JP2021510173A - 酸性または低酸素の疾患組織を含む疾患の治療のための化合物、組成物、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R7は、ペプチドであり;
R8が:
Qが、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1Rd1から選択され、式中、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換され;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R1及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成し、
R13は、HまたはC1〜6アルキルであり;
Aは、HまたはC1〜4アルキルであり;
[N,O,S]は、NH、O、またはSであり;
[N,O]は、NHまたはOであり;
[C,N,O]は、CRXRY、NH、またはOであり;
各RX及びRYは、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され;
[AA]Xは、酵素作用によって切断され得るペプチドであり;
S1は
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、H、C1〜4アルキル、ORa2、CO2Ra2、及びOC(=O)Ra2から独立して選択され、C1〜4アルキルは、ORa2、CO2Ra2、及びOC(=O)Ra2により任意により置換され;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、OH、CN、NO2及びCO2CH3から選択され;ここで、C1〜6アルキル及びC2〜6アルケニルは、それぞれ任意によりOH、CN、NO2またはCO2CH3で置換されており;
Ra2は、HまたはC1〜4アルキルであり;
nは、0または1である。
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);
Ac−AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4);及び
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5);
ここで、R7は、R7のシステイン残基を介してQに接着される。
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)、
ここで、R7は、R7のシステイン残基を介してQに接着される。
R8は、以下からなる群から選択されるメンバーであり:
式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、H、任意により置換されたC1〜C4アルキル、任意により置換されたC1〜C4アルケニル、任意により置換されたC1〜C4アルコキシ、1個または2個のC1〜C4アルキル置換基、ハロ、ニトロまたはヒドロキシルにより置換されたアミノから独立して選択され、[NH,O,S}は、NH、O、またはS部分を連結することを意味し、
かつ
R7は、酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってpH依存的な様式でR8Qを選択的に送達することができるペプチドである。
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、R7及びQは、システイン残基を介して接着される。
本発明の化合物(その塩など)は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームにおけるものなどの多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の別の態様は、がん、脳卒中、心筋梗塞、または長期神経変性疾患などの酸性または低酸素の疾患組織が関与する疾患の治療における式(I)の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、がんは、PARP感受性である。いくつかの実施形態では、がんは、ATMの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、ATMの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんは、DNA−PKの異常な発現または活性に関連している。いくつかの実施形態では、がんはBRCA変異乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは生殖細胞系BRCA変異卵巣癌である。
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の医薬製剤技術に従って医薬担体と密接に混合された有効成分として組み合わされ、担体は、例えば、経口または非経口などの投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口剤形での組成物の調製において、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液など、経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、通常の医薬媒体のいずれか、または、例えば、粉末、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。錠剤及びカプセルは、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口投薬単位形態を代表し、その場合、明らかに、固体医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。非経口製剤物の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるか、または保存目的のための他の成分が含まれてもよい。注射用懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。製薬及び医療分野の当業者は、治療される特定の疾患または状態に対する本発明の医薬組成物の適切な投薬量を容易に決定することができるであろう。
−ブライン:飽和NaCl水溶液
−DCM:ジクロロメタン
−TFA:トリフルオロ酢酸
−DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
−DMA:ジメチルアセトアミド
−DME:ジメトキシエタン
−DMF:ジメチルホルムアミド
−DMSO:メチルスルホキシド
−DTT:ジチオスレイトール
−MSD:質量分析検出器
−Et2O:エチルエーテル
−EtOAc:酢酸エチル
−EtOH:エチルアルコール
−HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
−HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
−RP:逆相
−HPLC:高速液体クロマトグラフィー
−IPA:イソプロパノール
−LAH:水素化アルミニウムリチウム
−N−BuLi:n−ブチルリチウム
−LC−MS:液体クロマトグラフィー質量分析
−LDA:リチウムジイソプロピルエチルアミド
−Me:メチル
−MeOH:メタノール
−MTBE:メチルt−ブチルエーテル
−NMP:N−メチルピロリジン
−Ph:フェニル
−PNPC:パラ−ニトロフェニルクロロホルメート
−RTまたはrt:室温
−SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
−TBAI:ヨウ化テトラブチルアンモニウム
−TBME:tert−ブチルメチルエーテル
−tBu:ターシャリーブチル
−THF:テトラヒドロフラン
−TEA:トリエチルアミン:
−TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン
−GSH:グルタチオン
−GS:硫黄で結合したグルタチオン
−LiOH:水酸化リチウム
−DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
−Sn(Bu)2(ラウレート)2:ジブチルスズジラウレート
−PBS:リン酸緩衝生理食塩水
−ACN:アセトニトリル
−AcOH−酢酸
−EEDQ:N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
−DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
−EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
全てのHPLC法は、逆相条件を使用する:H2O/アセトニトリル/TFA修飾子(0.05%);流量:1mL/分;波長=217nm。カラム条件は次のとおりである:
A:SunfireC18 150x4.6mm
B:Ace同等250x4.6mm
C:SunfireC18 150x30mm
R8H中間体
中間体I−1:2−(2−ピリジルジスルファニル)エタノール
中間体II−2、II−3、及びII−5
中間体VII−2、VII−3及びVII−4は、それぞれR8H−15及び中間体II−4、II−5及びII−6を使用して調製した。中間体VII−5は、表17に示すとおり、R8H−17及び中間体II−1を使用して調製した。
1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−カルボン酸(0.16g、0.59mmol)をDMFに溶解し、それに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(80.0%、114mg、0.59mmol)及びEDCHCl(114mg、0.59mmol)を加えた。溶液を室温で15分間撹拌した後、6−フルオロ−2−[4−(メチルアミノメチル)フェニル]−3,10−ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ−1,4,6,8(13)−テトラエン−9−オン;リン酸(200mg、0.475mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.37mmol)を加えた。次に溶液を65℃まで一晩加熱した。LC−MSは、完全な反応を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水、及びブラインで洗浄した。粗製[1−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−イル]N−[[4−(6−フルオロ−9−オキソ−3,10−ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ−1,4,6,8(13)−テトラエン−2−イル)フェニル]メチル]−N−メチル−カルバメート(141mg、0.24mmol、収率:50.0%)はそのまま実施した。MS m/z 478.2(M+HマイナスBOC)+。
Tert−ブチル−N−[2−[2−[[4−(6−フルオロ−9−オキソ−3,10−ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ−1,4,6,8(13)−テトラエン−2−イル)フェニル]メチル−メチル−カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]カルバメート(141mg、0.24mmol)をDCMに溶解し、1mL HCl(4.00M、0.12mL、0.48mmol)/ジオキサンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MSは、完全な反応を示した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(20〜85%ACN/H2O)で精製し、68mgの1−(2−アミノアセチル)−N−[[4−(6−フルオロ−9−オキソ−3,10−ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ−1,4,6,8(13)−テトラエン−2−イル)フェニル]メチル]−N−メチル−ピロリジン−2−カルボキサミド(68.0mg、0.142mmol、収率:58.3%)を得た。MS m/z 478.2 (M+H)+。
実施例3
分析は、HT F Homogeneous PARP Inhibition Assay Kit(#4690−096−K)(Trevigen)を使用して、次のとおり行った:精製されたPARP酵素を、黒い丸底の96ウェルプレートで、段階希釈したPARP阻害剤(例えば、実施例Aに従って切断した実施例の化合物)の存在下で、二連で、1uM NADと共に室温で30分間インキュベートした。等量のサイクリングミックスを各ウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。停止溶液を添加して反応を停止し、蛍光(544nm励起及び590nm発光)エンドポイントを使用して、BioTek Cytation 5プレートリーダーでプレートを読み取った。結果をGraphPad Prismにプロットし、以下に示す。
分析は、HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit(#4676−096−K)(Trevigen)を使用して、次のとおり行った:精製されたPARP酵素を、結合されたヒストンを含む再水和した96ウェルストリップウェルで、段階希釈したPARP阻害剤(例えば、実施例Aに従って切断した実施例の化合物)の存在下で、二連で、室温で10分間インキュベートした。活性化DNAを含む等量の1xPARPカクテルを各ウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。ウェルを1xPBSで+0.1%Triton X−100で2回、及びPBSで2回洗浄した。50ul/ウェル希釈ストレプトアビジン−HRPを追加し、ウェルを室温で1時間インキュベートした。ウェルを1xPBS+0.1%TritonX−100で2回洗浄し、PBSで2回洗浄した。液体を取り除いて、100ul/ウェル1:1 PeroxyGlow A/PeroxyGlow Bを加え、発光ファイバーのエンドポイントを使用して、BioTek Cytation 5プレートリーダーで化学発光の読み取り値を測定した。結果は、GraphPad Prismでプロットし、以下に示す。
12−ウェル組織培養プレートに、HeLa細胞を播種し、5%CO2、37℃でインキュベートし、翌日、80%コンフルエント細胞単層が得られた。単層を37℃で1時間、所望のpHでの遊離薬物または抱合体のいずれかの三倍希釈系列で処理した。これらの単層を吸引し、各ウェルを、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を補充したRIPA溶解緩衝液150ulを入れた。プレートを氷上で10分間インキュベートした後、凍結した。溶解時、溶解物にMgを補充し、37℃で90分間DNAseとインキュベートした。サンプルは、12,000xgで5分間、4℃で遠心分離して清澄化し、透明な溶解物を清潔なチューブに移し、タンパク質の測定は、BCA Protein Assayを使用して行った。
細胞は、96ウェルの黒い壁の透明な底プレート(Griener)の10%FBSを含む成長培地に、DLD−1 WT細胞は、2500細胞/ウェル、DLD−1 BRCA2−/−は、5000細胞/ウェルで播種した。細胞を室温で60分間接着させた後、37℃、5%CO2インキュベーターに戻した。24時間後、培地を取り除き、様々な薬物濃度を含む新鮮な成長培地と交換した。各薬物濃度を三連で加えた。非薬物処理対照には、成長培地のみを含めた。細胞をインキュベーターに戻した。薬物添加後96時間で、細胞を4%パラホルムアルデヒドで20分間固定し、1ug/mL Hoechstで染色した。プレートをCytation 5 auto imager(BioTek)で撮像し、CellProfiler(http://cellprofiler.org)を用いてカウントした。細胞成長遅延率が計算され、データはGraphPad Prismを使用してプロットした。
研究デザイン(R8H−15、実施例12)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha−Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5〜10日の順化期間の後、DLD−1 BRACA2−/−細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x106細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。異種移植片が最小体積100mm3に達したとき、マウスに実施例12の腹腔内(IP)用量のビヒクルを投与する(6.4mg/kg、20mg/kgもしくは50mg/kg)か、またはR8H−15の経口投与(0.3mg/kg)を8日間1日1回行った。全てのマウスは、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)(投与直後に20%グルコース内で調製される)が投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に2回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、8日間の投薬期間後、さらに7週間(ウォッシュアウト期間)継続した。体重減少が20%を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの4倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。カプラン・マイヤー分析を使用して、死亡または研究から除去したものに基づいて生存率を評価した。
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha−Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5〜10日の順化期間の後、DLD−1 BRACA2−/−細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x106細胞の密度で皮下移植した。異種移植腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。異種移植片が最小体積100mm3に達したとき、マウスに実施例18の腹腔内(IP)用量のビヒクル(8.8mg/kg、17.7mg/kgもしくは44.2mg/kg)、またはR8H−16の投与(1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg)を8日間1日1回行った。全てのマウスは、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)(投与直後に20%グルコース内で調製される)が5日間投与された。腫瘍の成長に対する化合物の効果を評価するために、週に2回キャリパー測定値を取得した。腫瘍成長の監視は、8日間の投薬期間後、さらに8日間(ウォッシュアウト期間)継続した。体重減少が20%を超えた場合、または腫瘍体積が元のサイズの4倍まで増加した場合、マウスを安楽死させた。
Matrigelは、DLD−1 BRCA2−/−細胞の移植のために調製する前に4℃で、氷上で一晩解凍した。全ての調製ステップの間、氷上に保持した。細胞は、移植のために調製する1〜3日前に継代した。細胞生存率を維持するために、必要に応じて2〜3日ごとに成長培地を交換した。移植日に、細胞をトリプシン処理し、完全培地で洗浄し、1200rpmで、5分間の遠心分離によりペレット化した。上清をデカントし、細胞を滅菌PBSで3回洗浄し、遠心分離によりペレット化した。最後の遠心分離中に、生存率はトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞を5x106細胞/50μLの濃度で滅菌PBSに再懸濁した。移植前に、細胞をMatrigelと1:1で混合し、最終濃度を5x106細胞/100μLとした。Matrigel/細胞混合物は、移植のために使用されるまで、コニカルチューブ内で氷上に保持した。
コニカルチューブ中で、氷上で保持したMatrigel/DLD−1BRCA2−/−細胞(5x106細胞/100μL)を、滅菌27ゲージの針を取り付けた滅菌1ccシリンジに吸引した。過剰なMatrigel/細胞混合物をコニカルチューブに排出し、各シリンジに注入量100μLを残した。シリンジ内でのMatrigelの重合を回避するために、満たされたシリンジを移植時まで氷上に保持した。細胞を各マウスの左側腹部に皮下移植し、触知可能な異種移植片の発生時に、週に2回キャリパー測定値を得た。異種移植片が最小体積100mm3に達したときに、化合物の評価を進めた。
腹腔内投与量6.4mg/kg、20mg/kg、及び50mg/kgの実施例12は、上記のとおり8%PEG400+2%Tween80/PBSで調製し、1日1回8日間投与した。マウスは、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の容量で投与した。経口投与量0.3mg/kgのR8H−15(BMN673)は、0.5%メチルセルロース中で調製し、比較のために、1日1回、8日間、10mL/kg(25gマウスあたり250μL)の容量で投与した。化合物投与直後に、全てのマウスに、経口用量10mg/kgのテモゾロミド(TMZ)/20%グルコースを投与した。
実施例18を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLストック溶液を得た。腹腔内(IP)投与量8.83mg/kg、17.66mg/kgまたは44.15mg/kgは、8%PEG400+2%Tween80/PBSを含むビヒクル1950μLでそれぞれ14μL、29μL、または72μLのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量は、均質な懸濁液を得るためにボルテックスし、濃度12mg/mL(マウス25gあたり300μL)で、1日に1回、8日間投与した。毎日、R8H−16 2.5mgを8%PEG400+2%Tween80/PBSを含む6mLのビヒクルで懸濁した。懸濁液を10分間超音波処理して、それぞれ1mg/kg及び2mg/kgの用量となるように、ビヒクルでさらに1〜5及び1〜2.5に希釈し、均質な5mg/kg腹腔内投与量となるようにした。全ての用量をボルテックスし、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の濃度で1日1回8日間投与した。経口投与量50mg/kgテモゾロミド(TMZ)は、70mgの化合物を14mLの20%グルコースビヒクルに懸濁することにより、毎日新しく調製した。最終の5mg/mL投与量は、均質な懸濁液が得られるまで、15分間超音波処理を行った。実施例18またはR8H−16の投与直後に、マウスに10mL/kg(マウス25gあたり250μL)のTMZを1日1回、5日間経口投与した。
腫瘍の成長を監視し、キャリパー測定値を8日間の投与期間にわたって週2回取得して、腫瘍の成長率に対する化合物の有効性を評価した。成長の測定は、投薬停止後、さらに7週間継続した。腫瘍体積が元のサイズの4倍を超えた場合、マウスを研究から除外した。
分散分析(ANOVA)を使用して、群間の有意差を検定した。事後のBonferroni多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Graph Pad Prism7.03ソフトウェアを使用して行った。カプラン・マイヤー分析を使用して、体重減少が初期体重から20%を超えた場合の死亡または研究からの除去に基づいて生存率を評価した。
研究デザイン(R8H−16、実施例18)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha−Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。DLD−1 BRACA2−/−細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x106細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に2回取得し、異種移植片が最小体積250mm3に達したときに治療を開始した。実施例18の腹腔内(IP)投与量(8.83mg/kg、17.66mg/kg6もしくは44.15mg/kg)またはR8H−16(2mg/kgもしくは10mg/kg)は、1日1回、9日間8%PEG400+2%Tween80ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の20%グルコースを投与した。8回目の投与量は、9回目の投与量の約12時間前の夕方に投与した。9回目の投与量の2時間後に血清及び組織サンプルを収集した。PAR化に対する化合物の効果は、腫瘍及び骨髄において決定した。
実施例18を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLのストック溶液を得た。腹腔内(IP)投与量8.8mg/kg、17.7mg/kgまたは44.2mg/kgは、8%PEG400+2%Tween80/PBSを含むビヒクル1800μLでそれぞれ13μL、26μL、または66μLのストック溶液を希釈することにより、新鮮な状態で毎日調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。腹腔内(IP)投与量10mg/kgのR8H−16は、5mgのR8H−16を8%PEG400+2%Tween80/PBSを含む6mLのビヒクルで懸濁させることによって、毎日新しく調製した。投与量をボルテックスして、均質な懸濁液を得た。IP投与量2mg/kgは、10mg/kg用量をビヒクルで1:5希釈することによって調製した。実施例18またはR8H−16の腹腔内(IP)投与量を、1日1回、9日間、12mL/kg(マウス25gあたり300μL)の容量で投与した。
採血後、マウスは、麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させた。異種移植腫瘍を摘出し、重量を測定し、メスの刃で小片に切断した。無作為に100mgの腫瘍サンプルをクライオチューブに採取し、液体窒素で瞬間凍結し、処理するまで−80℃で保存した。PAR化測定は腫瘍ホモジネートで行った。
凍結腫瘍サンプルは、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファーで均質化し(1mg/mL)、300μLアリコットを最終濃度1%SDSまでにした。サンプルを100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチし、14,000xgで5分間遠心分離して清澄化した。腫瘍サンプルは、RIPA/HALT Pierce Rapid Gold BCA Protein Assayキットを使用して、タンパク質定量用のRIPA/HALTバッファー中で1:10希釈した。サンプルは、サンプルバッファーで200μg/mL(10μg/ウェル)に希釈し、50μLアリコート(10μg/ウェル)は、プレコード/プレブロックELISAストリップウェルにロードした。4℃で16時間インキュベートした後、サンプルをPBST(1L PBS+1mL Tween20)で4回洗浄し、50μL PAR検出抗体と共に室温で2時間インキュベートした。サンプルをPBSTで4回洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギIgG−HRP抱合体と共に室温で1時間インキュベートした。PBSTで最後に4回洗浄した後、100μLのPeroxyGlow(商標)を各サンプルに添加し、BioTek Cytation 5で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
研究デザイン(R8H−15、実施例12)
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpha−Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。5〜10日の順化期間の後、DLD−1 BRACA2−/−腫瘍細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x106細胞の密度で皮下移植した。腫瘍成長を監視し、キャリパー測定値を週に2回取得した。腫瘍が最小体積100mm3に達したとき、マウスに、経口投与量50mg/kgのテモゾロミド(TMZ)を単独で、または経口投与量0.3mg/kgのR8H−15または静脈内投与量10mg/kgの実施例12のいずれかと併用して、1日1回2日間投与した。3日目に、飼育マウスを麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させ、腫瘍を摘出し、重量を測定し、液体窒素で瞬間凍結した。大腿骨を取り除き、遠心分離により骨髄細胞を単離するために、骨髄をPBSで50mLのコニカルチューブに押し出した。骨髄毒性は、骨髄細胞数と、Elisaによって決定されたPAR化阻害によって評価した。腫瘍細胞生存率に対する化合物の有効性は、Elisa PAR化アッセイによって決定した。
ヌード雌マウスは6週齢で施設に到着し、使い捨てのIVCケージシステム(Innovive)のAlpa−Dri beddingに、1ケージあたり5匹収容した。ヒトDLD−1 BRACA2−/−細胞はフェノールレッド非含有Matrigelで1:1に希釈し、各マウスの左側腹部に、100μL中5x106細胞の密度で皮下移植した。キャリパー測定値は週に2回取得し、異種移植片が最小体積250mm3に達したときに治療を開始した。実施例18の腹腔内(IP)投与量(8.83mg/kg、17.66mg/kgもしくは44.15mg/kg)またはR8H−16(2mg/kgもしくは10mg/kg)は、1日1回、9日間8%PEG400+2%Tween80ビヒクルで投与した。マウスにはまた、経口投与量の20%グルコースを投与した。8回目の投与量は、9回目の投与量の約12時間前の夕方に投与した。9回目の投与量の2時間後に血清及び組織サンプルを収集した。PAR化に対する化合物の効果は、骨髄で決定した。
5mgの実施例12を50μLの100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、0.1mg/μLのストック溶液を得た。最終10mg/kgの静脈内投与量は、ストックの25μLを2475μLの滅菌PBSで希釈することにより調製した。投与量を穏やかに混合して、1mg/mLの透明な投薬注射用溶液とした。投与量は、尾静脈注射により10mL/kg(マウス20gあたり200μL)で2日間1日1回投与した。マウスには、経口と組み合わせて、用量50g/kgのテモゾロミドを投与した。経口投与量3mg/kgのR8H−15は、1.5mgの化合物を5mLの10%ジメチルアセトアミド(DMAc)+6%ソルトール+84%PBSビヒクルに懸濁して調製した。懸濁液は、ビヒクルでさらに1:10希釈した。最終投与量0.3mg/kgは、均質な0.3mg/mLの懸濁液が得られるまで15分間超音波処理した。マウスは、10mL/kg(マウス20gあたり200μL)で、経口投与量50mg/kgのテモゾロミドと組み合わせて、1日1回2日間経口投与された。
化合物の投与は、実施例Fの化合物の投与(R8H−16、実施例18)のセクションに記載されたとおりとした。
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、RPMI+2%ウシ胎児血清(FBS)を含む5ccのシリンジに取り付けられた23ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を50mLのコニカルチューブに押し出した。穏やかなピペッティングにより骨髄を均質化し、100μmのナイロンメッシュフィルターで濾過した。骨髄細胞は、4℃、1200rpmで、5分間の遠心分離によりペレット化した。細胞を5mLのPBE(PBS+0.2%ウシ血清アルブミン+2mM EDTA)で洗浄し、上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞を3mLの1XRBC溶解バッファーに再懸濁し、室温で2〜5分間インキュベートした。PBEを最終容量25mLとなるまで加え、遠心分離により細胞をペレット化した。細胞を5mLPBEに再懸濁し、40μmナイロンメッシュフィルターに通過させて、遠心分離により回収した。細胞を1mLのPBEに再懸濁した。細胞濃度及び生存率は、PAR化分析用に調製する前に、TC−20 cell counter(Biorad)でトリパンブルー排除を使用して決定した。細胞数をカウントした後、1.5mLの骨髄細胞を1200rpm(300rcf)、4℃で5分間遠心分離してペレット化した。薬剤濃度を分析できるように、上清を回収し、−80℃で保存した。残りの2.5mLの細胞を、1200rpm(300rcf)、4℃で5分間遠心分離することによりペレット化した。ペレット化した細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファー(106細胞あたり100μLバッファー)で溶解し、Elisa PAR化アッセイで測定したように、骨髄細胞でのPAR化を測定するために−20℃で保存した。
3日目に大腿骨から単離した骨髄細胞を、プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤を含むRIPAバッファー中で溶解させた。均質化したサンプルを最終濃度1%SDSにして、100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチし、12,000xgで5分間、4℃で遠心分離して清澄化した。PAR化分析は、HT PARP in vivo Pharmacodynamic Assay II(Trevigen)を使用して行った。簡潔に述べると、重複した10μgサンプルをプレコート/プレブロックELISAストリップウェルに、サンプルバッファーの50μL容量としてロードし、段階希釈した精製PAR標準とタンデムで、4℃で16時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50μl/ウェルのPARポリクローナル検出抗体を含む抗体希釈液と共に、室温で2時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、50μL/ウェルのヤギ抗ウサギIgG−HRP抱合体を含む抗体希釈液と共に、室温で1時間インキュベートした。ウェルをPBSTで4回洗浄し、100μg/ウェルの1:1 PARP PeroxyGlow A及びPARP PeroxyGlow Bと共にインキュベートし、発光ファイバーエンドポイントを使用して、BioTek Cytation5で読み取った。データは、標準曲線から計算された値を使用して、PAR(pg/mL)としてプロットした。
腫瘍の収集後、大腿骨を除去し、PBS+2%ウシ胎児血清(FBS)を含む5ccのシリンジに取り付けられた23ゲージの針で骨を流すことにより、骨髄を50mLのコニカルチューブに押し出した。骨髄を穏やかなピペッティングで均質化し、100μmのナイロンメッシュフィルターで濾過し、1200rpmで、5分間4℃で遠心分離して細胞をペレット化した。赤血球を3mLの溶解バッファーで、室温で2分間溶解した。PBSを25mLの容量まで添加し、細胞を上記のとおり遠心分離により再ペレット化した。細胞ペレットを5mLのPBSに懸濁し、TC−20 cell counter(BioRad)でトリパンブルー排除により細胞数を評価した。各サンプルからの2.5x106個の細胞のサブセットを、PAR化の測定のためにマイクロ遠心チューブに収集した。
骨髄細胞(ペレットあたり2.5x106細胞)を500μLのRIPA/HALTバッファーで溶解し、定期的にボルテックスしながら氷上で15分間インキュベートした。細胞溶解物は、最終濃度1%SDSとし、100℃で5分間加熱し、氷上でクエンチさせた。細胞破片は、14,000xgで、5分間4℃で遠心分離することにより除去し、ペレット化した細胞を250,000細胞/50Lの濃度でバッファーに再懸濁した。骨髄細胞サンプルをプレコート/プレブロックされたELISAストリップウェルにロードし、4℃で16時間インキュベートした。サンプルをPBST(1L PBS+1mL Tween20)で4回洗浄し、50μL PAR検出抗体と共に室温で2時間インキュベートした。サンプルをPBSTで4回洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギIgG−HRP抱合体と共に室温で1時間インキュベートした。PBSTで最後に4回洗浄した後、100μLのPeroxyGlow(商標)を各サンプルに添加し、BioTek Cytation 5で、発光ファイバーのエンドポイント及びストリップウェルエリアプレートの定義を使用して発光を測定した。
分散分析(ANOVA)を使用して、群間の有意差を検定した。事後のBonferroni多重比較検定分析を使用して、平均間の有意差を決定した。全ての統計分析は、Graph Pad Prism7.03ソフトウェアを使用して行った。
Claims (31)
- 式(I)
R7は、ペプチドであり;
R8が、以下からなる群から選択され:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、及びR12は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1Rd1から選択され、式中、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールは、それぞれ、任意により、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換され;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R1及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成するか;
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、及びNRc1C(O)NRc1Rd1から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意により置換されるC3〜7シクロアルキル基を形成し、
R13は、HまたはC1〜6アルキルであり、
Aは、HまたはC1〜4アルキルであり;
[N,O,S]は、NH、O、またはSであり;
[N,O]は、NHまたはOであり;
[C,N,O]は、CRXRY、NH、またはOであり;
各RX及びRYは、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され;
[AA]Xは、酵素作用によって切断され得るペプチドであり;
S1は
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、H、C1〜4アルキル、ORa2、CO2Ra2、及びOC(=O)Ra2から独立して選択され、前記C1〜4アルキルは、ORa2、CO2Ra2、及びOC(=O)Ra2により任意により置換され;
Ra1、Rb1、Rc1及びRd1は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、OH、CN、NO2及びCO2CH3から選択され;ここで、前記C1〜6アルキル及びC2〜6アルケニルは、それぞれ任意によりOH、CN、NO2またはCO2CH3で置換されており;
Ra2は、HまたはC1〜4アルキルであり;
nは、0または1である、化合物。 - R7が、約6.0未満のpHを有する酸性または低酸素マントルを有する細胞膜を通ってR8Qを選択的に送達することができるペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3);
Ac−AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4);及び
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5);
ここで、R7は、R7のシステイン残基を介してQに接着される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R7が、以下の配列のうちの少なくとも1つを含むペプチドであり、
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)、
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)、及び
ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)、
ここで、R7は、R7のシステイン残基を介してQに接着される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R7が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCG(配列番号1;Pv1)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、前記配列AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADECG(配列番号2;Pv2)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、前記配列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWDADECG(配列番号3;Pv3)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、前記配列Ac−AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTKCG(配列番号4;Pv4)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R7が、前記配列
AAEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGTC(配列番号5;Pv5)を含むペプチドである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2がそれぞれ独立してH及びメチルから選択され、R3、R4、R5及びR6がそれぞれHである、先行請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2がそれぞれHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4がそれぞれHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5及びR6がそれぞれHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R9、R10、R11、及びR12がそれぞれ独立してH及びメチルから選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- [AA]Xを切断できる前記酵素が、カテプシンB、MMPXX、DPPIV、糖タンパク質、ペプチダーゼ、またはカスパーゼである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- [AA]xが2〜10個のアミノ酸残基を有するペプチドである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- [AA]Xは、−Pro_Gly−;−Val_Cit−、−Gly_Pro_Leu_Gly_Leu_Ala_Gly_Asp_Asp−、−Gly_Pro_GLeu_Gly_Val_Arg_Glyまたは−Ser_Ser_Lys_Leu_Gly−である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 罹患したヒトまたは他の哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される担体を投与することを含む、こうした治療を必要とする前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物における酸性または低酸素の疾患組織を伴う疾患または状態を治療する方法。
- 前記疾患または状態が、がん、脳卒中、心筋梗塞、及び長期神経変性疾患から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、がんである、請求項23に記載の方法。
- 前記がんが、PARP感受性である、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、ATMの異常な発現または活性に関連する、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、DNA−PKの異常な発現または活性に関連する、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、BRCA変異乳癌である、請求項24に記載の方法。
- 前記がんが、生殖細胞系BRCA変異卵巣癌である、請求項24に記載の方法。
- 治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤を前記罹患したヒトまたは他の哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 電離放射線または細胞毒性剤の投与に伴う骨髄毒性を軽減する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記電離放射線または細胞毒性剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
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