは、例えば、米国特許第8,076,451号及び第9,289,508号(これらは全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているが、こうした選択的挿入が可能な他のペプチドを使用することもできる。他の好適なペプチドは、例えば、Weerakkody,et al.,PNAS 110(15),5834-5839(April9,2013)に記載されており、これも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。理論に束縛されるものではないが、Rペプチドは、可逆的にフォールディングし、pH変化に応答して細胞膜を通って挿入することが考えられる。Rペプチドは酸性組織を標的とし、低い細胞外pHに応答して細胞膜を通って極性のある細胞不透過性分子を選択的に転位させることができる。いくつかの実施形態では、Rは、約6.0未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQ-を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、約6.5未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQ-を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、約5.5未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQ-を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、約5.0~6.0のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQ-を選択的に送達することができるペプチドである。
いくつかの実施形態では、RがRのシステイン残基を介してQに結合する。いくつかの実施形態では、システイン残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合含有リンカーのジスルフィド結合の一部を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Rは、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり:
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4);及び
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5);
ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する。
いくつかの実施形態では、Rは、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり:
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)、
ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する。
いくつかの実施形態では、Rは、配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLDLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4)を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5)を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4)からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、配列AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5)からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、表1に示されるとおり、配列番号6~配列番号311から選択される少なくとも1つの配列を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、表1に示されるとおり、配列番号6~配列番号311から選択される配列からなるペプチドである。














いくつかの実施形態では、Rは、10~50個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、20~40個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、20~40個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、10~20個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、20~30個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Rは、30~40個のアミノ酸を有するペプチドである。
本発明での使用にとって好適である治療用分子(例えば、R)としては、正常組織に対する有害な影響の可能性があるため、全身送達したときに望ましくない副作用を有するものが含まれる。治療用分子の例は、PARP、ATR、DNK-PK、及びATMの阻害剤などのDNA修復阻害化合物である。こうしたDNA修復阻害化合物は、DNA修復の阻害が望ましいであろうがん及び他の疾患の治療に有用である。
3つのPARP阻害剤(オラパリブ、ルカパリブ及びニラパリブ)は、現在市販されており、AG-014699(Agouron/Pfizer)、KU-0059436(KuDOS/AstraZeneca)、INO-1001(Inotek/Genentech)、NT-125(現在E-7449;Eisai;3H-ピリダジノ[3,4,5-デ]キナゾリン-3-オン、8-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-)、2X-121(2X Oncology;3H-ピリダジノ[3,4,5-デ]キナゾリン-3-オン、8-[(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-)、及びABT-888(Abbvie)などの他の物は開発中である。PARP阻害剤は、(例えば)米国特許6,100,283,同第6,100,283号;同第6,310,082号;同第6,495,541号;同第6,548,494号;同第6,696,437号;同第7,151,102号;同第7,196,085号;同第7,449,464号;同第7,692,006号;同第7,781,596号;同第8,067,613号;同第8,071,623号;同第及び同第8,697,736号に開示されており、これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、R及びRはそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、R、R、R及びRはそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれ独立してH及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれHである。
いくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれHである。
いくつかの実施形態では、R及びRは、それぞれHである。
いくつかの実施形態では、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立してH及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、[AA]を切断できる酵素は、カテプシンB、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、DPPIV、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである。いくつかの実施形態では、[AA]xは、2~12個(xは2~12個)のアミノ酸(AA)残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、[AA]xは、2~10個(xは2~10個)のアミノ酸(AA)残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、[AA]xは、2~5個(xは2~5個)のアミノ酸(AA)残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、[AA]xは、6~9個(xは6~9個)のアミノ酸(AA)残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、[AA]xは、3~8個(xは3~8個)のアミノ酸(AA)残基を有するペプチドである。
ペプチドリンカー(例えば、[AA])は、タンパク質によって切断される得るものであり、Yang,Y.,Acta Pharmaceutica Sinica B 2011,1(3),143-159;Choi,K.,Theranostics 2012,2,156-178;及びAnderson,C.,Ind.Eng.Chem.Res.2017,56,4761-5777に記載されている。
ペプチドリンカー(例えば、[AA])は、DPPIVによって切断され得るものであり、Diez-Torrubia,A.,J.Med.Chem.2010,53,559-572;Garcia-Aparicio,C.,J.Med.Chem.2006,49,5339-5351;Diez-Torrubia,A.,ChemMedChem 2012,7,618-628;Dahan,A.,Mol.Pharmaceutics 2014,11,4385-4394;Wickstrom,M.,Oncotarget 2017,8,66641-66655;及びSimplicio,A.L.,Molecules,2008,13,519-547に記載されている。
ペプチドリンカー(例えば、[AA])は、カテプシンBによって切断され得るものであり、Caculitan,N.,Cancer Res.2017,77(24),7027-7037;Zhong,Y-J,International Journal of Oncology 2013,42,373-383;及びFan,P.,Drug Metabolism and Disposition 2016,44,1253-1261に記載されている。
ペプチドリンカー(例えば、[AA])は、MMP(例えば、MMP-9)によって切断され得るものであり、Kalafatovic,D.,Biomaterials 98(2016),192-202;Kim,HS,Gene Therapy 2013,20,378-385;及びYao,W.,Trends in Pharmacological Sciences 2018,39,766-781.に記載されている。
いくつかの実施形態では、[AA]は、-Pro_Gly-;-Val_Cit-、-Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp-、-Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Gly、または-Ser_Ser_Lys_Leu_Gly-である。
いくつかの実施形態では、S1は、以下の構造:
を有する基である。
いくつかの実施形態では、S1は、以下の構造:
を有する基である。
S1基は、グルクロニダーゼによって切断できる炭水化物であり得る。こうした炭水化物基は、グルクロニドプロドラッグとして当技術分野で使用されており、Grinda,M.Med.Chem.Commun.2012,3,68-70;Herceg,V.,Biorganic Chemistry 2018,78,372-380;Adiyala P.,Bioorganic Chemistry 2018,76,288-293;及びKolakowski,R.,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,7948-7951に記載されている。
本明細書では、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
は、以下からなる群から選択されるメンバーであり:
Qが、
からなる群から選択されるメンバーであり、
式中、R、R、R、R、R及びRは、H、任意により置換されたC~Cアルキル、任意により置換されたC~Cアルケニル、任意により置換されたC~Cアルコキシ、1個または2個のC~Cアルキル置換基、ハロ、ニトロまたはヒドロキシルにより置換されたアミノから独立して選択され、[NH,O,S]は、NH、O、またはS部分を連結することを意味し、
かつ
は、酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってpH依存的な様式でRQを選択的に送達することができるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Rは、ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、R及びQは、システイン残基を介して結合する。
いくつかの実施形態では、R及びRはそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、R、R、R及びRはそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、Rは、ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)である。
いくつかの実施形態では、Rは、AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)である。
いくつかの実施形態では、Rは、ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、以下:
から選択される。
本発明の分子は、例えば、フルオロフォア、放射性同位元素などのプローブでタグ付けすることができる。いくつかの実施形態では、プローブは、LICORなどの蛍光プローブである。蛍光プローブは、光励起時に光を再放出することができる任意の部分(例えば、フルオロフォア)を含むことができる。
アミノ酸は、IUPACの略語で次のとおり表される:アラニン(Ala;A)、アルギニン(Arg;R)、アスパラギン(Asn;N)、アスパラギン酸(Asp;D)、システイン(Cys;C)、グルタミン(Gln;Q)、グルタミン酸(Glu;E)、グリシン(Gly;G)、ヒスチジン(His;H)、イソロイシン(Ile;I)、ロイシン(Leu;L)、リジン(Lys;K)、メチオニン(Met;M)、フェニルアラニン(Phe;F)、プロリン(Pro;P)、セリン(Ser;S)、スレオニン(Thr;T)、トリプトファン(Trp;W)、チロシン(Tyr;Y)、バリン(Val;V)。用語「Pv1」は、ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCGを意味し、配列番号1のペプチドである。用語「Pv2」は、AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECGを意味し、配列番号2のペプチドである。用語「Pv3」は、ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECGを意味し、配列番号3のペプチドである。用語「Pv4」は、Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCGを意味し、配列番号4のペプチドである。用語「Pv5」は、AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC,を意味し、配列番号5のペプチドである。本発明の化合物において、ペプチドRは、システイン部分によってジスルフィドリンカーに結合する。
用語「酸性及び/または低酸素マントル」とは、7.0よりも低く、好ましくは6.5よりも低いpHを有する、問題の疾患組織における細胞の環境を指す。酸性または低酸素マントルは、より好ましくは約5.5のpHを有し、最も好ましくは約5.0のpHを有する。式(I)の化合物は、pH依存性方式で、酸性及び/または低酸素マントルを有する細胞膜から挿入し、RQを細胞に挿入する。そのとき、ジスルフィドリンカーが切断されて遊離RHが送達される。式(I)の化合物は、pH依存性であるため、細胞を囲む酸性または低酸素マントルの存在下のみで、優先的に細胞膜から挿入し、酸性または低酸素マントルを有さない「正常な」細胞の細胞膜から挿入することはない。
本明細書で使用される「pH感受性」または「pH依存性」という用語は、ペプチドRまたはペプチドRもしくは細胞膜を通る本発明の化合物の挿入様式を指し、ペプチドが酸性または低酸素マントルを有する細胞膜脂質二重層に対して、中性pHにおいて膜脂質二重層よりも高い親和性を有することを意味する。したがって、本発明の化合物は、細胞膜脂質二重層が酸性または低酸素マントルを有する場合(「罹患」細胞)、優先的に細胞膜を通って挿入し、RQを細胞の内部に挿入する(したがって、上記のようにRHを送達する)が、マントル(細胞膜脂質二重層の環境)が酸性または低酸素でない(「正常な」細胞)場合、細胞膜を通って挿入されることはない。この優先的な挿入は、らせん構成が形成され、これにより膜挿入が容易になるペプチドRの結果として達成されると考えられている。
明確にするために、別個の実施形態の文脈において記載されている本発明のある特徴は、単一の実施形態において組み合わせで提供できることが理解される(一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わせることが意図される)。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記述されている本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、これは、式(I)の化合物の実施形態を任意の好適な組み合わせで組み合わせることができると記載されている特徴として企図されている。
本明細書の様々な箇所で、化合物の特定の特徴が群または範囲で開示されている。こうした開示には、このような基及び範囲のメンバーのそれぞれ1つ1つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「C1~6アルキル」という用語は、(これらに限定されないが)メチル、エチル、Cアルキル、Cアルキル、Cアルキル及びCアルキルを個別に開示することを具体的に意図している。
「n員」という用語は、nが整数であり、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数について記載している。例えば、ピペリジニルは6員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは5員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは6員のヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員のシクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な場所で、二価の連結基を定義する変数について記載され得る。具体的には、各連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが意図されている。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、-NR(CR’R’’)n-及び-(CR’R’’)nNR-の両方を含み、その形態の各々を個別に開示することを目的としている。構造が連結基を必要とする場合、その基に列挙されているマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合、「アルキル」または「アリール」はそれぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
「置換された」という用語は、原子または原子の群が、別の基に結合した「置換基」として水素を正式に置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、別段の指示がない限り、こうした置換が許可されている任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にあってよい。所与の原子での置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。所与の原子での置換は、化学的に安定な分子をもたらすことを理解されたい。「任意により置換される」という語句は、非置換であるかまたは置換されていることを意味する。「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一価の置換基、例えば、オキソは、2個の水素原子を置換することができる。
「Cn~m」という用語は、端点を含む範囲を指し示し、n及びmは整数であり、炭素の数を指し示す。例としては、C1~4、C1~6などが挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。「Cn~mアルキル」という用語は、n~m個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点によって1つのC-H結合が置き換えられたアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子、または1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどの化学基;2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどのより高級の同族体が挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重炭素-炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルケニル基の結合点によって1つのC-H結合が置き換えられたアルケンに対応する。「Cn~mアルケニル」という用語は、n~m個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重炭素-炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点によって1つのC-H結合が置き換えられたアルキンに対応する。「Cn~mアルキニル」という用語は、n~m個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を含む。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、アルキレン基と化合物の残りの部分との結合点によって2つのC-H結合が置き換えられたアルカンに正式に対応する。「Cn~mアルキレン」という用語は、n~m個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、これらに限定されないが、エタン-1,2-ジイル、エタン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイルなどが挙げられる。
「アミノ」という用語は、式-NHの基を指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、-C(=O)-基を指し、C(O)とも表記され得る。
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式-C≡Nの基を指し、-CNとも表記され得る。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」または「ハロゲン」は、F、Cl、またはBrから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はFである。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの1つ以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。用語「Cn~mハロアルキル」は、n~m個の炭素原子を有するCn~mアルキル基を指し、少なくとも1つから{2(n~m)+1}までのハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、CF、C、CHF、CHF、CCl、CHCl、CClなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式-O-ハロアルキルの基を指し、式中、ハロアルキル基は上記で定義されたとおりである。「Cn~mハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基は、n個からm個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、1~6個、または1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合するとカルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に結合するとスルホキシドまたはスルホン基、またはN-オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、任意により、1個または2個のオキソ(=O)置換基で置換されていてもよい。
環形成N原子に関して「酸化された」という用語は、環形成N-オキシドを指す。
環形成S原子に関して「酸化された」という用語は、環形成スルホニルまたは環形成スルフィニルを指す。
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、1つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、(4n+2)非局在化π(pi)電子を有する(nは、整数である)、炭素環または複素環を指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式または多環式(例えば、2つの縮合環を有する)であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Cn~mアリール」という用語は、n~m個の環の炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、6~約10個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、10個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Nは、N-オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む5~14個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む5~10個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される5~6個の環原子及び1または2個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、5員または6員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、8員、9員または10員の縮合二環式ヘテロアリール環である。
5員のヘテロアリール環は、5個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1、2または3個)の環原子がN、O及びSから独立して選択される。
6員のヘテロアリール環は、6個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1、2または3個)の環原子がN、O及びSから独立して選択される。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基など非芳香族炭化水素環系(単環式、二環式または多環式)を指す。用語「Cn~mシクロアルキル」は、n~m個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2、3または4個の縮合環を有する)基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基は、3、4、5、6、または7個の環形成炭素(C3~7)を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3~6個の環員、3~5個の環員、または3~4個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、C3~6単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意により酸化され、オキソまたはスルフィド基を形成することができる。シクロアルキル基としては、シクロアルキリデンも挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などの、シクロアルキル環に融合した(すなわち、共通の結合を有する)1つ以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有し、かつ4~10員、4~7員、または4~6員を有する環構造の一部として1つ以上のアルケニレン基を任意により含み得る非芳香族環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語としては、単環式の4、5、6及び7員のヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式(例えば、2つの縮合または架橋環を有する)またはスピロ環式環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意により酸化されて、オキソまたはスルフィド基または他の酸化された連結部を形成し得る(例えば、C(O)、S(O)、C(S)またはS(O)2、N-オキシドなど)または窒素原子は四級化させ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~3個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~2個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に融合した(すなわち、共通の結合を有する)1つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も含む。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子など任意の環形成原子を介して結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、2ピロリジニル、モルホリニル;アゼチジニル;及びピペラジニルが挙げられる。
特定の場所では、定義または実施形態は特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環など)を指す。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合し得る。例えば、アゼチジン環は環の任意の場所に結合し得るが、アゼチジン-3-イル環は3位に結合する。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。特に示さない限り、鏡像異性体及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的不活性出発物質から光学的活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離した異性体として単離され得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知である多数の方法のいずれかによって実行することができる。1つの方法としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。部分再結晶化方法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ-カンファースルホン酸など、様々な光学活性カンファースルホン酸のD形態及びL形態などの光学活性酸である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α-メチルベンジルアミン(例えばS及びR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性体的に純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)で充填したカラム上での溶出によって実行され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、(R)配置を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、(S)配置を有する。2個以上のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中のキラル中心の各々は、独立して(R)または(S)であり得る。
また、本発明の化合物としては、互変異性形態が挙げられる。互変異性形態は、プロトンの同時移動に伴う単結合と隣接する二重結合の交換から生じる。互変異性形態としては、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が挙げられる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、1H及び3H-イミダゾール、1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドールならびに1H-及び2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。本発明の化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換え得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における水素原子のうちの1つ以上を、重水素で置き換えるか、または置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、2個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態は、化合物には、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当技術分野で公知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971;The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765;The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識された化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究で使用され得る。
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、in vivoでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある(A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210;R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、本発明の化合物が、例えば、合成、生物学的プロセス(例えば、代謝もしくは酵素変換)、またはそれらの組み合わせによってどのように調製されるかに関係なく、本発明の化合物を指すことも意味する。
本明細書に記載される全ての化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、水及び溶媒(例えば、水和物及び溶媒和物)などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。固体状態であるとき、本明細書に記載される全ての化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物などの溶媒和物の形態をとってもよい。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよく、そのため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成されるかまたは検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離としては、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を挙げることができる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である、妥当な利益/リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び/または剤形を指す。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、例えば反応温度であって、反応が行われる部屋の温度に近い温度、例えば、約20℃~約30℃の温度を指す。
本発明の化合物としては、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸の塩または有機酸の塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはその2つの混合物中で反応させることによって調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール)またはアセトニトリル(MeCN)のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,1985),p.1418,Berge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19及びStahl et al.,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物としては、N-オキシド型が挙げられる。
当技術分野で理解されているように、記号
は、化合物の隣接部分への該記号を含む部分の結合点である結合を示すために構造式で使用されている。同様の慣例によれば、ペンダント炭素原子及びそれらに結合した水素原子は、明示的に表現されない場合がある。したがって、記号
は、メチル基を表し、記号
は、エチル基を表し、記号
は、シクロペンチル基などを表す。分子または部分における置換基の配向は、記号
が、その基がページの平面から読者に向かって突出している結合を表し、記号
が、その基が読者から離れてページの平面の後ろに突出している結合を表し、記号
は、その基が不定の配向を有する結合を表す(すなわち、化合物はジアステレオマーである)慣例によって表される。
本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で公知である通常の意味で理解されるものとする。例えば、「C1~4アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチルまたはt-ブチルなどの1~4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素一価ラジカルである。「C1~4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの、末端酸素を有するC1~4アルキルである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐または非分岐、環化または非環化であると理解されるべきである。他のより具体的な定義は次のとおりである:
「C1-n-アルキル」という用語は、nが2~6の整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、1~n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、C1~5-アルキルという用語には、ラジカルHC-、HC-CH-、HC-CH-CH-、HC-CH(CH)-、HC-CH-CH-CH-、HC-CH-CH(CH)-、HC-CH(CH)-CH-、HC-C(CH-、HC-CH-CH-CH-CH-、HC-CH-CH-CH(CH)-、HC-CH-CH(CH)-CH-、HC-CH(CH)-CH-CH-、HC-CH-C(CH-、HC-C(CH-CH-、HC-CH(CH)-CH(CH)-及びHC-CH-CH(CHCH)-が含まれる。
「C3-n-シクロアルキル」という用語は、nが4~7の整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、3~n個のC原子を含む環状飽和非分岐鎖炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語C3~7-シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、O、N、S及びPなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、アルキル基または炭素鎖、1つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子:O、SまたはNで任意により置き換えることができる。Nが置換されたものとして表されない場合、それはNHであること、及びヘテロ原子は、分岐鎖または非分岐鎖炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のいずれかを置き換えられ得ることを理解されたい。このような基は、上記のようにオキソなどの基で置換され得、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどの定義となる。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を示し、2番目の5または6員炭素環式基にさらに縮合され得る。これは、芳香族、飽和または不飽和であり得る。アリールとしては、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」(「ヘタリール」と略される場合もある)という用語は、環のうちの少なくとも1つが芳香族である芳香族5~6員単環式ヘテロアリールまたは芳香族7~11員ヘテロアリール二環式環を意味し、ヘテロアリール環は、N、O及びSなどの1~4個のヘテロ原子を含む。5~6員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7~11員のヘテロ二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
Qで使用される「アリール及びヘタリール」の定義は、上記のとおりである。それらは、好ましくは、以下の部分などのフェニルまたはイミダゾイルであり、以下に記載のとおり、[NH、O、S]と共に、化学的にイモレーションを受けてRHを放出する。
いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族4~8員単環式複素環式ラジカルまたは安定な非芳香族6~11員縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式複素環式ラジカルを意味する。5~11員の複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ以上、好ましくは1~4個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和していても部分的に飽和していてもよい。非芳香族4~8員の単環式複素環式ラジカルの非限定的な例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6~11員の縮合二環式ラジカルの非限定的な例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6~11員架橋二環式ラジカルの非限定的な例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6~11員スピロ環式複素環式ラジカルの非限定的な例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、全ての可能な異性体を含むことが意図されている。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」及び対応する用語「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素、または対応する臭素、クロロ、フルオロまたはヨードを意味すると理解されるべきである。定義「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化」;部分的または完全にフッ素化;「1つ以上のハロゲン原子で置換された」としては、例えば、1つ以上の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が挙げられる。アルキルについては、非限定的な例は、-CHCHF、-CFなどである。
本明細書に記載される各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、任意により部分的または完全にハロゲン化されていると理解されるべきである。
本明細書で使用するとき、「窒素」または「N」及び「硫黄」または「S」としては、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。例えば、-S-C1~6アルキルラジカルの場合、特に指定のない限り、これには-S(O)-C1~6アルキル及び-S(O)-C1~6アルキルが含まれると理解されるべきである。同様に、-S-Rは、Rがフェニルで、mが0、1、または2の場合、フェニル-S(O)-として表され得る。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)及びそのラセミ体、ならびに別々の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体及び鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩などの塩及びそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物をなどの水和物などを包含するものとする。ペプチドRにおいて、アミノ酸は、L配置の全て、D配置の全て、またはD及びL配置の混合物であり得る。
また、本発明の化合物としては、それらの同位体標識形態が挙げられる。本発明の化合物の同位体標識形態は、活性剤と同一であるが、化合物の1つ以上の原子が、原子質量または原子質量とは異なる質量数を有する原子(複数可)によって置き換えられているか、または通常自然界に見られる原子の質量数である。容易に入手可能であり、かつ本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、それぞれ、例えば、H(重水素または「D」)、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、または上記の同位体のうちの1つ以上を含むいずれかの薬学的に許容される塩及び/または他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明には、式(I)の化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる。「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者への投与時に、本発明に有用な化合物または薬理学的に活性な代謝産物、その薬理学的に活性な残留物を(直接的または間接的に)提供することができる任意の薬学的に許容される塩またはエステル、または任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に、または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化誘導体化合物または酸化誘導体化合物が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸または塩基をその塩にすることによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸の塩または有機酸の塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、こうした塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホネート、エストロレートエシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより形成され得る(例えば、Pharmaceutical Salts,Birge,S.M.et al.,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19を参照されたい)。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基もしくは酸とこれらの化合物の遊離酸もしくは塩基の形態とを反応させることによって調製され得る。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用である上記のもの以外の他の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部に含まれる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、単純な化学変換時に、本発明の化合物を生成するように修飾される化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書で上記に開示された化合物に変換され得、それにより、所望の薬理学的効果を付与することができる。群内の任意のサブ範囲またはサブ範囲の組み合わせなど、任意のこうした群の任意の個々のメンバーを提供するかまたは除外する権利を留保することにより、ある範囲に従ってまたは任意の同様の方法で、何らかの理由のために、この開示の完全ではない手段で請求することができる。さらに、個々の置換基、類似体、化合物、リガンド、構造、またはそれらの群、あるいは特許請求された群のメンバーを提供するかまたは除外する権利を留保することにより、何らかの理由のために、この開示の完全ではない手段で請求することができる。
「a」、「an」、及び「the」という用語は、別段の指定がない限り、複数の選択肢、例えば少なくとも1つを含むことが意図される。例えば、「治療剤」または「化合物」の開示は、それぞれ、1つまたは2つ以上の治療剤もしくは化合物の混合物もしくは組み合わせを包含することを意味する。
組成物及び方法は、様々な構成要素またはステップを「含む」ことに関して記載されているが、組成物及び方法は、様々な構成要素またはステップ「から本質的になる」またはこれら「からなる」こともできる。例えば、本明細書に記載される医薬組成物は、以下を含むことができる;または、次のものから本質的になり得る;または、以下からなり得る;(i)治療的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び(ii)薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体。
合成
本発明の化合物(その塩など)は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームにおけるものなどの多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲に及び得る温度において、出発物質(反応物質)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、特定な反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007);Robertson,Protecting Group Chemistry,(Oxford University Press,2000);Smith et al.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th Ed.(Wiley,2007);Peturssion et al.,「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297;及びWuts et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,(Wiley,2006)に記載されている。
反応は、当技術分野で公知である任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、UV-可視)、質量分析法などの分光法、または高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。
以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関する一般的なガイダンスを提供する。当業者であれば、スキームに示される調製が、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
式(I)の化合物は、例えば、以下のスキームに図示されるプロセスを用いて調製され得る。
スキーム1に示されるように、直交脱離基が隣接している中間体IIは、求核性RH化合物と反応して中間体IIIを得ることができる。次いで、中間体IIIは、ジスルフィド交換反応に関与するチオール含有ペプチド(HS-R)と反応して、最終化合物となる。好適な脱離基は、以下に記載されている。
アミナール連結化合物の合成をスキーム2に示す。求核性RH化合物をブロモ酢酸誘導体と反応させて中間体IVとなる。このエステル含有中間体は、塩基性条件下で加水分解されて中間体酸Vとなる。得られた酸は、アジ化アシル中間体に変換され、次いでクルチウス転位条件に供される。対応する一時的なイソシアネートは、ヒドロキシ含有中間体Iで捕捉され、中間体VIIを得る。次いで、中間体VIIは、ジスルフィド交換反応に関与するチオール含有ペプチド(HS-R)と反応して、最終化合物を得る。
アミナール連結抱合体の代替合成をスキーム3に示す。保護基(PG)を含むことができる求核性R-Hを、事前に予め設置された連結脱離基2を含むAcO-ヘミアミナールカルバメートVIIIと反応させて、中間体IXを得る。保護基を除去する条件でこの化合物を処理し、得られた化合物VIIをR-SHと反応させて、所望の抱合体を得る。
アミナール連結抱合体のさらなる代替合成をスキーム4に示す。予め設置された連結脱離基2を有する第一級カルバメートXをカルボニル化合物及びp-トルエンスルフィン酸ナトリウム塩と反応させてスルホニルカルバメートXIを得る。これは、保護基(PG)を有する求核性R-Hでさらに処理して、IXを得る。この化合物を前述のように処理して、所望の抱合体を得る。
チオプロピオネート連結抱合体の例示的な合成をスキーム5に示す。事前に設置された脱離基1及び2を有するプロピオン酸ジスルフィドXIIを求核性R-Hと選択的に反応させてXIIを得る。この化合物をさらにR-SHと反応させて、所望の抱合体を得る。
チオプロピオネート結合抱合体の代替合成をスキーム6に示す。チオノエステルXIVを求核性R-Hと反応させて、チオールプロピオン酸XVを得る。この化合物は、ジスルフィド交換反応に関与してXIIIを得る。この化合物をさらにR-SHで処理して、所望の抱合体を得る。
パラ安息香酸連結抱合体の合成は、スキーム7に描写されている。パラアミノ安息香酸アルコールXVIは、酸素で選択的に保護されて、XVIIを得る。次に、これをアニリン位でIIと反応させて、カルバミン酸アリールXVIIIを得る。保護基が除去されて、遊離OH XIXが得られ、これを活性化剤で処理して、直交脱離基を含むXXを得る。XXをR-Hと反応させてXXIを得、続いてR-SHにより所望の抱合体を得る。
パラ安息香酸連結抱合体の代替合成をスキーム8に示す。4-メルカプト安息香アルコールXXIIをジスルフィド交換反応で反応させて、脱離基2を含む4-メルカプト安息香アルコールジスルフィドXXIを得る。残りのベンジルアルコールを処理して、活性化された化合物XXIVを得る。これをさらに求核性R-Hと選択的に反応させ、得られたXXVをR-SHと反応させて、所望の抱合体を得る。
オルト安息香酸連結抱合体の合成をスキーム9に示す。スキーム8について前述したように、2-メルカプト安息香酸アルコールXXVIIIを反応させて、所望の抱合体を得る。
アミノ酸安息香酸カルバメート連結抱合体の合成をスキーム10に示す。パラアミノ安息香/ヘテロ安息香アルコールXVIをN保護アミノ酸またはペプチドXXXに選択的にカップリングして、XXXIを得ることができる。保護基を除去してXXXIIを生成し、次にそれをIIと反応させて、脱離基2が設置されたカルバメートXXXIIIを得ることができる。アルコールを選択的に反応させて、脱離基1が存在するカーボネートXXXIVを得ることができる。その後、脱離基1をR-Hで置換して、XXXVを得て、これをR-SHと反応させて、所望のアミノ酸安息香酸カルバメート連結抱合体を得ることができる。
アミノ酸連結抱合体の合成をスキーム11に示す。N-保護アミノ酸またはペプチドXXXをR-Hに結合してXXXVIを得ることができる。保護基を除去してXXXVIIを得ることができ、続いてこれをIIと反応させて、脱離基1を置換してXXXVIIIを得ることができる。次に、この中間体をR-SHで処理して抱合体を得ることができる。
安息香アルコール連結グルクロニド抱合体の合成をスキーム12に示す。2-ニトロフェノールXXXIXを保護されたグルクロニドXLとカップリングしてXLIを得ることができる。この中間体をカルボニルで選択的に還元してアルコールXLIIを得て、次にニトロ基を還元してアニリンXLIIIを得ることができる。この中間体をさらにプロピオン酸誘導体XLIVとカップリングして、脱離基2を含むアミドXLVを得ることができる。次に、XLVをアルコールで反応させて脱離基2を挿入し、XLVIを得ることができる。脱離基1は、選択的にR-Hで置換されて、XLVIIを得ることができる。グルクロニド上の保護基を除去することができ、XLVIIIをR-SHと反応させて抱合体を得ることができる。
Hを放出するための最終化合物の切断は、過剰のグルタチオン(GSH)を含むバッファー中で化合物を処理して、37℃でインキュベートすることによって達成できる。切断の経過を追跡するために、所望の時間経過での逆相HPLC分析を使用する。
ペプチドRは、Merrifield J.A.C.S.,Vol.85,pgs.2149-2154(1963)に最初に記載された固相合成法を用いて調製され得るが、他の公知である技術法を用いてもよい。Merrifield法は十分に理解されており、ペプチドを調製するための一般的な方法である。固相ペプチド合成に有用な技術は、「Principles of Peptide Synthesis」(Bodanszky,Springer Verlag 1984)などのいくつかの書籍に記載されている。この合成方法は、共有結合によって固体樹脂粒子に結合された成長中のペプチド鎖に保護アミノ酸を段階的に付加することを伴う。この手順により、試薬及び副産物が濾過により除去されるため、中間体を精製する必要がなくなる。この方法の一般的な概念は、共有結合により、鎖の最初のアミノ酸が固体ポリマーへ結合すること、及びその後、保護されたアミノ酸を1回に1つずつ段階的な方法で所望の配列が組み立てられるまで追加することに依存する。最後に、保護されたペプチドが固体樹脂支持体から除去され、保護基が切断される。
アミノ酸は、任意の好適なポリマーに結合させ得る。ポリマーは、使用する溶媒に不溶である必要があり、安定した物理的形状を有して、容易に濾過できる必要があり、最初の保護アミノ酸を共有結合で確実に連結できる官能基を含む必要がある。セルロース、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート、及びポリスチレンなど、様々なポリマーがこの目的に好適である。
使用方法
本発明の別の態様は、がん、脳卒中、心筋梗塞、または長期神経変性疾患などの酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患の治療における式(I)の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、PARP感受性である。いくつかの実施形態では、がんは、ATMの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、ATMの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、DNA-PKの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんはBRCA変異乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは生殖細胞系BRCA変異卵巣癌である。
3.これらの治療方法では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、がんの場合、単剤として、または電離放射線もしくは細胞毒性剤などの他の形態の治療法と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法では、式(I)の化合物は、当業者に理解されるように、他の治療様式の前、同時、または後に投与され得る。いずれの治療方法(単剤または他の形態の治療法との組み合わせ)も、複数回の投与または一定期間にわたる治療を伴う治療過程として投与され得る。電離放射線または細胞毒性剤の投与に関連する骨髄毒性を低減させる方法も本明細書に提供され、これは、電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。骨髄毒性の減少は、同じRを有する本発明の化合物の代わりに、電離放射線または細胞毒性剤がRHと共に投与される場合に観察される骨髄毒性に関連し得る(例えば、RH化合物が本発明のR-Q-R化合物のプロトン化R部分に対応する)。いくつかの実施形態では、毒性は、骨髄組織におけるPAR化によって測定することができる。いくつかの実施形態では、毒性は、全有核骨髄細胞に従って測定することができる。いくつかの実施形態では、細胞毒性剤は、本明細書に列挙されるもののいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性剤はテモゾロミド(TMZ)である。
本開示の化合物を使用して治療可能な癌の例としては、これらに限定されないが、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮内膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病などの慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものなどの環境によって誘発される癌、及びこれらの癌の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療可能な癌としては、黒色腫(例えば、転移性悪性黒色腫)、腎癌(例えば、明細胞癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌)、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌及び肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)が挙げられる。さらに、本開示には、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得る不応性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な癌としては、これらに限定されないが、固形腫瘍(例えば、これらに限定されないが、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、DLBCL、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(再発または難治性のNHL及び再発性濾胞など)、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫)及びこれらの癌の組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤、標的化癌療法、免疫療法または放射線療法と組み合わせて使用され得る。剤は、本発明の化合物と単一剤形で組み合わせることができ、または剤は、別個の剤形として同時にまたは順次投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤、標的化癌療法、免疫療法または放射線療法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合、本明細書に記載のPARP、ATR、DNK-PK、またはATMの阻害剤などの対応する遊離DNA修復阻害化合物(例えば、R-H)と組み合わせて投与した場合と比較して、骨髄毒性の低下を示すことなどにより、患者に対する毒性が低い。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンなど)が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な他の剤としては、ダカルバジン(DTIC)、任意により、カルムスチン(BCNU)及びシスプラチンなどの他の化学療法薬と共に、DTIC、BCNU、シスプラチン、タモキシフェンで構成される「ダートマスレジメン」;シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組み合わせ;またはテモゾロミドが挙げられる。本発明による化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることができる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、代謝拮抗剤(これらに限定されないが、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤など)例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、特定の天然産物及びそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン)、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、及びテニポシドがさらに挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の細胞毒性剤としては、例えば、ナベルベン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、シクロホスファミド、イフォサミド(ifosamide)、及びドロロキサフィン(droloxafine)が挙げられる。
例えば、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤;抗腫瘍性酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体;生物学的応答修飾因子;成長阻害剤;抗ホルモン治療薬;ロイコボリン;テガフール;及び造血成長因子も好適である。
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ(ハーセプチン)などの抗体治療薬、CTLA-4、4-1BB、及びPD-1などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-αなど)に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としては、CCR2及びCCR4などのケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞移動を遮断するものも挙げられる。
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子T細胞移入などの免疫系を増強するものも挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる抗がんワクチンとしては、例えば、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に使用されるプラチナベースのダブレット(シスプラチンまたはカルボプラチン+ゲムシタビン;シスプラチンまたはカルボプラチン+ドセタキセル;シスプラチンまたはカルボプラチン+パクリタキセル;シスプラチンまたはカルボプラチン+ペメトレキセド)またはゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子(Abraxane(商標登録))が挙げられる。
本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンなどの抗エストロゲン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、酢酸メガストロール)、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)である。前立腺及び他の癌の治療に使用される好適な抗ホルモン剤も、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらには、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えば、デガレリックス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えば、エンザルタミド)、及びアンドロゲン産生を阻害する剤(例えば、アビラテロン)が挙げられる。
本発明の化合物は、特に標的療法に対する一次耐性または獲得耐性を発現した患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の剤と組み合わせるか、または順次投与することができる。これらの治療剤としては、EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、もしくはFlt-3に対する、またはBcr-Abl及びEML4-Alkなどのがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。EGFRに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブ、及びEGFR/Her2に対する阻害剤としては、これらに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブが挙げられる。EGFRに対する抗体としては、これらに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられる。c-Metの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。これらとしては、オナルツズマブ(onartumzumab)、チバンチニブ(tivantnib)、及びINC-280が挙げられる。Abl(またはBcr-Abl)に対する剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Alk(またはEML4-ALK)に対する剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて、いくつかの腫瘍において有効であり得る。これらとしては、VEGFまたはVEGFRに対する抗体またはVEGFRのキナーゼ阻害剤が挙げられる。VEGFに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。VEGFRキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられる。
細胞内シグナル伝達経路の活性化はがん内では高頻度で見られ、これらの経路の成分を標的とする剤は、受容体標的化剤と組み合わされて、有効性を高め、かつ耐性を低下させた。本発明の化合物と組み合わせることができる剤の例としては、PI3K-AKT-mTOR経路の阻害剤、Raf-MAPK経路の阻害剤、JAK-STAT経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
PI3キナーゼに対する剤としては、これらに限定されないが、トピララリシブ(topilaralisib)、イデラリシブ、ブパリリシブが挙げられる。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのmTORの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)ならびにトラメチニブ、セルメチニブ及びGDC-0973(MEK阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。1つ以上のJAK(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、パルボシクリブ)、HDAC(例えば、パノビノスタット)、PARP(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソーム(例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ)も本発明の化合物と組み合わせることができる。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996 edition,Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物(治療剤、有効成分、薬物など)の「治療有効量」という語句は、治療する障害もしくは状態の臨床的に許容される基準に従って、症状を緩和するか、状態を改善するか、または疾患状態の発症を遅らせる治療法または治療を必要とする対象に投与される化合物の量を指す。例えば、治療有効量は、in vitroアッセイ、in vivo動物アッセイ、または臨床試験において所望の治療効果を有することが実証されている量であり得る。治療有効量は、特定の剤形、投与方法、治療プロトコル、治療される特定の疾患または状態、他の多くの要因の中での利益/リスク比などに基づいて変化し得る。
治療有効量は、臨床試験、動物モデル、またはin vitro細胞培養アッセイから得ることができる。ヒトでの使用に好適である有効量は、動物モデルまたはin vitro細胞培養アッセイから決定された有効量から計算できることが当技術分野で知られている。例えば、Reagan-Shaw et al.,FASEB J.2008:22(3)659-61によって報告されたように、「μg/ml」(in vitro細胞培養アッセイに基づく有効量)=「mg/kg体重/日」(マウスの有効量)である。さらに、マウスの代謝速度がヒトの代謝速度より6倍速いという事実に基づいて、ヒトの有効量をマウスの有効量から計算することができる。
式(I)の化合物を単剤療法として使用する治療の例として、RHがPARP阻害剤である式(I)の化合物の治療有効用量を、PARP依存性がんに罹患している患者、例えば、BRCA変異乳癌、生殖細胞系列BRCA変異卵巣癌、もしくは卵管癌に罹患している女性、または原発性腹膜癌、扁平上皮肺癌もしくは非小細胞肺癌に罹患している患者、または脳卒中、心筋梗塞、もしくは長期神経変性疾患を患っている患者に投与することができる。別の例として、RHがプロテインキナーゼ運動失調性毛細血管拡張症(ATM)、ATM-Rad3関連プロテインキナーゼ(ATR)、または核セリン/スレオニンプロテインキナーゼDNA-PKを標的とするDNA修復阻害剤である式(I)の化合物の治療有効量は、上記のタンパク質の1つ以上を阻害することが治療的に有用であるがんを患っている患者に投与することができる。
式(I)の化合物を細胞毒性剤と組み合わせて使用する治療の例として、式(I)の化合物の治療有効量を、治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤も伴う治療レジメンの一部として、がんに罹患している患者に投与することができる。この治療レジメンの文脈において、用語「治療有効」量は、併用療法において有効であることを意味すると理解されるべきである。がん治療分野の当業者は、最適な治療結果を達成するために用量を調整する方法を理解するであろう。
同様に、非がん性疾患または状態(心血管疾患など)の治療のための本発明の化合物の適切な投与量は、医学分野の当業者によって容易に決定され得る。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、化合物または組成物を受けていない対象と比較して、対象において、がん、脳卒中、心筋梗塞、または長期神経変性疾患などの酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患の症状の頻度を低減するか、発症を遅延させるか、または進行を低減する化合物または組成物の投与を含む。これには、対象の状態を改善または安定化する方法で症状、臨床徴候、または根底にある病状を逆転させるか、軽減させるか、または停止させること(例えば、がんの場合、腫瘍成長の退行、または心筋梗塞、脳卒中などの心血管疾患においては、心筋虚血再灌流障害の減少または改善)が含まれ得る。「阻害する」または「低減する」という用語は、未治療の対照集団と比較して、集団における腫瘍成長を阻害するかまたは低減する(例えば、腫瘍径を減少させる)方法に関してがんに使用される。
本明細書で言及されている全ての刊行物(特許など)は、例えば、本明細書に記載されている開示に関連して使用され得る、刊行物に記載されている構築物及び方法論を記述し、開示する目的で参照により本明細書に組み込まれる。本文全体を通して考察された刊行物は、単にそれらの開示が本出願の出願日以前であるために提供される。
本明細書では、いくつかのタイプの範囲が開示されている。いずれかのタイプの範囲が開示または主張されている場合、その範囲は、範囲のエンドポイントのみでなく、その中に含まれるあらゆるサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせなど、そのような範囲を合理的に含めることができる各可能な数を個別に開示または主張する。有効成分の治療有効量の範囲が開示されているかまたは請求されている場合、例えば、その意図は、本明細書の開示と一致して、そうした範囲に含まれる可能性がある全ての可能な数を個別に開示または請求することである。例えば、化合物の治療有効量は、(対象の体重の)約1mg/kg~約50mg/kgまでの範囲であり得るという開示により、その意図は、治療有効量が、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、約20mg/kg、約21mg/kg、約22mg/kg、約23mg/kg、約24mg/kg、約25mg/kg、約26mg/kg、約27mg/kg、約28mg/kg、約29mg/kg、約30mg/kg、約31mg/kg、約32mg/kg、約33mg/kg、約34mg/kg、約35mg/kg、約36mg/kg、約37mg/kg、約38mg/kg、約39mg/kg、約40mg/kg、約41mg/kg、約42mg/kg、約43mg/kg、約44mg/kg、約45mg/kg、約46mg/kg、約47mg/kg、約48mg/kg、約49mg/kg、または約50mg/kgに等しくなり得ることを列挙することである。さらに、治療有効量は、約1mg/kg~約50mg/kgまでに含まれる任意のサブ範囲内であり得る(例えば、量は、約2mg/kg~約10mg/kgであり得る)。これには、約1mg/kg~約50mg/kgの範囲の組み合わせも含まれる(例えば、量は、約1mg/kg~約5mg/kgまでまたは約20mg/kg~約35mg/kgまでの範囲内であり得る)。同様に、本明細書に開示されている他の全ての範囲は、この例と同様に解釈されるものとする。
製剤、剤形、及び投与
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の医薬製剤技術に従って医薬担体と密接に混合された有効成分として組み合わされ、担体は、例えば、経口または非経口などの投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口剤形での組成物の調製において、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液など、経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、通常の医薬媒体のいずれか、または、例えば、粉末、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。錠剤及びカプセルは、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口投薬単位形態を代表し、その場合、明らかに、固体医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。非経口製剤物の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるか、または保存目的のための他の成分が含まれてもよい。注射用懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。製薬及び医療分野の当業者は、治療される特定の疾患または状態に対する本発明の医薬組成物の適切な投薬量を容易に決定することができるであろう。
本書で使用されているとおり、全ての略語、記号、及び表記法は、現代の科学文献で使用されているものと一致する。例えば、Janet S.Dodd,ed.,The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,2nd Ed.,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照されたい。以下の定義には、ここで使用される用語及び略語を記載している:
-ブライン:飽和NaCl水溶液
-DCM:ジクロロメタン
-TFA:トリフルオロ酢酸
-DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
-DMA:ジメチルアセトアミド
-DME:ジメトキシエタン
-DMF:ジメチルホルムアミド
-DMSO:メチルスルホキシド
-DTT:ジチオスレイトール
-MSD:質量分析検出器
-EtO:エチルエーテル
-EtOAc:酢酸エチル
-EtOH:エチルアルコール
-HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
-HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
-RP:逆相
-HPLC:高速液体クロマトグラフィー
-IPA:イソプロパノール
-LAH:水素化アルミニウムリチウム
-N-BuLi:n-ブチルリチウム
-LC-MS:液体クロマトグラフィー質量分析
-LDA:リチウムジイソプロピルエチルアミド
-Me:メチル
-MeOH:メタノール
-MTBE:メチルt-ブチルエーテル
-NMP:N-メチルピロリジン
-Ph:フェニル
-PNPC:パラ-ニトロフェニルクロロホルメート
-RTまたはrt:室温
-SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
-TBAI:ヨウ化テトラブチルアンモニウム
-TBME:tert-ブチルメチルエーテル
-tBu:ターシャリーブチル
-THF:テトラヒドロフラン
-TEA:トリエチルアミン:
-TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
-GSH:グルタチオン
-GS:硫黄で結合したグルタチオン
-LiOH:水酸化リチウム
-DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
-Sn(Bu)(ラウレート):ジブチルスズジラウレート
-PBS:リン酸緩衝生理食塩水
-ACN:アセトニトリル
-AcOH-酢酸
-EEDQ:N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン
-DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
-EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HPLC法
全てのHPLC法は、逆相条件を使用する:HO/アセトニトリル/TFA修飾子(0.05%);流量:1mL/分;波長=217nm。カラム条件は次のとおりである:
A:SunfireC18 150x4.6mm
B:Ace同等250x4.6mm
C:SunfireC18 150x30mm
H中間体
全実施例で使用されるRH基は、購入したか、または表2に示すように合成した。
リンカー
本明細書で使用するリンカーは、購入されたか、または以下の表3に示すとおり合成されたものである:
リンカーL4:(2R)-2-スルファニルプロパン-1-オール
ステップ1:メチル(2R)-2-アセチルスルファニルプロパン酸
チオ酢酸(2.24g、29.4mmol)及び炭酸セシウム(7.98g、24.5mmol)を40mLの乾燥DMFに溶解した。混合物を室温で30分間撹拌してから、メチル(2S)-2-クロロプロパン酸(3.00g、24.5mmol)を加えた。次に、混合物をさらに3時間撹拌した。ジエチルエーテル(150mL)及び水(150mL)を加え、層を分離させた。水層を追加のエーテルで洗浄し、合わせた有機物をNaSOで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~10% EtOAc/ヘキサン)により精製し、3.50g、88%のメチル(2R)-2-アセチルスルファニルプロパン酸を得た。
ステップ2:(2R)-2-スルファニルプロパン-1-オール
メチル(2R)-2-アセチルスルファニルプロパン酸(3.50g、21.6mmol)/THF(30mL)溶液を、0℃でLAH(4.10g、108mmol)/THF懸濁液(60mL)に滴下した。添加完了後、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液は、0℃まで冷却し、2N HCl(約75mL)を滴下してクエンチした。完全に添加後、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物をCHCl(5x100mL)で抽出し、NaSOで乾燥させた。粗製(2R)-2-スルファニルプロパン-1-オール、1.60g、81%をさらに精製することなく続けた。
リンカーXXII-2:(3-メチル-4-スルファニル-フェニル)メタノール
ステップ1:4-((3-((2-エチルヘキシル)オキシ)-3-オキソプロピル)チオ)-3-メチルベンゾエート
メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエート(0.20g、0.88mmol)及び2-エチルヘキシル3-メルカプトプロパノエート(0.21g、0.96mmol)/1,4-ジオキサン(2mL)、DIPEA(0.32mL、1.80mmol)、キサントホス(0.005g、0.009mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージした。Pd(dba)(0.008g、0.009mmol)を加え、反応混合物を100℃で6時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、0~5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4-((3-((2-エチルヘキシル)オキシ)-3-オキソプロピル)チオ)-3-メチルベンゾエートを黄色液体(0.2g、収率62%)として得た。MS m/z 367.1 [M+H]
ステップ2:4-メルカプト-3-メチル安息香酸エチル
4-((3-((2-エチルヘキシル)オキシ)-3-オキソプロピル)チオ)-3-メチル安息香酸メチル(0.20g、0.54mmol)/THF(5mL)撹拌溶液を0℃まで冷却した。ナトリウムエトキシド(35wt.%、2mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を2N HCl(10mL)で酸性化し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を水(20mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させて、4-メルカプト-3-メチル安息香酸エチルを無色の液体として得た(80mg、収率80%)。MS m/z 197.1 [M+H]
ステップ3:(3-メチル-4-スルファニル-フェニル)メタノール
0℃に維持された4-メルカプト-3-メチル安息香酸エチル(0.60g、3.07mmol)/THF(20mL)撹拌溶液に、1M LAH/THF(7.80mL、7.80mmol)溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(20mL)でクエンチした。クエンチする間、温度を20℃未満に維持した。クエンチ完了後、2N HClでpHを2~3に調整した。得られた残留物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、有機層を塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。その有機相を、NaSOで乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、0~20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、(3-メチル-4-スルファニル-フェニル)メタノールを無色の液体として得た(0.45g、収率90%)。MS m/z 153.0 [M-H]-
以下の表4に示すXXII-3及びXXII-4は、リンカーXXII-2と同様の方法で合成した。
中間体
中間体I-1:2-(2-ピリジルジスルファニル)エタノール
2-(2-ピリジルジスルファニル)ピリジン(4.693g、21.3mmol)を含む脱気した(N)MeOH40mlに、2-スルファニルエタノール(0.498mL、7.10mmol)を滴下方式で加えた。混合物を、N下で2~20時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、直接精製して(SiO、0~5% EtOAc/CHCl)、3つの分画を得た(F1ミックスSM A及び生成物;F2生成物;F3 2-チオピリジン/生成物ミックス)。不純な物質を再び精製して(SiO、0~50% EtOAc/ヘキサン)、1.17g、88%の収率の2-(2-ピリジルジスルファニル)エタノールを得た。MS m/z 実測値188.4 [M+H]
表5に示す以下の中間体は、中間体I-1と同様に調製した。
中間体I-3:2-メチル-2-[(5-ニトロ-2-ピリジル)ジスルファニル]プロパン-1-オール
SOCl(0.382mL、4.71mmol)を、5-ニトロピリジン-2-チオール(668mg、4.28mmol)/乾燥DCM(15mL)撹拌懸濁液に、4℃、N雰囲気下で滴下した。反応混合物は、黄色の懸濁液から黄色の溶液となり、その溶液を2時間撹拌しながら室温まで加温し、その後、混合物を濃縮して、黄色固体を得た。固体をDCM(15mL)に再溶解し、2-メチル-2-スルファニル-プロパン-1-オール(454mg、4.28mmol)/乾燥DCM溶液(10mL)で、N雰囲気下、4℃で滴下処理した。その反応混合物を室温まで加温して、20時間撹拌した。所望の生成物質量について、反応をLC/MSによって監視した。混合物にHO 50mLを加え、希釈した混合物を水酸化アンモニウム溶液で処理した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、分割し、分離させた。有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗混合物を精製して(SiO、0~50% EtOAc/ヘキサン)、721mg、65%の収率2-メチル-2-[(5-ニトロ-2-ピリジル)ジスルファニル]プロパン-1-オールを得た。MS m/z 実測値261.7 [M+H]
中間体I-4:(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロパン-1-オール
2-(2-ピリジルジスルファニル)ピリジン(5.00g、22.7mmol)を含むNで脱気した40mlのMeOHに、(2R)-2-スルファニルプロパン-1-オール(0.75g、8.14mmol)を滴下方式で添加した。混合物を、N下で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、SiOフラッシュカラムに直接ロードし、0~50% EtOAc/ヘキサンで溶出し、1.17g、71%の(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロパン-1-オールを得た。MS m/z実測値202.1 [M+H] +
中間体I-5
中間体I-5は、L-5から中間体I-4と同様の方法で調製した。
中間体I-6
中間体I-6は、リンカーL-6から中間体I-3と同様に調製した。
中間体XIIの合成
中間体XII-1の合成:4-(2-ピリジルジスルファニル)ブタン酸
2-(2-ピリジルジスルファニル)ピリジン(1120mg、5.08mmol)を含む20mlの脱気(N)MeOH中に、4-スルファニルブタン酸(500mg、4.16mmol)を滴下方式で加えた。混合物を、N下で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー(Sunfire C18、30x150mm、5~95%CHCN/HO、0.05%TFA)で精製して、187mg、19.6%の4-(2ピリジルジスルファニル)ブタン酸を得た。MS m/z実測値230.0[M+H]
中間体XIX-1:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバメート
ステップ1:4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]アニリンの合成
(4-アミノフェニル)メタノール(5.00g、40.6mmol)/無水DMF(10mL)溶液を、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(7.34g、48.7mmol)及びイミダゾール(7.90mL、81.2mmol)/無水DMF(40mL)撹拌溶液に30分以内で滴下した。室温で16時間撹拌後、反応混合物を水(400mL)に注ぎ、CHCl(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。揮発性物質を真空除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~25%EtOAc/ヘキサン)で精製し、4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]アニリン(7.91mg、33.3mmol、収率:82.1%)を得た。
ステップ2:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]カルバメートの合成
(4-ニトロフェニル)2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(200mg、0.57mmol)/2mLのDMFに、4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]アニリン(202mg、0.85mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(104mg、0.68mmol)及び200mgの活性化4A分子ふるいを添加した。その混合物を18時間撹拌した。固体を濾別し、セライトプラグを2mL DMFですすいだ。濾液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~50% EtoAc/ヘキサン)で精製し、2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]カルバメート(244mg、0.54mmol、収率:95.4%)を得た。
ステップ3:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバメート
2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]フェニル]カルバメート(194mg、0.430mmol)をTHF2mLに溶解し、N下で0℃まで冷却した。HF-ピリジン(780μL、8.89mmol)を加え、この溶液を1時間、0℃で撹拌し続けた。水(3mL)を加え、反応物を飽和NaHCOで中和し、CHCl(3x50mL)で抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SIO、0~75%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバメート(99.1mg、0.29mmol、収率:68.4%)を得た。
中間体XXIII-1:[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メタノール
1,2-ジ(ピリジン-2-イル)ジスルファン(2.68g、12.1mmol)を含むAcOH:エタノール(5mL、1:10)溶媒混合物撹拌溶液をN下で脱気した。これに、4-メルカプトフェニル)メタノール(0.74g、5.2mmol)を含むAcOH/エタノール(5mL)溶媒混合物を20分かけて滴下し、室温でN雰囲気下で12時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(SiO、60~70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、粗生成物を減圧濃縮し、無色の液体として[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メタノールを得た(800mg、収率61%)。
中間体XXIII-2:[3-メチル-4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メタノール
酢酸/エタノール(1:10、37mL)に溶解した1,2-ジ(ピリジン-2-イル)ジスルファン(1.10g、4.90mmol)撹拌溶液をNで5分間パージした。これには、4-メルカプト-3-メチルフェニル)メタノール(0.51g、3.30mmol)を含む酢酸/エタノール(1:10、18mL)溶液を20分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、0~70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、無色の液体として[3-メチル-4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メタノールを得た(0.69g、収率80%)。MS m/z実測値264.0 [M+H]
中間体XXIII-3及びXXIII-4
表7に示す中間体XXIII-3及びXXIII-4をXXIII-2と同様に調製した。
中間体XXXIIから中間体XXXIII
中間体XXXIII-1の合成:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル]-4-ウレイド-ブチル]カルバモイル]2-メチル-プロピル]カルバメート
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ウレイドペンタンアミド(100mg、0.264mmol)/2mL乾燥DMFに、N下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL、0.659mmol)及び(4-ニトロフェニル)-2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(92.9mg、0.264mmol)を加えた。混合物を、N下で16時間撹拌した。混合物を濃縮して固体にする。粗残留物をSiOカラム(12g、0~10%MeOH/CHCl)で精製し、2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル]-4-ウレイド-ブチル]カルバモイル]-2-メチル-プロピル]カルバメート(149mg、0.251mmol、収率:95.4%)を得た。MS m/z 実測値593.2 [M+H]
XLI-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-(4-ホルミル-2-ニトロ-フェノキシ)テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
表題の化合物は、米国特許US2017/0145044A1で概説されているように調製した。
XLII-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロ-フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
表題の化合物は、国際公開WO2011/066418A1号で概説されているように調製した。
XLIII-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
メチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(361mg、0.74mmol)をMeOHに溶解し、それにPd/C(50.0mg、0.47mmol)、続いてNaBH(84.4mg、2.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。LC-MSは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで飽和NHClでクエンチした。生成物をDCM、EtOAcで抽出し、有機層を合わせた。それらをブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を半分に分配し、一部をRP HPLC(20~95% ACN/HO)により精製し、メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(180mg、0.40mmol、収率53.1%)を得た。MS m/z 実測値456.2 [M+H]
XLV-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[3-R10-2-R11-4-(ヒドロキシメチル)-6-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
EEDQ(130mg、0.527mmol)をDCMに溶解した3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパン酸(56.7mg、0.263mmol)に加え、N下で20分間撹拌した。メチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(120mg、0.263mmol)をDCMに溶解し、混合物に加え、一晩撹拌した。LC-MSは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(20~95%ACN/HO)によって精製し、63mgのメチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(63.0mg、0.0965mmol、収率:36.6%)を得た。MS m/z 実測値653.2 [M+H]
中間体II-1:(4-ニトロフェニル)2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート
2-(2-ピリジルジスルファニル)エタノール(517mg、2.76mmol)/20mlCHClに、N、4℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.02mL、5.52mmol)及び(4-ニトロフェニル)炭酸塩化物(834mg、4.14mmol)を加えた。混合物を、N下で、16時間撹拌した。混合物を40mLのEtOAcに溶解し、20mLの飽和NHClでクエンチした。混合物を2x20mLのHO及び1x20mL飽和ブラインで洗浄した。粗混合物を、SiOカラムにより精製して、0~50%EtOAc/ヘキサンで溶出して、(4-ニトロフェニル)2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(482mg、収率50%)を得た。
中間体II-2、II-3、及びII-5
中間体II-2、II-3、及びII-5は、以下に示すように、適切な中間体I-2、I-3、及びI-5を使用して、中間体II-1と同様に調製した。
中間体II-4:(4-ニトロフェニル)[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]カーボネート
(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロパン-1-オール(0.39g、1.94mmol)/THFにN下で、ピリジン(0.16mL、1.94mmol)及び(4-ニトロフェニル)炭酸塩化物(0.59g,2.91mmol)を加えた。混合物を、N下で、16時間撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、20mLの飽和NHClでクエンチした。混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、0.59g、83%の(4-ニトロフェニル)[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]カーボネートを得た。MS m/z 実測値367.1 [M+H]
中間体II-6からII-9
中間体II-6、II-7、II-8、及びII-9は、以下の表10に示すとおり、中間体II-4と同様に調製した。
中間体XXVII-1の合成
中間体XXVII-1は、中間体XXIIと同様に調製する。
中間体XX-1:(4-ニトロフェニル)[4-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]フェニル]メチルカーボネート
2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバメート(136mg、0.41mmol)/5mlCHClに、N下で、DIPEA(0.15mL、0.81mmol)及び(4-ニトロフェニル)炭酸塩化物(122mg、0.61mmol)を加えた。混合物を、N下で、16時間撹拌した。混合物を20mLのEtOAcに溶解し、20mLの飽和NHClでクエンチした。混合物を2x20mL HO及び1x20mL飽和ブラインで洗浄した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~25%EtOAc/ヘキサン)により精製し、(4-ニトロフェニル)[4-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]フェニル]メチルカーボネート(44.2mg,0.09mmol、収率:21.8%)を得た。
中間体XXIV-1:(4-ニトロフェニル)[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチルカーボネート
4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)フェニル)メタノール(0.40g、1.60mmol)/CHCl(10mL)撹拌溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.65g、3.2mmol)、ピリジン(0.25mL,3.20mmol)、触媒量のDMAP(0.005g)を0℃で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1.5N HCl溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、20~30%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、無色の液体として(4-ニトロフェニル)[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチルカーボネート(600mg、91%収率)を得た;MS m/z 415.0 [M+H]
中間体XXIV-2:[3-メチル-4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート
CHCl(10mL)に溶解した(3-メチル-4-(ピリジン-2-イルジスルファニル(yldisulfaneyl))フェニル)メタノール(0.69g、2.60mmol)撹拌溶液に4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.05g、5.2mmol)、ピリジン(0.43mL、5.2mmol)、及び触媒量のDMAP(0.005g)を0℃で加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を1.5NHClでクエンチした。有機層を分離し、塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、20~30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、[3-メチル-4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート(700mg、62%収率)を得た。MS m/z 429.0 [M+H]
表12に示す以下の中間体は、中間体XXIV-1及びXXIV-2と同様に調製した。
中間体XXVIII
中間体XXVIII-1は、中間体XXIVと同様に調製した。
中間体XXXIV
XXXIV-1の合成:[4-[[(2S)-2-[[(2S)-3-メチル-2-[2-(2-ピリジルジスルファニル)-エトキシカルボニルアミノ]ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート
2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル]-4-ウレイド-ブチル]カルバモイル]-2-メチルプロピル]カルバメート(149mg、0.251mmol)を2mLの乾燥DMFに溶解し、4℃まで冷却した。これにビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(153mg、0.503mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0928mL、0.503mmol)を加えた。混合物を2時間かけてRTまで加温した。LC-MSによって反応の進行を監視した。混合物を濃縮し、精製(25gSiO、0~10%MeOH/CHCl)して、[4-[[(2S)-2-[[(2S)-3-メチル-2-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル(4-ニトロフェニル)カーボネート(139mg、収率:73.1%)を得た。MS m/z 実測値758.2 [M+H]
XLVI-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[2-R11-4-[(4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル]-6-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]-フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
メチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(102mg、0.15mmol)をTHFに溶解し、それにピリジン(0.02mL、0.19mmol)を加え、続いて(4-ニトロフェニル)炭酸塩化物(63.0mg、0.313mmol)を加えた。反応混合物をN下で一晩撹拌した。LC-MSは、完全な反応を示した。次いで、混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、50mL飽和NHClでクエンチした。混合物を飽和ブライン50mLで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(50~100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(58.0mg、0.07mmol、45.4%)を得た。MS m/z 実測値818.2 [M+H] +。
中間体III-1:[4-(4-カルバモイル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]メチル2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート
2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1~{H}-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.561mmol)/4mL乾燥DMFにN下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.207mL、1.12mmol)、DMAP(68.6mg、0.561mmol)、及び(4-ニトロフェニル)2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(241mg、0.684mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、次いで50mlのEtOAcで希釈し、1x20mlの飽和NHCl、3x30mLの飽和NaHCO、3x30mLのHO、及び1x20mLの飽和ブラインで連続的に洗浄した。有機相をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物(SiO、50~100% EtOAc/ヘキサン)を精製して、260mg、97%の収率の[4-(4-カルバモイル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]メチル2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネートを得た。
中間体III-4:[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]N-[[4-(6-フルオロ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート
HOBt(48.0mg,0.31mmol)、ピリジン(0.11mL、1.31mmol)、細かく砕いた分子ふるい4A(250mg)の混合物、及び6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-9-オンホスフェート(110mg、0.26mmol)/5mL無水DMFに、(4-ニトロフェニル)[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]カーボネート[中間体II-4](105mg、0.29mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、分子ふるいを濾別し、溶媒を真空除去した。次いで、残留物をSiOに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(SiO,0~10%MeOH/CHCl)により精製して、[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]N-[[4-(6-フルオロ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチルカルバメート(115mg、収率80%)を得た。MS m/z 551.1 (M+H)
中間体III-2、III-3、及びIII-5~III-15
以下の中間体は、以下の表15に示すとおり、中間体III-1及びIII-4と同様に調製した。
エステル連結中間体XIII
XIII-1の合成:[4-(4-カルバモイル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]メチル4-(2-ピリジルジスルファニル)ブタノエート
4-(2-ピリジルジスルファニル)ブタン酸TFA塩(81.2mg、0.236mmol)、EDCHCl(47.8mg、0.250mmol)及びDIEA(0.0986mL、0.576mmol)混合物を含む2mLDMFに、2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(51.3mg、0.192mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、LC-MSにより監視した。混合物を濃縮し、SiOクロマトグラフィー(0~10%MeOH/CHCl)で精製して、(83.1mg、0.17mmol、収率:90.4%)を得た。MS m/z 実測値479.0 [M+H]
中間体VII-1:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[[(11S,12R)-7-フルオロ-11-(4-フルオロフェニル)-12-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,10-トリアザトリシクロ[7.3.1.05,13]トリデカ-1,5,7,9(13)-テトラエン-10-イル]メチル]カルバメート
2-[(11S,12R)-7-フルオロ-11-(4-フルオロフェニル)-12-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,10-トリアザトリシクロ[7.3.1.05,13]トリデカ-1,5,7,9(13)-テトラエン-10-イル]アジ化アセチル、V-1、(170mg,0.367mmol)は、乾燥DMF(2mL)に溶解し、2-(2-ピリジルジスルファニル)エタノール(137mg、0.734mmol)を加えた。この反応物を65℃まで2時間加熱した。触媒のジブチルスズジラウレート(40uL)を加え、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)で精製し、3つのピークを得た。NMRでは、ピーク2が所望の生成物であることを示した。MALDIでは、3つの質量、624(所望の生成物)、646(生成物+23)及び380(BMN)を示した。収率:80mgの中間体VII-1:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[[(11S,12R)-7-フルオロ-11-(4-フルオロフェニル)-12-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,10-トリアザトリシクロ[7.3.1.05,13]トリデカ-1,5,7,9(13)-テトラエン-10-イル]メチル]カルバメート。
中間体VII-2からVII-5
中間体VII-2、VII-3及びVII-4は、それぞれRH-15及び中間体II-4、II-5及びII-6を使用して調製した。中間体VII-5は、表17に示すとおり、RH-17及び中間体II-1を使用して調製した。
中間体VII-6:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]メチル]カルバメート
ステップ1:(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸メチル
2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチルカルバメート(0.10g、0.43mmol)/酢酸(0.59mL)撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(0.01g、0.47mmol)及び無水酢酸(1.78mL)を加えた。混合物を75℃で3時間加熱した。反応完了後、反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO、40~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸メチルを黄色液体(120mg,70%)として得た。MS m/z 303.3 (M+H)
ステップ2:(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-1-オキソ-6-((((2-(ピリジン-2イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-1-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(0.05g、0.09mmol)/アセトン(1.0mL)撹拌溶液に炭酸セシウム(0.06g、0.18mmol)を加え、N雰囲気下、室温で5分間撹拌した。次に、(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸メチル(0.03g、0.09mmol)及びDMF(0.1mL)を加え、さらに室温で30分間撹拌した。反応物を水(25mL)でクエンチし、10%MeOH/CHCl混合物(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを60~70% EtOAc/ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-1-オキソ-6-((((2-(ピリジン-2イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(12mg、収率17%)を得た。MSm/z 788.8 (M+H)
ステップ3:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]メチル]カルバメート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-1-オキソ-6-((((2-(ピリジン-2イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(0.15g、0.19mmol)を室温、N下で、20%ジエチルアミン/DMF(1.4mL)と共に1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取HPLCで精製[カラム:InertsilODS3V(250mmX20mmX5mic);移動相A-0.1%アンモニア/HO:移動相B-ACN]し、2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]メチル]カルバメートを無色固体として(30mg、収率28%)得た。MS m/z 566.4(M+H)
中間体VII-7:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[1-[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]-3-メチル-ブチル]カルバメート
ステップ1:2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル(3-メチル-1-(フェニルスルホニル)ブチル)カルバメート
2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチルカルバメート(2.50g、0.01mol)/THF:水(19mL、1:1)撹拌溶液に、p-トルエンスルフィン酸ナトリウム(1.93g、0.01mol)、3-メチルブタナール(1.26mL、0.01mol)、次にギ酸(2.5mL)を加えた。その混合物を室温で16時間、N下で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、40~70% EtOAc/ヘキサン)で精製し、2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル(3-メチル-1-(フェニルスルホニル)ブチル)カルバメート(1.7g、収率41%)を得た。MS m/z 455.1 [M+H]
ステップ2:(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-6-(3-メチル-1-(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-1-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-1-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(0.5g、0.92mmol)及び炭酸セシウム(0.89g、2.74mmol)/CHCl:DMF撹拌懸濁液(5:1、12mL)に、2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エチル(3-メチル-1-(フェニルスルホニル)ブチル)カルバメート(0.80g、1.83mmol)を4時間かけて少しずつ加えた。混合物をN下、室温でさらに2時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応混合物を水(25mL)及びDCM(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水NaSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、90~100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-6-(3-メチル-1-(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-1-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(0.35g、収率45%)を得た。MS m/z 844.1 [M+H]
ステップ3:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[1-[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]-3-メチル-ブチル]カルバメート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(8-フルオロ-6-(3-メチル-1-(((2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-1-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-アゼピノ[5,4,3-cd]インドール-5-イル)ベンジル)(メチル)カルバメート(0.30g、0.355mmol)を10%ピペリジン/DMF(1.4mL)と共に、N下、室温で20分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでジエチルエーテルで粉砕して、無色の固体を得た。得られた固体を分取HPLC[カラム:Inertsil ODS 3V(250mmX20mmX5mic)、移動相A-0.1%アンモニア/HO:移動相B-ACN]によってさらに精製し、2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[1-[6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-3-イル]-3-メチル-ブチル]カルバメート(0.07g、収率30%)を得た。MS m/z 622.0 [M+H]
中間体XXI-1:[4-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]フェニル]メチルN-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4(13),5,7-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート
2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4(13),5,7-テトラエン-9-オン;リン酸(36.0mg、0.09mmol)/2mL乾燥DMFにN下で、DIPEA(0.03mL、0.18mmol)、DMAP(10.9mg、0.09mmol)及び(4-ニトロフェニル)[4-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]フェニル]メチルカーボネート(44.8mg、0.09mmol)を加えた。混合物を、16時間撹拌した。混合物を20mlのEtOAcで希釈し、1x20mlの飽和NHCl、2x20mLの飽和NaHCO、3x30mLのHO及び1x20mLの飽和ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO、0~5%MeOH/CHCl)により精製し、[4-[2-(2-ピリジルジスルファニル)エトキシカルボニルアミノ]フェニル]メチルN-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]]トリデカ-1,4(13)、5,7-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート(44.2mg、0.06mmol、収率:75.4%)を得た。
中間体XXV-1:[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチルN-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート
2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4(13),5,7-テトラエン-9-オン;リン酸(1.00g,3.09mmol)/THF(20mL)撹拌溶液をN下で、TEA(1.40mL,3.04mmol)、HOBt(0.21g,1.50mmol)及び4-ニトロフェニル(4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)ベンジル)カーボネート(1.40g、3.40mmol)に加えた。混合物をN下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO、0~5%MeOH/CHClによって精製し、[4-(2-ピリジルジスルファニル)フェニル]メチルN-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメートを無色の固体として(1.13g、収率59%)得た。MS m/z 599.0(M+H)
中間体XXV-2からXXV-5
中間体XXV-2~XXV-5は、以下の表18に示すとおり、適切なR-H化合物及び中間体XXIV-2~XXIV-5を使用して、中間体XXV-1と同様に調製した。
XXVIIから中間体XXVIXの合成
中間体XXVIX-1は、中間体XXV-1と同様に中間体XXVIII-1から調製した。
XXXIVからの中間体XXXV
中間体XXXV-1は、中間体XXV-1と同様に中間体XXXIV-1から調製した。
XXXからの中間体XXXVII
XXXVII-1の合成:(2S)-1-(2-アミノアセチル)-N-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル-N-[2-[(2S)-2-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]カルバメートの合成
1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸(0.16g、0.59mmol)をDMFに溶解し、それに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(80.0%、114mg、0.59mmol)及びEDCHCl(114mg、0.59mmol)を加えた。溶液を室温で15分間撹拌した後、6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-9-オン;リン酸(200mg、0.475mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.37mmol)を加えた。次に溶液を65℃まで一晩加熱した。LC-MSは、完全な反応を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、水、及びブラインで洗浄した。粗製[1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル]N-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート(141mg、0.24mmol、収率:50.0%)はそのまま実施した。MS m/z 478.2(M+HマイナスBOC)+。
ステップ2:(2S)-1-(2-アミノアセチル)-N-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
Tert-ブチル-N-[2-[2-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]カルバメート(141mg、0.24mmol)をDCMに溶解し、1mL HCl(4.00M、0.12mL、0.48mmol)/ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC-MSは、完全な反応を示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(20~85%ACN/HO)で精製し、68mgの1-(2-アミノアセチル)-N-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(68.0mg、0.142mmol、収率:58.3%)を得た。MS m/z 478.2 (M+H)
中間体XXXVIII
XXXVIII-1の合成:2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[2-[(2S)-2-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]カルバメート
1-(2-アミノアセチル)-N-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-ピロリジン-2-カルボキサミド(68.0mg、0.142mmol)/2mL乾燥DMFに、DMAP(17.4mg、0.142mmol)、(4-ニトロフェニル)2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(50.2mg、0.142mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27.6mg、0.214mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、次いで50mlのEtOAcで希釈し、1x20mLの飽和NHCl、3x30mLのHO及び1x20mLの飽和ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をSiOカラム(0~3%MeOH/DCM)で精製し、30mgの2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルN-[2-[2-[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]カルバメート(30.0mg、0.0434mmol、収率:30.5%)を得た。MS m/z 691.2 (M+H)
XLVIからの中間体XLVIII
XLVII-1の合成:メチル(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[3-R10-2-R11-4-[[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]オキシメチル]-6-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.0mg、0.0851mmol)、細かく砕いた分子ふるい4A(100mg)、及び6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-9-オン;リン酸(35.9mg、0.0851mmol)/2mL無水DMFの混合物にメチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-[(4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル]-2-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(58.0mg、0.0709mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、分子ふるいを濾別し、溶媒を真空除去した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、水及びブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(0~3%MeOH/DCM)により精製し、35mgのメチル(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-トリアセトキシ-6-[4-[[[[4-(6-フルオロ-9-オキソ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル-メチル-カルバモイル]オキシメチル]-2-[3-(2-ピリジルジスルファニル)プロパノイルアミノ]フェノキシ]テトラヒドロピラン-2-カルボキシレート(43.0mg、0.0429mmol、収率:60.5%)及びわずかな未知の不純物を得た。MS m/z 1002.1(M+H)
共役化合物
実施例3
PBSを含む1つの8mLバイアル及びDMFを含む1つの8mLバイアルを、1時間バブリングNで脱気した。別のバイアルにペプチドバリアント3(「Pv3」、50.0mg、1.31e-5mol)を入れた。脱気した1.0mLのPBS及び3.0mLのDMFを[4-(4-カルバモイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)フェニル]メチル2-(2-ピリジルジスルファニル)エチルカーボネート(18.9mg、3.92e-5mol)に加えた。混合物にCHCOH(0.05mL0.000873mol)を加えた。混合物をN下に置き、室温で16時間撹拌した。開始ペプチド及び残りのピリジルジスルフィドが完全に消費されるまで、RP HPLCにより、混合物の進行を監視した(Ace Equivalence 250x4.6mm、50%アイソクラティック、25分間実施)。粗反応混合物を分取RP HPLC(Sunfire30x150mm;CHCN/HO(0.1%TFA)勾配、16分実行)で精製し、28.6mg、収率54%の実施例3を得た。
実施例18
それぞれPBS及びDMFを含む2つの別々の8mLバイアルを、バブリングNで1時間脱気した。別のバイアルにPv1(50.0mg、0.02mmol)を入れた。このバイアルに、[(2R)-2-(2-ピリジルジスルファニル)プロピル]N-[[4-(6-フルオロ-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-2-イル)フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート[中間体III-4](16.2mg、0.03mmol)、1.33mLPBS及び4mLDMF、その後、酢酸(4.2μL,0.08mmol)を加えた。混合物をN下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を分取HPLC(40~72%CHCN/HO、15分)で精製し、29.0mg、0.008mmol、53%の実施例18を得た。
以下の化合物は、適切な中間体及びペプチドを使用して、実施例18と同様に調製した。
以下の化合物を、適切なVII中間体及びペプチドから実施例18と同様に調製した。
中間体XIIからの最終化合物の合成
次の化合物は中間体XII-1から合成した。
実施例32
実施例32は、中間体XXI及びペプチドPv2から合成した。MS(Maldi-TOF)実測値は4582.9であった。化合物は、30~50%アセトニトリル/水を用いて、条件3で11分及び8.3分で溶出して精製した。
中間体XXVからの化合物の合成
以下の化合物は、中間体XXVから実施例18と同様に合成した。
中間体XXVからの最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体XXVから実施例18と同様に合成した。
中間体XXXVから最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体XXXV-1から実施例18と同様に合成した。
中間体XXXVIIIから最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体XXXVIII-1から実施例18と同様に合成した。
実施例A 化合物の切断
(2S)-2-アミノ-5-[[(1R)-2-(カルボキシメチルアミノ)-2-オキソ-1-(スルファニルメチル)エチル]アミノ]-5-オキソ-ペンタン酸(4.90mg、0.0159mmol)に2mLの1MTrisHClバッファー(pH7.0)を加えて、8mM溶液を作製した。この溶液の1mLのアリコートを実施例3(0.400mg、9.81x10-5mmol)に追加して、100μMの溶液を作製した。共役整合性を測定するために、この混合物を15分間隔で取得した時点で、37℃で加熱した。抱合体の安定した損失が2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1~{H}-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの相応の外観で観察される。切断は、MSDにより観察/確認されたとおり、60分の時点までに完了した。HPLC条件:ES Industries Sonoma4.6x50mm;5~100%CHCN/HO(0.1%TFA);実行時間5.5分共役RT:3.71生成物RT:2.24。
他の化合物も同様に切断され、適切なRH分子を得た。
後述するように、本発明の切断された化合物を含む粗切断溶液を、実施例B及びCに記載のとおり分析し、切断されたRHの量を評価した。切断された化合物に加えて、表2に示す出発物質Rのいくつかについてのアッセイも行った。
実施例B 切断された化合物(PARP)の酵素アッセイ1
分析は、HT F Homogeneous PARP Inhibition Assay Kit(#4690-096-K)(Trevigen)を使用して、次のとおり行った:精製されたPARP酵素を、黒い丸底の96ウェルプレートで、段階希釈したPARP阻害剤(例えば、実施例Aに従って切断した実施例の化合物)の存在下で、二連で、1uM NADと共に室温で30分間インキュベートした。等量のサイクリングミックスを各ウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。停止溶液を添加して反応を停止し、蛍光(544nm励起及び590nm発光)エンドポイントを使用して、BioTek Cytation 5プレートリーダーでプレートを読み取った。結果をGraphPad Prismにプロットし、以下に示す。
実施例C 切断された化合物の酵素アッセイ2(PARP)
分析は、HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit(#4676-096-K)(Trevigen)を使用して、次のとおり行った:精製されたPARP酵素を、結合されたヒストンを含む再水和した96ウェルストリップウェルで、段階希釈したPARP阻害剤(例えば、実施例Aに従って切断した実施例の化合物)の存在下で、二連で、室温で10分間インキュベートした。活性化DNAを含む等量の1xPARPカクテルを各ウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。ウェルを1xPBSで+0.1%Triton X-100で2回、及びPBSで2回洗浄した。50ul/ウェル希釈ストレプトアビジン-HRPを追加し、ウェルを室温で1時間インキュベートした。ウェルを1xPBS+0.1%TritonX-100で2回洗浄し、PBSで2回洗浄した。液体を取り除いて、100ul/ウェル1:1 PeroxyGlow A/PeroxyGlow Bを加え、発光ファイバーのエンドポイントを使用して、BioTek Cytation 5プレートリーダーで化学発光の読み取り値を測定した。結果は、GraphPad Prismでプロットし、以下に示す。

実施例D Elisa PAR化アッセイ
12-ウェル組織培養プレートに、HeLa細胞を播種し、5%CO、37℃でインキュベートし、翌日、80%コンフルエント細胞単層が得られた。単層を37℃で1時間、所望のpHでの遊離薬物または抱合体のいずれかの三倍希釈系列で処理した。これらの単層を吸引し、各ウェルを、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充したRIPA溶解緩衝液150ulを入れた。プレートを氷上で10分間インキュベートした後、凍結した。溶解時、溶解物にMgを補充し、37℃で90分間DNAseとインキュベートした。サンプルは、12,000xgで5分間、4℃で遠心分離して清澄化し、透明な溶解物を清潔なチューブに移し、タンパク質の測定は、BCA Protein Assayを使用して行った。
分析は、HT PARP in vivo Pharmacodynamic Assay II(#4520-096-K)(Trevigen)を使用して、以下のとおり実施した:25ulの複製サンプル溶解物をプレコート/プレブロックELISAストリップウェルにロードし、段階希釈した精製PAR標準とタンデムで、4℃で16時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50ul/ウェルのPARポリクローナル検出抗体を含む抗体希釈液と共に、室温で2時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50ul/ウェルのヤギ抗ウサギIgG-HRP抱合体を含む抗体希釈液と共に、室温で1時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、100ul/ウェルの1:1 PARP PeroxyGlow A及びPARP PeroxyGlow Bと共にインキュベートし、発光ファイバーエンドポイントを使用して、BioTek Cytation5で読み取った。結果は、生の発光単位として、または標準曲線から計算された値を使用してPAR(pg/ml)としてプロットし、以下に示す。
細胞を前述のようにpH7.4で処理し、16時間インキュベートする。
実施例E 成長遅延アッセイ
細胞は、96ウェルの黒い壁の透明な底プレート(Griener)の10%FBSを含む成長培地に、DLD-1 WT細胞は、2500細胞/ウェル、DLD-1 BRCA2-/-は、5000細胞/ウェルで播種した。細胞を室温で60分間接着させた後、37℃、5%COインキュベーターに戻した。24時間後、培地を取り除き、様々な薬物濃度を含む新鮮な成長培地と交換した。各薬物濃度を三連で加えた。非薬物処理対照には、成長培地のみを含めた。細胞をインキュベーターに戻した。薬物添加後96時間で、細胞を4%パラホルムアルデヒドで20分間固定し、1ug/mL Hoechstで染色した。プレートをCytation 5 auto imager(BioTek)で撮像し、CellProfiler(http://cellprofiler.org)を用いてカウントした。細胞成長遅延率が計算され、データはGraphPad Prismを使用してプロットした。
上記の結果は、細胞内のものを複製する条件に供されると本発明の化合物が切断されて遊離RHを放出すること、及び生物学的標的(この特定のアッセイではPARPである)の阻害を呈することを実証している。これらの結果に基づいて、当業者は、本発明の化合物が酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療、特にPARP変異癌の治療に有用であることを容易に認識するであろう。
実施例F In Vivo腫瘍成長遅延
研究デザイン(RH-15、実施例12)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha-Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5~10日の順化期間の後、DLD-1 BRACA2-/-細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x10細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。異種移植片が最小体積100mmに達したとき、マウスに実施例12の腹腔内(IP)用量のビヒクルを投与する(6.4mg/kg、20mg/kgもしくは50mg/kg)か、またはRH-15の経口投与(0.3mg/kg)を8日間1日1回行った。全てのマウスは、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)(投与直後に20%グルコース内で調製される)が投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に2回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、8日間の投薬期間後、さらに7週間(ウォッシュアウト期間)継続した。体重減少が20%を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの4倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。カプラン・マイヤー分析を使用して、死亡または研究から除去したものに基づいて生存率を評価した。
研究デザイン(RH-16、実施例18)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha-Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5~10日の順化期間の後、DLD-1 BRACA2-/-細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x10細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。異種移植片が最小体積100mmに達したとき、マウスに実施例18の腹腔内(IP)用量のビヒクル(8.8mg/kg、17.7mg/kgもしくは44.2mg/kg)、またはRH-16の投与(1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg)を8日間1日1回行った。全てのマウスは、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)(投与直後に20%グルコース内で調製される)が5日間投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に2回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、8日間の投薬期間後、さらに8日間(ウォッシュアウト期間)継続した。体重減少が20%を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの4倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。
移植のためのDLD-1BRCA2-/-細胞の調製(RH-15、実施例12;RH-16、実施例18)
Matrigelは、DLD-1 BRCA2-/-細胞の移植のために調製する前に4℃で、氷上で一晩解凍した。全ての調製ステップの間、氷上に保持した。細胞は、移植のために調製する1~3日前に継代した。細胞生存率を維持するために、必要に応じて2~3日ごとに成長培地を交換した。移植日に、細胞をトリプシン処理し、完全培地で洗浄し、1200rpmで、5分間の遠心分離によりペレット化した。上清をデカントし、細胞を滅菌PBSで3回洗浄し、遠心分離によりペレット化した。最後の遠心分離中に、生存率はトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞を5x10細胞/50μLの濃度で滅菌PBSに再懸濁した。移植前に、細胞をMatrigelと1:1で混合し、最終濃度を5x10細胞/100μLとした。Matrigel/細胞混合物は、移植のために使用されるまで、コニカルチューブ内で氷上に保持した。
DLD-1BRCA2-/-細胞移植(RH-15、実施例12;RH-16、実施例18)
コニカルチューブ中で、氷上で保持したMatrigel/DLD-1BRCA2-/-細胞(5x10細胞/100μL)を、滅菌27ゲージの針を取り付けた滅菌1ccシリンジに吸引した。過剰なMatrigel/細胞混合物をコニカルチューブに排出し、各シリンジに注入量100μLを残した。シリンジ内でのMatrigelの重合を回避するために、満たされたシリンジを移植時まで氷上に保持した。細胞を各マウスの左側腹部に皮下移植し、触知可能な異種移植片の発生時に、週に2回キャリパー測定値を得た。異種移植片が最小体積100mmに達したときに、化合物の評価を進めた。
化合物の投与(RH-15、実施例12)
腹腔内投与量6.4mg/kg、20mg/kg、及び50mg/kgの実施例12は、上記のとおり8%PEG400+2%Tween80/PBSで調製し、1日1回8日間投与した。マウスは、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の容量で投与した。経口投与量0.3mg/kgのRH-15(BMN673)は、0.5%メチルセルロース中で調製し、比較のために、1日1回、8日間、10mL/kg(25gマウスあたり250μL)の容量で投与した。化合物投与直後に、全てのマウスに、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)/20%グルコースを投与した。
化合物の投与(RH-16、実施例18)
実施例18を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLストック溶液を得た。腹腔内(IP)投与量8.83mg/kg、17.66mg/kgまたは44.15mg/kgは、8%PEG400+2%Tween80/PBSを含むビヒクル1950μLでそれぞれ14μL、29μL、または72μLのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量は、均質な懸濁液を得るためにボルテックスし、濃度12mg/mL(マウス25gあたり300μL)で、1日に1回、8日間投与した。毎日、RH-16 2.5mgを8%PEG400+2%Tween80/PBSを含む6mLのビヒクルで懸濁した。懸濁液を10分間超音波処理して、それぞれ1mg/kg及び2mg/kgの用量となるように、ビヒクルでさらに1~5及び1~2.5に希釈し、均質な5mg/kg腹腔内投与量となるようにした。全ての用量をボルテックスし、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の濃度で1日1回8日間投与した。経口投与量50mg/kgテモゾロミド(TMZ)は、70mgの化合物を14mLの20%グルコースビヒクルに懸濁することにより、毎日新しく調製した。最終の5mg/mL投与量は、均質な懸濁液が得られるまで、15分間超音波処理を行った。実施例18またはRH-16の投与直後に、マウスに10mL/kg(マウス25gあたり250μL)のTMZを1日1回、5日間経口投与した。
腫瘍の成長
腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を8日間の投与期間にわたって週2回取得して、腫瘍の成長率に対する化合物の有効性を評価した。成長の測定は、投薬停止後、さらに7週間継続した。腫瘍体積が元のサイズの4倍を超えた場合、マウスを研究から除外した。
統計分析
分散分析(ANOVA)を使用して、群間の有意差を検定した。事後のBonferroni多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Graph Pad Prism7.03ソフトウェアを使用して行った。カプラン・マイヤー分析を使用して、体重減少が初期体重から20%を超えた場合の死亡または研究からの除去に基づいて生存率を評価した。
図1には、BRCA-/-マウスにおけるRH-15及び実施例12の腫瘍成長遅延を示す。
図2には、BRCA-/-マウスにおけるRH-15及び実施例12の生存率を示す。
図3には、BRCA-/-マウスにおけるRH-16及び実施例18の腫瘍成長遅延を示す。
実施例G腫瘍のPAR化
研究デザイン(RH-16、実施例18)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha-Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。DLD-1 BRACA2-/-細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x10細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に2回取得し、異種移植片が最小体積250mmに達したときに治療を開始した。実施例18の腹腔内(IP)投与量(8.83mg/kg、17.66mg/kg6もしくは44.15mg/kg)またはRH-16(2mg/kgもしくは10mg/kg)は、1日1回、9日間8%PEG400+2%Tween80ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の20%グルコースを投与した。8回目の投与量は、9回目の投与量の約12時間前の夕方に投与した。9回目の投与量の2時間後に血清及び組織サンプルを収集した。PAR化に対する化合物の効果は、腫瘍及び骨髄において決定した。
化合物の投与(RH-16、実施例18)
実施例18を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLのストック溶液を得た。腹腔内(IP)投与量8.8mg/kg、17.7mg/kgまたは44.2mg/kgは、8%PEG400+2%Tween80/PBSを含むビヒクル1800μLでそれぞれ13μL、26μL、または66μLのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。腹腔内(IP)投与量10mg/kgのRH-16は、5mgのRH-16を8%PEG400+2%Tween80/PBSを含む6mLのビヒクルで懸濁させることによって、毎日新しく調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。IP投与量2mg/kgは、10mg/kg用量をビヒクルで1:5希釈することによって調製した。実施例18またはRH-16の腹腔内(IP)投与量を、1日1回、9日間、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の容量で投与した。
組織収集(RH-16、実施例18)
採血後、マウスは、麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させた。異種移植腫瘍を摘出し、重量を測定し、メスの刃で小片に切断した。無作為に100mgの腫瘍サンプルをクライオチューブに採取し、液体窒素で瞬間凍結し、処理するまで-80℃で保存した。PAR化測定は腫瘍ホモジネートで行った。
腫瘍ホモジネートでのPAR化(RH-16、実施例18)
凍結腫瘍サンプルは、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファーで均質化し(1mg/mL)、300μLアリコットを最終濃度1%SDSまでにした。サンプルを100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチし、14,000xgで5分間遠心分離して清澄化した。腫瘍サンプルは、RIPA/HALT Pierce Rapid Gold BCA Protein Assayキットを使用して、タンパク質定量用のRIPA/HALTバッファー中で1:10希釈した。サンプルは、サンプルバッファーで200μg/mL(10μg/ウェル)に希釈し、50μLアリコート(10μg/ウェル)は、プレコード/プレブロックELISAストリップウェルにロードした。4℃で16時間インキュベートした後、サンプルをPBST(1L PBS+1mL Tween20)で4回洗浄し、50μL PAR検出抗体と共に室温で2時間インキュベートした。サンプルをPBSTで4回洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギIgG-HRP抱合体と共に室温で1時間インキュベートした。PBSTで最後に4回洗浄した後、100μLのPeroxyGlow(商標)を各サンプルに添加し、BioTek Cytation 5で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
図4には、マウスDLD-1 BRCA2-/-異種移植モデルにおける腫瘍PAR化に対する実施例18及びRH-16の9日間の腹腔内投与の効果を示す。
実施例H 骨髄の選択性
研究デザイン(RH-15、実施例12)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha-Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5~10日の順化期間の後、DLD-1 BRACA2-/-腫瘍細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x10細胞の密度で皮下移植した。腫瘍成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。腫瘍が最小体積100mmに達したとき、マウスに、経口投与量50mg/kgのテモゾロミド(TMZ)を単独で、または経口投与量0.3mg/kgのRH-15または静脈内投与量10mg/kgの実施例12のいずれかと併用して、1日1回2日間投与した。3日目に、飼育マウスを麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させ、腫瘍を摘出し、重量を測定し、液体窒素で瞬間凍結した。大腿骨を取り除き、遠心分離により骨髄細胞を単離するために、骨髄をPBSで50mLのコニカルチューブに押し出した。骨髄毒性は、骨髄細胞数と、Elisaによって決定されたPAR化阻害によって評価した。腫瘍細胞生存率に対する化合物の有効性は、Elisa PAR化アッセイによって決定した。
研究デザイン(RH-16、実施例18)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpa-Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。ヒトDLD-1 BRACA2-/-細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x10細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に2回取得し、異種移植片が最小体積250mmに達したときに治療を開始した。実施例18の腹腔内(IP)投与量(8.83mg/kg、17.66mg/kgもしくは44.15mg/kg)またはRH-16(2mg/kgもしくは10mg/kg)は、1日1回、9日間8%PEG400+2%Tween80ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の20%グルコースを投与した。8回目の投与量は、9回目の投与量の約12時間前の夕方に投与した。9回目の投与量の2時間後に血清及び組織サンプルを収集した。PAR化に対する化合物の効果は、骨髄で決定した。
化合物の投与(RH-15、実施例12)
5mgの実施例12を50μLの100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLのストック溶液を得た。最終10mg/kgの静脈内投与量は、ストックの25μLを2475μLの滅菌PBSで希釈することにより調製した。投与量を穏やかに混合して、1mg/mLの透明な投薬注射用溶液とした。投与量は、尾静脈注射により10mL/kg(マウス20gあたり200μL)で2日間1日1回投与した。マウスには、経口と組み合わせて、用量50g/kgのテモゾロミドを投与した。経口投与量3mg/kgのRH-15は、1.5mgの化合物を5mLの10%ジメチルアセトアミド(DMAc)+6%ソルトール+84%PBSビヒクルに懸濁して調製した。懸濁液は、ビヒクルでさらに1:10希釈した。最終投与量0.3mg/kgは、均質な0.3mg/mLの懸濁液が得られるまで15分間超音波処理した。マウスは、10mL/kg(マウス20gあたり200μL)で、経口投与量50mg/kgのテモゾロミドと組み合わせて、1日1回2日間経口投与された。
化合物の投与(RH-16、実施例18)
化合物の投与は、実施例Fの化合物の投与(RH-16、実施例18)のセクションに記載されたとおりとした。
骨髄収集(RH-15、実施例12)
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、RPMI+2%ウシ胎児血清(FBS)を含む5ccのシリンジに取り付けられた23ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を50mLのコニカルチューブに押し出した。穏やかなピペッティングにより骨髄を均質化し、100μmのナイロンメッシュフィルターで濾過した。骨髄細胞は、4℃、1200rpmで、5分間の遠心分離によりペレット化した。細胞を5mLのPBE(PBS+0.2%ウシ血清アルブミン+2mM EDTA)で洗浄し、上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞を3mLの1XRBC溶解バッファーに再懸濁し、室温で2~5分間インキュベートした。PBEを最終容量25mLとなるまで加え、遠心分離により細胞をペレット化した。細胞を5mLPBEに再懸濁し、40μmナイロンメッシュフィルターに通過させて、遠心分離により回収した。細胞を1mLのPBEに再懸濁した。細胞濃度及び生存率は、PAR化分析用に調製する前に、TC-20 cell counter(Biorad)でトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞数をカウントした後、1.5mLの骨髄細胞を1200rpm(300rcf)、4℃で5分間遠心分離してペレット化した。薬剤濃度を分析できるように、上清を回収し、-80℃で保存した。残りの2.5mLの細胞を、1200rpm(300rcf)、4℃で5分間遠心分離することによりペレット化した。ペレット化した細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファー(10細胞あたり100μLバッファー)で溶解し、Elisa PAR化アッセイで測定したように、骨髄細胞でのPAR化を測定するために-20℃で保存した。
骨髄細胞におけるPAR化(RH-15、実施例12)
3日目に大腿骨から単離した骨髄細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファー中で溶解させた。均質化したサンプルを最終濃度1%SDSにして、100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチし、12,000xgで5分間、4℃で遠心分離して清澄化した。PAR化分析は、HT PARP in vivo Pharmacodynamic Assay II(Trevigen)を使用して行った。簡潔に述べると、重複した10μgサンプルをプレコート/プレブロックELISAストリップウェルに、サンプルバッファーの50μL容量としてロードし、段階希釈した精製PAR標準とタンデムで、4℃で16時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50μl/ウェルのPARポリクローナル検出抗体を含む抗体希釈液と共に、室温で2時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50μL/ウェルのヤギ抗ウサギIgG-HRP抱合体を含む抗体希釈液と共に、室温で1時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、100μg/ウェルの1:1 PARP PeroxyGlow A及びPARP PeroxyGlow Bと共にインキュベートし、発光ファイバーエンドポイントを使用して、BioTek Cytation5で読み取った。データは、標準曲線から計算された値を使用して、PAR(pg/mL)としてプロットした。
骨髄収集(RH-16、実施例18)
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、PBS+2%ウシ胎児血清(FBS)を含む5ccのシリンジに取り付けられた23ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を50mLのコニカルチューブに押し出した。骨髄を穏やかなピペッティングで均質化し、100μmのナイロンメッシュフィルターで濾過し、1200rpmで、5分間4℃で遠心分離して細胞をペレット化した。赤血球を3mLの溶解バッファーで、室温で2分間溶解した。PBSを25mLの容量まで添加し、細胞を上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞ペレットを5mLのPBSに懸濁し、TC-20 cell counter(BioRad)でトリパンブルー排除により細胞数を評価した。各サンプルからの2.5x10個の細胞のサブセットを、PAR化の測定のためにマイクロ遠心チューブに収集した。
骨髄細胞におけるPAR化(RH-16、実施例18)
骨髄細胞(ペレットあたり2.5x10細胞)を500μLのRIPA/HALTバッファーで溶解し、定期的にボルテックスしながら氷上で15分間インキュベートした。細胞溶解物は、最終濃度1%SDSとし、100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチさせた。細胞破片は、14,000xgで、5分間4℃で遠心分離することにより除去し、ペレット化した細胞を250,000細胞/50Lの濃度でバッファーに再懸濁した。骨髄細胞サンプルをプレコート/プレブロックされたELISAストリップウェルにロードし、4℃で16時間インキュベートした。サンプルをPBST(1L PBS+1mL Tween20)で4回洗浄し、50μL PAR検出抗体と共に室温で2時間インキュベートした。サンプルをPBSTで4回洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギIgG-HRP抱合体と共に室温で1時間インキュベートした。PBSTで最後に4回洗浄した後、100μLのPeroxyGlow(商標)を各サンプルに添加し、BioTek Cytation 5で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
統計分析
分散分析(ANOVA)を使用して、群間の有意差を検定した。事後のBonferroni多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Graph Pad Prism7.03ソフトウェアを使用して行った。
図5には、実施例12の静脈内投与、またはヌードマウスへのテモゾロミド(TMZ)の経口投与と組み合わせたRH-15の経口投与後の骨髄細胞におけるPAR化を示す。
図6には、ヌードマウスへの実施例18またはRH-16の腹腔内投与後の骨髄細胞におけるPAR化を示す。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
[1]
式(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
は、ペプチドであり;
が、以下からなる群から選択され:
Qが、
からなる群から選択され;
、R、R、R、R、R、R、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から選択され、式中、前記C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換され;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3~7シクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成し、
13は、HまたはC1~6アルキルであり、
Aは、HまたはCアルキルであり;
は、C6~10アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり;ここで、5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O及びSから独立して選択される1、2、3または4個の環形成ヘテロ原子であり;
[N,O,S]は、NH、O、またはSであり;
[N,O]は、NHまたはOであり;
[C,N,O]は、CR、NH、またはOであり;
各R及びRは、独立して、H及びC1~4アルキルから選択され;
[AA]は、酵素作用によって切断され得るペプチドであり;
S1は
であり;
各R、R、R、及びRは、H、C1~4アルキル、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2から独立して選択され、前記C1~4アルキルは、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2により任意により置換され;
a1、Rb1、Rc1及びRd1は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、OH、CN、NO及びCOCHから選択され;ここで、前記C1~6アルキル及びC2~6アルケニルは、それぞれ任意によりOH、CN、NOまたはCOCHで置換されており;
a2は、HまたはC1~4アルキルであり;
nは、0または1である、化合物。
[2]
が、約6.0未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQを選択的に送達することができるペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]
が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);
Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4);及び
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5);
ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]
が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)、
ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]
が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)を含むペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
が、前記配列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)を含むペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)を含むペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]
が、前記配列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4)を含むペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[9]
が、前記配列
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5)を含むペプチドである、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[10]
及びRがそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、R、R、R及びRがそれぞれHである、[1]~[9]のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11]
及びRがそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、[1]~[9]のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12]
及びRがそれぞれHである、[1]~[9]のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[13]
及びRがそれぞれHである、[1]~[9]のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]
及びRがそれぞれHである、[1]~[9]のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[15]
、R10、R11、及びR12がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、[1]~[14]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[16]
[AA]を切断できる前記酵素が、カテプシンB、MMPXX、DPPIV、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[17]
[AA]xが2~10個のアミノ酸残基を有するペプチドである、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[18]
[AA]は、-Pro_Gly-;-Val_Cit-、-Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp-、-Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Glyまたは-Ser_Ser_Lys_Leu_Gly-である、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[19]
S1が以下の構造:
を有する基である、[1]~[18]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[20]
以下:
から選択される、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[21]
[1]~[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
[22]
罹患したヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効量の[1]~[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を投与することを含む、こうした治療を必要とする前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物における酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患または状態を治療する方法。
[23]
前記疾患または状態が、がん、脳卒中、心筋梗塞、及び長期神経変性疾患から選択される、[22]に記載の方法。
[24]
前記疾患または状態が、がんである、[23]に記載の方法。
[25]
前記がんが、PARP感受性である、[24]に記載の方法。
[26]
前記がんが、ATMの異常な発現または活性に関連する、[24]に記載の方法。
[27]
前記がんが、DNA-PKの異常な発現または活性に関連する、[24]に記載の方法。
[28]
前記がんが、BRCA変異乳癌である、[24]に記載の方法。
[29]
前記がんが、生殖細胞系BRCA変異卵巣癌である、[24]に記載の方法。
[30]
治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤を前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物に投与することをさらに含む、[23]に記載の方法。
[31]
電離放射線または細胞毒性剤の投与に伴う骨髄毒性を軽減する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の[1]~[20]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む、方法。

Claims (31)

  1. 式(I)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    は、ペプチドであり;
    が、以下からなる群から選択され:
    Qが、
    からなる群から選択され;
    、R、R、R、R、R、R、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から選択され、式中、前記C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換され;
    及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3~7シクロアルキル基を形成するか;
    及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
    及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成するか;
    及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1d1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるCシクロアルキル基を形成し、
    13は、HまたはC1~6アルキルであり、
    Aは、HまたはCアルキルであり;
    は、C6~10アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり;ここで、5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O及びSから独立して選択される1、2、3または4個の環形成ヘテロ原子であり;
    [N,O,S]は、NH、O、またはSであり;
    [N,O]は、NHまたはOであり;
    [C,N,O]は、CR、NH、またはOであり;
    各R及びRは、独立して、H及びC1~4アルキルから選択され;
    [AA]は、酵素作用によって切断され得るペプチドであり;
    S1は
    であり;
    各R、R、R、及びRは、H、C1~4アルキル、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2から独立して選択され、前記C1~4アルキルは、ORa2、COa2、及びOC(=O)Ra2により任意により置換され;
    a1、Rb1、Rc1及びRd1は、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、OH、CN、NO及びCOCHから選択され;ここで、前記C1~6アルキル及びC2~6アルケニルは、それぞれ任意によりOH、CN、NOまたはCOCHで置換されており;
    a2は、HまたはC1~4アルキルであり;
    nは、0または1である、化合物。
  2. が、約6.0未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってRQを選択的に送達することができるペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
    ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
    AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
    ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);
    Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4);及び
    AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5);
    ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
    ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
    AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
    ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)、
    ここで、Rは、Rのシステイン残基を介してQに結合する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. が、前記配列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. が、前記配列Ac-AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. が、前記配列
    AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 及びRがそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、R、R、R及びRがそれぞれHである、先行請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 及びRがそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 及びRがそれぞれHである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 及びRがそれぞれHである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 及びRがそれぞれHである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 、R10、R11、及びR12がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. [AA]を切断できる前記酵素が、カテプシンB、MMPXX、DPPIV、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. [AA]xが2~10個のアミノ酸残基を有するペプチドである、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. [AA]は、-Pro_Gly-;-Val_Cit-、-Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp-、-Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Glyまたは-Ser_Ser_Lys_Leu_Gly-である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. S1が以下の構造:
    を有する基である、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 以下:
    から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  22. 罹患したヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効量の請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を投与することを含む、こうした治療を必要とする前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物における酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患または状態を治療する方法。
  23. 前記疾患または状態が、がん、脳卒中、心筋梗塞、及び長期神経変性疾患から選択される、請求項22に記載の方法。
  24. 前記疾患または状態が、がんである、請求項23に記載の方法。
  25. 前記がんが、PARP感受性である、請求項24に記載の方法。
  26. 前記がんが、ATMの異常な発現または活性に関連する、請求項24に記載の方法。
  27. 前記がんが、DNA-PKの異常な発現または活性に関連する、請求項24に記載の方法。
  28. 前記がんが、BRCA変異乳癌である、請求項24に記載の方法。
  29. 前記がんが、生殖細胞系BRCA変異卵巣癌である、請求項24に記載の方法。
  30. 治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤を前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
  31. 電離放射線または細胞毒性剤の投与に伴う骨髄毒性を軽減する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
JP2023158930A 2018-01-05 2023-09-22 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 Pending JP2024009819A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862613931P 2018-01-05 2018-01-05
US62/613,931 2018-01-05
US201862758264P 2018-11-09 2018-11-09
US62/758,264 2018-11-09
PCT/US2019/012413 WO2019136298A1 (en) 2018-01-05 2019-01-04 Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
JP2020557122A JP7356450B2 (ja) 2018-01-05 2019-01-04 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020557122A Division JP7356450B2 (ja) 2018-01-05 2019-01-04 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024009819A true JP2024009819A (ja) 2024-01-23

Family

ID=65411925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020557122A Active JP7356450B2 (ja) 2018-01-05 2019-01-04 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法
JP2023158930A Pending JP2024009819A (ja) 2018-01-05 2023-09-22 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020557122A Active JP7356450B2 (ja) 2018-01-05 2019-01-04 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10933069B2 (ja)
EP (1) EP3735297A1 (ja)
JP (2) JP7356450B2 (ja)
KR (1) KR20200121800A (ja)
CN (1) CN111989137A (ja)
AU (1) AU2019205325A1 (ja)
BR (1) BR112020013672A2 (ja)
CA (1) CA3088858A1 (ja)
CL (1) CL2020001797A1 (ja)
CR (1) CR20200334A (ja)
EC (1) ECSP20046463A (ja)
IL (1) IL275754A (ja)
MA (1) MA51524A (ja)
MX (1) MX2020007060A (ja)
PE (1) PE20211305A1 (ja)
PH (1) PH12020551043A1 (ja)
TW (1) TWI820077B (ja)
WO (1) WO2019136298A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10633383B2 (en) 2018-01-05 2020-04-28 Ac Immune Sa Compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates
PE20220485A1 (es) 2019-07-10 2022-04-04 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptidicos de agentes dirigidos a microtubulos como terapeuticos
CN114341162A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 赛博克萨2公司 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物
CN112939966B (zh) * 2019-12-10 2023-03-24 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 嘧啶衍生物、其制备及应用
US20230141981A1 (en) 2020-01-21 2023-05-11 Shanghai Micurx Pharmaceuticals Co., Ltd Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers
CN111285936A (zh) * 2020-03-11 2020-06-16 北京双赢科创生物科技有限公司 靶向肿瘤的酸性敏感纳米肽段及其应用
JP2024503380A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 サイブレクサ 2,インコーポレイテッド コンジュゲート連結部分を調製するための方法
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics
CN115137818B (zh) * 2021-03-31 2023-06-27 华南师范大学 谷胱甘肽激活的光敏剂-化疗药一体化分子前药及其应用
CN117897175A (zh) 2021-04-29 2024-04-16 美商斯布雷克萨二号公司 拓扑异构酶i抑制剂的肽缀合物的给药方案
CN116640229B (zh) * 2023-04-10 2024-01-30 中国人民解放军总医院第五医学中心 一种低pH靶向性CAR-T细胞的构建及应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100447539B1 (ko) 1995-08-02 2004-11-10 뉴캐슬 유니버시티 벤처스 리미티드 벤조이미다졸화합물과이를포함하는제약학적조성물및이화합물을이용한치료방법
MY132496A (en) * 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
HUP0200312A3 (en) 1998-11-03 2002-12-28 Basf Ag Substituted 2-phenylbenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, the production thereof and their use
NZ512731A (en) * 1999-01-11 2004-01-30 Agouron Pharma Tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
AU3071801A (en) 1999-12-13 2001-06-18 Eli Lilly And Company Pseudomycin phosphate prodrugs
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
NZ535365A (en) 2002-03-20 2006-07-28 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluorooxindoles
DE60335359D1 (de) 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
BRPI0408996A (pt) 2003-03-31 2006-03-28 Pfizer saia de inibidores tricìclicos de poli(adpp-ribose) polimerases
MXPA06000993A (es) 2003-07-25 2006-08-31 Cancer Rec Tech Ltd Inhbidores triciclicos de parp.
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
DK2305221T3 (en) 2003-12-01 2015-08-24 Kudos Pharm Ltd DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer
JP2008513435A (ja) 2004-09-22 2008-05-01 ファイザー・インク ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害剤を含む治療用組成物
RU2344138C2 (ru) 2004-09-22 2009-01-20 Пфайзер Инк. Способ получения ингибиторов поли(адф-рибоза)полимераз
BRPI0516766A (pt) 2004-09-22 2008-09-16 Pfizer formas polimórficas e amorfas do sal de fosfato de 8-flúor-2{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetraidro- 6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, composição farmacêutica, formas de dosagens e respectivo uso
WO2006078816A2 (en) 2005-01-18 2006-07-27 The Board Of Governors For Higher Education Selective delivery of molecules into cells or marking of cells in diseased tissue regions using environmentally senstive transmembrane peptide
EP1957477B1 (en) 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
JP5289060B2 (ja) * 2006-01-17 2013-09-11 アボット・ラボラトリーズ Parpインヒビターとの組合せ療法
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮(phthalazinone)衍生物
KR101591656B1 (ko) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(adp-리보오스) 폴리머라아제(parp) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
WO2008114114A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Pfizer Products Inc. Poly(adp-ribose) polymerases inhibitor for treating ophthalmic condition
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
AU2009253892B2 (en) * 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
WO2011066418A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Academia Sinica The tumor-selective anti-cancer prodrug bqc-g
EP4166558A1 (en) 2010-02-12 2023-04-19 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
EP4098272A3 (en) 2010-07-13 2023-03-08 University of Rhode Island Board of Trustees Compositions comprising a ph-sensitive membrane insertion polipeptide
US8846081B2 (en) * 2010-08-13 2014-09-30 Rhode Island Board Of Governors For Higher Education Liposome compositions and methods of use thereof
IL301674A (en) 2013-12-19 2023-05-01 Seagen Inc Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates
WO2015108986A1 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Clovis Oncology, Inc. Use of parp inhibitors to treat breast or ovarian cancer patients showing a loss of heterozygosity
US20170151339A1 (en) * 2014-06-30 2017-06-01 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
CN106794185A (zh) 2014-08-22 2017-05-31 克洛维斯肿瘤有限公司 Rucaparib的高剂量强度片剂
EP3204018B1 (en) * 2014-10-07 2021-08-25 Immunomedics, Inc. Neoadjuvant use of antibody-drug conjugates
MA43354A (fr) * 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
US10435428B2 (en) 2015-11-24 2019-10-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Prodrugs of a JAK inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
US20170267727A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-21 Lehigh University Conjugates of pH Low Insertion Peptide and Monomethyl Auristatins in the Treatment of Solid Tumors
GB201608885D0 (en) 2016-05-20 2016-07-06 Univ Birmingham Treatment
WO2017210608A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Yale University Compositions and methods for targeting and treating homologous recombination-deficient tumors
CN110312549B (zh) * 2016-12-19 2021-06-29 莫尔豪斯医学院 用于通过抑制外泌体释放来治疗疾病的组合物和方法
WO2018227132A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Rhode Island Council On Postsecondary Education Linked and other ph-triggered compounds
CN109232719B (zh) 2018-09-21 2021-06-29 中国科学院理化技术研究所 一种pH响应的抗菌肽及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US10933069B2 (en) 2021-03-02
TW201938540A (zh) 2019-10-01
US20210299137A1 (en) 2021-09-30
ECSP20046463A (es) 2020-12-31
CA3088858A1 (en) 2019-07-11
AU2019205325A1 (en) 2020-08-13
CL2020001797A1 (es) 2021-01-29
US20190209580A1 (en) 2019-07-11
TWI820077B (zh) 2023-11-01
JP2021510173A (ja) 2021-04-15
KR20200121800A (ko) 2020-10-26
CN111989137A (zh) 2020-11-24
PH12020551043A1 (en) 2021-09-06
CR20200334A (es) 2021-03-09
MX2020007060A (es) 2020-11-11
PE20211305A1 (es) 2021-07-20
WO2019136298A1 (en) 2019-07-11
EP3735297A1 (en) 2020-11-11
IL275754A (en) 2020-08-31
BR112020013672A2 (pt) 2020-12-01
MA51524A (fr) 2020-11-11
JP7356450B2 (ja) 2023-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7356450B2 (ja) 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法
US11634508B2 (en) Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
JP6784348B2 (ja) Sting作動化合物
JP6292691B2 (ja) Syk阻害剤
JP2019172680A (ja) Syk阻害剤
US20240067616A1 (en) Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
KR20130118731A (ko) 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 pi3k 억제제로서 피페라지노트리아진
JP2017504638A (ja) 重水素化キナゾリノン化合物及び該化合物を含む薬物組成物
JPWO2021007435A5 (ja)
US20230416331A1 (en) Peptide conjugates of peptidic tubulin inhibitors as therapeutics
WO2022155172A1 (en) Peptide conjugates of therapeutics
AU2022390891A1 (en) Peptide conjugates of peptidic tubulin inhibitors as therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231020

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231020