JP2024009819A - 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 - Google Patents

酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】酸性又は低酸素の疾患組織を有する疾患の治療のための化合物及びその化合物を含む医薬組成物ならびにその化合物を使用する方法を提供する。【解決手段】式：Ｒ８－Ｑ－Ｒ７（Ｉ）の化合物であって、特定の化学構造（Ｒ８）と特定のアミノ酸配列（Ｒ７）を有する化合物であり、治療用分子（Ｒ７）及びジスルフィド含有リンカー又は細胞内環境で切断される他のリンカーなどによって一緒に連結されているｐＨ感受性ペプチド（Ｒ８）、を含む化合物である。【選択図】図１

Description

発明は、がんのほか、脳卒中及び心筋梗塞などの心血管疾患、及び長期神経変性疾患など、酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患を治療するための治療用化合物及び医薬組成物、ならびにそれらの使用方法及び製造方法に関する。
低酸素及びアシドーシスは、癌など多くの疾患過程の生理学的マーカーである。がんでは、低酸素は、固形腫瘍内での酸性環境の発生に関与する１つのメカニズムである。その結果、細胞内で通常のｐＨを維持するために、水素イオンを細胞から（例えば、プロトンポンプによって）除去する必要がある。この水素イオンの輸出の結果として、正常細胞と比較した場合、がん細胞は細胞膜脂質二重層でのｐＨ勾配の増加、及び細胞外環境における低ｐＨを有する。
がんは、細胞成長の異常な制御を特徴とする疾患のグループである。がんの年間発生率は、米国のみで１６０万を超えると推定されている。がんを治療するために、外科手術、放射線、化学療法、及びホルモンが使用されるが、米国では引き続き２番目に主要な死因であり、毎年約６０万人の米国人が、がんで死亡すると推定されている。
医薬剤の全身投与によるヒトにおけるがんの治療は、多くの場合、がん細胞の特徴である制御されない複製を遅くするかまたは停止させることによって機能する。こうした剤の１つのクラスは、ＤＮＡ修復阻害剤である。しかし、こうした遅くすることまたは停止することは、がん細胞の複製のみでなく、非がん性細胞の複製にも影響を及ぼし、これにより、こうしたがん治療のよく知られている望ましくない副作用がもたらされる。こうした剤を標的がん細胞に選択的に送達し、かつ全身投与によって引き起こされる副作用を最小限に抑えるかまたは回避することが非常に望ましいであろう。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ－１）ならびに関連酵素ＰＡＲＰ－２及びＰＡＲＰ－３（総称して「ＰＡＲＰ」）などのＰＡＲＰ酵素ファミリーは、特に、塩基切除修復経路による、ＤＮＡ一本鎖切断の修復における重要な要素である。ＤＮＡ複製の前に一本鎖切断が修復されない場合、二本鎖切断が形成され得る。二本鎖切断の数が増加している細胞は、相同組換えなどの他の修復経路への依存度がより高くなり、（一本鎖切断が引き続き修復されない場合には）細胞は死滅する。
ＰＡＲＰの阻害剤が開発され、抗がん剤として引き続き開発されている。これらの阻害剤は、ＤＮＡ一本鎖切断の修復を防ぐため、がんの治療において様々な役割を有する（例えば、Ｎｉｃｏｌａ Ｊ．Ｃｕｒｔｉｎ ａｎｄ Ｒｉｃｋｙ Ａ．Ｓｈａｒｍａ－「ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｖｏｌ ８３，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２０１５を参照されたい）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、正常細胞よりもより高くＰＡＲＰに依存しているがん（いわゆる「ＰＡＲＰ感受性」がん）の形態の治療に使用され得る。例えば、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子が関与するような相同組換え欠損症（ＨＲＤ）の患者は、単剤療法として、または他の剤と組み合わせて、ＰＡＲＰ阻害剤により有益にも治療される。ＰＡＲＰ阻害細胞のＤＮＡ修復及び生存はＨＲに大きく依存するため、ＢＲＣＡ関連変異を有する患者（ＨＲＤを呈する）は、ＰＡＲＰ阻害剤による治療に十分に適している。
ＰＡＲＰ阻害剤は、がんの治療に有用であるが、この化合物は、副作用も呈する。深刻な血液及び胃腸の副作用及び致命的である可能性のある急性骨髄性白血病などのＰＡＲＰの有害な反応は、非常に望ましくない。
がん治療を阻害する他のＤＮＡ修復は、全身投与された場合、望ましくない副作用を同様に呈することが予想される。がん治療を阻害するこうした他のＤＮＡ修復としては、プロテインキナーゼ失調性毛細血管拡張症（ＡＴＭ）、ＡＴＭ－Ｒａｄ３関連プロテインキナーゼ（ＡＴＲ）、及び核セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤＮＡ－ＰＫを標的とするものが挙げられる。これらのメカニズムによって作用する化合物が、がん細胞に選択的に送達され得、したがって正常細胞への望ましくない影響を回避できれば、がん治療は大きな利益を得るであろう。
また、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ修復以外の機能におけるＰＡＲＰの考えられる役割（アポトーシス誘導因子（ＡＩＦ）のミトコンドリアから核への転座調節への関与、または炎症に関与するタンパク質の発現調節への関与など）を通じて、がん以外の他の疾患（循環器疾患及び炎症性疾患など）の治療にも応用できる可能性を有する。（例えば、Ｐａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｚａｂｏ－Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １（ＰＡＲＰ－１）ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．２００７；２５（３）：２３５－２６０を参照のこと）。これらの疾患組織へのＰＡＲＰ阻害剤の優先的送達も同様に有益であろう。
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、構成変数は本明細書で定義されている。
広義には、本発明は、（１）治療用分子（例えば、Ｒ７）及びジスルフィド含有リンカーまたは細胞内環境で切断される他のリンカーなどによって一緒に連結されているｐＨ感受性（またはｐＨ依存性）ペプチド（例えば、Ｒ８）を含む化合物、（２）これらの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、（３）酸性細胞及び／または低酸素細胞を含むヒト及び他の哺乳動物の疾患及び状態の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用方法、ならびに（４）化合物及び組成物を作製する方法を提供し、またこれらの方法において有用な中間体を提供する。
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示はまた、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の本開示の化合物を投与することにより、酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患または状態を治療する方法を提供する。本開示はまた、電離放射線または細胞毒性剤の投与に関連する骨髄毒性を低減する方法を提供し、これは、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の本開示の化合物を電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む。
本開示はまた、治療法に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を合成するための方法及びこれらの方法において有用な中間体を提供する。
ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１５及び実施例１２の腫瘍成長遅延を示す図である。 ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１５及び実施例１２の生存率を示す図である。 ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１６及び実施例１８の腫瘍成長遅延を示す図である。 マウスＤＬＤ－１ ＢＲＣＡ２－／－異種移植モデルにおける腫瘍ＰＡＲ化に対する実施例１８及びＲ８Ｈ－１６の９日間の腹腔内投与の効果を示す図である。 実施例１２の静脈内投与、またはヌードマウスへのテモゾロミド（ＴＭＺ）の経口投与と組み合わせたＲ８Ｈ－１５の経口投与後の骨髄細胞におけるＰＡＲ化を示す図である。 ヌードマウスへの実施例１８またはＲ８Ｈ－１６の腹腔内投与後の骨髄細胞におけるＰＡＲ化を示す図である。
本明細書では、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ７は、ペプチドであり；
Ｒ８が：
からなる群から選択され：
Ｑが、
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、式中、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり；
Ａは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
は、Ｃ６～１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；ここで、５～１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環形成ヘテロ原子であり；
［Ｎ，Ｏ，Ｓ］は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
［Ｎ，Ｏ］は、ＮＨまたはＯであり；
［Ｃ，Ｎ，Ｏ］は、ＣＲＸＲＹ、ＮＨ、またはＯであり；
各ＲＸ及びＲＹは、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
［ＡＡ］Ｘは、酵素作用によって切断され得るペプチドであり；
Ｓ１は
であり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２から独立して選択され、Ｃ１～４アルキルは、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２により任意により置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２及びＣＯ２ＣＨ３から選択され；ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ２～６アルケニルは、それぞれ任意によりＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ２ＣＨ３で置換されており；
Ｒａ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｑの左側がＲ８に結合し、Ｑの右側がＲ７に結合する。
いくつかの実施形態では、Ｑのジスルフィド部分の硫黄原子は、Ｒ７のシステイン残基の一部である。
Ｒ７として使用するのに好適なペプチドは、例えば、米国特許第８，０７６，４５１号及び第９，２８９，５０８号（これらは全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているが、こうした選択的挿入が可能な他のペプチドを使用することもできる。他の好適なペプチドは、例えば、Ｗｅｅｒａｋｋｏｄｙ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １１０（１５），５８３４－５８３９（Ａｐｒｉｌ９，２０１３）に記載されており、これも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。理論に束縛されるものではないが、Ｒ７ペプチドは、可逆的にフォールディングし、ｐＨ変化に応答して細胞膜を通って挿入することが考えられる。Ｒ７ペプチドは酸性組織を標的とし、低い細胞外ｐＨに応答して細胞膜を通って極性のある細胞不透過性分子を選択的に転位させることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑ－を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、約６．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑ－を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、約５．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑ－を選択的に送達することができるペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、約５．０～６．０のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑ－を選択的に送達することができるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７がＲ７のシステイン残基を介してＱに結合する。いくつかの実施形態では、システイン残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合含有リンカーのジスルフィド結合の一部を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；
Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）；及び
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）；
ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）、
ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＤＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）からなるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、表１に示されるとおり、配列番号６～配列番号３１１から選択される少なくとも１つの配列を含むペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、表１に示されるとおり、配列番号６～配列番号３１１から選択される配列からなるペプチドである。














いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１０～５０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、２０～４０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、２０～４０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、１０～２０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、２０～３０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、３０～４０個のアミノ酸を有するペプチドである。
本発明での使用にとって好適である治療用分子（例えば、Ｒ８）としては、正常組織に対する有害な影響の可能性があるため、全身送達したときに望ましくない副作用を有するものが含まれる。治療用分子の例は、ＰＡＲＰ、ＡＴＲ、ＤＮＫ－ＰＫ、及びＡＴＭの阻害剤などのＤＮＡ修復阻害化合物である。こうしたＤＮＡ修復阻害化合物は、ＤＮＡ修復の阻害が望ましいであろうがん及び他の疾患の治療に有用である。
３つのＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ及びニラパリブ）は、現在市販されており、ＡＧ－０１４６９９（Ａｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＵ－００５９４３６（ＫｕＤＯＳ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＮＴ－１２５（現在Ｅ－７４４９；Ｅｉｓａｉ；３Ｈ－ピリダジノ［３，４，５－デ］キナゾリン－３－オン、８－［（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］－１，２－ジヒドロ－）、２Ｘ－１２１（２Ｘ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ；３Ｈ－ピリダジノ［３，４，５－デ］キナゾリン－３－オン、８－［（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］－１，２－ジヒドロ－）、及びＡＢＴ－８８８（Ａｂｂｖｉｅ）などの他の物は開発中である。ＰＡＲＰ阻害剤は、（例えば）米国特許６，１００，２８３，同第６，１００，２８３号；同第６，３１０，０８２号；同第６，４９５，５４１号；同第６，５４８，４９４号；同第６，６９６，４３７号；同第７，１５１，１０２号；同第７，１９６，０８５号；同第７，４４９，４６４号；同第７，６９２，００６号；同第７，７８１，５９６号；同第８，０６７，６１３号；同第８，０７１，６２３号；同第及び同第８，６９７，７３６号に開示されており、これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］Ｘを切断できる酵素は、カテプシンＢ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ＤＰＰＩＶ、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである。いくつかの実施形態では、［ＡＡ］ｘは、２～１２個（ｘは２～１２個）のアミノ酸（ＡＡ）残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、［ＡＡ］ｘは、２～１０個（ｘは２～１０個）のアミノ酸（ＡＡ）残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、［ＡＡ］ｘは、２～５個（ｘは２～５個）のアミノ酸（ＡＡ）残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、［ＡＡ］ｘは、６～９個（ｘは６～９個）のアミノ酸（ＡＡ）残基を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、［ＡＡ］ｘは、３～８個（ｘは３～８個）のアミノ酸（ＡＡ）残基を有するペプチドである。
ペプチドリンカー（例えば、［ＡＡ］Ｘ）は、タンパク質によって切断される得るものであり、Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ Ｂ ２０１１，１（３），１４３－１５９；Ｃｈｏｉ，Ｋ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１２，２，１５６－１７８；及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１７，５６，４７６１－５７７７に記載されている。
ペプチドリンカー（例えば、［ＡＡ］Ｘ）は、ＤＰＰＩＶによって切断され得るものであり、Ｄｉｅｚ－Ｔｏｒｒｕｂｉａ，Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，５５９－５７２；Ｇａｒｃｉａ－Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，５３３９－５３５１；Ｄｉｅｚ－Ｔｏｒｒｕｂｉａ，Ａ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１２，７，６１８－６２８；Ｄａｈａｎ，Ａ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１４，１１，４３８５－４３９４；Ｗｉｃｋｓｔｒｏｍ，Ｍ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７，８，６６６４１－６６６５５；及びＳｉｍｐｌｉｃｉｏ，Ａ．Ｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００８，１３，５１９－５４７に記載されている。
ペプチドリンカー（例えば、［ＡＡ］Ｘ）は、カテプシンＢによって切断され得るものであり、Ｃａｃｕｌｉｔａｎ，Ｎ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７，７７（２４），７０２７－７０３７；Ｚｈｏｎｇ，Ｙ－Ｊ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，４２，３７３－３８３；及びＦａｎ，Ｐ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２０１６，４４，１２５３－１２６１に記載されている。
ペプチドリンカー（例えば、［ＡＡ］Ｘ）は、ＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ－９）によって切断され得るものであり、Ｋａｌａｆａｔｏｖｉｃ，Ｄ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９８（２０１６），１９２－２０２；Ｋｉｍ，ＨＳ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１３，２０，３７８－３８５；及びＹａｏ，Ｗ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１８，３９，７６６－７８１．に記載されている。
いくつかの実施形態では、［ＡＡ］Ｘは、－Ｐｒｏ＿Ｇｌｙ－；－Ｖａｌ＿Ｃｉｔ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｌｅｕ＿Ａｌａ＿Ｇｌｙ＿Ａｓｐ＿Ａｓｐ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿ＧＬｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｖａｌ＿Ａｒｇ＿Ｇｌｙ、または－Ｓｅｒ＿Ｓｅｒ＿Ｌｙｓ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ－である。
いくつかの実施形態では、Ｓ１は、以下の構造：
を有する基である。
いくつかの実施形態では、Ｓ１は、以下の構造：
を有する基である。
Ｓ１基は、グルクロニダーゼによって切断できる炭水化物であり得る。こうした炭水化物基は、グルクロニドプロドラッグとして当技術分野で使用されており、Ｇｒｉｎｄａ，Ｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２，３，６８－７０；Ｈｅｒｃｅｇ，Ｖ．，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，７８，３７２－３８０；Ａｄｉｙａｌａ Ｐ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，７６，２８８－２９３；及びＫｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，７９４８－７９５１に記載されている。
本明細書では、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ８は、以下からなる群から選択されるメンバーであり：
Ｑが、
からなる群から選択されるメンバーであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、任意により置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、任意により置換されたＣ１～Ｃ４アルケニル、任意により置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシ、１個または２個のＣ１～Ｃ４アルキル置換基、ハロ、ニトロまたはヒドロキシルにより置換されたアミノから独立して選択され、［ＮＨ，Ｏ，Ｓ］は、ＮＨ、Ｏ、またはＳ部分を連結することを意味し、
かつ
Ｒ７は、酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってｐＨ依存的な様式でＲ８Ｑを選択的に送達することができるペプチドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ７及びＱは、システイン残基を介して結合する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下：
から選択される。
本発明の分子は、例えば、フルオロフォア、放射性同位元素などのプローブでタグ付けすることができる。いくつかの実施形態では、プローブは、ＬＩＣＯＲなどの蛍光プローブである。蛍光プローブは、光励起時に光を再放出することができる任意の部分（例えば、フルオロフォア）を含むことができる。
アミノ酸は、ＩＵＰＡＣの略語で次のとおり表される：アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、バリン（Ｖａｌ；Ｖ）。用語「Ｐｖ１」は、ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧを意味し、配列番号１のペプチドである。用語「Ｐｖ２」は、ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧを意味し、配列番号２のペプチドである。用語「Ｐｖ３」は、ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧを意味し、配列番号３のペプチドである。用語「Ｐｖ４」は、Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧを意味し、配列番号４のペプチドである。用語「Ｐｖ５」は、ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ，を意味し、配列番号５のペプチドである。本発明の化合物において、ペプチドＲ７は、システイン部分によってジスルフィドリンカーに結合する。
用語「酸性及び／または低酸素マントル」とは、７．０よりも低く、好ましくは６．５よりも低いｐＨを有する、問題の疾患組織における細胞の環境を指す。酸性または低酸素マントルは、より好ましくは約５．５のｐＨを有し、最も好ましくは約５．０のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ依存性方式で、酸性及び／または低酸素マントルを有する細胞膜から挿入し、Ｒ８Ｑを細胞に挿入する。そのとき、ジスルフィドリンカーが切断されて遊離Ｒ８Ｈが送達される。式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ依存性であるため、細胞を囲む酸性または低酸素マントルの存在下のみで、優先的に細胞膜から挿入し、酸性または低酸素マントルを有さない「正常な」細胞の細胞膜から挿入することはない。
本明細書で使用される「ｐＨ感受性」または「ｐＨ依存性」という用語は、ペプチドＲ７またはペプチドＲ７もしくは細胞膜を通る本発明の化合物の挿入様式を指し、ペプチドが酸性または低酸素マントルを有する細胞膜脂質二重層に対して、中性ｐＨにおいて膜脂質二重層よりも高い親和性を有することを意味する。したがって、本発明の化合物は、細胞膜脂質二重層が酸性または低酸素マントルを有する場合（「罹患」細胞）、優先的に細胞膜を通って挿入し、Ｒ８Ｑを細胞の内部に挿入する（したがって、上記のようにＲ８Ｈを送達する）が、マントル（細胞膜脂質二重層の環境）が酸性または低酸素でない（「正常な」細胞）場合、細胞膜を通って挿入されることはない。この優先的な挿入は、らせん構成が形成され、これにより膜挿入が容易になるペプチドＲ７の結果として達成されると考えられている。
明確にするために、別個の実施形態の文脈において記載されている本発明のある特徴は、単一の実施形態において組み合わせで提供できることが理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わせることが意図される）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記述されている本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、これは、式（Ｉ）の化合物の実施形態を任意の好適な組み合わせで組み合わせることができると記載されている特徴として企図されている。
本明細書の様々な箇所で、化合物の特定の特徴が群または範囲で開示されている。こうした開示には、このような基及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、（これらに限定されないが）メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを個別に開示することを具体的に意図している。
「ｎ員」という用語は、ｎが整数であり、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数について記載している。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な場所で、二価の連結基を定義する変数について記載され得る。具体的には、各連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが意図されている。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含み、その形態の各々を個別に開示することを目的としている。構造が連結基を必要とする場合、その基に列挙されているマーカッシュ変数が連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙している場合、「アルキル」または「アリール」はそれぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
「置換された」という用語は、原子または原子の群が、別の基に結合した「置換基」として水素を正式に置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、別段の指示がない限り、こうした置換が許可されている任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にあってよい。所与の原子での置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。所与の原子での置換は、化学的に安定な分子をもたらすことを理解されたい。「任意により置換される」という語句は、非置換であるかまたは置換されていることを意味する。「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一価の置換基、例えば、オキソは、２個の水素原子を置換することができる。
「Ｃｎ～ｍ」という用語は、端点を含む範囲を指し示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を指し示す。例としては、Ｃ１～４、Ｃ１～６などが挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ～ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点によって１つのＣ－Ｈ結合が置き換えられたアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、または１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどのより高級の同族体が挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルケニル基の結合点によって１つのＣ－Ｈ結合が置き換えられたアルケンに対応する。「Ｃｎ～ｍアルケニル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどが挙げられる。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点によって１つのＣ－Ｈ結合が置き換えられたアルキンに対応する。「Ｃｎ～ｍアルキニル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２～６個、２～４個、または２～３個の炭素原子を含む。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、アルキレン基と化合物の残りの部分との結合点によって２つのＣ－Ｈ結合が置き換えられたアルカンに正式に対応する。「Ｃｎ～ｍアルキレン」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、これらに限定されないが、エタン－１，２－ジイル、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイルなどが挙げられる。
「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、Ｃ（Ｏ）とも表記され得る。
「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式－Ｃ≡Ｎの基を指し、－ＣＮとも表記され得る。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。用語「Ｃｎ～ｍハロアルキル」は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するＣｎ～ｍアルキル基を指し、少なくとも１つから｛２（ｎ～ｍ）＋１｝までのハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－ハロアルキルの基を指し、式中、ハロアルキル基は上記で定義されたとおりである。「Ｃｎ～ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基は、ｎ個からｍ個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１～６個、または１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合するとカルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に結合するとスルホキシドまたはスルホン基、またはＮ－オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、任意により、１個または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい。
環形成Ｎ原子に関して「酸化された」という用語は、環形成Ｎ－オキシドを指す。
環形成Ｓ原子に関して「酸化された」という用語は、環形成スルホニルまたは環形成スルフィニルを指す。
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子を有する（ｎは、整数である）、炭素環または複素環を指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ～ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環の炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１０個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される５～６個の環原子及び１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。
５員のヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１個以上（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
６員のヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１個以上（例えば、１、２または３個）の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基など非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式または多環式）を指す。用語「Ｃｎ～ｍシクロアルキル」は、ｎ～ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３～７）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環員、３～５個の環員、または３～４個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３～６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意により酸化され、オキソまたはスルフィド基を形成することができる。シクロアルキル基としては、シクロアルキリデンも挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などの、シクロアルキル環に融合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、かつ４～１０員、４～７員、または４～６員を有する環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を任意により含み得る非芳香族環または環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語としては、単環式の４、５、６及び７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合または架橋環を有する）またはスピロ環式環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意により酸化されて、オキソまたはスルフィド基または他の酸化された連結部を形成し得る（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）または窒素原子は四級化させ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に融合した（すなわち、共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も含む。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子など任意の環形成原子を介して結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、２ピロリジニル、モルホリニル；アゼチジニル；及びピペラジニルが挙げられる。
特定の場所では、定義または実施形態は特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合し得る。例えば、アゼチジン環は環の任意の場所に結合し得るが、アゼチジン－３－イル環は３位に結合する。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。特に示さない限り、鏡像異性体及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的不活性出発物質から光学的活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離した異性体として単離され得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知である多数の方法のいずれかによって実行することができる。１つの方法としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。部分再結晶化方法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸など、様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α－メチルベンジルアミン（例えばＳ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性体的に純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填したカラム上での溶出によって実行され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｓ）配置を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中のキラル中心の各々は、独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。
また、本発明の化合物としては、互変異性形態が挙げられる。互変異性形態は、プロトンの同時移動に伴う単結合と隣接する二重結合の交換から生じる。互変異性形態としては、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が挙げられる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば、１Ｈ及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドールならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子の全ての同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。本発明の化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換え得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における水素原子のうちの１つ以上を、重水素で置き換えるか、または置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態は、化合物には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当技術分野で公知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５；Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究で使用され得る。
重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２）。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、本発明の化合物が、例えば、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝もしくは酵素変換）、またはそれらの組み合わせによってどのように調製されるかに関係なく、本発明の化合物を指すことも意味する。
本明細書に記載される全ての化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。固体状態であるとき、本明細書に記載される全ての化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物などの溶媒和物の形態をとってもよい。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよく、そのため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が、それが形成されるかまたは検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的分離としては、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を挙げることができる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、安全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、例えば反応温度であって、反応が行われる部屋の温度に近い温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。
本発明の化合物としては、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸の塩または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させることによって調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９及びＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物としては、Ｎ－オキシド型が挙げられる。
当技術分野で理解されているように、記号
は、化合物の隣接部分への該記号を含む部分の結合点である結合を示すために構造式で使用されている。同様の慣例によれば、ペンダント炭素原子及びそれらに結合した水素原子は、明示的に表現されない場合がある。したがって、記号
は、メチル基を表し、記号
は、エチル基を表し、記号
は、シクロペンチル基などを表す。分子または部分における置換基の配向は、記号
が、その基がページの平面から読者に向かって突出している結合を表し、記号
が、その基が読者から離れてページの平面の後ろに突出している結合を表し、記号
は、その基が不定の配向を有する結合を表す（すなわち、化合物はジアステレオマーである）慣例によって表される。
本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で公知である通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ１～４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルなどの１～４個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素一価ラジカルである。「Ｃ１～４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの、末端酸素を有するＣ１～４アルキルである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐または非分岐、環化または非環化であると理解されるべきである。他のより具体的な定義は次のとおりである：
「Ｃ１－ｎ－アルキル」という用語は、ｎが２～６の整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐鎖または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ１～５－アルキルという用語には、ラジカルＨ３Ｃ－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－及びＨ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－が含まれる。
「Ｃ３－ｎ－シクロアルキル」という用語は、ｎが４～７の整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を含む環状飽和非分岐鎖炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ３～７－シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、アルキル基または炭素鎖、１つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで任意により置き換えることができる。Ｎが置換されたものとして表されない場合、それはＮＨであること、及びヘテロ原子は、分岐鎖または非分岐鎖炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のいずれかを置き換えられ得ることを理解されたい。このような基は、上記のようにオキソなどの基で置換され得、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどの定義となる。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を示し、２番目の５または６員炭素環式基にさらに縮合され得る。これは、芳香族、飽和または不飽和であり得る。アリールとしては、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」（「ヘタリール」と略される場合もある）という用語は、環のうちの少なくとも１つが芳香族である芳香族５～６員単環式ヘテロアリールまたは芳香族７～１１員ヘテロアリール二環式環を意味し、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳなどの１～４個のヘテロ原子を含む。５～６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。７～１１員のヘテロ二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ－２Ｈ－キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
Ｑで使用される「アリール及びヘタリール」の定義は、上記のとおりである。それらは、好ましくは、以下の部分などのフェニルまたはイミダゾイルであり、以下に記載のとおり、［ＮＨ、Ｏ、Ｓ］と共に、化学的にイモレーションを受けてＲ８Ｈを放出する。
いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族４～８員単環式複素環式ラジカルまたは安定な非芳香族６～１１員縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式複素環式ラジカルを意味する。５～１１員の複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和していても部分的に飽和していてもよい。非芳香族４～８員の単環式複素環式ラジカルの非限定的な例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族６～１１員の縮合二環式ラジカルの非限定的な例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族６～１１員架橋二環式ラジカルの非限定的な例としては、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、及び３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。非芳香族６～１１員スピロ環式複素環式ラジカルの非限定的な例としては、７－アザ－スピロ［３，３］ヘプタニル、７－スピロ［３，４］オクタニル、及び７－アザ－スピロ［３，４］オクタニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は、全ての可能な異性体を含むことが意図されている。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」及び対応する用語「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素もしくはヨウ素、または対応する臭素、クロロ、フルオロまたはヨードを意味すると理解されるべきである。定義「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化」；部分的または完全にフッ素化；「１つ以上のハロゲン原子で置換された」としては、例えば、１つ以上の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が挙げられる。アルキルについては、非限定的な例は、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ３などである。
本明細書に記載される各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、任意により部分的または完全にハロゲン化されていると理解されるべきである。
本明細書で使用するとき、「窒素」または「Ｎ」及び「硫黄」または「Ｓ」としては、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が挙げられる。例えば、－Ｓ－Ｃ１～６アルキルラジカルの場合、特に指定のない限り、これには－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルが含まれると理解されるべきである。同様に、－Ｓ－Ｒａは、Ｒａがフェニルで、ｍが０、１、または２の場合、フェニル－Ｓ（Ｏ）ｍ－として表され得る。
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそのラセミ体、ならびに別々の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこうした異性体及び鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩などの塩及びそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物をなどの水和物などを包含するものとする。ペプチドＲ７において、アミノ酸は、Ｌ配置の全て、Ｄ配置の全て、またはＤ及びＬ配置の混合物であり得る。
また、本発明の化合物としては、それらの同位体標識形態が挙げられる。本発明の化合物の同位体標識形態は、活性剤と同一であるが、化合物の１つ以上の原子が、原子質量または原子質量とは異なる質量数を有する原子（複数可）によって置き換えられているか、または通常自然界に見られる原子の質量数である。容易に入手可能であり、かつ本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、それぞれ、例えば、２Ｈ（重水素または「Ｄ」）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、または上記の同位体のうちの１つ以上を含むいずれかの薬学的に許容される塩及び／または他の原子の他の同位体は、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体が含まれる。「薬学的に許容される誘導体」という用語は、患者への投与時に、本発明に有用な化合物または薬理学的に活性な代謝産物、その薬理学的に活性な残留物を（直接的または間接的に）提供することができる任意の薬学的に許容される塩またはエステル、または任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に、または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これには、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化誘導体化合物または酸化誘導体化合物が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸または塩基をその塩にすることによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸の塩または有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、こうした塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホネート、エストロレートエシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシノール、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより形成され得る（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，（１９７７），６６，１－１９を参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基もしくは酸とこれらの化合物の遊離酸もしくは塩基の形態とを反応させることによって調製され得る。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用である上記のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部に含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、単純な化学変換時に、本発明の化合物を生成するように修飾される化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書で上記に開示された化合物に変換され得、それにより、所望の薬理学的効果を付与することができる。群内の任意のサブ範囲またはサブ範囲の組み合わせなど、任意のこうした群の任意の個々のメンバーを提供するかまたは除外する権利を留保することにより、ある範囲に従ってまたは任意の同様の方法で、何らかの理由のために、この開示の完全ではない手段で請求することができる。さらに、個々の置換基、類似体、化合物、リガンド、構造、またはそれらの群、あるいは特許請求された群のメンバーを提供するかまたは除外する権利を留保することにより、何らかの理由のために、この開示の完全ではない手段で請求することができる。
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、別段の指定がない限り、複数の選択肢、例えば少なくとも１つを含むことが意図される。例えば、「治療剤」または「化合物」の開示は、それぞれ、１つまたは２つ以上の治療剤もしくは化合物の混合物もしくは組み合わせを包含することを意味する。
組成物及び方法は、様々な構成要素またはステップを「含む」ことに関して記載されているが、組成物及び方法は、様々な構成要素またはステップ「から本質的になる」またはこれら「からなる」こともできる。例えば、本明細書に記載される医薬組成物は、以下を含むことができる；または、次のものから本質的になり得る；または、以下からなり得る；（ｉ）治療的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体。
合成
本発明の化合物（その塩など）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームにおけるものなどの多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲に及び得る温度において、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、特定な反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
反応は、当技術分野で公知である任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法などの分光法、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。
以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関する一般的なガイダンスを提供する。当業者であれば、スキームに示される調製が、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して改変または最適化され得ることを理解するであろう。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに図示されるプロセスを用いて調製され得る。
スキーム１に示されるように、直交脱離基が隣接している中間体ＩＩは、求核性Ｒ８Ｈ化合物と反応して中間体ＩＩＩを得ることができる。次いで、中間体ＩＩＩは、ジスルフィド交換反応に関与するチオール含有ペプチド（ＨＳ－Ｒ７）と反応して、最終化合物となる。好適な脱離基は、以下に記載されている。
アミナール連結化合物の合成をスキーム２に示す。求核性Ｒ８Ｈ化合物をブロモ酢酸誘導体と反応させて中間体ＩＶとなる。このエステル含有中間体は、塩基性条件下で加水分解されて中間体酸Ｖとなる。得られた酸は、アジ化アシル中間体に変換され、次いでクルチウス転位条件に供される。対応する一時的なイソシアネートは、ヒドロキシ含有中間体Ｉで捕捉され、中間体ＶＩＩを得る。次いで、中間体ＶＩＩは、ジスルフィド交換反応に関与するチオール含有ペプチド（ＨＳ－Ｒ７）と反応して、最終化合物を得る。
アミナール連結抱合体の代替合成をスキーム３に示す。保護基（ＰＧ）を含むことができる求核性Ｒ８－Ｈを、事前に予め設置された連結脱離基２を含むＡｃＯ－ヘミアミナールカルバメートＶＩＩＩと反応させて、中間体ＩＸを得る。保護基を除去する条件でこの化合物を処理し、得られた化合物ＶＩＩをＲ７－ＳＨと反応させて、所望の抱合体を得る。
アミナール連結抱合体のさらなる代替合成をスキーム４に示す。予め設置された連結脱離基２を有する第一級カルバメートＸをカルボニル化合物及びｐ－トルエンスルフィン酸ナトリウム塩と反応させてスルホニルカルバメートＸＩを得る。これは、保護基（ＰＧ）を有する求核性Ｒ８－Ｈでさらに処理して、ＩＸを得る。この化合物を前述のように処理して、所望の抱合体を得る。
チオプロピオネート連結抱合体の例示的な合成をスキーム５に示す。事前に設置された脱離基１及び２を有するプロピオン酸ジスルフィドＸＩＩを求核性Ｒ８－Ｈと選択的に反応させてＸＩＩを得る。この化合物をさらにＲ７－ＳＨと反応させて、所望の抱合体を得る。
チオプロピオネート結合抱合体の代替合成をスキーム６に示す。チオノエステルＸＩＶを求核性Ｒ８－Ｈと反応させて、チオールプロピオン酸ＸＶを得る。この化合物は、ジスルフィド交換反応に関与してＸＩＩＩを得る。この化合物をさらにＲ７－ＳＨで処理して、所望の抱合体を得る。
パラ安息香酸連結抱合体の合成は、スキーム７に描写されている。パラアミノ安息香酸アルコールＸＶＩは、酸素で選択的に保護されて、ＸＶＩＩを得る。次に、これをアニリン位でＩＩと反応させて、カルバミン酸アリールＸＶＩＩＩを得る。保護基が除去されて、遊離ＯＨ ＸＩＸが得られ、これを活性化剤で処理して、直交脱離基を含むＸＸを得る。ＸＸをＲ８－Ｈと反応させてＸＸＩを得、続いてＲ７－ＳＨにより所望の抱合体を得る。
パラ安息香酸連結抱合体の代替合成をスキーム８に示す。４－メルカプト安息香アルコールＸＸＩＩをジスルフィド交換反応で反応させて、脱離基２を含む４－メルカプト安息香アルコールジスルフィドＸＸＩを得る。残りのベンジルアルコールを処理して、活性化された化合物ＸＸＩＶを得る。これをさらに求核性Ｒ８－Ｈと選択的に反応させ、得られたＸＸＶをＲ７－ＳＨと反応させて、所望の抱合体を得る。
オルト安息香酸連結抱合体の合成をスキーム９に示す。スキーム８について前述したように、２－メルカプト安息香酸アルコールＸＸＶＩＩＩを反応させて、所望の抱合体を得る。
アミノ酸安息香酸カルバメート連結抱合体の合成をスキーム１０に示す。パラアミノ安息香／ヘテロ安息香アルコールＸＶＩをＮ保護アミノ酸またはペプチドＸＸＸに選択的にカップリングして、ＸＸＸＩを得ることができる。保護基を除去してＸＸＸＩＩを生成し、次にそれをＩＩと反応させて、脱離基２が設置されたカルバメートＸＸＸＩＩＩを得ることができる。アルコールを選択的に反応させて、脱離基１が存在するカーボネートＸＸＸＩＶを得ることができる。その後、脱離基１をＲ８－Ｈで置換して、ＸＸＸＶを得て、これをＲ７－ＳＨと反応させて、所望のアミノ酸安息香酸カルバメート連結抱合体を得ることができる。
アミノ酸連結抱合体の合成をスキーム１１に示す。Ｎ－保護アミノ酸またはペプチドＸＸＸをＲ８－Ｈに結合してＸＸＸＶＩを得ることができる。保護基を除去してＸＸＸＶＩＩを得ることができ、続いてこれをＩＩと反応させて、脱離基１を置換してＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。次に、この中間体をＲ７－ＳＨで処理して抱合体を得ることができる。
安息香アルコール連結グルクロニド抱合体の合成をスキーム１２に示す。２－ニトロフェノールＸＸＸＩＸを保護されたグルクロニドＸＬとカップリングしてＸＬＩを得ることができる。この中間体をカルボニルで選択的に還元してアルコールＸＬＩＩを得て、次にニトロ基を還元してアニリンＸＬＩＩＩを得ることができる。この中間体をさらにプロピオン酸誘導体ＸＬＩＶとカップリングして、脱離基２を含むアミドＸＬＶを得ることができる。次に、ＸＬＶをアルコールで反応させて脱離基２を挿入し、ＸＬＶＩを得ることができる。脱離基１は、選択的にＲ８－Ｈで置換されて、ＸＬＶＩＩを得ることができる。グルクロニド上の保護基を除去することができ、ＸＬＶＩＩＩをＲ７－ＳＨと反応させて抱合体を得ることができる。
Ｒ８Ｈを放出するための最終化合物の切断は、過剰のグルタチオン（ＧＳＨ）を含むバッファー中で化合物を処理して、３７℃でインキュベートすることによって達成できる。切断の経過を追跡するために、所望の時間経過での逆相ＨＰＬＣ分析を使用する。
ペプチドＲ７は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，Ｖｏｌ．８５，ｐｇｓ．２１４９－２１５４（１９６３）に最初に記載された固相合成法を用いて調製され得るが、他の公知である技術法を用いてもよい。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法は十分に理解されており、ペプチドを調製するための一般的な方法である。固相ペプチド合成に有用な技術は、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ １９８４）などのいくつかの書籍に記載されている。この合成方法は、共有結合によって固体樹脂粒子に結合された成長中のペプチド鎖に保護アミノ酸を段階的に付加することを伴う。この手順により、試薬及び副産物が濾過により除去されるため、中間体を精製する必要がなくなる。この方法の一般的な概念は、共有結合により、鎖の最初のアミノ酸が固体ポリマーへ結合すること、及びその後、保護されたアミノ酸を１回に１つずつ段階的な方法で所望の配列が組み立てられるまで追加することに依存する。最後に、保護されたペプチドが固体樹脂支持体から除去され、保護基が切断される。
アミノ酸は、任意の好適なポリマーに結合させ得る。ポリマーは、使用する溶媒に不溶である必要があり、安定した物理的形状を有して、容易に濾過できる必要があり、最初の保護アミノ酸を共有結合で確実に連結できる官能基を含む必要がある。セルロース、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート、及びポリスチレンなど、様々なポリマーがこの目的に好適である。
使用方法
本発明の別の態様は、がん、脳卒中、心筋梗塞、または長期神経変性疾患などの酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＡＲＰ感受性である。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＴＭの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、ＤＮＡ－ＰＫの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＣＡ変異乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは生殖細胞系ＢＲＣＡ変異卵巣癌である。
３．これらの治療方法では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、がんの場合、単剤として、または電離放射線もしくは細胞毒性剤などの他の形態の治療法と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法では、式（Ｉ）の化合物は、当業者に理解されるように、他の治療様式の前、同時、または後に投与され得る。いずれの治療方法（単剤または他の形態の治療法との組み合わせ）も、複数回の投与または一定期間にわたる治療を伴う治療過程として投与され得る。電離放射線または細胞毒性剤の投与に関連する骨髄毒性を低減させる方法も本明細書に提供され、これは、電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。骨髄毒性の減少は、同じＲ８を有する本発明の化合物の代わりに、電離放射線または細胞毒性剤がＲ８Ｈと共に投与される場合に観察される骨髄毒性に関連し得る（例えば、Ｒ８Ｈ化合物が本発明のＲ８－Ｑ－Ｒ７化合物のプロトン化Ｒ８部分に対応する）。いくつかの実施形態では、毒性は、骨髄組織におけるＰＡＲ化によって測定することができる。いくつかの実施形態では、毒性は、全有核骨髄細胞に従って測定することができる。いくつかの実施形態では、細胞毒性剤は、本明細書に列挙されるもののいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、細胞毒性剤はテモゾロミド（ＴＭＺ）である。
本開示の化合物を使用して治療可能な癌の例としては、これらに限定されないが、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病などの慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎癌または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものなどの環境によって誘発される癌、及びこれらの癌の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物で治療可能な癌としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）が挙げられる。さらに、本開示には、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得る不応性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な癌としては、これらに限定されないが、固形腫瘍（例えば、これらに限定されないが、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性のＮＨＬ及び再発性濾胞など）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）及びこれらの癌の組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤、標的化癌療法、免疫療法または放射線療法と組み合わせて使用され得る。剤は、本発明の化合物と単一剤形で組み合わせることができ、または剤は、別個の剤形として同時にまたは順次投与することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤、標的化癌療法、免疫療法または放射線療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合、本明細書に記載のＰＡＲＰ、ＡＴＲ、ＤＮＫ－ＰＫ、またはＡＴＭの阻害剤などの対応する遊離ＤＮＡ修復阻害化合物（例えば、Ｒ８－Ｈ）と組み合わせて投与した場合と比較して、骨髄毒性の低下を示すことなどにより、患者に対する毒性が低い。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤（これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンなど）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な他の剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、任意により、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法薬と共に、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、タモキシフェンで構成される「ダートマスレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。本発明による化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることができる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、代謝拮抗剤（これらに限定されないが、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤など）例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、及びテニポシドがさらに挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の細胞毒性剤としては、例えば、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストラゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、シクロホスファミド、イフォサミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
例えば、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤；抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答修飾因子；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子も好適である。
他の抗がん剤としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、及びＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－αなど）に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４などのケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞移動を遮断するものも挙げられる。
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移入などの免疫系を増強するものも挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる抗がんワクチンとしては、例えば、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に使用されるプラチナベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）またはゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標登録））が挙げられる。
本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンなどの抗エストロゲン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺及び他の癌の治療に使用される好適な抗ホルモン剤も、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらには、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドなどの抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリックス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、及びアンドロゲン産生を阻害する剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
本発明の化合物は、特に標的療法に対する一次耐性または獲得耐性を発現した患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の剤と組み合わせるか、または順次投与することができる。これらの治療剤としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、もしくはＦｌｔ－３に対する、またはＢｃｒ－Ａｂｌ及びＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブ、及びＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、これらに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブが挙げられる。ＥＧＦＲに対する抗体としては、これらに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられる。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。これらとしては、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、及びＩＮＣ－２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対する剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて、いくつかの腫瘍において有効であり得る。これらとしては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられる。
細胞内シグナル伝達経路の活性化はがん内では高頻度で見られ、これらの経路の成分を標的とする剤は、受容体標的化剤と組み合わされて、有効性を高め、かつ耐性を低下させた。本発明の化合物と組み合わせることができる剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
ＰＩ３キナーゼに対する剤としては、これらに限定されないが、トピララリシブ（ｔｏｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、ブパリリシブが挙げられる。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）ならびにトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）も本発明の化合物と組み合わせることができる。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物（治療剤、有効成分、薬物など）の「治療有効量」という語句は、治療する障害もしくは状態の臨床的に許容される基準に従って、症状を緩和するか、状態を改善するか、または疾患状態の発症を遅らせる治療法または治療を必要とする対象に投与される化合物の量を指す。例えば、治療有効量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、ｉｎ ｖｉｖｏ動物アッセイ、または臨床試験において所望の治療効果を有することが実証されている量であり得る。治療有効量は、特定の剤形、投与方法、治療プロトコル、治療される特定の疾患または状態、他の多くの要因の中での利益／リスク比などに基づいて変化し得る。
治療有効量は、臨床試験、動物モデル、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイから得ることができる。ヒトでの使用に好適である有効量は、動物モデルまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイから決定された有効量から計算できることが当技術分野で知られている。例えば、Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００８：２２（３）６５９－６１によって報告されたように、「μｇ／ｍｌ」（ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養アッセイに基づく有効量）＝「ｍｇ／ｋｇ体重／日」（マウスの有効量）である。さらに、マウスの代謝速度がヒトの代謝速度より６倍速いという事実に基づいて、ヒトの有効量をマウスの有効量から計算することができる。
式（Ｉ）の化合物を単剤療法として使用する治療の例として、Ｒ８ＨがＰＡＲＰ阻害剤である式（Ｉ）の化合物の治療有効用量を、ＰＡＲＰ依存性がんに罹患している患者、例えば、ＢＲＣＡ変異乳癌、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異卵巣癌、もしくは卵管癌に罹患している女性、または原発性腹膜癌、扁平上皮肺癌もしくは非小細胞肺癌に罹患している患者、または脳卒中、心筋梗塞、もしくは長期神経変性疾患を患っている患者に投与することができる。別の例として、Ｒ８Ｈがプロテインキナーゼ運動失調性毛細血管拡張症（ＡＴＭ）、ＡＴＭ－Ｒａｄ３関連プロテインキナーゼ（ＡＴＲ）、または核セリン／スレオニンプロテインキナーゼＤＮＡ－ＰＫを標的とするＤＮＡ修復阻害剤である式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、上記のタンパク質の１つ以上を阻害することが治療的に有用であるがんを患っている患者に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物を細胞毒性剤と組み合わせて使用する治療の例として、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤も伴う治療レジメンの一部として、がんに罹患している患者に投与することができる。この治療レジメンの文脈において、用語「治療有効」量は、併用療法において有効であることを意味すると理解されるべきである。がん治療分野の当業者は、最適な治療結果を達成するために用量を調整する方法を理解するであろう。
同様に、非がん性疾患または状態（心血管疾患など）の治療のための本発明の化合物の適切な投与量は、医学分野の当業者によって容易に決定され得る。
本明細書で使用される「治療する」という用語は、化合物または組成物を受けていない対象と比較して、対象において、がん、脳卒中、心筋梗塞、または長期神経変性疾患などの酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患の症状の頻度を低減するか、発症を遅延させるか、または進行を低減する化合物または組成物の投与を含む。これには、対象の状態を改善または安定化する方法で症状、臨床徴候、または根底にある病状を逆転させるか、軽減させるか、または停止させること（例えば、がんの場合、腫瘍成長の退行、または心筋梗塞、脳卒中などの心血管疾患においては、心筋虚血再灌流障害の減少または改善）が含まれ得る。「阻害する」または「低減する」という用語は、未治療の対照集団と比較して、集団における腫瘍成長を阻害するかまたは低減する（例えば、腫瘍径を減少させる）方法に関してがんに使用される。
本明細書で言及されている全ての刊行物（特許など）は、例えば、本明細書に記載されている開示に関連して使用され得る、刊行物に記載されている構築物及び方法論を記述し、開示する目的で参照により本明細書に組み込まれる。本文全体を通して考察された刊行物は、単にそれらの開示が本出願の出願日以前であるために提供される。
本明細書では、いくつかのタイプの範囲が開示されている。いずれかのタイプの範囲が開示または主張されている場合、その範囲は、範囲のエンドポイントのみでなく、その中に含まれるあらゆるサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせなど、そのような範囲を合理的に含めることができる各可能な数を個別に開示または主張する。有効成分の治療有効量の範囲が開示されているかまたは請求されている場合、例えば、その意図は、本明細書の開示と一致して、そうした範囲に含まれる可能性がある全ての可能な数を個別に開示または請求することである。例えば、化合物の治療有効量は、（対象の体重の）約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であり得るという開示により、その意図は、治療有効量が、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇに等しくなり得ることを列挙することである。さらに、治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇまでに含まれる任意のサブ範囲内であり得る（例えば、量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであり得る）。これには、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の組み合わせも含まれる（例えば、量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまでまたは約２０ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇまでの範囲内であり得る）。同様に、本明細書に開示されている他の全ての範囲は、この例と同様に解釈されるものとする。
製剤、剤形、及び投与
本発明の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の医薬製剤技術に従って医薬担体と密接に混合された有効成分として組み合わされ、担体は、例えば、経口または非経口などの投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口剤形での組成物の調製において、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液など、経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、通常の医薬媒体のいずれか、または、例えば、粉末、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。錠剤及びカプセルは、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口投薬単位形態を代表し、その場合、明らかに、固体医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。非経口製剤物の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるか、または保存目的のための他の成分が含まれてもよい。注射用懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。製薬及び医療分野の当業者は、治療される特定の疾患または状態に対する本発明の医薬組成物の適切な投薬量を容易に決定することができるであろう。
本書で使用されているとおり、全ての略語、記号、及び表記法は、現代の科学文献で使用されているものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照されたい。以下の定義には、ここで使用される用語及び略語を記載している：
－ブライン：飽和ＮａＣｌ水溶液
－ＤＣＭ：ジクロロメタン
－ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
－ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
－ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
－ＤＭＥ：ジメトキシエタン
－ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
－ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド
－ＤＴＴ：ジチオスレイトール
－ＭＳＤ：質量分析検出器
－Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
－ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
－ＥｔＯＨ：エチルアルコール
－ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
－ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
－ＲＰ：逆相
－ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
－ＩＰＡ：イソプロパノール
－ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
－Ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
－ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
－ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルエチルアミド
－Ｍｅ：メチル
－ＭｅＯＨ：メタノール
－ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル
－ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジン
－Ｐｈ：フェニル
－ＰＮＰＣ：パラ－ニトロフェニルクロロホルメート
－ＲＴまたはｒｔ：室温
－ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
－ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
－ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
－ｔＢｕ：ターシャリーブチル
－ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
－ＴＥＡ：トリエチルアミン：
－ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
－ＧＳＨ：グルタチオン
－ＧＳ：硫黄で結合したグルタチオン
－ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
－ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
－Ｓｎ（Ｂｕ）２（ラウレート）２：ジブチルスズジラウレート
－ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
－ＡＣＮ：アセトニトリル
－ＡｃＯＨ－酢酸
－ＥＥＤＱ：Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン
－ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
－ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＰＬＣ法
全てのＨＰＬＣ法は、逆相条件を使用する：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ修飾子（０．０５％）；流量：１ｍＬ／分；波長＝２１７ｎｍ。カラム条件は次のとおりである：
Ａ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８ １５０ｘ４．６ｍｍ
Ｂ：Ａｃｅ同等２５０ｘ４．６ｍｍ
Ｃ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８ １５０ｘ３０ｍｍ
Ｒ８Ｈ中間体
全実施例で使用されるＲ８Ｈ基は、購入したか、または表２に示すように合成した。
リンカー
本明細書で使用するリンカーは、購入されたか、または以下の表３に示すとおり合成されたものである：
リンカーＬ４：（２Ｒ）－２－スルファニルプロパン－１－オール
ステップ１：メチル（２Ｒ）－２－アセチルスルファニルプロパン酸
チオ酢酸（２．２４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．９８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、メチル（２Ｓ）－２－クロロプロパン酸（３．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物をさらに３時間撹拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水層を追加のエーテルで洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３．５０ｇ、８８％のメチル（２Ｒ）－２－アセチルスルファニルプロパン酸を得た。
ステップ２：（２Ｒ）－２－スルファニルプロパン－１－オール
メチル（２Ｒ）－２－アセチルスルファニルプロパン酸（３．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃でＬＡＨ（４．１０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ懸濁液（６０ｍＬ）に滴下した。添加完了後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液は、０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（約７５ｍＬ）を滴下してクエンチした。完全に添加後、混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製（２Ｒ）－２－スルファニルプロパン－１－オール、１．６０ｇ、８１％をさらに精製することなく続けた。
リンカーＸＸＩＩ－２：（３－メチル－４－スルファニル－フェニル）メタノール
ステップ１：４－（（３－（（２－エチルヘキシル）オキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－３－メチルベンゾエート
メチル４－ブロモ－３－メチルベンゾエート（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２－エチルヘキシル３－メルカプトプロパノエート（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）／１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４－（（３－（（２－エチルヘキシル）オキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－３－メチルベンゾエートを黄色液体（０．２ｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－メルカプト－３－メチル安息香酸エチル
４－（（３－（（２－エチルヘキシル）オキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－３－メチル安息香酸メチル（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液を０℃まで冷却した。ナトリウムエトキシド（３５ｗｔ．％、２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、４－メルカプト－３－メチル安息香酸エチルを無色の液体として得た（８０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ ｍ／ｚ １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（３－メチル－４－スルファニル－フェニル）メタノール
０℃に維持された４－メルカプト－３－メチル安息香酸エチル（０．６０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ（７．８０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチする間、温度を２０℃未満に維持した。クエンチ完了後、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２～３に調整した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、（３－メチル－４－スルファニル－フェニル）メタノールを無色の液体として得た（０．４５ｇ、収率９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ １５３．０ ［Ｍ－Ｈ］－
以下の表４に示すＸＸＩＩ－３及びＸＸＩＩ－４は、リンカーＸＸＩＩ－２と同様の方法で合成した。
中間体
中間体Ｉ－１：２－（２－ピリジルジスルファニル）エタノール
２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（４．６９３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を含む脱気した（Ｎ２）ＭｅＯＨ４０ｍｌに、２－スルファニルエタノール（０．４９８ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。混合物を、Ｎ２下で２～２０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、直接精製して（ＳｉＯ２、０～５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３つの分画を得た（Ｆ１ミックスＳＭ Ａ及び生成物；Ｆ２生成物；Ｆ３ ２－チオピリジン／生成物ミックス）。不純な物質を再び精製して（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．１７ｇ、８８％の収率の２－（２－ピリジルジスルファニル）エタノールを得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値１８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
表５に示す以下の中間体は、中間体Ｉ－１と同様に調製した。
中間体Ｉ－３：２－メチル－２－［（５－ニトロ－２－ピリジル）ジスルファニル］プロパン－１－オール
ＳＯ２Ｃｌ２（０．３８２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を、５－ニトロピリジン－２－チオール（６６８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、４℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。反応混合物は、黄色の懸濁液から黄色の溶液となり、その溶液を２時間撹拌しながら室温まで加温し、その後、混合物を濃縮して、黄色固体を得た。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解し、２－メチル－２－スルファニル－プロパン－１－オール（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）／乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）で、Ｎ２雰囲気下、４℃で滴下処理した。その反応混合物を室温まで加温して、２０時間撹拌した。所望の生成物質量について、反応をＬＣ／ＭＳによって監視した。混合物にＨ２Ｏ ５０ｍＬを加え、希釈した混合物を水酸化アンモニウム溶液で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、分割し、分離させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗混合物を精製して（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７２１ｍｇ、６５％の収率２－メチル－２－［（５－ニトロ－２－ピリジル）ジスルファニル］プロパン－１－オールを得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値２６１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－４：（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロパン－１－オール
２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を含むＮ２で脱気した４０ｍｌのＭｅＯＨに、（２Ｒ）－２－スルファニルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を滴下方式で添加した。混合物を、Ｎ２下で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＳｉＯ２フラッシュカラムに直接ロードし、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、１．１７ｇ、７１％の（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロパン－１－オールを得た。ＭＳ ｍ／ｚ実測値２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
中間体Ｉ－５
中間体Ｉ－５は、Ｌ－５から中間体Ｉ－４と同様の方法で調製した。
中間体Ｉ－６
中間体Ｉ－６は、リンカーＬ－６から中間体Ｉ－３と同様に調製した。
中間体ＸＩＩの合成
中間体ＸＩＩ－１の合成：４－（２－ピリジルジスルファニル）ブタン酸
２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（１１２０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌの脱気（Ｎ２）ＭｅＯＨ中に、４－スルファニルブタン酸（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。混合物を、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３０ｘ１５０ｍｍ、５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）で精製して、１８７ｍｇ、１９．６％の４－（２ピリジルジスルファニル）ブタン酸を得た。ＭＳ ｍ／ｚ実測値２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＸＩＸ－１：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート
ステップ１：４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アニリンの合成
（４－アミノフェニル）メタノール（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（７．３４ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．９０ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）／無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に３０分以内で滴下した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を真空除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アニリン（７．９１ｍｇ、３３．３ｍｍｏｌ、収率：８２．１％）を得た。
ステップ２：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］カルバメートの合成
（４－ニトロフェニル）２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）／２ｍＬのＤＭＦに、４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］アニリン（２０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２００ｍｇの活性化４Ａ分子ふるいを添加した。その混合物を１８時間撹拌した。固体を濾別し、セライトプラグを２ｍＬ ＤＭＦですすいだ。濾液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）で精製し、２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］カルバメート（２４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率：９５．４％）を得た。
ステップ３：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート
２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］カルバメート（１９４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、Ｎ２下で０℃まで冷却した。ＨＦ－ピリジン（７８０μＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間、０℃で撹拌し続けた。水（３ｍＬ）を加え、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳＩＯ２、０～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート（９９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率：６８．４％）を得た。
中間体ＸＸＩＩＩ－１：［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メタノール
１，２－ジ（ピリジン－２－イル）ジスルファン（２．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ：エタノール（５ｍＬ、１：１０）溶媒混合物撹拌溶液をＮ２下で脱気した。これに、４－メルカプトフェニル）メタノール（０．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ／エタノール（５ｍＬ）溶媒混合物を２０分かけて滴下し、室温でＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、粗生成物を減圧濃縮し、無色の液体として［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メタノールを得た（８００ｍｇ、収率６１％）。
中間体ＸＸＩＩＩ－２：［３－メチル－４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メタノール
酢酸／エタノール（１：１０、３７ｍＬ）に溶解した１，２－ジ（ピリジン－２－イル）ジスルファン（１．１０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）撹拌溶液をＮ２で５分間パージした。これには、４－メルカプト－３－メチルフェニル）メタノール（０．５１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を含む酢酸／エタノール（１：１０、１８ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、無色の液体として［３－メチル－４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メタノールを得た（０．６９ｇ、収率８０％）。ＭＳ ｍ／ｚ実測値２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体ＸＸＩＩＩ－３及びＸＸＩＩＩ－４
表７に示す中間体ＸＸＩＩＩ－３及びＸＸＩＩＩ－４をＸＸＩＩＩ－２と同様に調製した。
中間体ＸＸＸＩＩから中間体ＸＸＸＩＩＩ
中間体ＸＸＸＩＩＩ－１の合成：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］２－メチル－プロピル］カルバメート
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－ウレイドペンタンアミド（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）／２ｍＬ乾燥ＤＭＦに、Ｎ２下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）－２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（９２．９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して固体にする。粗残留物をＳｉＯ２カラム（１２ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］カルバメート（１４９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、収率：９５．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値５９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＸＬＩ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（４－ホルミル－２－ニトロ－フェノキシ）テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
表題の化合物は、米国特許ＵＳ２０１７／０１４５０４４Ａ１で概説されているように調製した。
ＸＬＩＩ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロ－フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
表題の化合物は、国際公開ＷＯ２０１１／０６６４１８Ａ１号で概説されているように調製した。
ＸＬＩＩＩ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（３６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、それにＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（８４．４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をＤＣＭ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。それらをブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を半分に分配し、一部をＲＰ ＨＰＬＣ（２０～９５％ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＸＬＶ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［３－Ｒ１０－２－Ｒ１１－４－（ヒドロキシメチル）－６－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
ＥＥＤＱ（１３０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解した３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパン酸（５６．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ２下で２０分間撹拌した。メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、混合物に加え、一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（２０～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、６３ｍｇのメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－（ヒドロキシメチル）－２－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（６３．０ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ、収率：３６．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値６５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＩＩ－１：（４－ニトロフェニル）２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート
２－（２－ピリジルジスルファニル）エタノール（５１７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）／２０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２に、Ｎ２、４℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）炭酸塩化物（８３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１６時間撹拌した。混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を２ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏ及び１ｘ２０ｍＬ飽和ブラインで洗浄した。粗混合物を、ＳｉＯ２カラムにより精製して、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（４－ニトロフェニル）２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（４８２ｍｇ、収率５０％）を得た。
中間体ＩＩ－２、ＩＩ－３、及びＩＩ－５
中間体ＩＩ－２、ＩＩ－３、及びＩＩ－５は、以下に示すように、適切な中間体Ｉ－２、Ｉ－３、及びＩ－５を使用して、中間体ＩＩ－１と同様に調製した。
中間体ＩＩ－４：（４－ニトロフェニル）［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］カーボネート
（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロパン－１－オール（０．３９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦにＮ２下で、ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）炭酸塩化物（０．５９ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を水及びブラインで洗浄し、有機層を濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、０．５９ｇ、８３％の（４－ニトロフェニル）［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］カーボネートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＩＩ－６からＩＩ－９
中間体ＩＩ－６、ＩＩ－７、ＩＩ－８、及びＩＩ－９は、以下の表１０に示すとおり、中間体ＩＩ－４と同様に調製した。
中間体ＸＸＶＩＩ－１の合成
中間体ＸＸＶＩＩ－１は、中間体ＸＸＩＩと同様に調製する。
中間体ＸＸ－１：（４－ニトロフェニル）［４－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］フェニル］メチルカーボネート
２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）／５ｍｌＣＨ２Ｃｌ２に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）炭酸塩化物（１２２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１６時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を２ｘ２０ｍＬ Ｈ２Ｏ及び１ｘ２０ｍＬ飽和ブラインで洗浄した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（４－ニトロフェニル）［４－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］フェニル］メチルカーボネート（４４．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ、収率：２１．８％）を得た。
中間体ＸＸＩＶ－１：（４－ニトロフェニル）［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチルカーボネート
４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）フェニル）メタノール（０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ（０．００５ｇ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の液体として（４－ニトロフェニル）［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチルカーボネート（６００ｍｇ、９１％収率）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＸＸＩＶ－２：［３－メチル－４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した（３－メチル－４－（ピリジン－２－イルジスルファニル（ｙｌｄｉｓｕｌｆａｎｅｙｌ））フェニル）メタノール（０．６９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰ（０．００５ｇ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を１．５ＮＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、［３－メチル－４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（７００ｍｇ、６２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１２に示す以下の中間体は、中間体ＸＸＩＶ－１及びＸＸＩＶ－２と同様に調製した。
中間体ＸＸＶＩＩＩ
中間体ＸＸＶＩＩＩ－１は、中間体ＸＸＩＶと同様に調製した。
中間体ＸＸＸＩＶ
ＸＸＸＩＶ－１の合成：［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－メチル－２－［２－（２－ピリジルジスルファニル）－エトキシカルボニルアミノ］ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－１－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル］－４－ウレイド－ブチル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］カルバメート（１４９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、４℃まで冷却した。これにビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２８ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけてＲＴまで加温した。ＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視した。混合物を濃縮し、精製（２５ｇＳｉＯ２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－メチル－２－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］ブタノイル］アミノ］－５－ウレイド－ペンタノイル］アミノ］フェニル］メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１３９ｍｇ、収率：７３．１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値７５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＸＬＶＩ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［２－Ｒ１１－４－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］－６－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］－フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－（ヒドロキシメチル）－２－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、それにピリジン（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて（４－ニトロフェニル）炭酸塩化物（６３．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な反応を示した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を飽和ブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（５８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４５．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値８１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
中間体ＩＩＩ－１：［４－（４－カルバモイル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）フェニル］メチル２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート
２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１～｛Ｈ｝－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）／４ｍＬ乾燥ＤＭＦにＮ２下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０７ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６８．６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、及び（４－ニトロフェニル）２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（２４１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１ｘ２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ、３ｘ３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、３ｘ３０ｍＬのＨ２Ｏ、及び１ｘ２０ｍＬの飽和ブラインで連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物（ＳｉＯ２、５０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を精製して、２６０ｍｇ、９７％の収率の［４－（４－カルバモイル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）フェニル］メチル２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネートを得た。
中間体ＩＩＩ－４：［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］Ｎ－［［４－（６－フルオロ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ＨＯＢｔ（４８．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、細かく砕いた分子ふるい４Ａ（２５０ｍｇ）の混合物、及び６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－９－オンホスフェート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）／５ｍＬ無水ＤＭＦに、（４－ニトロフェニル）［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］カーボネート［中間体ＩＩ－４］（１０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、分子ふるいを濾別し、溶媒を真空除去した。次いで、残留物をＳｉＯ２に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］Ｎ－［［４－（６－フルオロ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１１５ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－３、及びＩＩＩ－５～ＩＩＩ－１５
以下の中間体は、以下の表１５に示すとおり、中間体ＩＩＩ－１及びＩＩＩ－４と同様に調製した。
エステル連結中間体ＸＩＩＩ
ＸＩＩＩ－１の合成：［４－（４－カルバモイル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）フェニル］メチル４－（２－ピリジルジスルファニル）ブタノエート
４－（２－ピリジルジスルファニル）ブタン酸ＴＦＡ塩（８１．２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＨＣｌ（４７．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０９８６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）混合物を含む２ｍＬＤＭＦに、２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（５１．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（８３．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：９０．４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ 実測値４７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＶＩＩ－１：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［［（１１Ｓ，１２Ｒ）－７－フルオロ－１１－（４－フルオロフェニル）－１２－（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－オキソ－２，３，１０－トリアザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ－１，５，７，９（１３）－テトラエン－１０－イル］メチル］カルバメート
２－［（１１Ｓ，１２Ｒ）－７－フルオロ－１１－（４－フルオロフェニル）－１２－（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－オキソ－２，３，１０－トリアザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ－１，５，７，９（１３）－テトラエン－１０－イル］アジ化アセチル、Ｖ－１、（１７０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）は、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２－（２－ピリジルジスルファニル）エタノール（１３７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃まで２時間加熱した。触媒のジブチルスズジラウレート（４０ｕＬ）を加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３つのピークを得た。ＮＭＲでは、ピーク２が所望の生成物であることを示した。ＭＡＬＤＩでは、３つの質量、６２４（所望の生成物）、６４６（生成物＋２３）及び３８０（ＢＭＮ）を示した。収率：８０ｍｇの中間体ＶＩＩ－１：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［［（１１Ｓ，１２Ｒ）－７－フルオロ－１１－（４－フルオロフェニル）－１２－（２－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－オキソ－２，３，１０－トリアザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ－１，５，７，９（１３）－テトラエン－１０－イル］メチル］カルバメート。
中間体ＶＩＩ－２からＶＩＩ－５
中間体ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３及びＶＩＩ－４は、それぞれＲ８Ｈ－１５及び中間体ＩＩ－４、ＩＩ－５及びＩＩ－６を使用して調製した。中間体ＶＩＩ－５は、表１７に示すとおり、Ｒ８Ｈ－１７及び中間体ＩＩ－１を使用して調製した。
中間体ＶＩＩ－６：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］メチル］カルバメート
ステップ１：（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸メチル
２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチルカルバメート（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）／酢酸（０．５９ｍＬ）撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．７８ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した。反応完了後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸メチルを黄色液体（１２０ｍｇ，７０％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－１－オキソ－６－（（（（２－（ピリジン－２イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－１－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）／アセトン（１．０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、室温で５分間撹拌した。次に、（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸メチル（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これを６０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－１－オキソ－６－（（（（２－（ピリジン－２イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ７８８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］メチル］カルバメート
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－１－オキソ－６－（（（（２－（ピリジン－２イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ２下で、２０％ジエチルアミン／ＤＭＦ（１．４ｍＬ）と共に１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣで精製［カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ３Ｖ（２５０ｍｍＸ２０ｍｍＸ５ｍｉｃ）；移動相Ａ－０．１％アンモニア／Ｈ２Ｏ：移動相Ｂ－ＡＣＮ］し、２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］メチル］カルバメートを無色固体として（３０ｍｇ、収率２８％）得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＶＩＩ－７：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［１－［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
ステップ１：２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチル（３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ブチル）カルバメート
２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチルカルバメート（２．５０ｇ、０．０１ｍｏｌ）／ＴＨＦ：水（１９ｍＬ、１：１）撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルフィン酸ナトリウム（１．９３ｇ、０．０１ｍｏｌ）、３－メチルブタナール（１．２６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、次にギ酸（２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチル（３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ブチル）カルバメート（１．７ｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－６－（３－メチル－１－（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－１－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－１－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ撹拌懸濁液（５：１、１２ｍＬ）に、２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチル（３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ブチル）カルバメート（０．８０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を４時間かけて少しずつ加えた。混合物をＮ２下、室温でさらに２時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－６－（３－メチル－１－（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－１－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（０．３５ｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［１－［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４－（８－フルオロ－６－（３－メチル－１－（（（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－１－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－５－イル）ベンジル）（メチル）カルバメート（０．３０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を１０％ピペリジン／ＤＭＦ（１．４ｍＬ）と共に、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでジエチルエーテルで粉砕して、無色の固体を得た。得られた固体を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍＸ２０ｍｍＸ５ｍｉｃ）、移動相Ａ－０．１％アンモニア／Ｈ２Ｏ：移動相Ｂ－ＡＣＮ］によってさらに精製し、２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［１－［６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－３－イル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（０．０７ｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体ＸＸＩ－１：［４－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］フェニル］メチルＮ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－９－オン；リン酸（３６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）／２ｍＬ乾燥ＤＭＦにＮ２下で、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）［４－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］フェニル］メチルカーボネート（４４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間撹拌した。混合物を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１ｘ２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ、２ｘ２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、３ｘ３０ｍＬのＨ２Ｏ及び１ｘ２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、［４－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エトキシカルボニルアミノ］フェニル］メチルＮ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］］トリデカ－１，４（１３）、５，７－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率：７５．４％）を得た。
中間体ＸＸＶ－１：［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチルＮ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４（１３），５，７－テトラエン－９－オン；リン酸（１．００ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液をＮ２下で、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニル（４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）ベンジル）カーボネート（１．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって精製し、［４－（２－ピリジルジスルファニル）フェニル］メチルＮ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメートを無色の固体として（１．１３ｇ、収率５９％）得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＸＸＶ－２からＸＸＶ－５
中間体ＸＸＶ－２～ＸＸＶ－５は、以下の表１８に示すとおり、適切なＲ８－Ｈ化合物及び中間体ＸＸＩＶ－２～ＸＸＩＶ－５を使用して、中間体ＸＸＶ－１と同様に調製した。
ＸＸＶＩＩから中間体ＸＸＶＩＸの合成
中間体ＸＸＶＩＸ－１は、中間体ＸＸＶ－１と同様に中間体ＸＸＶＩＩＩ－１から調製した。
ＸＸＸＩＶからの中間体ＸＸＸＶ
中間体ＸＸＸＶ－１は、中間体ＸＸＶ－１と同様に中間体ＸＸＸＩＶ－１から調製した。
ＸＸＸからの中間体ＸＸＸＶＩＩ
ＸＸＸＶＩＩ－１の合成：（２Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－Ｎ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメートの合成
１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピロリジン－２－カルボン酸（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、それに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０．０％、１１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した後、６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－９－オン；リン酸（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を６５℃まで一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、及びブラインで洗浄した。粗製［１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］ピロリジン－２－イル］Ｎ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率：５０．０％）はそのまま実施した。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋ＨマイナスＢＯＣ）＋。
ステップ２：（２Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－Ｎ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
Ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［２－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメート（１４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、１ｍＬ ＨＣｌ（４．００Ｍ、０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）／ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な反応を示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（２０～８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、６８ｍｇの１－（２－アミノアセチル）－Ｎ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（６８．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率：５８．３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ
ＸＸＸＶＩＩＩ－１の合成：２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメート
１－（２－アミノアセチル）－Ｎ－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－ピロリジン－２－カルボキサミド（６８．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）／２ｍＬ乾燥ＤＭＦに、ＤＭＡＰ（１７．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（５０．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１ｘ２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、３ｘ３０ｍＬのＨ２Ｏ及び１ｘ２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２カラム（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３０ｍｇの２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルＮ－［２－［２－［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ、収率：３０．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＸＬＶＩからの中間体ＸＬＶＩＩＩ
ＸＬＶＩＩ－１の合成：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［３－Ｒ１０－２－Ｒ１１－４－［［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］オキシメチル］－６－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３．０ｍｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）、細かく砕いた分子ふるい４Ａ（１００ｍｇ）、及び６－フルオロ－２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－９－オン；リン酸（３５．９ｍｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）／２ｍＬ無水ＤＭＦの混合物にメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］－２－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（５８．０ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、分子ふるいを濾別し、溶媒を真空除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３５ｍｇのメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［４－［［［［４－（６－フルオロ－９－オキソ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－カルバモイル］オキシメチル］－２－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイルアミノ］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ、収率：６０．５％）及びわずかな未知の不純物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １００２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
共役化合物
実施例３
ＰＢＳを含む１つの８ｍＬバイアル及びＤＭＦを含む１つの８ｍＬバイアルを、１時間バブリングＮ２で脱気した。別のバイアルにペプチドバリアント３（「Ｐｖ３」、５０．０ｍｇ、１．３１ｅ－５ｍｏｌ）を入れた。脱気した１．０ｍＬのＰＢＳ及び３．０ｍＬのＤＭＦを［４－（４－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）フェニル］メチル２－（２－ピリジルジスルファニル）エチルカーボネート（１８．９ｍｇ、３．９２ｅ－５ｍｏｌ）に加えた。混合物にＣＨ３ＣＯ２Ｈ（０．０５ｍＬ０．０００８７３ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に置き、室温で１６時間撹拌した。開始ペプチド及び残りのピリジルジスルフィドが完全に消費されるまで、ＲＰ ＨＰＬＣにより、混合物の進行を監視した（Ａｃｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５０％アイソクラティック、２５分間実施）。粗反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ３０ｘ１５０ｍｍ；ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配、１６分実行）で精製し、２８．６ｍｇ、収率５４％の実施例３を得た。
実施例１８
それぞれＰＢＳ及びＤＭＦを含む２つの別々の８ｍＬバイアルを、バブリングＮ２で１時間脱気した。別のバイアルにＰｖ１（５０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルに、［（２Ｒ）－２－（２－ピリジルジスルファニル）プロピル］Ｎ－［［４－（６－フルオロ－３，１０－ジアザトリシクロ［６．４．１．０４，１３］トリデカ－１，４，６，８（１３）－テトラエン－２－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート［中間体ＩＩＩ－４］（１６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１．３３ｍＬＰＢＳ及び４ｍＬＤＭＦ、その後、酢酸（４．２μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（４０～７２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）で精製し、２９．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、５３％の実施例１８を得た。
以下の化合物は、適切な中間体及びペプチドを使用して、実施例１８と同様に調製した。
以下の化合物を、適切なＶＩＩ中間体及びペプチドから実施例１８と同様に調製した。
中間体ＸＩＩからの最終化合物の合成
次の化合物は中間体ＸＩＩ－１から合成した。
実施例３２
実施例３２は、中間体ＸＸＩ及びペプチドＰｖ２から合成した。ＭＳ（Ｍａｌｄｉ－ＴＯＦ）実測値は４５８２．９であった。化合物は、３０～５０％アセトニトリル／水を用いて、条件３で１１分及び８．３分で溶出して精製した。
中間体ＸＸＶからの化合物の合成
以下の化合物は、中間体ＸＸＶから実施例１８と同様に合成した。
中間体ＸＸＶからの最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体ＸＸＶから実施例１８と同様に合成した。
中間体ＸＸＸＶから最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体ＸＸＸＶ－１から実施例１８と同様に合成した。
中間体ＸＸＸＶＩＩＩから最終化合物の合成
以下の化合物を、中間体ＸＸＸＶＩＩＩ－１から実施例１８と同様に合成した。
実施例Ａ 化合物の切断
（２Ｓ）－２－アミノ－５－［［（１Ｒ）－２－（カルボキシメチルアミノ）－２－オキソ－１－（スルファニルメチル）エチル］アミノ］－５－オキソ－ペンタン酸（４．９０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）に２ｍＬの１ＭＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７．０）を加えて、８ｍＭ溶液を作製した。この溶液の１ｍＬのアリコートを実施例３（０．４００ｍｇ、９．８１ｘ１０－５ｍｍｏｌ）に追加して、１００μＭの溶液を作製した。共役整合性を測定するために、この混合物を１５分間隔で取得した時点で、３７℃で加熱した。抱合体の安定した損失が２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１～｛Ｈ｝－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドの相応の外観で観察される。切断は、ＭＳＤにより観察／確認されたとおり、６０分の時点までに完了した。ＨＰＬＣ条件：ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｓｏｎｏｍａ４．６ｘ５０ｍｍ；５～１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；実行時間５．５分共役ＲＴ：３．７１生成物ＲＴ：２．２４。
他の化合物も同様に切断され、適切なＲ８Ｈ分子を得た。
後述するように、本発明の切断された化合物を含む粗切断溶液を、実施例Ｂ及びＣに記載のとおり分析し、切断されたＲ８Ｈの量を評価した。切断された化合物に加えて、表２に示す出発物質Ｒ８のいくつかについてのアッセイも行った。
実施例Ｂ 切断された化合物（ＰＡＲＰ）の酵素アッセイ１
分析は、ＨＴ Ｆ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（＃４６９０－０９６－Ｋ）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用して、次のとおり行った：精製されたＰＡＲＰ酵素を、黒い丸底の９６ウェルプレートで、段階希釈したＰＡＲＰ阻害剤（例えば、実施例Ａに従って切断した実施例の化合物）の存在下で、二連で、１ｕＭ ＮＡＤと共に室温で３０分間インキュベートした。等量のサイクリングミックスを各ウェルに加え、反応液を室温で１時間インキュベートした。停止溶液を添加して反応を停止し、蛍光（５４４ｎｍ励起及び５９０ｎｍ発光）エンドポイントを使用して、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーでプレートを読み取った。結果をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにプロットし、以下に示す。
実施例Ｃ 切断された化合物の酵素アッセイ２（ＰＡＲＰ）
分析は、ＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（＃４６７６－０９６－Ｋ）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用して、次のとおり行った：精製されたＰＡＲＰ酵素を、結合されたヒストンを含む再水和した９６ウェルストリップウェルで、段階希釈したＰＡＲＰ阻害剤（例えば、実施例Ａに従って切断した実施例の化合物）の存在下で、二連で、室温で１０分間インキュベートした。活性化ＤＮＡを含む等量の１ｘＰＡＲＰカクテルを各ウェルに加え、反応液を室温で１時間インキュベートした。ウェルを１ｘＰＢＳで＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で２回、及びＰＢＳで２回洗浄した。５０ｕｌ／ウェル希釈ストレプトアビジン－ＨＲＰを追加し、ウェルを室温で１時間インキュベートした。ウェルを１ｘＰＢＳ＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００で２回洗浄し、ＰＢＳで２回洗浄した。液体を取り除いて、１００ｕｌ／ウェル１：１ ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ａ／ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ｂを加え、発光ファイバーのエンドポイントを使用して、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーで化学発光の読み取り値を測定した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットし、以下に示す。

実施例Ｄ Ｅｌｉｓａ ＰＡＲ化アッセイ
１２－ウェル組織培養プレートに、ＨｅＬａ細胞を播種し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートし、翌日、８０％コンフルエント細胞単層が得られた。単層を３７℃で１時間、所望のｐＨでの遊離薬物または抱合体のいずれかの三倍希釈系列で処理した。これらの単層を吸引し、各ウェルを、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ溶解緩衝液１５０ｕｌを入れた。プレートを氷上で１０分間インキュベートした後、凍結した。溶解時、溶解物にＭｇを補充し、３７℃で９０分間ＤＮＡｓｅとインキュベートした。サンプルは、１２，０００ｘｇで５分間、４℃で遠心分離して清澄化し、透明な溶解物を清潔なチューブに移し、タンパク質の測定は、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙを使用して行った。
分析は、ＨＴ ＰＡＲＰ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ａｓｓａｙ ＩＩ（＃４５２０－０９６－Ｋ）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用して、以下のとおり実施した：２５ｕｌの複製サンプル溶解物をプレコート／プレブロックＥＬＩＳＡストリップウェルにロードし、段階希釈した精製ＰＡＲ標準とタンデムで、４℃で１６時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０ｕｌ／ウェルのＰＡＲポリクローナル検出抗体を含む抗体希釈液と共に、室温で２時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０ｕｌ／ウェルのヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ抱合体を含む抗体希釈液と共に、室温で１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、１００ｕｌ／ウェルの１：１ ＰＡＲＰ ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ａ及びＰＡＲＰ ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ｂと共にインキュベートし、発光ファイバーエンドポイントを使用して、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ５で読み取った。結果は、生の発光単位として、または標準曲線から計算された値を使用してＰＡＲ（ｐｇ／ｍｌ）としてプロットし、以下に示す。
細胞を前述のようにｐＨ７．４で処理し、１６時間インキュベートする。
実施例Ｅ 成長遅延アッセイ
細胞は、９６ウェルの黒い壁の透明な底プレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ）の１０％ＦＢＳを含む成長培地に、ＤＬＤ－１ ＷＴ細胞は、２５００細胞／ウェル、ＤＬＤ－１ ＢＲＣＡ２－／－は、５０００細胞／ウェルで播種した。細胞を室温で６０分間接着させた後、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに戻した。２４時間後、培地を取り除き、様々な薬物濃度を含む新鮮な成長培地と交換した。各薬物濃度を三連で加えた。非薬物処理対照には、成長培地のみを含めた。細胞をインキュベーターに戻した。薬物添加後９６時間で、細胞を４％パラホルムアルデヒドで２０分間固定し、１ｕｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔで染色した。プレートをＣｙｔａｔｉｏｎ ５ ａｕｔｏ ｉｍａｇｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ）で撮像し、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒ（http://cellprofiler.org）を用いてカウントした。細胞成長遅延率が計算され、データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してプロットした。
上記の結果は、細胞内のものを複製する条件に供されると本発明の化合物が切断されて遊離Ｒ８Ｈを放出すること、及び生物学的標的（この特定のアッセイではＰＡＲＰである）の阻害を呈することを実証している。これらの結果に基づいて、当業者は、本発明の化合物が酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療、特にＰＡＲＰ変異癌の治療に有用であることを容易に認識するであろう。
実施例Ｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ腫瘍成長遅延
研究デザイン（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
ヌード雌マウスは６週齢で施設に到着し、使い捨てのＩＶＣケージシステム（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）のＡｌｐｈａ－Ｄｒｉ ｂｅｄｄｉｎｇに、１ケージあたり５匹収容した。５～１０日の順化期間の後、ＤＬＤ－１ ＢＲＡＣＡ２－／－細胞はフェノールレッド非含有Ｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈し、各マウスの左側腹部に、１００μＬ中５ｘ１０６細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に２回取得した。異種移植片が最小体積１００ｍｍ３に達したとき、マウスに実施例１２の腹腔内（ＩＰ）用量のビヒクルを投与する（６．４ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇもしくは５０ｍｇ／ｋｇ）か、またはＲ８Ｈ－１５の経口投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）を８日間１日１回行った。全てのマウスは、経口用量１０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（ＴＭＺ）（投与直後に２０％グルコース内で調製される）が投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に２回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、８日間の投薬期間後、さらに７週間（ウォッシュアウト期間）継続した。体重減少が２０％を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの４倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。カプラン・マイヤー分析を使用して、死亡または研究から除去したものに基づいて生存率を評価した。
研究デザイン（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
ヌード雌マウスは６週齢で施設に到着し、使い捨てのＩＶＣケージシステム（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）のＡｌｐｈａ－Ｄｒｉ ｂｅｄｄｉｎｇに、１ケージあたり５匹収容した。５～１０日の順化期間の後、ＤＬＤ－１ ＢＲＡＣＡ２－／－細胞はフェノールレッド非含有Ｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈し、各マウスの左側腹部に、１００μＬ中５ｘ１０６細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に２回取得した。異種移植片が最小体積１００ｍｍ３に達したとき、マウスに実施例１８の腹腔内（ＩＰ）用量のビヒクル（８．８ｍｇ／ｋｇ、１７．７ｍｇ／ｋｇもしくは４４．２ｍｇ／ｋｇ）、またはＲ８Ｈ－１６の投与（１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）を８日間１日１回行った。全てのマウスは、経口用量１０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（ＴＭＺ）（投与直後に２０％グルコース内で調製される）が５日間投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に２回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、８日間の投薬期間後、さらに８日間（ウォッシュアウト期間）継続した。体重減少が２０％を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの４倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。
移植のためのＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２－／－細胞の調製（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２；Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
Ｍａｔｒｉｇｅｌは、ＤＬＤ－１ ＢＲＣＡ２－／－細胞の移植のために調製する前に４℃で、氷上で一晩解凍した。全ての調製ステップの間、氷上に保持した。細胞は、移植のために調製する１～３日前に継代した。細胞生存率を維持するために、必要に応じて２～３日ごとに成長培地を交換した。移植日に、細胞をトリプシン処理し、完全培地で洗浄し、１２００ｒｐｍで、５分間の遠心分離によりペレット化した。上清をデカントし、細胞を滅菌ＰＢＳで３回洗浄し、遠心分離によりペレット化した。最後の遠心分離中に、生存率はトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞を５ｘ１０６細胞／５０μＬの濃度で滅菌ＰＢＳに再懸濁した。移植前に、細胞をＭａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合し、最終濃度を５ｘ１０６細胞／１００μＬとした。Ｍａｔｒｉｇｅｌ／細胞混合物は、移植のために使用されるまで、コニカルチューブ内で氷上に保持した。
ＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２－／－細胞移植（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２；Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
コニカルチューブ中で、氷上で保持したＭａｔｒｉｇｅｌ／ＤＬＤ－１ＢＲＣＡ２－／－細胞（５ｘ１０６細胞／１００μＬ）を、滅菌２７ゲージの針を取り付けた滅菌１ｃｃシリンジに吸引した。過剰なＭａｔｒｉｇｅｌ／細胞混合物をコニカルチューブに排出し、各シリンジに注入量１００μＬを残した。シリンジ内でのＭａｔｒｉｇｅｌの重合を回避するために、満たされたシリンジを移植時まで氷上に保持した。細胞を各マウスの左側腹部に皮下移植し、触知可能な異種移植片の発生時に、週に２回キャリパー測定値を得た。異種移植片が最小体積１００ｍｍ３に達したときに、化合物の評価を進めた。
化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
腹腔内投与量６．４ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇの実施例１２は、上記のとおり８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳで調製し、１日１回８日間投与した。マウスは、１２ｍＬ／ｋｇ（マウス２５ｇあたり３００μＬ）の容量で投与した。経口投与量０．３ｍｇ／ｋｇのＲ８Ｈ－１５（ＢＭＮ６７３）は、０．５％メチルセルロース中で調製し、比較のために、１日１回、８日間、１０ｍＬ／ｋｇ（２５ｇマウスあたり２５０μＬ）の容量で投与した。化合物投与直後に、全てのマウスに、経口用量１０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（ＴＭＺ）／２０％グルコースを投与した。
化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
実施例１８を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、０．１ｍｇ／μＬストック溶液を得た。腹腔内（ＩＰ）投与量８．８３ｍｇ／ｋｇ、１７．６６ｍｇ／ｋｇまたは４４．１５ｍｇ／ｋｇは、８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳを含むビヒクル１９５０μＬでそれぞれ１４μＬ、２９μＬ、または７２μＬのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量は、均質な懸濁液を得るためにボルテックスし、濃度１２ｍｇ／ｍＬ（マウス２５ｇあたり３００μＬ）で、１日に１回、８日間投与した。毎日、Ｒ８Ｈ－１６ ２．５ｍｇを８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳを含む６ｍＬのビヒクルで懸濁した。懸濁液を１０分間超音波処理して、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの用量となるように、ビヒクルでさらに１～５及び１～２．５に希釈し、均質な５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与量となるようにした。全ての用量をボルテックスし、１２ｍＬ／ｋｇ（マウス２５ｇあたり３００μＬ）の濃度で１日１回８日間投与した。経口投与量５０ｍｇ／ｋｇテモゾロミド（ＴＭＺ）は、７０ｍｇの化合物を１４ｍＬの２０％グルコースビヒクルに懸濁することにより、毎日新しく調製した。最終の５ｍｇ／ｍＬ投与量は、均質な懸濁液が得られるまで、１５分間超音波処理を行った。実施例１８またはＲ８Ｈ－１６の投与直後に、マウスに１０ｍＬ／ｋｇ（マウス２５ｇあたり２５０μＬ）のＴＭＺを１日１回、５日間経口投与した。
腫瘍の成長
腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を８日間の投与期間にわたって週２回取得して、腫瘍の成長率に対する化合物の有効性を評価した。成長の測定は、投薬停止後、さらに７週間継続した。腫瘍体積が元のサイズの４倍を超えた場合、マウスを研究から除外した。
統計分析
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、群間の有意差を検定した。事後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０３ソフトウェアを使用して行った。カプラン・マイヤー分析を使用して、体重減少が初期体重から２０％を超えた場合の死亡または研究からの除去に基づいて生存率を評価した。
図１には、ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１５及び実施例１２の腫瘍成長遅延を示す。
図２には、ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１５及び実施例１２の生存率を示す。
図３には、ＢＲＣＡ－／－マウスにおけるＲ８Ｈ－１６及び実施例１８の腫瘍成長遅延を示す。
実施例Ｇ腫瘍のＰＡＲ化
研究デザイン（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
ヌード雌マウスは６週齢で施設に到着し、使い捨てのＩＶＣケージシステム（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）のＡｌｐｈａ－Ｄｒｉ ｂｅｄｄｉｎｇに、１ケージあたり５匹収容した。ＤＬＤ－１ ＢＲＡＣＡ２－／－細胞はフェノールレッド非含有Ｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈し、各マウスの左側腹部に、１００μＬ中５ｘ１０６細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に２回取得し、異種移植片が最小体積２５０ｍｍ３に達したときに治療を開始した。実施例１８の腹腔内（ＩＰ）投与量（８．８３ｍｇ／ｋｇ、１７．６６ｍｇ／ｋｇ６もしくは４４．１５ｍｇ／ｋｇ）またはＲ８Ｈ－１６（２ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）は、１日１回、９日間８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の２０％グルコースを投与した。８回目の投与量は、９回目の投与量の約１２時間前の夕方に投与した。９回目の投与量の２時間後に血清及び組織サンプルを収集した。ＰＡＲ化に対する化合物の効果は、腫瘍及び骨髄において決定した。
化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
実施例１８を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、０．１ｍｇ／μＬのストック溶液を得た。腹腔内（ＩＰ）投与量８．８ｍｇ／ｋｇ、１７．７ｍｇ／ｋｇまたは４４．２ｍｇ／ｋｇは、８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳを含むビヒクル１８００μＬでそれぞれ１３μＬ、２６μＬ、または６６μＬのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。腹腔内（ＩＰ）投与量１０ｍｇ／ｋｇのＲ８Ｈ－１６は、５ｍｇのＲ８Ｈ－１６を８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳを含む６ｍＬのビヒクルで懸濁させることによって、毎日新しく調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。ＩＰ投与量２ｍｇ／ｋｇは、１０ｍｇ／ｋｇ用量をビヒクルで１：５希釈することによって調製した。実施例１８またはＲ８Ｈ－１６の腹腔内（ＩＰ）投与量を、１日１回、９日間、１２ｍＬ／ｋｇ（マウス２５ｇあたり３００μＬ）の容量で投与した。
組織収集（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
採血後、マウスは、麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させた。異種移植腫瘍を摘出し、重量を測定し、メスの刃で小片に切断した。無作為に１００ｍｇの腫瘍サンプルをクライオチューブに採取し、液体窒素で瞬間凍結し、処理するまで－８０℃で保存した。ＰＡＲ化測定は腫瘍ホモジネートで行った。
腫瘍ホモジネートでのＰＡＲ化（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
凍結腫瘍サンプルは、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡバッファーで均質化し（１ｍｇ／ｍＬ）、３００μＬアリコットを最終濃度１％ＳＤＳまでにした。サンプルを１００℃で５分間加熱し、氷上でクエンチし、１４，０００ｘｇで５分間遠心分離して清澄化した。腫瘍サンプルは、ＲＩＰＡ／ＨＡＬＴ Ｐｉｅｒｃｅ Ｒａｐｉｄ Ｇｏｌｄ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキットを使用して、タンパク質定量用のＲＩＰＡ／ＨＡＬＴバッファー中で１：１０希釈した。サンプルは、サンプルバッファーで２００μｇ／ｍＬ（１０μｇ／ウェル）に希釈し、５０μＬアリコート（１０μｇ／ウェル）は、プレコード／プレブロックＥＬＩＳＡストリップウェルにロードした。４℃で１６時間インキュベートした後、サンプルをＰＢＳＴ（１Ｌ ＰＢＳ＋１ｍＬ Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄し、５０μＬ ＰＡＲ検出抗体と共に室温で２時間インキュベートした。サンプルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０μＬのヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ抱合体と共に室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで最後に４回洗浄した後、１００μＬのＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ（商標）を各サンプルに添加し、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
図４には、マウスＤＬＤ－１ ＢＲＣＡ２－／－異種移植モデルにおける腫瘍ＰＡＲ化に対する実施例１８及びＲ８Ｈ－１６の９日間の腹腔内投与の効果を示す。
実施例Ｈ 骨髄の選択性
研究デザイン（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
ヌード雌マウスは６週齢で施設に到着し、使い捨てのＩＶＣケージシステム（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）のＡｌｐｈａ－Ｄｒｉ ｂｅｄｄｉｎｇに、１ケージあたり５匹収容した。５～１０日の順化期間の後、ＤＬＤ－１ ＢＲＡＣＡ２－／－腫瘍細胞はフェノールレッド非含有Ｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈し、各マウスの左側腹部に、１００μＬ中５ｘ１０６細胞の密度で皮下移植した。腫瘍成長を監視し、キャリパー測定値を週に２回取得した。腫瘍が最小体積１００ｍｍ３に達したとき、マウスに、経口投与量５０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（ＴＭＺ）を単独で、または経口投与量０．３ｍｇ／ｋｇのＲ８Ｈ－１５または静脈内投与量１０ｍｇ／ｋｇの実施例１２のいずれかと併用して、１日１回２日間投与した。３日目に、飼育マウスを麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させ、腫瘍を摘出し、重量を測定し、液体窒素で瞬間凍結した。大腿骨を取り除き、遠心分離により骨髄細胞を単離するために、骨髄をＰＢＳで５０ｍＬのコニカルチューブに押し出した。骨髄毒性は、骨髄細胞数と、Ｅｌｉｓａによって決定されたＰＡＲ化阻害によって評価した。腫瘍細胞生存率に対する化合物の有効性は、Ｅｌｉｓａ ＰＡＲ化アッセイによって決定した。
研究デザイン（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
ヌード雌マウスは６週齢で施設に到着し、使い捨てのＩＶＣケージシステム（Ｉｎｎｏｖｉｖｅ）のＡｌｐａ－Ｄｒｉ ｂｅｄｄｉｎｇに、１ケージあたり５匹収容した。ヒトＤＬＤ－１ ＢＲＡＣＡ２－／－細胞はフェノールレッド非含有Ｍａｔｒｉｇｅｌで１：１に希釈し、各マウスの左側腹部に、１００μＬ中５ｘ１０６細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に２回取得し、異種移植片が最小体積２５０ｍｍ３に達したときに治療を開始した。実施例１８の腹腔内（ＩＰ）投与量（８．８３ｍｇ／ｋｇ、１７．６６ｍｇ／ｋｇもしくは４４．１５ｍｇ／ｋｇ）またはＲ８Ｈ－１６（２ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇ）は、１日１回、９日間８％ＰＥＧ４００＋２％Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の２０％グルコースを投与した。８回目の投与量は、９回目の投与量の約１２時間前の夕方に投与した。９回目の投与量の２時間後に血清及び組織サンプルを収集した。ＰＡＲ化に対する化合物の効果は、骨髄で決定した。
化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
５ｍｇの実施例１２を５０μＬの１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、０．１ｍｇ／μＬのストック溶液を得た。最終１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量は、ストックの２５μＬを２４７５μＬの滅菌ＰＢＳで希釈することにより調製した。投与量を穏やかに混合して、１ｍｇ／ｍＬの透明な投薬注射用溶液とした。投与量は、尾静脈注射により１０ｍＬ／ｋｇ（マウス２０ｇあたり２００μＬ）で２日間１日１回投与した。マウスには、経口と組み合わせて、用量５０ｇ／ｋｇのテモゾロミドを投与した。経口投与量３ｍｇ／ｋｇのＲ８Ｈ－１５は、１．５ｍｇの化合物を５ｍＬの１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）＋６％ソルトール＋８４％ＰＢＳビヒクルに懸濁して調製した。懸濁液は、ビヒクルでさらに１：１０希釈した。最終投与量０．３ｍｇ／ｋｇは、均質な０．３ｍｇ／ｍＬの懸濁液が得られるまで１５分間超音波処理した。マウスは、１０ｍＬ／ｋｇ（マウス２０ｇあたり２００μＬ）で、経口投与量５０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミドと組み合わせて、１日１回２日間経口投与された。
化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
化合物の投与は、実施例Ｆの化合物の投与（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）のセクションに記載されたとおりとした。
骨髄収集（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、ＲＰＭＩ＋２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む５ｃｃのシリンジに取り付けられた２３ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を５０ｍＬのコニカルチューブに押し出した。穏やかなピペッティングにより骨髄を均質化し、１００μｍのナイロンメッシュフィルターで濾過した。骨髄細胞は、４℃、１２００ｒｐｍで、５分間の遠心分離によりペレット化した。細胞を５ｍＬのＰＢＥ（ＰＢＳ＋０．２％ウシ血清アルブミン＋２ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞を３ｍＬの１ＸＲＢＣ溶解バッファーに再懸濁し、室温で２～５分間インキュベートした。ＰＢＥを最終容量２５ｍＬとなるまで加え、遠心分離により細胞をペレット化した。細胞を５ｍＬＰＢＥに再懸濁し、４０μｍナイロンメッシュフィルターに通過させて、遠心分離により回収した。細胞を１ｍＬのＰＢＥに再懸濁した。細胞濃度及び生存率は、ＰＡＲ化分析用に調製する前に、ＴＣ－２０ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ）でトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞数をカウントした後、１．５ｍＬの骨髄細胞を１２００ｒｐｍ（３００ｒｃｆ）、４℃で５分間遠心分離してペレット化した。薬剤濃度を分析できるように、上清を回収し、－８０℃で保存した。残りの２．５ｍＬの細胞を、１２００ｒｐｍ（３００ｒｃｆ）、４℃で５分間遠心分離することによりペレット化した。ペレット化した細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡバッファー（１０６細胞あたり１００μＬバッファー）で溶解し、Ｅｌｉｓａ ＰＡＲ化アッセイで測定したように、骨髄細胞でのＰＡＲ化を測定するために－２０℃で保存した。
骨髄細胞におけるＰＡＲ化（Ｒ８Ｈ－１５、実施例１２）
３日目に大腿骨から単離した骨髄細胞を、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡバッファー中で溶解させた。均質化したサンプルを最終濃度１％ＳＤＳにして、１００℃で５分間加熱し、氷上でクエンチし、１２，０００ｘｇで５分間、４℃で遠心分離して清澄化した。ＰＡＲ化分析は、ＨＴ ＰＡＲＰ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ａｓｓａｙ ＩＩ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を使用して行った。簡潔に述べると、重複した１０μｇサンプルをプレコート／プレブロックＥＬＩＳＡストリップウェルに、サンプルバッファーの５０μＬ容量としてロードし、段階希釈した精製ＰＡＲ標準とタンデムで、４℃で１６時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０μｌ／ウェルのＰＡＲポリクローナル検出抗体を含む抗体希釈液と共に、室温で２時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０μＬ／ウェルのヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ抱合体を含む抗体希釈液と共に、室温で１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、１００μｇ／ウェルの１：１ ＰＡＲＰ ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ａ及びＰＡＲＰ ＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ Ｂと共にインキュベートし、発光ファイバーエンドポイントを使用して、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ５で読み取った。データは、標準曲線から計算された値を使用して、ＰＡＲ（ｐｇ／ｍＬ）としてプロットした。
骨髄収集（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、ＰＢＳ＋２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む５ｃｃのシリンジに取り付けられた２３ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を５０ｍＬのコニカルチューブに押し出した。骨髄を穏やかなピペッティングで均質化し、１００μｍのナイロンメッシュフィルターで濾過し、１２００ｒｐｍで、５分間４℃で遠心分離して細胞をペレット化した。赤血球を３ｍＬの溶解バッファーで、室温で２分間溶解した。ＰＢＳを２５ｍＬの容量まで添加し、細胞を上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞ペレットを５ｍＬのＰＢＳに懸濁し、ＴＣ－２０ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｅｒ（ＢｉｏＲａｄ）でトリパンブルー排除により細胞数を評価した。各サンプルからの２．５ｘ１０６個の細胞のサブセットを、ＰＡＲ化の測定のためにマイクロ遠心チューブに収集した。
骨髄細胞におけるＰＡＲ化（Ｒ８Ｈ－１６、実施例１８）
骨髄細胞（ペレットあたり２．５ｘ１０６細胞）を５００μＬのＲＩＰＡ／ＨＡＬＴバッファーで溶解し、定期的にボルテックスしながら氷上で１５分間インキュベートした。細胞溶解物は、最終濃度１％ＳＤＳとし、１００℃で５分間加熱し、氷上でクエンチさせた。細胞破片は、１４，０００ｘｇで、５分間４℃で遠心分離することにより除去し、ペレット化した細胞を２５０，０００細胞／５０Ｌの濃度でバッファーに再懸濁した。骨髄細胞サンプルをプレコート／プレブロックされたＥＬＩＳＡストリップウェルにロードし、４℃で１６時間インキュベートした。サンプルをＰＢＳＴ（１Ｌ ＰＢＳ＋１ｍＬ Ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄し、５０μＬ ＰＡＲ検出抗体と共に室温で２時間インキュベートした。サンプルをＰＢＳＴで４回洗浄し、５０μＬのヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ抱合体と共に室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで最後に４回洗浄した後、１００μＬのＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ（商標）を各サンプルに添加し、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
統計分析
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、群間の有意差を検定した。事後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０３ソフトウェアを使用して行った。
図５には、実施例１２の静脈内投与、またはヌードマウスへのテモゾロミド（ＴＭＺ）の経口投与と組み合わせたＲ８Ｈ－１５の経口投与後の骨髄細胞におけるＰＡＲ化を示す。
図６には、ヌードマウスへの実施例１８またはＲ８Ｈ－１６の腹腔内投与後の骨髄細胞におけるＰＡＲ化を示す。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
［１］
式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ７は、ペプチドであり；
Ｒ８が、以下からなる群から選択され：
Ｑが、
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、式中、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ａは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
は、Ｃ６～１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；ここで、５～１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環形成ヘテロ原子であり；
［Ｎ，Ｏ，Ｓ］は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
［Ｎ，Ｏ］は、ＮＨまたはＯであり；
［Ｃ，Ｎ，Ｏ］は、ＣＲＸＲＹ、ＮＨ、またはＯであり；
各ＲＸ及びＲＹは、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
［ＡＡ］Ｘは、酵素作用によって切断され得るペプチドであり；
Ｓ１は
であり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２から独立して選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２により任意により置換され；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２及びＣＯ２ＣＨ３から選択され；ここで、前記Ｃ１～６アルキル及びＣ２～６アルケニルは、それぞれ任意によりＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ２ＣＨ３で置換されており；
Ｒａ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
ｎは、０または１である、化合物。
［２］
Ｒ７が、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑを選択的に送達することができるペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］
Ｒ７が、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；
Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）；及び
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）；
ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［４］
Ｒ７が、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）、
ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｒ７が、前記配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）を含むペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［６］
Ｒ７が、前記配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）を含むペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［７］
Ｒ７が、前記配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）を含むペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［８］
Ｒ７が、前記配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）を含むペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［９］
Ｒ７が、前記配列
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）を含むペプチドである、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである、［１］～［９］のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、［１］～［９］のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである、［１］～［９］のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、［１］～［９］のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１４］
Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである、［１］～［９］のいずれかに記載に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６］
［ＡＡ］Ｘを切断できる前記酵素が、カテプシンＢ、ＭＭＰＸＸ、ＤＰＰＩＶ、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１７］
［ＡＡ］ｘが２～１０個のアミノ酸残基を有するペプチドである、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１８］
［ＡＡ］Ｘは、－Ｐｒｏ＿Ｇｌｙ－；－Ｖａｌ＿Ｃｉｔ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｌｅｕ＿Ａｌａ＿Ｇｌｙ＿Ａｓｐ＿Ａｓｐ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿ＧＬｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｖａｌ＿Ａｒｇ＿Ｇｌｙまたは－Ｓｅｒ＿Ｓｅｒ＿Ｌｙｓ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ－である、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｓ１が以下の構造：
を有する基である、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］
以下：
から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［２１］
［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
［２２］
罹患したヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効量の［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を投与することを含む、こうした治療を必要とする前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物における酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患または状態を治療する方法。
［２３］
前記疾患または状態が、がん、脳卒中、心筋梗塞、及び長期神経変性疾患から選択される、［２２］に記載の方法。
［２４］
前記疾患または状態が、がんである、［２３］に記載の方法。
［２５］
前記がんが、ＰＡＲＰ感受性である、［２４］に記載の方法。
［２６］
前記がんが、ＡＴＭの異常な発現または活性に関連する、［２４］に記載の方法。
［２７］
前記がんが、ＤＮＡ－ＰＫの異常な発現または活性に関連する、［２４］に記載の方法。
［２８］
前記がんが、ＢＲＣＡ変異乳癌である、［２４］に記載の方法。
［２９］
前記がんが、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異卵巣癌である、［２４］に記載の方法。
［３０］
治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤を前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物に投与することをさらに含む、［２３］に記載の方法。
［３１］
電離放射線または細胞毒性剤の投与に伴う骨髄毒性を軽減する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の［１］～［２０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む、方法。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ７は、ペプチドであり；
    Ｒ８が、以下からなる群から選択され：
    Ｑが、
    からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、式中、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され；
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
    Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
    Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成するか；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、及びＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意により置換されるＣ３～７シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ１３は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
    Ａは、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
    は、Ｃ６～１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；ここで、５～１０員のヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環形成ヘテロ原子であり；
    ［Ｎ，Ｏ，Ｓ］は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
    ［Ｎ，Ｏ］は、ＮＨまたはＯであり；
    ［Ｃ，Ｎ，Ｏ］は、ＣＲＸＲＹ、ＮＨ、またはＯであり；
    各ＲＸ及びＲＹは、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され；
    ［ＡＡ］Ｘは、酵素作用によって切断され得るペプチドであり；
    Ｓ１は
    であり；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２から独立して選択され、前記Ｃ１～４アルキルは、ＯＲａ２、ＣＯ２Ｒａ２、及びＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ２により任意により置換され；
    Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２及びＣＯ２ＣＨ３から選択され；ここで、前記Ｃ１～６アルキル及びＣ２～６アルケニルは、それぞれ任意によりＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯ２ＣＨ３で置換されており；
    Ｒａ２は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり；
    ｎは、０または１である、化合物。
  2. Ｒ７が、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってＲ８Ｑを選択的に送達することができるペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ７が、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
    ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
    ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
    ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；
    Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）；及び
    ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）；
    ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ７が、以下の配列のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
    ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
    ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
    ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）、
    ここで、Ｒ７は、Ｒ７のシステイン残基を介してＱに結合する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ７が、前記配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）を含むペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ７が、前記配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）を含むペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ７が、前記配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）を含むペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ７が、前記配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）を含むペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ７が、前記配列
    ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）を含むペプチドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである、先行請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がそれぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. ［ＡＡ］Ｘを切断できる前記酵素が、カテプシンＢ、ＭＭＰＸＸ、ＤＰＰＩＶ、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. ［ＡＡ］ｘが２～１０個のアミノ酸残基を有するペプチドである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ［ＡＡ］Ｘは、－Ｐｒｏ＿Ｇｌｙ－；－Ｖａｌ＿Ｃｉｔ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｌｅｕ＿Ａｌａ＿Ｇｌｙ＿Ａｓｐ＿Ａｓｐ－、－Ｇｌｙ＿Ｐｒｏ＿ＧＬｅｕ＿Ｇｌｙ＿Ｖａｌ＿Ａｒｇ＿Ｇｌｙまたは－Ｓｅｒ＿Ｓｅｒ＿Ｌｙｓ＿Ｌｅｕ＿Ｇｌｙ－である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｓ１が以下の構造：
    を有する基である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 以下：
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  22. 罹患したヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を投与することを含む、こうした治療を必要とする前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物における酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患または状態を治療する方法。
  23. 前記疾患または状態が、がん、脳卒中、心筋梗塞、及び長期神経変性疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記疾患または状態が、がんである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記がんが、ＰＡＲＰ感受性である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記がんが、ＡＴＭの異常な発現または活性に関連する、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記がんが、ＤＮＡ－ＰＫの異常な発現または活性に関連する、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記がんが、ＢＲＣＡ変異乳癌である、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記がんが、生殖細胞系ＢＲＣＡ変異卵巣癌である、請求項２４に記載の方法。
  30. 治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤を前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  31. 電離放射線または細胞毒性剤の投与に伴う骨髄毒性を軽減する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
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